Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În...

116
Chimioterapia antimicrobiană

Transcript of Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În...

Page 1: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Chimioterapia antimicrobiană

Page 2: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Bacterii gram pozitive aerobe• COCI• grămezi – Staphylococcus• În lanţuri• - streptococi• Diplo şi lanţuri - • - S. pneumoniae

Enterococcus sp.

• BACILI• Bacillus sp.• Corynebacterium sp.• Listeria monocytogenes• Nocardia sp.

Page 3: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Bacterii gram negative aerobe• COCI• Moraxella catarrhalis• Neisseria gonorrhoeae• Neisseria meningitidis• Haemophilus influenzae

• BACILI• Fam Enterobacteriaceae

– Escherichia coli, Enterobacter sp.

– Citrobacter, Klebsiella sp.– Proteus sp., Serratia– Salmonella, Shigella, Yersinia

• Acinetobacter,• Helicobacter• Pseudomonas aeruginosa*

Page 4: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Germeni anaerobi• Sub diafragm

Clostridium perfringens, tetani, Cl. difficile

Bacteroides fragilis, disastonis, ovatus, thetaiotamicron

Fusobacterium

• “Deasupra diafragmului• Peptococcus sp.• Peptostreptococcus sp.• Prevotella• Veillonella• Actinomyces

Page 5: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Alte bacteriiBacterii atipice

» Legionella pneumophila» Mycoplasma pneumoniae sau hominis» Chlamydia pneumoniae, psittaci sau trachomatis» Rickettsia

Spirochete» Treponema pallidum (syphilis)» Borrelia burgdorferi (Lyme)

Page 6: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Bacteriile dupa sediul infecţiei

Cavitate bucalaPeptococcusPeptosptreptococcusActinomyces

Piele şi ţesut subcutanatS. aureusStr.pyogenesS.epidermidisPasteurella

Sistem osteoarticularS.aureusS.epidermidisStreptocociN.gonorrhoeaeBacili gram negativi

AbdomenE.coli, ProteusKlebsiellaEnterococcusBacteroides sp.

Tract urinarE.coli, ProteusKlebsiellaEnterococcusS.saprophyticus

Tract respirator superiorS.pneumoniaeH.influenzeMoraxella catharrhalisStr.pyogenes

Tract respirator inferiorInfecţii comunitareS.pneumoniaeH.influenzaeK.pneumoniaeLegionella pneumophylaMycoplasma, Chlamydia

Tract respirator inferiorInfecţii nosocomialeK.pneumoniaePseudomonas aeruginosaEnterobacter sp.SerratiaS.aureus

MeningiteStreptococcus pneumoniaeNeisseria meningitidisHaemophilus influenzaeStreptococ de grup BEscherichia coliListeria

Page 7: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Chimioterapice antiinfecţioase• Definiţie: un grup de medicamente, cu toxicitate

selectivă, capabile să distrugă şi să stânjenească multiplicarea unor anumite organisme patogene, implicate etiologic în variate infecţii.

• ascomicete(Penicillium)• actinomycete (Streptomyces, b.gr.+)• genul Bacillus

Page 8: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Chimioterapice antimicrobiene

• Antibacteriene

• Antivirale

• Antifungice

• Antiprotozoare

• Antihelmintice

Page 9: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

3 principii de bază ale chimioterapiei antiinfecţioase

1 Toxicitatea selectivă – exploatarea diferenţelor de structură şi metabolism a agenţilor patogeni şi a celulei gazdă (a omorâ microorganismul şi nu gazda umană!)

2 Atingerea unei concentraţii inhibitorii la sediul infecţiei

3 Penetrarea şi ataşarea de ţintă, evitând inactivarea şi eliminarea

Page 10: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Spectrul de activitate

• Spectrul natural - cuprinde toate speciile bacteriene sensibile la un chimioterapic în momentul introducerii sale în terapie

• Pentru medicul bacteriolog, cunoaşterea rezistenţei naturale la antibiotice are valoare practicã deosebitã deoarece pe baza acestei rezistenţe se preparã mediile selective cu antibiotice, foarte utile izolãrii în culturã purã a unor specii micobiene din produse intens contaminate.

Page 11: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

• Spectrul actual - cuprinde tulpinile microbiene sensibile la un anumit antibiotic, la un moment dat, într-o zonã limitatã şi depinde în mare mãsurã de antibioticele utilizate în zona respectivã.

• este mai restrâns decât cel natural, deoarece în timpul scurs de la introducerea chimioterapicului în practicã are loc apariţia tulpinilor rezistente .

Page 12: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Lista neagră• Se elaborează prin monitorizarea strictă a sensibilităţii la

chimioterapice antiinfecţiose a tuturor tulpinilor izolate intr-un spital într-un număr stabilit de ani (4-6). Antibioticele la care tulpinile arată un grad mare de rezistenţă se scot din uz pentru o perioadă lungă de timp, în care tulpinile îşi recâştigă sensibilitatea

Page 13: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene:1. După origine

• Antibiotice - produşi naturali ai fungilor, actinomycetelor şi al bacteriilor ce omoară sau inhibă creşterea microbilor, ex. peniciline, cephalosporine, tetracycline, etc

• Compuşi sintetici, ex. trimethoprim,

Page 14: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene:

2. acţiunea bactericidă sau bacteriostatică• Bactericidă - omoară microorganismele• Bacteriostatică – opreşte multiplicarea

bacteriilor – apărarea antiinfecţioasă este mai eficientă cu o populaţie statică (este mai puţin eficientă la gazde immunocompromise)

Unii agenţi, (ex.chloramphenicolul), pot fi bactericizi pentru unele specii (ex. H. influenzae), dar numai bacteriostatici pentru altele (ex. E. coli)

Page 15: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene:

3. După structura chimică

Page 16: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

• Sinteza peretelui celular (PC lipseşte la celulele eucariote)

• Sinteza proteică (ribozomi)• Sinteza acizilor nucleici• Interferarea funcţiilor membranei

citoplasmatice

Clasificarea chimioterapicelor antibacteriene:

4. După ţinta activităţii (selectivitatea)

Page 17: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

STRUCTURA CELULEI BACTERIENE

Unitatea morfofuncţionalã a bacteriilor este celula procariotã , un complex autoorganizat de molecule organice care schimbã energie cu mediul înconjurã tor şi este capabil sã -şi regleze în mod autonom funcţiile vitale.

