26 și 29.10.2015

• câteva discuţii

• mică recapitulare

• antibiotice și chimioterapice, pornind de la ”cum

să nu greșim”

• TSA / ”antibiograma” ...

•Dirigentie ...

• teamă de examen

• teamă de note

• teamă de de lipsă de noțiuni

• alte temeri ...

• teamă de ... voi ... ... ...

Buna seara,

Imi cer scuze de deranj, sunt studenta in seria X si am avut ghinionul sa nu pot sa ajung la Valea Plopului. Mi am ascultat azi colegii si parerile lor frumoase dar induiosatoare si mi-a parut foarte rau ca eu n-am apucat să-i cunosc pe cei pe care ii "sustin" de peste 5 ani ...

Intrebarea mea este simpla, mai organizati o excursie in jurul sarbatorilor de iarna? Mi-ar placea sa pot merge si eu. O seara frumoasa,

X Y (lipsă număr grupă)

Buna seara, domnule profesor! Numele meu este ... , sunt studenta a Facultatii de Medicina, in anul IV. V-as ruga, daca se poate, sa imi spuneti unde as putea gasi informatii avizate si cat mai recente despre Hepatita C. Am un caz in familie si as dori sa ma informez in detaliu despre tot ce inseamna diagnostic, tratament, evolutie. Va multumesc si imi cer scuze ca am indraznit sa apelez la dumneavoastra!

Învăţătorii îţi deschid uşa, însă tu însuţi trebuie să treci prin ea.

Cine întru muritori este atât de învăţat, căruia mai multă parte a învăţăturii să nu-i lipsească ?

Dimitrie Cantemir

Antibiotice şi Chimioterapice

From: Madalina Sent: Monday, October 26, 2015 8:08 AM To: mircea.ioan.popa@gmail.com Subject: Medic

Buna dimineata, As dori daca se poate sa imi recomandati un medic bun ORL in Bucuresti. Este pentru o colega care are o tuse productiva de aproximativ un an, desi a urmat mai multe tratamente (antibiotice). Va multumesc pentru timpul acordat!

Erori în practica antibioticoterapiei

Antibioterapia se află în IMPAS !

Erori în practica antibioticoterapiei

Principalele PROBLEME ?

• un număr IMENS de prescrieri abuzive

• folosirea IRAŢIONALĂ a unor antibiotice

uzuale sau de excepţie (60% = RISIPĂ !

Erori în practica antibioticoterapiei

REZULTATUL ?

• apariţia de specii sau de tulpini “mutante”

• înmulţirea reacţiilor adverse + modificarea tablourilor clinice “clasice” ale patologiei infecţioase + patologia iatrogenă post-Ab

Erori în practica antibioticoterapiei

SOLUŢIA ?

• descoperirea de noi antibiotice ...

• folosirea raţională a “bateriei” de Ab existentă

• EVITAREA frecventelor erori întâlnite în practică !!!

Erori în practica antibioticoterapiei

1. ESTE incorectă utilizarea antibioticelor

• în lipsa diagnosticului clinic,

• în orice stare febrilă,

• în “bănuiala unei infecţii”,

• în cursul unui tratament “la întâmplare” sau “pe încercate”, nefundamentat pe criterii raţionale

febră = infecţie = antibiotice

RAŢIONAMENT GREŞIT !

Erori în practica antibioticoterapiei

2. Utilizare fără a interpreta corect datele de laborator

• noţiuni elementare de bacteriologie = anul al II-lea

• recoltarea produsului patologic

• efectuarea unor ex. paraclinice elementare (leucogramă, VSH, radiografie, sumar de urină etc.)

