Post on 30-Dec-2015
INFLAMAŢIA
Proces patologic tipic care vizează
eliminarea din organism a patogenului,
înlăturarea structurilor lezate şi
regenerarea cu structuri viabile
IMPORTANŢA PENTRU CLINICĂ
• este provocată de numeroşi factori patogeni
• procesului inflamator pot fi supuse
toate organele
• inflamaţia este prezenztă în
toate bolile
CLASIFICAREA GENERALĂA. Conform localizării: Inflamaţie locală Inflamaţia fiecărui organ:encefalită, tiroidită, gastrită, orhită, miocardită, miozită, hepatită ... etc.
Inflamaţie sistemică (generalizată)B. Conform evoluţiei clinice: Inflamaţie acută Inflamaţie cronică
CARACTERISTICA GENEARALĂ1. Inflamaţia este monitorizată de: • programul genetic proinflamator• programul genetic antiinflamatorXenobionţii şi leziunile activează programele pro /
antiinflamatoare
În lipsa xenobionţilor si a leziunilor programele genetice se menţin în stare latentă (nemanifestă)
Echilibrul programelor pro / antiinflamatoaremenţin inflamaţia în diapazon fiziologic
2. inflamaţia vizează:• localizarea acţiunii factorului patogen;
• localizarea leziunilor provocate de factorul patogen;
• înlăturarea patogenului;
• înlăturarea structurilor lezate;
• restabilirea homeostaziei structurale şi funcţionale.
3. Inflamaţia - complex stabil de reacţii consecutive vasculare şi tisulare
dirijate de factori reglatori biologici
4. Inflamaţia - proces patologic integral -fenomene locale plus fenomene generale
5. Inflamaţia include
fenomene patologice plus
reacţii fiziologice
II. ETIOLOGIA INFLAMAŢIEICAUZELE INFLAMAŢIEI (factorii declanşatori, trigger):
1. Xenobionţii – (viruşi, bacterii, fungi, paraziţi) – molecule din componenţa patogenilor (Pathogen assotiated molecular pattern) – lipopolizaharide peptidoglicane acidul lipoteihoic ARN şi ADN heterogen antigene Flagelina Zimozanul etc...
2. Leziuni mecanice, fizice, chimice, biologice -
molecule endogene din dezintegrarea celulară – (Damage- assotiated molecular pattern)
(ADN, ARN, polipeptide,
enzime
fosfolipide,
heparansulfaţi, acidul hialuronic,
fibrinogen etc...
B. CONDIŢIILE CE INFLUENŢEAZĂ INFLAMAŢIA
1. Factori proinflamatori (amplifică reacţia inflamatoare) – stabilitatea mastocitelor defectele sistemului imun (reacţii autoimune) activarea complementului, activarea sistemului coagulant (factori activi, fXII), activarea sistemului fibrinolitic activarea sistemului calicreinic 2. Factorii antiinflamatori (diminuează reacţia inflamatoare) - hormonii glucocorticosteroizi, substanţe medicamentoase (antiinflamatoarele).
III. PATOGENIA INFLAMAŢIEI 1. XENOBIONŢII / LEZIUNI CELULARE (Pathogen assotiated (Damage- assotiated molecular pattern) molecular pattern)
2. RECEPTORI CELULARI PENTRU MOLECULELE PATOGENE ŞI MOLECULELE LEZIONALE
(Pattern- recognition receptos; Toll-like receptors TLR-1.10)
3. FORMAREA COMPLEXULUI PATTERN MOLECULAR + RECEPTOR PE CELULE
4. ACTIVAREA FACTORULUI NUCLEAR NF-kB ÎN CELULELE MEZENCHIMALE
5. SINTEZA CITOKINELOR PRO/ANTIINFLAMATOARE
6. SINTEZA PROTEINELOR FAZEI ACUTE
7. SINTEZA MEDIATORILOR INFLAMATORI
8. REACŢIILE ŞI PROCESELE MANIFESTE ALE INFLAMAŢIEI
PATOGENIA INFLAMAŢIEI
PAMP / DAMP
NF/kB
CITOKINEPRO / ANTIINFLAMATOARE
PROTEINELE FAZEI ACUTE
MEDIATORI PRO / ANTIINFLAMATORI
PROCESE INFLAMATOPRIIMANIFESTE
PROCESELE MANIFESTE ALE INFLAMAŢIEI:
1. ALTERAŢIA
2. REACŢIILE VASCULARE:
ISCHEMIA
HIPEREMIA ARTERIALĂ
HIPEREMIA VENOASĂ
STAZA
3. EXSUDAŢIA
4. EMIGRAREA LEUCOCITELOR
5. PROLOFERAREA
6. REGENERAREA
CAUZELE INFLAMAŢIEI (factorii declanşatori, trigger):
1. Xenobionţii – (viruşi, bacterii, fungi, paraziţi) –
(Pathogen assotiated molecular pattern) –
2. Leziuni mecanice, fizice, chimice, biologice -
(Damage- assotiated molecular pattern)
RECEPTORI CELULARI (Pattern- recognition receptos; Toll-like receptors TLR)
RECEPTORII MEMBRANARI DE PE CELULE :
MACROFAGI,
LIMFOCITE,
LEUCOCITE NEUTROFILE,
EOZINOFILE,
BAZOFILE,
MASTOCITE,
ENDOTELIOCITE,
EPITELIOCITE,
CELULE DEMDRITICE:
COMPLEXUL PATTERN + RECEPTOR
COMPLEXUL PATTERN + RECEPTOR
ACTIVAREA FACTORULUI NUCLEAR NF-kB
ACTIVAREA GENELOR PROINFLAMATOARE
TRANSCRIPŢIA
TRANSLAŢIA
SINTEZA CITOKINELOR PROINFLAMATOARE
CITOKINECARACTERISTICA GENERALĂ
Citokinele – molecule de comunicare intercelulară
MM 5-50 kDa
sintetizate de celulele mezenchimale
tipul acţiunii : autocrin, paracrin, endocrin
perioada de viaţă – minute
acţiune pleiotropă (asupra multor celule)
citokine pro- şi antiinflamatoare
Efectele locale – inflamaţie acută
Efectele generale – inflamaţie sistemică
I. CITOKINE - CLASIFICAREA 1. INTERLEUKINE
2. FACTORII NECROZEI TUMORALE
3. FACTORII STIMULATORI DE COLONII
4. INTERFERONII
5. MOLECULELE ADEZIUNII INTERCELULARE
1. IINTERLEUKINELE - IL- IL proinflamatoare: IL-1,6, ....... Efectele biologice:Sinteza proteinelor fazei acuteFebraHipotensiune arterialăAnorexieDegradarea muşchilor şi cartilagelorActivarea endoteliocitelorCreşterea permeabilităţii vaselorAcţiune chimiotacticăStimulează fagocitozaActivează trombocitele Activează fibroblaştii
Interleukinele antiinflamatoare: IL-10 ...
Efectele biologice:
Inhibă efectele interleukinelor
proinflamatoare:
Acţiune antiinflamatoare
Acţiune imunosupresivă
Factorii necrozei tumorale TNF-α; TNF-β: Efectele biologice:Activează NF-kBActivează limfocitele T şi B, macrofagiiEfect chemotactic pentru neutrofile, eozinofileActivează endoteliociteleCreşte permeabilitatea vaselorEfect procoagulantEfecte metabolice catabolizanteEfect pirogen
FACTORII STIMULATORI DE COILONIIEfectul general – diferoni hematopoietici;
diferenţierea şi multiplicarea celulei-stem pluripotente în celulă unipotentă
G-CSF – stimulează multiplicarea şi diferenţierea granulocitelor
GM-CSF - stimulează multiplicarea şi diferenţierea granulocitelor şi macrofagilor
M-CSF - stimulează multiplicarea şi diferenţierea
monocitelor
INTERFERONII
Efectul general – imunitate nespecifică
antivirală
efect nespecific antiprazitar
efect nespecific antitumoral
efect imunomodulator –
expresia MHC I şi II
IFN- alfa – leucocitar
IFN – beta – fibroblastic
IFN-gama - imun
MOLECULELE ADEZIUNII INTERCELULARE
ICAM –(intercellular adhesion molecule)
ICAM – selectine (liganzi pentru receptorii specifici):
E – selectine – expresate pe endoteliocite: fixează granulocitele, limfocitele şi monocitele din sânge cu emigrarea ulterioară a acestora
P – selectine - expresate pe plachete: interacţiunea plachetelor cu endoteliocitele şi leucocitele
L – selectine - expresate pe leucocite: interacţiunea cu alte celule
ICAM –integrine
(receptori pentru selectine şi matricea
intercelulară –colagen etc.):
Asigură aderarea celulelor sanguine la matricea intercelulară şi la alte celule
Activează trombocitele