Page 18: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Structura celulei bacteriene

Page 19: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Structura peretelui celular la bacteriile gram pozitive

Page 20: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Structura peretelui celular la bacteriile gram negative

Page 21: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

1. Sinteza peretelui celular

1. Cycloserina

2. Glycopeptidele (vancomycina, teicoplanina)

3. Bacitracina

4. Beta-lactaminele (penicilline, cephalosporine, carbapeneme, monobactami)

Page 22: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Cycloserina, isoniazida, etionamida

• Sunt chimioterapice utilizate în tratamentul TBC.• Cicloserina inhibă enzime care catalizează sinteza PC• Isoniazida şi etionamida interferează cu multiplicarea

micobacteriilor la mai multe nivele. • Etionamida (Nizotin) are efect tuberculostatic - indicatii in tuberculoza rezistenta in formele acute si

grave • reactii adverse: reactii alerice, hipoglicemie, cresterea

transaminazelor serice, hepato si neurotoxice

Page 23: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Peptidoglicanul (murein) – ţinta inhibitorilor sintezei peretelui celular

Citoplasmăsinteza

precursorilorPeretelui celular

NAGUDP UDP NAM

Cycloserinainhibită reacţiile implicate

în incorporarea D-ala-D-ala în catena laterală peptidică a NAM

NAG N-acetilglucosamină

NAM acid N-acetilmuramic

D- ala

D- ala

L- alanină

D- a.glutamic

L- lisină

Page 24: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Bacitracina

• Antibiotic cu structură polipeptidică , care datorită toxicităţii ridicate se utilizează doar în aplicaţii locale în infecţii cutanate.

• Este activă doar pe BGP prin multiple mecanisme– împiedică sinteza PC– inhibiţia enzimatică– alterarea MC

Page 25: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Inihibitori ai sintezei peretelui celular

Membrana citoplasmaticăSinteza de noi

subunităţi a peretelui celular

ataşate de un carrier lipidic

Glycopeptidele Se leagă de resturile terminale

de D-ala-D-ala: previn incorporarea

subunităţilor în procesul de elongare a peptidoglicanului

NAG NAM P P lipid C55

Bacitracina Previne defosforilarea carrierului fosfolipidic, ce previne regenerarea carrierului necesar continuării sintezei

L- lisină

Page 26: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Activitatea glicopeptidelor (agenţi activi pe peretele celular) asupra microorganismelor

oblişnuite

GlicopeptideVancomicinăTeicoplanină

Stafilococi

++

E.coliRR

Streptococi

++

Enterococi

++

Pseudomonas

RR

Gram (+) Gram (-)

• Molecule mari polare, se administrează în general iv. • Sunt active pe MRSA (Staphylococcus aureus meticilino R) • Pe cale orală vancomocina este utilizată în tratmentul infecţiilor produse de C. difficile (bacil G (+) ana)• Vancomicina este nefrotoxică, teicoplanina mai puţin

Page 27: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Antibiotice beta-lactamice

• Peniciline• Cephalosporine• Carbapeneme• Monobactami• Cephamycine

• Toate acţionează prin legarea de proteine denumite penicillin-binding proteins (PBP)

• PBP sunt enzime implicate in sinteza compuşilor de perete ce solidarizează transversal lanţurile de peptidoglican

• Bacteriile au PBP diferite

• Spectrul de activitate depinde de faptul dacă antibioticul se leagă de PBPs conţinute în microorganismul implicat

Page 28: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Peniciline naturale: GP: Benzyl, Penicilina G potasică, sodică, Procain (Efitard), Benzantin

peniciline(Moldamin, Retarpen) şiVO (Ospen)

• GRAM POZITIVI

– S.aureus (peni-S)!!!

– Streptococcus pneumoniae!!!

– Streptococcus pyogenes

– Streptococi viridans

– Enterococi

– Bacili Gram pozitivi (Bacillus)

• GRAM NEGATIVI– Neisseria meningitidis– Neisseria gonorrhoeae!!!

• GERMENI ANAEROBI(deasupra diafragmului)

– Clostridium– Bacteroides– Actinomyces

•ALTII-Treponema pallidum-Borrelia burgdorferi

Page 29: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

• Coci Gram-positivi S. aureus (MSSA)Streptococcus pneumoniaeStreptococcus pyogenesstreptococci viridans

***Nafcilina-în infecţii SNC!!(de elecţie în meningite cu MSSA)şi la cei cu funcţie renală afectată

***Penicilinele orale indicate în infecţii uşoare de ţesuturi moi/alternativ cefalosporinele I.

Peniciline rezistente la penicilinazăNafcilina, oxacilinaP,O, meticilina, cloxacilinaO,

dicloxacilinaO

Page 30: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

AminopenicilineampicilinăIV,IM,O: Ampicilină, Pamecil, Standacillin, Ampidar,

amoxicilinăO: Amoxicilina, Dispamox, Duomox, Moxilen,

• Gram-positivi Gram-negativi !!! S.aureus Proteus mirabilis Streptococcus agalactiae Salmonella, Shigella Streptococci viridans E. coli Enterococcus sp. L- H. influenzae Listeria monocytogenes

***Ampicilina: pneumonii comunitare, inf. enterococice, deseori în asociere cu aminoglicozidele

***Amoxicilina: otita medie, sinizite,exacerbări ale bronşitelor cronice, ITU

Page 31: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Peniciline cu spectru larg: Carboxypeniciline:carbenicillinăIV,O,

ticarcillină

• Gram-negative – Proteus mirabilis

– Salmonella, Shigella

– E. coli

L- H. influenzae

– Enterobacter sp.