• efectuarea de frotiuri (colorate Gram, cu albastru de metilen, Giemsa etc)

• interpretarea corectă a sensibilităţii la antibiotice (TSA)

• evitarea “tratamentului” unor germeni saprofiţi

Erori în practica antibioticoterapiei

3. Prescriere nejustificată, spre ex. în

• stări febrile neinfecţioase (boli cu mecanism ”alergic”, boli de colagen, neoplazii etc)

• în boli infecţioase cu agenţi patogeni insensibili la antibiotice (absurd în “tratamentul” gripei)

• în cazul unor supuraţii colectate neglijând sau temporizând incizia şi drenajul

Erori în practica antibioticoterapiei

4 (1). Erori în alegerea antibioticelor, prin

• necunoaşterea sau nerespectarea spectrului antimicrobian

• necunoaşterea antagonismului antimicrobian

• necunoaşterea reacţiilor adverse faţă de antibiotice

Erori în practica antibioticoterapiei

4 (2). Erori în alegerea antibioticelor, prin

• nefolosirea antibioticului de elecţie

• utilizarea de antibiotice nedifuzibile în focar

• neconsiderarea situaţiei clinice particulare a unui anumit pacient

Erori în practica antibioticoterapiei

5. Utilizarea antibioticelor în scop profilactic

• în principiu, trebuie privită cu rezerve

• există situaţii în care antibiotico-profilaxia este utilă şi recomandabilă

• ideea se poate reţine încă din al doilea an de studiu !

Erori în practica antibioticoterapiei

6. Necorelarea noțiunilor ...

7. Lipsa colaborării ...

Antibioticele şi chimioterapicele antimicrobiene =

• grup de substanţe medicamentoase

• capabile să

• distrugă sau

• blocheze multiplicarea unor microorganisme

implicate etiologic în boli infecţioase / transmisibile.

Au

• acţiune selectivă asupra celulelor microorganismelor,

• exercitând acţiuni minime asupra celulelor organismului gazdă.

Aceste substanţe pot fi: - antibacteriene; - antivirale; - antifungice; -antiparazitare.

Clasic, în grupa antibioticelor şi chimioterapicelor au fost incluse şi medicamentele antineoplazice.

Puţină istorie

•1820 chinina •1926 antimalaricele de sinteză

•1926 Fleming testează Penicilina “in vitro” •1946 se demonstrează utilitatea practică a Penicilinei

•1820 chinina •1926 antimalaricele de sinteză

•1926 Fleming testează Penicilina “in vitro”

•1946 se demonstrează utilitatea practică a Penicilinei

•1949 nucleul betalactam / betalactamine •1950 sunt descrise betalactamazele •1977 se obţin inhibitorilor de betalactamaze (acid clavulanic, sulbactam, tazobactam)

•1946-1950 “era sulfamidelor” •1948 apare clasa tetraciclinelor

•1952 apare Eritromicina •1969 Cotrimoxazolul … (biseptol = Ctx + TMP)

•1979 nucleul carbapenem •1979-1982 fluorochinolonele (norfloxacina …) •1982 monobactamii (ex. aztreonam).

Apare vaccinul Salk

A.L. Reinglod : Infectious disease

epidemiology in the 21st Century: Will it be

eradicated or will it reemerge?

Epidemiologic Reviews, 2000, 22,1, 57-62

Există ”granițe” pentru bolile infecțioase?

“ … Carlo Ancelotti, managerul lui Chelsea

Londra, a anunţat, ieri, că atacantul Didier

Drogba suferă de malarie. După ce s-a

crezut că ivorianul are doar un simplu virus,

analizele recente au arătat rezultatul care i-

a speriat pe toţi coechipierii. Din această

cauză, Drogba a fost rezervă în meciul din weekend, cu FC Liverpool, scor 0-2. “

Clasificarea antibioticelor şi chimioterapicelor

a). origine;

b). efectul bacteriostatic sau bactericid;

c). mecanism de acţiune;

d). spectru de acţiune şi

e). structura chimică.

În funcţie de originea, Ab si Ct pot fi

a). Origine biologică elaborate de anumite microorganisme (antibioticele), ex. penicilina G; Bacteriocinele … b). Produşi de semisinteză - pornind de la un nucleu elaborat de un microorganism, nucleu care suferă apoi prelucrări chimice (de exemplu meticilina, o penicilină de semisinteză); c). Produşi de sinteză chimică integrală (chimioterapice antiinfecţioase), de exemplu acidul nalidixic sau sulfamidele (sulfonamidele).

Atenţie la denumire !

În funcţie de efectul lor, Ab si Ct pot fi

Bacteriostatice = efect limitat la oprirea multiplicării bacteriene (de exemplu tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina, clindamicina, sulfamidele etc). Bactericide = acţiunea duce la distrugerea bacteriilor (de exemplu penicilinele, cefalosporinele, aminoglicozidele, rifampicina, vancomicina etc).