Activează T-limfocitele
Adeziunea leucocitelor la endoteliu şi emigrarea ulterioară
PROTEINELE FAZEI ACUTE- sintetizate în ficat sub acţiunea citokinelor proinflamatoareProteina C-reactivă (CRP) – opsonizarea bacteriilorAlfa-antitripsina – inhibă proteazele din sângeAmiloidul seric A - Fibrinogenul -Cerulopălasmina – fixează cuprul; efect antibacterialTransferina fixează fierul – inhibă stresul oxidativFactorul B şi C9 al complementului – activează
complementulLactoferina – fixează fierul: inhibă stresul oxidativ;
efect bacteriostatic
MEDIATORII PROINFLAMATORI SE ELIBEREAZĂ, SE SINTETIZEAZĂ ŞI SE
ACTIVEAZĂ SUB ACŢIUNEA CITOKINELOR ŞI RECIPROC
DE ALŢI MEDIATORII INFLAMATORI
MEDIATORII INFLAMATORI CELULARI:• Mastocite: prostaglandine tromboxani leucotriene factorii chemotactici triptaza histamina heparina
• Leucocite neutrofile: enzime lizozomale
radicali liberi de oxigen
halogenaţi
• Leucocite eozinofile:
proteine cationice
perforina
• Macrofagi, monocite - monoikine
• Limfocite: limfokine – factorul mitogen
factorul citotoxic
factorul chimiotactic
Limfocitotoxina
Factorul inhibitor al migraţiei mononuclesrilor
• Trombocite - serotonina
EFECTELE MEDIATORILOR CELULARI
• Histamina: Dilată arteriolele Spasmează venulele Hiperemie arterială Sferizarea endoteliocitelor Hiperpermeabilitate, Exsudaţie Efect chimiotactic şi chemochinetic Emigrarea leucocitelor • Heparina: anticoagulant
• Triptaza: Activarea complementului pe cale alternativă cu formarea C3b, C3a, C4a,C5a C5-9 Opsonizarea microrganismelor Hiperemie arterială, Hiperpermeabilizarea vaselor
• β- glucozaminidaza: Scindarea glucozoaminoglicanelor
Hiperpermeabilizarea vaselor şi interstiţiului • Factorii chimiotactici pentru neutrofile,
eozinofile, limfocite, monocite Chimiotactism Emigrarea leucocitelor
• Prostaglandinele:
Dilatarea arteriolelor hiperemie arterială
• Troboxanii Agregarea trombocitelor
• Prostaciclinele
Efect antiagregant, permeabilizant, vasodialatator
• Leucotrienele Efect chimiotactic Emigrarea leucocitelor PMN, bronhospasm
• Enzimele lizozomale Liza structurilor organului; alteraţie secundară
• Radicali liberi de oxigen şi halogeniEfect bactericid; leziuni celulare
• Proteinele cationice - acţiune citotoxică,
antiparazitară, antimicrobiană
• Lactoferina - acţiune bacteriostatică • Peroxidaza - acţiune antioxidativă • Perforina - acţiune citotoxică, • Factorul limfocitar mitogen• Factorul hiperpermeabilizant• Limfocitotoxina• Factorul chimiotactic• Factorul inhibitor al migraţiei mononuclesrilor
Mediatorii inflamatori plasmatici:
• Complementul – C3a, C4a, C5a, C5-C9, C4b,
C5b, C5-9
• Sistemul coagulant – factorul XII Hagemann
trombina, fibrina
• Sistemul fibrinolitic – enzimele fibrinolitice
• Sistemul kininic – kalicreina, bradikinina,
plasmina
Efectele mediatorilor plasmatici:
Opsonizarea microorganismelor,
Degranularea mastocitelor
Vasodilataţie
Hiperpermeabilizarea vaselor,
Activarea fagocitozei
PROCESELE MANIFESTE ALE INFLAMAŢIEI1. ALTERAŢIA PRIMARĂ ŞI SECUNDARĂ2. REACŢIILE VASCULARE- ISCHEMIA HIPEREMIA ARTERIALĂ HIPEREMIA VENOASĂ STAZA HIPERPERMEABILIZAREA VASELOR TROMBOZA LIMFOSTAZA3. EXSUDAŢIA4. EMIGRAREA LEUCOCITELOR5. FAGOCITOZA6. PROLIFERAREA7. REGENERAREA
1. ALTERAŢIA
Alteraţia primară – sub acţiunea factroului flogogen: leziuni mecanice,
fizice,
chimice,
bacteriene etc.