– Pseudomonas aeruginosa (AB de elecţie)

• +/-Anaerobi (ca AB de a 2-a intenţie în infecţii abdominale)

Page 32: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Peniciline cu spectru larg: Ureidopeniciline: piperacillină, mezlocillină

Gram-positive Gram-negative strep. viridans Proteus mirabilis

Salmonella, ShigellaEnterococcus E. coli

L- H. influenzae Enterobacter sp. Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescensKlebsiella sp.

Anaerobi***Piperacilina– preferată în locul ticarcilinei (activitate anti-Pseudomonas).

Page 33: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Inhibitori ai sintezei peretelui celularPerete celular Ataşarea de noi subunităţi pentru elongarea peptidoglicanului

Beta-lactamineleLeagă şi inhibă enzimele care catalizează această legătură

NAG NAM NAG NAM

L- lisina

D- ala

Page 34: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Antibiotice beta-lactamice

• Peniciline• Cephalosporine• Carbapeneme• Monobactami• Cephamycine

• Toate acţionează prin legarea de proteine denumite penicillin-binding proteins (PBP)

• PBP sunt enzime implicate in sinteza compuşilor de perete ce solidarizează transversal lanţurile de peptidoglican

• Bacteriile au PBP diferite

• Spectrul de activitate depinde de faptul dacă antibioticul se leagă de PBPs conţinute în microorganismul implicat

Page 35: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Inelul beta-lactamic

O

NHCO S

COOHN

R

O

R S

COOHN

O

R S

COOH

NR

Penicilinele, ex, penicilina, cloxacilina,flucloxacilina, ampicilina, amoxicilina,carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina, piperacilina

Cephalosporine, ex, cephalexin, cefaclor, cefadrxil, cefuroxim, cefamandole, cefotaxim, ceftazidim,cetriaxonă

Page 36: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Inelul beta-lactamic

O

R

N

O

R C

COOHN

O

R S

COOH

NR

Carbapeneme ex. imipenem Cephamicine ex. cefoxitin

OSO3

Monobactami ex. aztreonam

OCH3

R

Page 37: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Spectrul de activitate al ß-lactaminelor

PenicilinsBenzylpenicilinaFlucloxacilinaAmoxicilinaPiperacilina

CephalosporineCephalexinCefuroximCeftriaxonCeftazidim

Stafilococi

++++

E.coliRR++

Streptococi

++++

EnterocociRR++

Pseudomonas

RRR+

++RR

++++

RRRR

RRR+

Urină+++

Gram (+) Gram (-)

CarbapenemeImipenem + + + + +

Page 38: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Inhibitori ai beta-lactamazelor

• Cresc activitatea antibacteriană a penicilinelor, doar atunci când rezistenţa bacteriană este rezultat al producerii de beta-lactamaze.

• Sunt activi pe tupini secretoare de beta-lactamaze:– S.aureus

– Streptococcus spp.(Unasyn)

– H.influenzae

– Bacteroides spp.

– E.coli, alte enterobacterii

– Pseudomonas aeruginosa (Timentin, Tazocin)

***Excepţii: tulpini de Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella, Pseudomonas secretoare de beta-lactamaze.

Page 39: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Inhibitori ai beta-lactamazelor• Acidul clavulanic :

- utilizat cu amoxicilinăO,P (Augmentin, Amoksiklav)

- utilizat cu ticarcilinăIV (Timentin)

• Sulbactam:

- utilizat cu ampicilinăP,O(Unasyn)

• Tazobactam

- utilizat cu piperacilinăP(Tazocin, Zosyn)

***Indicaţii: sinuzite, otite medii, ITU, inf. pulmonare, inf.polimicrobiene

Page 40: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

CefalosporineCefalosporineGeneraţia I Generaţia II Generaţia III Generaţia IV

Parenterale

Cephalotin(Keflin) Cefamandol(Mandol) Cefotaxime (Claforan) Cefepime(Maxipime)

Cefazolin (Ancef, Kefzol) Cefoxitin (Mefoxin) Cefoperazona (cefobid) Ceftobiprol

Cepharidin (Cefadyl) Cefuroxime (Zinacef) Ceftizoxime (Cefizox)

Cephradine (Velosef) Cefotetan (Cefotan) Ceftriaxona (Rocephin)

Ceftazidime (Fortax)

Orale

Cephalexin (Keflex) Cefuroxime (Ceftin) Cefixime (Suprax)

Cephradine ((Velosef) Cefprozil (Cefzil) Cefpodoxime (Vantin)

Cefadroxil (Duricef) Cefaclor (Ceclor) Ceftibuten (Cedax)

Loracarbef (Lorabid) Cefdinir (Omnicef)

Page 41: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

CefalosporineCefalosporineGeneraţiaGeneraţia Spectrul de acţiuneSpectrul de acţiune

11

CefalotinCefalotinspectru larg, asemãnãtor aminopenicilinelor, activspectru larg, asemãnãtor aminopenicilinelor, activ mai ales pemai ales pe coci gram pozitivicoci gram pozitivi ((S. aureusS. aureus, , ););

22

CefamandolCefamandol

CefuroximCefuroxim

active asupra unoractive asupra unor bacili grbacili gr..negneg.. din familiadin familia EnterobacteriaceaeEnterobacteriaceae, genul , genul HaemophilusHaemophilus, anaerobi , anaerobi maimai pupuţţin active fain active faţţa de cocii gram pozitivia de cocii gram pozitivi

33

CefotaximCefotaxim

CeftriaxonaCeftriaxona

spectru foarte larg cu activitate foarte bunã spectru foarte larg cu activitate foarte bunã asupraasupra baciilor gram negativi,baciilor gram negativi, inlusiv inlusiv PseudomonasPseudomonas aeruginosaaeruginosa;; pupuţţin active aupra in active aupra cocilor gram pozitivicocilor gram pozitivi

44

CefepimCefepimSpectru foarte larg, antibiotic de rezervă, active peSpectru foarte larg, antibiotic de rezervă, active pe bgnbgn PseudomonasPseudomonas şi pe şi pe cocii gram pozitivicocii gram pozitivi ((S.aureusS.aureus))

Nu induce secreţia de BLSENu induce secreţia de BLSE

Page 42: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

CEFTOBIPROLUL

• o nouă cefalosporină cu spectru larg, cu activitate puternică bactericidă împotriva:– MRSA, SCN– Str.pneumoniae Penicilino-Rezistent – Pseudomonas aeruginosa.