Atenţie la modul de alegere !

În funcţie de mecanismul de acţiune

a). inhibarea sintezei peretelui celular = efect bactericid (ex. peniciline, cefalosporine, bacitracină, vancomicină, cicloserină etc);

UDP - ANAM - pentapeptid

BP-P-P - ANAM - pentapeptid

BP-P-P - ANAM - NAGln - pentapeptid

BP-P-P – ANAM - NAGln - pentapeptid - pentaglicină

Peptidoglican - ANAM - NAGln - pentapeptid - pentaglicină

Peptidoglican - ANAM - NAGln

– pentapeptid

– pentaglicină

BP-P

UDP-NAGln

Glicil-ARNt

Peptidoglican BP-P-P

Pi

BACITRACINA

VANCOMICINA

PENICILINA

PENICILINA

În funcţie de mecanismul de acţiune (perete)

-necesară legarea de receptori celulari numiţi PBPs (penicillin-binding proteins)

-inhibă reacţia de transpeptidare (...) -alterarea porinelor din membrana externă (...)

În funcţie de mecanismul de acţiune

a). inhibarea sintezei peretelui celular = efect bactericid (ex. peniciline, cefalosporine, bacitracină, vancomicină, cicloserină etc); b). inhibarea funcţiei membranei celulare = efect bactericid (ex. polimixine, colistină, imidazoli, nistatină, amfotericină B etc);

În funcţie de mecanismul de acţiune

c). inhibarea sintezei proteice la nivelul ribozomilor (ex. aminoglicozide, tetracicline, cloramfenicol, macrolide, licomicină, clindamicină etc);

În funcţie de mecanismul de acţiune

-ataşarea de receptor (pe 30S) + blocarea complexului de iniţiere ... -atașare de subunitatea 50S + inhibare a peptidil-transferazei ...

În funcţie de mecanismul de acţiune

c). inhibarea sintezei proteice la nivelul ribozomilor (ex. aminoglicozide, tetracicline, cloramfenicol, macrolide, licomicină, clindamicină etc); d). inhibarea sintezei acizilor nucleici (ex. rifampicină, chinolone, sulfamide, trimetoprim, pirimetamină etc).

În funcţie de spectrul de acţiune

Antibiotice cu spectru “îngust” -spectru “de tip penicilinic”, active pe bacili Gram-pozitivi, coci Gram-pozitivi şi coci Gram-negativi (ex. majoritatea penicilinelor, macrolidele, lincosamidele etc); - spectru “de tip streptomicină”, active pe bacili Gram-negativi, coci Gram-negativi, coci Gram-pozitivi (ex. aminoglicozidele, polimixinele etc).

În funcţie de spectrul de acţiune (2)

Antibiotice cu spectru “larg” -active pe bacili Gram-pozitivi şi negativi, coci Gram-pozitivi şi negativi. -active şi pe spirochete, leptospire, rickettsii, chlamydii, mycoplasme. În acest grup au fost incluse cloramfenicolul şi tetraciclinele. Se pot adăuga alte antibiotice, cum ar fi: penicilinele cu spectru lărgit (ampicilina, amoxiciclina etc.), ureidopenicilinele, tienamicinele, cefalosporinele din generaţiile II-IV, unele fluorochinolone, unele sulfamide etc.

Atenţie la modul de utilizare !

În funcţie de structura chimică

1. Antibioticele betalactaminice - penicilinele naturale (ex. penicilina G); - aminopenicilinele (ex. ampicilina, amoxicilina); - penicilinele penicilinazo-rezistente (ex. oxacilina, dicloxacilina); - carboxipenicilinele (ex. carbenicilina, ticarcilina); - ureidopenicilinele (ex. azlocilina, piperacilina); - alte peniciline şi inhibitori de beta-lactamaze (ex. acid clavulanic + amoxicilină / ticarcilină, sulbactam + ampicilină, tazobactam + piperacilină);

În funcţie de structura chimică (2)

Antibioticele betalactaminice - Cefalosporinele

- generaţia I (ex. cefalotina); - generaţia a II-a (ex. cefamandola); - generaţia a III-a (ex. ceftriaxona); -generaţia a IV-a (ex. cefepima).

