ANTIARITMICE

•medicamente utilizate profilactic şi curativ în tratamentul

aritmiilor cardiace.

•la nivelul cordului - ţesut specializat, ţesutul excitoconductor

- Proprietate specifică – automatismul - generează

potenţiale de acţiune ritmice, în absenţa unor stimuli externi

- Celulele ţesutului specializat - diferă de restul celulelor

miocardice prin existenţa depolarizării lente diastolice (faza 4)

produsă de influxul ionilor de Ca++ şi Na+.

POTENTIALUL DE ACTIUNE IN CELULELE PURKINJE

Aritmiile cardiace - definite ca şi disfuncţii în formarea şi

conducerea impulsului nervos în miocard

Clasificare - în funcţie de

•locul de producere

− aritmii atriale

− aritmii joncţionale

− aritmii ventriculare

•frecvenţa cardiacă

- tahiaritmii

- bradiaritmii

Aritmiia) Tulburări în

generarea impulsului (automatismul anormal)

b) Tulburări de conducere a impulsului

mecanisme fiziopatologice prin care se produc aritmiile cardiace:

1. Postdepolarizarea2. Reintrarea3. Automatismul anormal4. Blocurile cardiace

Postdepolarizarea - depolarizarea anormală

În timpul repolarizării (fazele 2-3) - postdepolarizare precoce

•favorizată de

•hipopotasemie,

•bradicardie

•antiaritmice care prelungesc durata potenţialului de

acţiune

în repaus (faza 4) - postdepolarizare tardivă

În ambele cazuri - aritmii ectopice

Postdepolarizarea tardivă

produce aritmii cardiace prin descărcări repetitive ale

celulelor miocardice

urmează un potenţial de acţiune în condiţiile în care

curenţii de calciu se măresc foarte mult

Post-depolarizarea - se produce prin influx ionic de

calciu şi/sau sodiu.

Tulburările de conducere a impulsurilor. Fenomenul de

reintrare

cauza cea mai frecventă de iniţiere a aritmiilor ectopice

poate sa se producă la orice nivel al reţelei de conducere

impulsul se propagă în miocard circular, fără să se stingă

antiaritmice - previn fenomenul de reintrare

•incetinirea conducerii şi/sau

•creşterea perioadei refractare necesare pt. transformarea

unui bloc unidirecţional într-un bloc bidirecţional.

MECANISMUL DE REINTRARE

Automatism anormal (tulburări de automatism)ritmul cardiac - determinat

de descărcările de impulsuri de la nivelul nodului SA

creştere a automatismului la nivelul altor celule miocardice, din afara ţesutului excitoconductor - pot genera stimuli competitivi

aritmii

Automatism anormalFactorii predispozanţi

pentru apariţia automatismului anormal excesul de

catecolamine circulante

leziuni ischemicetulburări ale

echilibrului potasic (hipo/hiperpotasemie)

antiaritmice - scad automatismul cardiac prin două mecanisme1) Reducerea vitezei (pantei) depolarizării

lente diastolice (faza 4)2) Creşterea pragului potenţialului de acţiune.

antiaritmice - scad frecvenţa de descărcare a impulsurilor, mai ales în celulele cu activitate de pace-maker ectopic

Blocurile cardiace

NAV - lezat (infarct, fibroză) – tulburări de conducere

BAV complet - atriul şi ventriculul se contractă independent cu frecvenţe diferite

Se tratează prin implantarea unui pace-maker artificial

AntiaritmiceMecanism de actiune – 4 tipuri

Blocante ale canalelor de sodiuBeta blocante – blocarea activitatii simpatice

asupra corduluiBlocante ale canalelor de potasiu – prelungirea

perioadei refractare si a potentialului de actiuni

Blocante ale canalelor de calciu

Blocantele canalelor de sodiublocarea canalelor de sodiu voltaj dependente mecanism similar cu al anestezicelor locale interferează cu mecanismul de poartă

responsabil de închiderea şi deschiderea canalelor - efect de stabilizare membranară de tip chinidinic sau anestezic local

timpul de disociere de locurile de legare de la nivelul canalelor de sodiu

foarte lent - flecainida foarte rapid - lidocaina

Blocantele canalelor de sodiucanalele de sodiu blocate - creste pragul pentru

excitabilitatenecesară o depolarizare membranară mai mare aduce canalele de sodiu din stare de repaus în

stare activată sau deschisă.blocantele canalelor de sodiu se leagă mai rapid de

canalele de sodiu aflate în stare activă (ambele porţi m, h deschise) sau inactivă, la începutul procesului de repolarizare (poarta h închisă, m deschisă)

Afinitatea - foarte mică pentru canalele în stare de repaus (m închisă, h deschisă)

CHINIDINAdextroizomerul chininei, alcaloid din scoarţa

arborelui de Cinchona

Mecanism de acţiunese leagă de canalele de sodiu activate şi în

stare inactivăîncetineste faza 0.scade panta depolarizării lente diastolice (faza

4).