• se leagă puternic de PBP al majorităţii germenilor gram + /- şi rezistă la multiple β-lactamaze;

• Calea de administrare: iv (ar putea fi disponibil şi sub formă orală)

• Mai multe trialuri clinice - utilitatea în infecţii tegumentare şi de tesuturi moi, precum şi în cazul pneumoniilor nosocomiale

• Există şi alte cefalosporine noi care, fie nu sunt într-o fază atât de avansată din punct de vedere al testării, fie nu par atât de eficiente ca Ceftobiprolul.

Page 43: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Carbapeneme: Imipenem Imipenem PP[[Tienam, Tienam, Primaxim]Primaxim]MMeropeneropeneem m IVIV[[Meronem, Meronem, Merrem]Merrem]

•Administrare parenterală, indicaţii inclusiAdministrare parenterală, indicaţii inclusivv în inf. oculare, pancreatite, IN se în inf. oculare, pancreatite, IN sevvere, ere, pacienţi granulocitopenicipacienţi granulocitopenici

• Cel mai larg spectru de acţiuneCel mai larg spectru de acţiune indicat in infecţii mixte produse de CGP, indicat in infecţii mixte produse de CGP, BGN, BGN non-fermentaiBGN, BGN non-fermentaivvi:i:

•Streptococcus Streptococcus spp.,inclusispp.,inclusivv Str. Pneumoniae Str. Pneumoniae –intermediar rezistent la –intermediar rezistent la penicilinăpenicilină

•S.aureus (MSSA)S.aureus (MSSA)

•Neisseria spp.Neisseria spp.

•H.influenzaeH.influenzae

•EnterobacteriiEnterobacterii

•Pseudomonas aeruginosa, S.maltophilia, Acinetobacter spp.Pseudomonas aeruginosa, S.maltophilia, Acinetobacter spp.

• Legionella pneumophiliaLegionella pneumophilia

Page 44: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

DORIPENEMUL

• face parte din clasa Carbapenemelor - spectru foarte larg de acţiune împotriva multor bacterii aerobe şi anaerobe, Gram +/ -

• cu multiple indicaţii potenţiale – pneumonii nosocomiale şi postventilaţie asistată, – infecţii complicate de tract urinar, pielonefrite,– infecţii extinse intraabdominale.

• Comparându-se eficienţa Doripenem-ului versus Imipenem pe tulpinile de Enterobacteriaceae multirezistente, se observă că ambele preparate sunt inactive pe tulpinile de Proteus mirabilis producătoare de carbapenemază, în schimb

• Doripenemul este eficient împotriva tulpinilor producătoare de BLSE sau a altor germeni rezistenţi.

Page 45: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Monobactami -Aztreonam(Azactam)

• BGN aerobi:– Enterobacterii: E.coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens,

Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella, Salmonella, Shigella

– Pseudomonas aeruginosa (cca 12% din tulpini-rezistente)– H. influenzae, (producător sau nu de beta-lactamază), – Neisseria spp. – M. catarrhalis

• Slabă acţiune asupra CGP şi anaerobi*** Indicaţii: ITU, inf.intraabdominale, bacteriemii, pneumonii,

inf.ale ţesuturilor moi, osoase, articulare cu BGN

Page 46: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Utilizarea beta-lactaminelor

PenicilineBenzylpenicilinaFluclox/CloxacilinaAmp/AmoxicilinaAzlo/Piperacilina

CephalosporineCephalexinCefuroximCeftriaxonăCeftazidimCefotaxim

Faringitie, Pneumonii, Men, EndocarditeI.cut., I.sc., artic., osoase [G (-)]ITU, Febre enterice, I.os.,Men., ITRsP. aeruginosa & alţi bacili G (-)

IV IMIV IM OIV IM O

IV

ITUITU, ITRiMeningite, Articulaţii, OaseP. aeruginosa & alţi bacili G (-)Men, ITRs, ITU, peritonită

OIV IMIV IMIV IMIV IM

Principalele indicaţii clinice Route

CarbapenemeImipenem P. aeruginosa & şi alţi bacili G (-) IV

Page 47: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Toxicitatea beta-Toxicitatea beta-lactaminelorlactaminelor

în general netoxice, dar în doze ce depăşesc zeci de milioane de unităţi: r. gastrointestinale, febră, diaree, r. gastrointestinale, febră, diaree, vasculită, depresie medulară, candidoză, colită vasculită, depresie medulară, candidoză, colită pseudomembranoasă (cefalosporinele), neurotoxicitatepseudomembranoasă (cefalosporinele), neurotoxicitate

Alergizante, mai ales penicilinele. Alergia la penicilina G = presupusă alergie la toate penicilinele derivate (cefalosporine, aztreonam, imipenem) şi impune întreruperea imediată a administrării acestuia şi înlocuirea cu alt AB alternativ0.7% - 10% din alergiile la antibiotice0.7% - 10% din alergiile la antibiotice

La 1-10% din pacienţiLa 1-10% din pacienţi

Şoc anafilactic 0.004% - 0.04%Şoc anafilactic 0.004% - 0.04%

Moarte: 0.001% (1/100000)Moarte: 0.001% (1/100000)