- Alte antibiotice beta-lactaminice - monobactamii (ex. aztreonamul); - penemii (ex. ritipenemul); - carbapenemii (ex. imipenenul, meropenemul, imipenemul + cilastatina).

În funcţie de structura chimică (3)

2. Aminoglicozidele - streptomicina (un oligozaharid); - kanamicina, gentamicina, amikacina, netilmicina etc. 3. Ciclinele (ex. tetraciclina, doxiciclina); 4. Ansamicinele (ex. rifampicina, rifabutina) 5. Macrolidele (ex. eritromicina, claritromicina, azitromicina)

În funcţie de structura chimică (4)

6. Polipeptidele ciclice (ex. polimixinele, bacitracina) 7. Antibioticele care nu se încadrează în nici una din grupele de mai sus

- cloramfenicolul; - lincosamidele (lincomicina şi clindamicina); - glicopeptidele (vancomicina, teicoplanina) - antibiotice antistaficlococice “de rezervă” (acidul fusidic) etc.

În funcţie de structura chimică (5)

Chimioterapicele 1. Sulfamidele (sulfonamidele); 2. Cotrimoxazolul (asociere trimetoprin +

sulfametoxazol, denumit de ex. biseptol) 3. Dapsona (diaminodifenilsulfona); 4. Ethambutolul;

În funcţie de structura chimică (6)

Chimioterapicele (2) 5. Hidrazida acidului izonicotinic (HIN); 6. Chinolonele (ex. acidul nalidixic, ofloxacina,

ciprofloxacina etc); 7. Nitrofuranii (ex. nitrofurantoina); 8. Nitroimidazolii (ex. metronidazolul) etc.

Genomul bacterian este alcătuit din :

1. genele esenţiale, localizate în structura cromozomului bacterian şi

2. genele accesorii extracromozomale prezente în

structura: - plasmidelor şi - elementelor genetice transpozabile.

Plasmidele

1. elemente genetice extracromozomale

2. capabile de replicare fizic independentă de cromozom

3. conţin informaţie genetică neesenţială

4. unele plasmide (episomi) pot exista alternativ în stare autonomă (libere în citoplasmă) sau integrate în cromosomul celulei gazdă (ex. factorul F, bacteriofagul temperat etc).

Clasificarea plasmidelor:

1. plasmide care codifică rezistenţa la agenţi antibacterieni: factorii R; plasmidele de rezistenţă la UV

2. plasmide care codifică sinteza unor agenţi antimicrobieni: factorii Col etc.

3. plasmide de patogenitate care codifică sinteza de: - hemolizine; - factorii de colonizare; - enterotoxine etc. 4. plasmide care codifică enzime ale unor căi metabolice

particulare; 5. plasmide criptice …

Factorul F (factorul de sex, factorul de fertilitate)

1. Bacteriile F-

2. Bacteriile F+

3.

4.

Plasmidele R

Au o structură genetică complexă, fiind alcătuite din: - gene care asigură proprietatea de rezistenţă la

antibiotice; - gene care formează “factorul de transfer al rezistenţei”

(RTF) Transferul plasmidelor R se poate face prin - conjugare bacteriană sau - transducţia mediată de fagi.

”NU fiți fraieri !”

Rezistenţa microbiană la antibiotice

Rezistenţa microbiană la antibiotice

• capacitatea unor microorganisme de a supravieţui şi de a se multiplica în prezenţa Ab / Ct • poate fi naturală sau dobândită.

Rezistenţa naturală

• rezistenţa tuturor membrilor unei specii bacteriene faţă de un antibiotic

• este determinată genetic ex. rezistenţa bacilului Koch la penicilina G

Rezistenţa dobândită

• necaracteristică unei specii bacteriene • achiziţionată de anumite subpopulaţii din acea specie în

circumstanţe date ex. antibioticul acţionează ca un presor selectiv

• poate fi cromozomială sau extracromozomială.