Efecte farmacologiceinhiba aritmiile ectopice produse prin creştere

anormală a automatismului. eficace în aritmiile prin reintrare - transformarea

blocului unidirecţional în bloc bidirecţional, scăderea responsivităţii membranare şi prelungirea PRE

efect inotrop negativproprietăţi M-colinolitice - produce tahicardie,

facilitarea conducerii atrioventriculare efecte α-adrenolitice moderate – hipotensiune

Pe electrocardiogramă

•tahicardie uşoară,

•prelungirea intervalului

PR,

•lărgirea proporţională cu

concentraţia plasmatică a

complexului QRS

•prelungirea intervalului

QT

Utilizări cliniceantiaritmic cu spectru larg folosit în aritmii

atriale atrioventriculare tahiaritmii ventriculare

pentru menţinerea ritmului sinusal după cardioversiunea flutter-ului atrial sau a fibrilaţiei atriale

prevenirea recurenţelor de tahicardie ventriculară

Utilizare – limitata in ultimii ani.

Farmacocinetică administrare orală, sub formă de sulfat de

chinidină.biodisponibilitatea - bună, legare de proteinele plasmatice - în proporţie mai

mare (85 %) şi de hemoglobinămetabolizare - în ficat (variaţii individuale

crescute)se elimină urinaradministrarea i.v. - excepţională, sub control

clinic, electrocardiografic şi al tensiunii arteriale

Reacţii adversemedicament cu indice terapeutic mictoxicitate cardiacă

poate agrava aritmiile existente, poate produce torsada vârfurilor, ESV, TV, FiV, BSA, BAV,

asistolie creşte concentraţia plasmatică şi toxicitatea digoxinei

diaree, greaţă, vărsăturidozele crescute - cinconism: scăderea auzului, cefalee,

tinnitus, tulburări de vedere, rar dezorientare, fenomene psihotice

trombocitopenie reversibilă la oprirea tratamentuluireacţii alergice şi de intoleranţă, chiar şoc anafilactic

(rar)

Contraindicaţiibloc atrioventricular

complethipotensiune insuficienţă cardiacă intoxicaţia digitalicăhiper- şi hipopotasemie

AdministrareOral, doză de atac 200-

600 mg la 6 ore.Doza de întreţinere:

200-400 mg la 8 ore. Doza maximă pe zi 2 g.

Interacţiuni medicamentoaseMedicamentele inductoare enzimatice - cresc

metabolizarea chinidinei şi îi scad efectulex: fenitoina, fenobarbitalul, rifampicina

Medicamentele care produc inhibiţie enzimatică – cresc toxicitateaex: cimetidina

Nu se asociază cu alte medicamente ce deprimă forţa de contracţie (ex. verapamil, β-blocante)

PROCAINAMIDAderivat de procaină (anestezic local) cu efecte

similare chinidinei.Farmacocinetică

oral, excepţional i.v (produce hipotensiune arterială)

T1/2 este scurt, 2-3 ore metabolizare hepatica - prin acetilare - N-acetil-

procainamida, metabolit activ cu proprietăţi electrofiziologice de antiaritmic din clasa III

se elimină renal, fiind necesară ajustarea dozelor în insuficienţa renală (T1/2 creşte la 7-8 ore)

eliminare renală - 70 % sub formă nemodificată

Reacţii adverse în administrare cronică - numeroase efecte adverse

un sindrom asemănător lupusului eritematos diseminat (lupus-like sindrom) - în 25-30 % din cazuri, manifestat prin artralgii, febră, erupţii cutanate, reversibil la întreruperea administrării

doza mai mare - creşte riscul aritmiilor ventriculare, asistolie

la nivelul sistemului nervos central: depresie, halucinaţii, psihoze

N-acetiltransferaza – polimorfism genetic cu existenţă de acetilatori lenţi şi rapizi.