Page 48: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Efecte secundare ale beta-lactaminelor Rash cutanat

Page 49: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Rezistenţa bacteriilor la beta-Rezistenţa bacteriilor la beta-lactaminelactamine

• secreţia de beta-lactamaze:– Penicilinaza: fenotip Peni-R, PAZA– Cefalosporinaze: fenotip CAZA– BLSE - codificate plasmidic, dar şi cromozomial

• Modificarea ţintei: – PBP (proteinelor de legare a P) MRSA, Pneumococ

rezistent la Penicilină

Page 50: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Creşterea rezistenţei la beta-lactamine• Infecţii nosocomiale:

– SCN-infecţii de cateter(60-90% rezistente la meticilină)– MRSA (5-40%din totalul infecţiilor nosocomiale din spital)– MDR Pseudomonas aeruginosa şi Acinetobacter spp.în secţii de

ATI– Klebsiella pneumoniae -BLSE, selectate în urma tratamentului cu

cefalosporine cu spectru larg, sensibile la imipenem– BGN rezistenţi la carbapeneme

• Infecţii comunitare:– Str. pneumoniae rezistent la penicilină– H.influenzae şi Branhamella catharalis - rezistente la Ampicilină– MRSA comunitar

Page 51: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

2. Inhibitori ai sintezelor proteice

• Subunităţile ribosomiale implicate în translaţia mRNA sunt mai mici la bacterii (30S & 50S) decât la celulele eucariote (40S & 60S)

• Majoritatea antibioticelor active pe ribosomi sunt bacteriostatice, dar aminoglycosidele sunt bactericide

Page 52: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Inhibitorii sintezelor proteice

1. Aminoglycoside

2. Macrolide

3. Tetracycline

4. Chloramphenicol

5. Acidul fusidic

Page 53: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Aminoglicozide• Descoperite in 1940

• Produse de actinomycete (semisinteză)

• 2 zaharuri aminate legate de un inelaminociclitol printr-o legătură glicozidică

Page 54: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Proprietăţi generale

• Spectru larg, active mai ales pe bacili gram negativi

• Mijloace majore de tratament al septicemiilor• Lipoinsolubile deci nu se absorb pe cale digestivă• Oto şi nefrotoxice – obligatorie monitorizarea

nivelurilor serice• Flora anaerobă este în general rezistentă la

aminoglicozide deoarece oxigenul este necesar absorbţiei de antibiotic

Page 55: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Spectrul de acţiune Gram-Positivi Aerobi

S. aureus şi staph coagulazo-negativistreptococci viridansEnterococcus sp.

Gram-Negativi Aerobi (nu streptomycina)E. coli, K. pneumoniae, Proteus spAltii(, Citrobacter, Enterobacter sp.,Morganella, Providencia, Serratia,

Salmonella, Shigella

Page 56: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Spectrul de acţiune

Nonfermentativi: Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa (amik>tobra>gent) Mycobacteriaceae

– tuberculoză - streptomycină– atipic - streptomycina sau amikacina

Page 57: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Mecanisme de rezistenţă• Scăderea permeabilităţii pt aminoglicozide

• Sinteze ce modifică aminoglicozidele (plasmide)

• Alterarea ţintei de legare a aminoglicozidelor

Page 58: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Aminoglicozidele

• Gentamicina• Tobramycin• Amikacin

• Neomycin

• Streptomycin

Primul aminoglicozid cu spectru larg

Acelaşi spectru ca gentamicina

Derivat semisintetic al kanamycinei, active faţă de bacilii gram negativi rezistenţi la gentamicină

Toxic- utilizat extern

Primul aminoglicozid – utilizat la tratamentul TBC

Page 59: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Aminoglicozide - spectru de acţiune

GentamicinaAmikacinaStreptomicina

Stafilococi

+++

Klebsiella+++

Streptococi

+++

Enterococi

+++

Pseudomonas

+++

Gram (+) Gram (-)

E.coli+++

Proteus+++

Bacter-oides

RRR

Entero-bacter

+++

GentamicinaAmikacinaStreptomcina

Gram (+)

M. tbR++

Page 60: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Spectinomicina Spectinomicina

Mecanism de acţiune – interferează interacţiunea dintre ARNm cu unitatea 30S a ribozomilor

Spectru de acţiune – îngust - Neisseria gonorrhoeae rezistentă la penicilină

Rezistenţă – rară la Neisseria gonorrhoeae

Page 61: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Inhibitori ai sintezelor proteice

1. Aminoglycozid

2. Macrolide

3. Tetracycline

4. Chloramphenicol

5. Acid fusidic

Page 62: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Macrolide• Eritromicină• Azitromicină !!!• Claritromicina

Structuri ciclice mari:

14- (Eritromicină & Claritromicina),

15- (Azitromicină)

16-atomi de C

CH3

CH3

OHCH3

O

CH3

O

OH5C2

H3CHO

HO

H3C

O

O

OH N(CH3)

CH3

O

OCH3

OCH3

OH

Page 63: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Macrolide - Proprietăţi generale• Se adsorb pe cale digestivă , se administrează oral, dar

absorbţia şi timpul de înjumătăţire variază de la un macrolid la altul şi au o bună penetrare ic

• se elimină mai ales pe cale biliară• active pe: CGP aerobi, anaerobi, spirochete• Inactive asupra Mycobacteriilor, protozoarelor (T. gondii, E.

histolytica, P. falciparum), Campylobacter, Helicobacter, Borrelia, Neisseria & alţi patogeni genitali

• Eritromicina înlocuieşte penicinilina la persoane alergice, • Azitromicina - tetraciclina în tratamentul infecţiilor

chlamydiene la gravide şi copii• Produc ef.sec. gastrointestinale-mai ales eritromicina

Page 64: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

In vitro CMI50 (mg/L) a macrolidelor:patogeni respiratori

Coci G (+)Strep. pneumoniaeStrep. pyogenes

Coccobacilli G (-)H. influenzaeM. catarrhalis

Bacili G(-)ve L.pneumophila

Fără perete cel.M. pneumoniae

Chlamydia C. pneumoniae

Eritromicina0.030.03

4.00.12

1.0

0.01

0.06

Azitromicina0.060.12

0.250.03

0.5

0.01

0.06

Claritromicina0.010.01

4.00.06

0.12

0.01

0.25

Page 65: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

– Clindamycina

– Lincomycina

Fig. 10 Structura chimică a Lincosamidelor

Antibiotice cu aţiune bacteriostatică şi bactericidă:

Page 66: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Streptogramina A are un inel non-

peptidic polinesaturat, iar

Streptogramina B are structură

peptidică ciclică.