Mecanisme implicate în rezistenţa la antibiotice

- producerea de către bacterie a unei enzime care inactivează antibioticul, ex. penicilinaza stafilococului auriu (codificată plasmidic);

- scăderea permeabilităţii peretelui sau membranei

citoplasmatice pentru antibiotic (ex. formele L);

Mecanisme implicate în rezistenţa la antibiotice (2)

- elaborarea în exces de către bacterie a unor enzime complementare, care limitează sau anulează acţiunea antibacteriană a antibioticului, exercitată la nivelul enzimei respective;

- alterarea ţintei intracelulare (ex. modificarea proteinelor

ribozomale), - amplificarea sintezei de acid paraaminobenzoic,

anulându-se astfel prin “diluare” acţiunea inhibitorie a sulfamidelor etc.

Rezistenţa cromozomială

• ca rezultat al unei mutaţii spontane la nivelul unui locus ce controlează sensibilitatea faţă de un anumit produs antimicrobian

• prezenţa substanţei active = mecanism selector

• suprimând organismele sensibile şi • favorizând dezvoltarea unei populaţii provenite din

organismele mutante, rezistente la antibiotic.

Rezistenţa cromozomială

• mutaţia spontană - frecvenţă între 10-12-10-7.

• Mutaţiile cromozomiale: - sunt definitive - afectează numai un anumit antibiotic - se transmit vertical la toţi descendenţii

Rezistenţa extracromozomială

• mult mai frecventă (circa 90% din cazurile de rezistenţă • transmiterea materialului genetic se poate face

transversal (orizontal), la toţi membrii populaţiei bacteriene existente la un anumit moment dat prin:

- plasmide, - material plasmidic sau - transpozoni.

Transferul materialului genetic se poate realiza prin:

- transducţie;

- transformare; - conjugare; - transpoziţie.

Tipuri de rezistenţă

A. - monovalentă (monorezistenţa), - plurivalentă (rezistenţa multiplă la mai multe

antibiotice); B. - direct (leagă o anumită bacterie de un singur anumit

antibiotic); - încrucişat (rezistenţa unei bacterii faţă de mai mulţi

agenţi antimicrobieni cu structură şi/sau mecanism de acţiune asemănător);

Tipuri de rezistenţă (2)

C. După ritmul de instalare, rezistenţa poate fi: - cu tip rapid de instalare (monostadială), “tip

streptomicină”; - de tip intermediar, “tip eritromicină”; - cu tip lent de instalare (pluristadială), “tip penicilină”; - cu tip foarte lent de instalare, “tip vancomicină”.

94

Cum apare “Rezistența antimicrobiană” ?

• Mai multe sectoare de îngrijiri de sănătate interconectate (ex.: hrana pentru animale, alimentele, populația generală și pacienții în comunitate, spitalele, unitățile medico-sociale și spitalele de cronici)

• Multe tipuri de infecții, ex.: hematogene, de tract respirator, piele și țesuturi moi, de plagă chirurgicală, în legătură cu dispozitive medicale etc.)

• Multe bacterii/microorganisme

• Multe antimicrobiene și mecanisme de rezistență

Un subiect mai degrabă decât o boală

Modificări ale spectrului antimicrobian iniţial

• Implicaţiile clinice, terapeutice, epidemiologice = extrem de mari.

• Selectarea tulpinilor rezistente duce la:

-infecţii cu germeni rezistenţi, -apariţia şi transmiterea “germenilor de spital”, -devalorizarea / pierderea unor medicamente

antibacteriene etc.

Modificări ale spectrului antimicrobian iniţial (2)

Este strict necesară • supravegherea fenomenului de rezistenţă la antibiotice şi

chimioterapice, • testarea sensibilităţii germenilor, • notificarea şi evaluarea statistică, • publicarea periodică a datelor şi • punerea lor la dispoziţia sistemului sanitar.

97

Noua provocare globală

Antibioticele își pierd eficacitatea cu o rapiditate la care nu ne gândeam în urmă cu cinci ani

Ce este rezistenţa la antibiotice ? Definiţie EUCAST

Clasificare

clinică Sensibil Sensibil

Intermediar Rezistent

Total Border - line

Nr. tulpini

CMI Jos Înalt Înalt Înalt

Sensibil Rezistent Rezistent

Rezistent

Clasificare

microbiologică

Sensibil Nivel jos Nivel

intermediar

Nivel înalt