Efectele adverse - mai ales la acetilatorii lenţi.

Indicaţiisimilare chinidineieficace mai ales în

aritmiile ventriculare

Contraindicaţiibloc atrioventricular insuficienţă cardiacăNu se administrează i.v.

în hipotensiune arterială prudenţă în astmul

bronşic

DISOPIRAMIDAefecte similare chinidinei.

Efectul inotrop negativ - mai accentuat decât la chinidină

vasoconstricţie perifericăIndicaţii

alternativa chinidinei sau procainamidei în aritmii ventriculare

Farmacocineticăoral, absorbţie bună, ½ doză nu se metabolizează, se elimină urinar

nemodificată. Timpul de înjumătăţire - 6 ore.

Reacţii adverse M-colinolitice

xerostomieretenţie urinară tulburări de vedereconstipaţiecreşterea presiunii

intraoculareprecipitarea insuficienţei

cardiace - la cei cu disfuncţie ventriculară sistolică stângă

aritmii, tahicardie ventriculară şi torsada vârfurilor

Contraindicaţiiglaucomadenom de prostată

LIDOCAINAanestezic local (Xilina+), cu proprietăţi

antiaritmice.timpul de asociere şi disociere de pe canalele

de sodiu foarte scurt acţionează numai când celulele miocardice

sunt depolarizate sau în tahicardie persistentă

eficace mai ales în aritmiile ventriculare.lidocaina - antiaritmicul de elecţie în urgenţe

pentru tratamentul aritmiilor ventriculare.

LIDOCAINAEfecteScade faza 3 a

repolarizării scade durata

potenţialului de acţiune.efect antiaritmic -

asupra aritmiilor produse prin automatism anormal şi aboleşte reintrarea

LIDOCAINAIndicaţiiaritmii ventriculare

produse pe fond de ischemie miocardică (ex. în infarctul miocardic acut).

efect redus în aritmiile atriale şi joncţionale

Farmacocineticăse administrează i.v. -

primul pasaj hepatic metabolizare - prin

dealkilare, in ficat se elimină aproape

complet prin ficat - ajustarea dozelor în insuficienţă hepatică

LIDOCAINAReacţii adverse

neurologice – parestezii, tremor, sedare, nistagmus (indicator precoce al toxicităţii)

disartrie, agitaţie, confuzie, convulsiiaritmiihipotensiune la doze crescute

MEXILETINAefecte similare lidocaineiNu sufera primul pasaj hepatic – eficienta in

administrare oralaîn tratamentul cronic al aritmiilor ventriculare post

infarct miocardic acut600–1200 mg/zi, in 2-3 administrariEfecte adverse dependente de doza – apar frecvent la dozele

terapeuticeNeurologice – tremor, letargie, tulburari de vedereUtilizare – si in tratamentul durerilor cronice –

neuropatia diabetica

FLECAINIDADisociază foarte lent de pe

canalele de sodiu în repaus.

afinitate crescută pentru canalele de Na, blocare greu reversibila.

scade conducerea în miocard

nu influenţează repolarizarea

au potenţial aritmogen crescut

FLECAINIDAEfecteîncetineşte marcat depolarizarea sistolică (faza

0)scade conducerea marcat în toate ţesuturile

miocardice,efect minim asupra duratei potenţialului de

acţiune şi a PREscade automatismul efect inotrop negativ

FLECAINIDAIndicaţii

numai în aritmiile ventriculare grave şi refractare – ESV

In artimii supraventriculare la pacientii fara anomalii structurale cardiace

s-a demonstrat creşterea mortalităţii globale după tratamentul cu această clasă de antiaritmice

Reacţii adverse ameţeli, tulburări

de vedere, cefalee, greaţă, aritmii maligne.

PROPAFENONAStructura similara propranololuluiSlaba activitate blocanta a canalului de sodiuBlocarea canalului de sodiu – similar cu

flecainidaMetabolizare hepatica450–900 mg/zi in 3 subdozeMentinerea ritmului sinusal in aritmiile

supraventriculareEfecte adverse – gust metalic, constipatie,

agravare aritmii, efect aritmogen

BETA BLOCANTELEscad viteza depolarizării lente diastolice (faza

4) scăderea automatismuluiprelungesc conducerea atrioventriculară scad frecvenţa cardiacă şi forţa de contracţie

IndicaţiiTahiaritmii prin creşterea tonusului simpaticFlutter şi fibrilaţie atrialaScad mortalitatea prin moarte subită post IMA