• Streptogramina A: Pristinamycină

Virginamycina

• Streptogramina B: Quinupristin/

dalfopristin

Fig. 14 Structura chimică a Streptograminei A

Fig. 15 Structura chimică a Streptograminei B

Page 67: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Inhibitori ai sintezelor proteice

1. Aminoglicozide

2. Macrolide

3. Tetracicline

4. Chloramphenicol

5. Acid fusidic

Page 68: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Chimioterapice active asupra ribozomilor Tetracicline

Naturale clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina

Semi-sintetice ex. doxiciclina, minociclina

OH O OH O

OH

R1 R2 R3 R4

CONH2OH

Inhibă sinteza proteicăîmpiedicând legarea amino-acil RNA de transfer de situsul corespunzător de pe ribozom

Page 69: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Chimioterapice active asupra ribozomilor Tetracicline

Proprietăţi generale

• Spectru larg: active faţă de bacteriile comune Gram (+) & (-), chlamydii, rickettsii, coxiella, spirochete, unele mycobacterii, E histolytica, & plasmodii. Pătrunde intracelular.

• Absorbţia pe cale digestivă este influenţată de alimente (mai ales lactate)

• Toxicitate:– frecvent intoleranţă gastrointestinală

– perturbă flora normală a intestinului

– perturbă metabolismul osos efecte secundare asupra dentaţiei (chelator de Ca), CI la gravide şi copii

Page 70: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Efecte secundareEfecte secundareTulburări gastrointestinale

Diaree, Greţuri şi vărsăturicrampe

DentaţieColorarea maronie a dinţilor

SuprainfecţieC. difficileS.aureusCandida

HepatotoxicitateNefrotoxicitateNu se administrează la copii şi gravide

http://www.vvm.com/~bond/tetracycline.jpg

Page 71: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Inhibitori ai sintezelor proteice

1. Aminoglycoside

2. Macrolide

3. Tetracicline

4. Cloramfenicol

5. Acid fusidic

Page 72: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Cloramfenicol – proprietăţi generale

nucleu nitrobenzen - blochează peptidiltransferaza, deci formarea legăturilor peptidice

bacteriostatic faţă de G(+), o serie de Gram (-) (nu P. aeruginosa), leptospire, T. pallidum, chlamydii, mycoplasme, rickettsii, & unii anaerobi, (mai puţin B. fragilis ) – cu penetrare intracelulară

Se evită datorită efectelor toxice asupra măduvei hematogene

C

OH

H

CH2OHCO2N

H

NHCOCHCl2

Page 73: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

CloramCloramffenicol enicol PProproprietăţi generalerietăţi generale

Efecte secundare:ImunodepresorToxicitate medulară

Legată de dozăprin mecanism alergic care duce la anemie aplasticã

ireversibilã (1/24.000). Rezistenţa dobândită:

codificatã de plasmide şi constã în sinteza unei acetiltransferaze intracelulare

Page 74: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Inhibitorii sintezei proteice

1. Aminoglicozide

2. Macrolide

3. Tetracicline

4. Cloramfenicol

5. Acid fusidic

Page 75: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Chimioterapice active pe ribozomi acidul fusidic- proprietăţi generale

• Activ faţă de majoritatea bacteriilor Gram (+) şi cocilor Gram (-), MRSA

• Oarecare activitate asupra G. lamblia, P. falciparum

• Oarecare activitate asupra Mycobacteriilor

• Utilizat mai ales in infecţii stafilococice (osteomielită) în aplicaţii locale

• Se absoarbe bine pe cale orală

COOH

HHO

H

HHO

OAc

Page 76: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

3. Inhibitorii sintezei acizilor nucleici

• Inhibiţia sintezei precursorilorSulfonamideTrimetoprim

• Inhibitori ai replicării DNAQuinolone

• Inhibitori ai RNA polimerazeiRifampicin

Page 77: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

3. Sinteza acizilor nucleici sinteza acidului folic

• Trimetoprim - inhibă sinteza acidului folic necesar sintezei bazelor purinice şi pirimidinice prin inhibiţie enzimatică

• Sulfonamidele – la fel

Page 78: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Sinteza acidul tetrahidrofolic -1 Analogia de structura dintre PABA şi sulphonamides duce la inhibiţia dihidropteroate sintazei prin mecanism competitiv

NH2

SO2NH

acidulpara-amino

benzoic

Dapsona

dihidropteroat sintetaza

acidul para amino benzoic (PABA) + pteridina

dihidropteroicNH2

SO2NH NH2

NH2

COOH

structurasulfamidelor

Xacid

Page 79: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Sinteza de acid tetrahidrofolic -2

dihidrofolat sintetază

aciddihidropteroic

acid dihidrofolic

L-glutamină

Page 80: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Sinteza de acid tetrahidrofolic -3 Analogia structurală dintre Trimetoprim şi acidul folic &

inhibiţia dihidrofolat reductazei prin structuri asemănătoare

N

N

H2N

NH2

OCH3

OCH3

OCH3

N

N

H2N

OH

CH2NH

O

C

N

glu

Trimetoprim

Acid Folic

dihidrofolat reductaza

aciddihidrofolic

acid tetrahidrofolic (THFA)

X

Page 81: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Sinteza acidului tetrahidrofolic, a pirimidinelor şi purinelor - 4

acid tetrahidrofolic

Pirimidine Purine

Page 82: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Sulfonamide – proprietăţi generale• Cotrimoxazolul (biseptolul) rezultă din combinarea

sulfametoxazolului cu trimetoprimul; au acţiune sinergică, care depăşeşte suma acţiunii celor 2 substanţe.