Esmolol1-blocant Controlul rapid al frecventei ventriculare in

FiAAntiaritmic pentru controlul aritmiilor acute

sau cele care apar intraoperatorSotalol

Beta blocant neselectiv Prelungeste durata potentialului de actiune

– efect de clasa 3

IvabradinaReduce frecventa

cardiaca Inihiba canalele K-If

din nodul sinusalAlternativa beta

blocantelor la pacientii cu contraindicatii sau Ra la acestea

Medicamente care prelungesc durata potentialului de actiunePrelungesc durata potentialului de actiune si

a perioadei refractareBlocheaza canalele de potasiu din miocard

sau cresc concentratia de sodiu care patrunde prin canalele specifice in miocite

Prelungirea PA – mai redusa in conditiile unei frecvente cardiace inalte

Mai accentuata in conditiile unei FC scazute – risc pentru tosada varfurilor

Prelungeste durata potentialului de actiuneSe adm pt conversia imediata la ritm sinusal a

fibrilatiei atriale sau a flutterului atrialEficacitate mai mare in conversia flutterului atrial decat

a fibrilatiei atrialeToxicitatea majora- torsada varfurilorSe adm parenteral – eliminare rapida

Ibutilida

Dofetilidamentinerea ritmului sinusal dupa Fia;

RA: torsada varfurilor

Monitorizare cardiaca continua

SOTALOLUL Efecte

blochează curentul de K+ în timpul repolarizării.

scăderea mortalităţii post infarct miocardic acut caracteristică beta blocantelor

Prelungeşte repolarizarea şi durata PA si PREefect antifibrilaţie - în miocardul ischemic

IndicaţiiAritmii post infarct

miocardicTahicardie

ventriculară susţinuta (efect superior chinidinei, propafenonei, procainamidei, mexiletinei)

Reacţii adverse: reduseprelungeşte

intervalul QT, torsada vârfurilor

BRETILIUprelungeşte perioada refractară efectivăcreşte specific pragul pentru fibrilaţie

ventricularăIndicaţii

tahicardii ventriculare recurente, fibrilaţie ventriculară.

Farmacocineticăse administrează i.v.se elimină neschimbat în urină - ajustare în IR

Reacţii adversehipotensiune arterială posturală

AMIODARONAcompus iodat asemănător tirozineiefecte antiaritmice complexe caracteristice si

altor antiaritmiceEfectul dominant - prelungirea duratei PRE,

încetinirea vitezei depolarizării sistolice (Vo).efecte antianginoase - prin mecanism

necunoscut (vasodilataţia coronarelor şi scăderea consumului de oxigen miocardic ?)

Indicaţii antiaritmic cu spectru larg

Tahiaritmii supraventriculare şi ventriculare refractare Menţinerea ritmului sinusal după cardioversie – i.v.Tahicardia din Sindromul WPW

Farmacocineticăabsorbţie incompletă după administrare orală -

metabolizată în mucoasa intestinalăi.v. - efect maxim în 15 minute, se menţine

aproximativ 4 oretimp de înjumătăţire - foarte lung (câteva săptămâni)efectul maxim - după aproximativ 6 săptămâni de la

începerea tratamentului, durata efectului - lungă, debut lent la administrare orală.metabolizare hepatică - metaboliţi activieliminare prin scaun

Reacţii adversetoxicitate crescutătratament cronic -

aproximativ jumătate din pacienţi sunt nevoiţi să întrerupă tratamentulfibroză pulmonară

interstiţialăbradicardie marcată mai

ales la vârstniciintoleranţă

gastrointestinală, constipaţie

tremor, ataxie, ameţeli

hipo/hipertiroidism, alterarea funcţiei şi a testelor tiroidiene

fotosensibilitateneuropatieslăbiciune muscularăcolorarea pielii în gri-albăstrui

- acumulare I în tegumentedepozite corneene şi tulburări

de vedere administrare i.v. -

hipotensiune arterială, căldură, sudoraţie

Mod de administrareOral Doza de încărcare -

600 mg/zi (3 comprimate pe zi) timp de o săptămână, apoi 2 comprimate pe zi încă o săptămână, se continuă cu 1 comprimat pe zi.

Doza de întreţinere este de 200 – 400 mg/zi.

cale i.v. incarcare- perfuzie 300

mg în 250 ml glucoză 5% timp de 2 ore, apoi încă 900 mg în perfuzie timp de 24 h.

Se continuă cu 1 cpr./zi oral sub controlul funcţiei pulmonare, tiroidiene şi verificarea tabloului sanguin.

Contraindicaţiibradicardie sinusală i.v. hipotensiunebloc atrioventricularboli tiroidienegravide

Interacţiunicreşterea concentraţiei

plasmatice a altor antiaritmice şi a digoxinei

DronedaronaSimilara cu amiodaronaBlocant al mai multor tipuri de canale ionice

(diferitecanale de potasiu), canal de sodiu si canale L de calciu

Efect antiadrenergic mai puternic decat al amiodaroneiReactii adverse

diaree, greturi, varsaturi, dureri abdominake, ameteliPrelungirea intervalului QT – dependent de dozaInhibitor al of CYP3A, CYP2D6 si P-glycoprotein

BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIUscad influxul ionilor de calciu scade viteza depolarizării lente diastolice

(faza 4).scade conducerea în ţesuturile dependente

de influxul de calciu - nodulul atrio-ventricular

efectele majore ale antagoniştilor de calciu - se manifestă la nivelul musculaturii netede vasculare şi în cord.

VERAPAMILaparţine clasei fenilalchilaminelorEfectul predominant - asupra cordului, asupra vaselor-

mai puţin exprimate blochează în primul rând canalele de calciu voltaj

dependente - reducerea influxului de Ca++ care declanşează contracţia miocardului

se leagă numai de canalele activate, deschise mai eficiente în condiţii de tahicardieÎncetinesc conducerea şi prelungesc perioada

refractarăefectivă în NAV

Indicaţiimai eficace în tratamentul aritmiilor atriale

decât în cele ventriculareTratamentul de elecţie al TPSVTahicardie supraventriculară reintrantăFibrilaţie atrială şi flutter atrial

în hipertensiune arterială şi angina pectoralăîn urgenţe - i.v. 5 mg lent apoi încă 5 mg

după 10 minute sau în perfuzie 5-10 mg/oră până la maxim 100 mg

Farmacocineticăabsorbtie redusa după

administrare orală – fenomenul primului pasaj

metabolizare extensivă în ficat - atenţie în IH

legare 90 % de albuminele plasmatice

timp de înjumătăţire 4 ore

Contraindicaţii− Insuficienţă cardiacă− Bloc atrioventricular

de gradul II sau III− Hipotensiune arterială− Sindrom WPW

Nu se asociază cu beta blocante - se scade doza de beta blocante la jumătate

Creşte riscul toxicităţii digitalice

GALOPAMILUL - aproximativ asemănător

DILTIAZEMULasemănător, deprimă cordul mai puţinTPSV- i.v.

Alte antiaritmice. Digoxinascurtează perioada refractară efectivă în

miocardul atrial şi ventricular - prelungeste PRE şi scade conducerea în fibrele Purkinje.

Indicaţii - tahiaritmii supraventriculare.Reacţii adverseextrasistole ventriculare în doze mai mari

(bigeminism),tahicardie ventriculară şi fibrilaţie

ventriculară. - se tratează cu fenitoină i.v. sau lidocaina

Adenozinanucleozid naturali.v. în bolus în episoadele acute ale tahiaritmiilor

supraventriculare produse prin reintrarepentru producerea hipotensiunii controlate în unele

manevre chirurgicaleLa doze crescute - scade viteza de conducere, creşte

perioada refractară efectivă şi scade automatismul în NAV.

Efectele farmacologice - prin cuplarea cu receptorii pentru adenozină

Indicaţii - medicament de elecţie în TPSV

Reacţii adverse− asistolie de scurtă durată (~5 sec)− flushing− dureri toracice− hipotensiune arterială− bronhospasmDurata de acţiune - foarte scurtă (15 secunde)Se administrează i.v. rapid în bolus Efectul- potenţat de dipiridamol, inhibat de

metilxantine

Sulfatul de magneziui.v. lent 1-2 g, respectiv 1,5 ml din soluţie 10%Mecanismul de acţiune - necunoscutAdministrarea sărurilor de Mg pe cale orală

cronic- nu a dovedit în studii clinice acţiune antiaritmică directă.

IndicaţiiAdjuvant în aritmiile din intoxicaţia digitalică şi în

fibrilaţia ventricularăRecurenţa de torsada vârfurilorReacţii adverse: congestie, căldură, sudoraţie