• Spectru larg (BGP, BGN), utilizate mai ales în infecţii urinare, infecţii cu Nocardia, & Toxoplasma gondii, Lepra (dapsona)

• Utilizarea restrânsă datorată rezistenţei

• Multiple interacţiuni cu alte medicamente datorată legării de proteinele plasmatice

Page 83: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

3. Sinteza acizilor nucleici:Inhibitori ai sintezei ADN

• Quinolonele sunt o familie mare de agenţi sintetici ce afectează DNA giraza necesară suprahelicării DNA bacterian (important şi în restaurarea ADN) şi fără de care bacteria nu este capabilă să-şi împacheteze AND

• Negramul:prima, utilizare restrânsă datorită toxicităţii

• Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin (fluoroquinolone) au activitate superioară şi spectru larg (Stafilococi, BGN, inclusiv pe Pseudomonas sp.)

• Indicaţii clinice: ITU, sistemice, febra tifoidă

Page 84: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Antimicrobiene ce afectează ADN şi ARN bacterian

• Rifamicine (ex rifampicină) inhibitori specifici ai ARN-polimerazei ADN dependente – blochează mARN; active pe CGP, MRSA, bK

• Metronidazol (un nitroimidazol) in stare redusă poate reacţiona cu ADN pe care îl oxidează producând rupturi ale catenelor

Page 85: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

4. Agenţi care lezează MC

• Polimixinele: polimixina B şi colistinul

• au structură polipeptidică şi acţiune bacteriostatică

• active pe BGN (inclusiv Pseudomonas)

• se administrează local în otite externe, infecţii oculare, cutanate

• nu se adsorb pe cale digestivă

• nu se mai administrează pe cale sistemică datorită nefrotoxicităţii.

Page 86: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Rezistenţa la chimioterapice antiinfecţioase

Page 87: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

• Naturală:caracter de specie, determinat genetic

• Dobândită: în cadrul unor specii natural sensibile unele tulpini dezvoltă sau achiziţionează rezistenţă

. Mecanismele rezistenţei dobândite:

A. genetice :

1 Mutaţia

2 Infecţia cu un plasmid

Page 88: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Diseminarea genelor de rezistenţă1. Rezistenţă mediată cromozomial: selecţia mutantei

2 Rezistenţă meditată de plasmide: diseminarea plasmidului de rezistenţă

Plasmidele - molecule de DNACe se replică independent de cromozom. Acelaşi plasmid poate codifica rezistenţa faţă de mai multe familii

donor receptor

conjugare

antibiotic

Page 89: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Diseminarea genelor de rezistenţă

3. Rezistenţa mediată de transpozoni

‘transpozonii’ - ‘genele săltăreţe’Elemente extracromozomiale (segmente circulare de ADN dublu catenar care asigură transferul unor secvenţe scurte de material genetic

Genele de rezistenţă de pe transpozoni se pot muta între plasmide şi cromozomişi de la un plasmid la celălalt

Page 90: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

B. Mecanismele biochimice ale rezistenţei

• Alterarea ţintei – a unei enzime sau a altui situs sau scăderea afinităţii pentru substanţa antibacteriană

• Absorbţie scăzută - prin creşterea inpermeabilităţii peretelui celular (pierderea unor proteine bacteriene – porine), sau prin mărirea activă a efluxului de antibiotic

• Inactivarea antibioticului în exteriorul celulei bacteriene - prin producerea unor enzime care modifică sau distrug agentul antibacterian (de ex. beta lactamazele, enzime de modificarea a aminoglicozidelor)

Page 91: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

‘Niveluri’ de rezistenţă antibacteriană

• Parţială ( nivel scăzut sau intermediar) - poate fi evitat prin creşterea dozei de antibiotice sau prin combinarea cu un alt antibiotic

• Completă

Page 92: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

C. Cum este favorizată diseminarea rezistenţei la antibiotice?

• Utilizarea unui antibiotic la care tulpinile sunt rezistente – se vor selecta tulpinile rezistente

• Administrarea antibioticelor fără reţetă• Tratament greşit, indicaţii greşite• Cauza rezistenţei este utilizarea incorectă antibioticelor şi

utilizarea lor ca promotori de creştere a animalelor

Page 93: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Controlul diseminării rezistenţei

• Supravegherea terapiei cu antibiotice

• Asociată cu supravegherea fenotipurilor de rezistenţă circulante într-o anumită zonă

Page 94: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.
Page 95: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.
Page 96: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Enterobacterii secretoare de BLSE-test de sinergie

Page 97: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Antibioticoterapia raţională

Antibiotic

Pacient

Micro-organism

Microbiolog

Clinician

Page 98: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Terapia corectă necesită un diagnostic

1. Anamneză2. Istoricul bolii

3. Este tratamentul esenţial în această fază? 4. Dacă da, atunci care este agentul etiologic

posibil?5. Care este cel mai bun chimioterapic, luând în

consideraţie toţi factorii de care dispunem?

Page 99: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Factori care influenţează decizia terapeutică

Factori importanţi de risc

• Imunosupresia – patologică sau iatrogenă

• Hipotensiunea (TA diastolică <60)

• Hipoxia, resp. >30/min, cianoză

• Fibrilaţia atrială

• Nivel de conştienţă

• Convulsii, semne de focar neurologic

Page 100: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Rolul laboratorului în diagnostic şi tratament

• Recoltarea produsului biologic cât mai devreme, înaintea instituirii antibioticoterapiei !!!!!!

• Transport şi prelucrare rapidă a produsului• Microscopie şi teste rapide de identificare• Izolare şi identificare• Antibiogramă• Efectuarea testelor sinergie (facultativ)• Nivelul seric de antibiotice

SE COMUNICĂ orice informaţie pentru a corecta tratamentul

Page 101: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Factori care influenţează alegerea chimioterapicului: interacţiunea

dintre chimioterapice

Interacţiune dintreAB

Plasmă: Competitie pt. situsuride legare de proteine serice de transport

La receptori:Competiţie pentru situsul de legare

Ficat:Excreţie modificată -

prin inducerea unor enzime hepatice

Rinichi:Poate afecta

Readsorbtia pasivă & activă şi secretia

Intestin: Alt chimiterapic sau un ali-ment poate influenţa absorbţia

Cale IV :Asocieri interzise

Page 102: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Factorii de influeţă a alegerii antibioticelor: Exemple de toxicitate medicamentoasă

Ficat ColestazăHepatită

Flucloxacilina administrată prelungitAntituberculoase

Sistem Stare Medicament

Măduvă Anemie aplastică Cloramfenicol, cotrimoxazol

Sânge Hemoliză (G6PD) Sulfonamide, primaquine

SNC Convulsii Amantadine

Rinichi Insuficienţă renală Aminoglicozide

Urechi Surditate/ataxie Aminoglicozide

Cardiovascular Anafilaxie Peniciline, cephalosporine

Dentaţie Hipoplazie Tetracicline

Page 103: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Factorii ce influenţează riscul de toxicittate medicamentoasă:

exemple de efecte legate de vârstă

VârstăNou-născuţi Sulfonamide

CloramfenicolIcter nuclearAlterarea funcţiilor mitocondriale

Factor Medicament Efect

Copii TetraciclinePeniciline

Hipoplazia smalţuluiSe reduce absorţia

Vârstnici IzoniazidăAminoglicozide

Risc crescut de hepatităOto- şi nefrotoxicitate

Page 104: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Factorii ce influenţează riscul de toxicittate medicamentoasă :

exemple de efecte în timpul sarcinii

Primul EtionamidaCloramfenicol

Poate avea efecte teratogeneFuncţia mitocondrială –

Trimestru Medicament Efect

Al doilea - -

Al treilea CloramfenicolCo-trimoxazol Hemoliză, methemoglobinemie

Oricare QuinoloneTetracicline

Artropatii la animaleEfecte asupra scheletului, dentaţiei, hepatotoxicitate maternă

Page 105: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Factorii ce influenţează riscul de toxicittate medicamentoasă :

exemple de efecte în cursul alăptării

CloramfenicolTetracicline

Sulfonamide

Poate suprima măduva osoasăEfecte posibile asupra dentaţiei, dar tetra-ciclinele pot fi chelate de calciul din laptele matern Risc mic de icter nuclear şi hemolizăla copii cu deficienţă de G6PD

Medicament Efect

Page 106: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Factori ce influenţează alegerea antimicrobienelor: disfuncţia renală

SNC Amantadină Convulsii, ataxie

Sistem Medicament Complicaţii

Rinichi/urechi Aminoglicozide Nefro- & ototoxicitate

Rinichi Co-trimoxazolTetracicline

Nefrită interstiţialăDeteriorări ale funcţiei renale

Page 107: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Antibiotic Susceptibility Testing

8 4 02 1

Tetracycline (g/ml)

MIC = 2 g/ml

Determination of MIC

Chl Amp

Ery

Str

Tet

Disk Diffusion Test

Page 108: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Zone diameter (mm) Approx. MIC (μg/ml) for:

Antimicrobial agent

(amt. per disk) and organism R I S R S

Ampicillin (10 μg)

Enerobacteriacae <11 12-13 >14 >32 <8

Haemophilus spp. <19 >20 >4 <2

Enterococci <16 >17 >16

Tetracycline (30 μg) <14 15-18 >19 >16 <4

Zone Diameter Standards for Disk Diffusion Tests

Page 109: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.

Antibiotic Clasa Spectru Indicaţii clinice Comentarii

Linezolid Oxazolidinone CGP inclusiv MRSA şi PRSP

HAP , SSI, inclusive DFI

Oral sau parenteral

Daptomycin Lipopeptid Cyclic CGP inclusiv MRSA

SSI complicate 1x zi

Quinupristin-dalfopristin

Streptogramină CGP inclusiv MRSA

SSI complicate Indicată în bacteriemii produse de VRE (E.faecium)

Tigecycline Glycylcyclină CGP inclusiv MRSA

IAI şi SSI Poate fi utilă împotriva MDR ca Acinetobacter şi secretori de BLSE

Ceftobiprole* Cephalosporină CGP inclusiv MRSA, PRSP şi BGN

Pneumonii, SSI complicate

Rezistent la numeroase beta lactamaze

Dalbavancin* Lipoglycopeptid CGP inclusiv MRSA

SSI complicate, bacteriemii de cateter

Timp de înjumătăţire prelungit, permite administrare săptămânală

Telavancin* Lipoglycopeptid CGP inclusiv MRSA

SSI complicate? Bactericid cu mechanism dual de acţiune, 1 x pe ziLegendă: PRSP: pneumonie cu Str. Pneumoniae rezistent la penicilină, DFI: infecţii diabetice ale piciorului, IAI:infecţii intraabdominale,

HAP: pneumonii nosocomiale, SSI: infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, MRSA, BLSE, MDR, *investigat din mai 2006

Tabel : Noi antibiotice

Page 110: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.
Page 111: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.
Page 112: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.
Page 113: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.
Page 114: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.
Page 115: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.
Page 116: Chimioterapia antimicrobiană. Bacterii gram pozitive aerobe COCI grămezi – Staphylococcus În lanţuri - streptococi Diplo şi lanţuri - - S. pneumoniae.