Alteraţia secundară – sub acţiunea efectelor alteraţiei primare:
produsele leziunii celulare,
produsele metabolismului dereglat,
dereglările hemo, -limfocirculaţiei
2. ISCHEMIA
- spasmul arteriolelor cu diminuarea perfuziei organului
• cauzele:
acţiunea directă a factorului flogogen;
mediaorii vasoconstrictori – NA;
• patogenia: meanism angiospastic
3. HIPEREMIA ARTERIALĂ
- dilatarea arteriolelor cu sporirea perfuziei organului: • cauzele: mediatorii inflamatori: histamina C3a,4a 5a Bradikinina PGE2, IL-1,2,6, TNF • patogenia: mecanism neurogen - axon-reflex mecanism umoral (paracrin) mecanism neuro-mioparalitică – • Particularităţile hiperemiei arteriale inflamatoare:
caracter refactar şi persistent;
hiperpermeailizarea vaselor
4. HIPEREMIA VENOASĂ – diminuarea refluxului venos cu reducerea perfuziei organului;
Mecanismele hiperemiei venoase: • hiperpermeabilizarea vaselor – extravazarea lichidului – edem-
– creşterea presiunii interstiţiale – compresia vaselor sanguine şi limfatice – stagnarea sângelui şi limfei
• hemoconcentraţia – creşterea vâscozităţii sângelui - deteriorarea reologiei sângelui - creşterea rezistenţei circulaţiei
• sferizarea endoteliocielor, aderarea leucocitelor la peretele
vascular - îngustarea lumenului venos • agregarea intravasculară a trombocitelor şi leucocielor -
tromboza - Încetinirea refluxului venos
4. STAZA VENOASĂ ŞI CAPILARĂ
– sistarea circulaţiei sanguine în organ;
cauzele şi patogenia:
consecinţa hiperemiei venoase
tromboza
agregarea celulelor sanguine
5. EXSUDAŢIA- extravazarea lichidului din lumenul vaselor în interstiţiu (edem
inflamator)
Cauzele şi patogenia: • hiperemia venoasă şi staza – creşterea pesiunii hidrostatice a sângelui
în capilare – ceşterea presiunii de filtraţie - edem hidrostatic
• hiperpermeabilizarea peretelui capilar – extravazarea proteinelor– creşterea presiunii oncotice interstiţiale - ceşterea presiunii de filtraţie-
edem hiperoncotic
• acumularea substanţelor micromoleculare în interstiţiu – hiperosmolaritatea lichidului interstiţial – creşterea presiunii de filtraţie
– edem hiperosmolar
• creşte hidrofilia matricei intercelulare – reţnerea lichidului – edem
Clasificarea exsudatului după compoziţie:• Seros – proteine (albumine) – sub 3%; celule – puţine consistenţă apoasă aspect transparent fluiditate • Fibrinos – proteine – peste 3%; globuline, fibrinogen, fibrină exsudatul coagulează; aspect gelatinos; făfă fluiditate• Purulent – conţinut mare de leucocite neutrofile; enzime lizozomale; produse de dezintegrare a celulelor;
leucocite moarte cu patogeni inglobaţi • Hemoragic – hiperpermeabilizarea vaselor; eritrocite ieşite din vas prin diapedeză
• Putrid – asocierea florei anaerobe - scindarea proteinelor (putrefacţie)
6. EMIGRAREA LEUCOCITELOR- deplasarea leucocitelor din sânge în interstiţiu
Celulele migratoare: neutrofile – predomonant în inflamaţie acută provocată de cocii piogeni; eozinofile – predomonant în inflamaţie parazitară şi alergică; limfocite – predominant în inflamaţiile cronice specifice (tuberculoza); monocite
Patogenia emigrării leucocitelor :1.CSF - factorii stimulatori colonii – stimularea leucocitopoiezei – leucocitoză 2. selectinele şi integrinele – aderarea leucocitelor la peretele vascular;
3. histamina, interleukinele – acţiune chemokinetică – activizarea locomoţiei leucocitelor;
4. histamina, interleukinele, TNF – creşterea permeabilităţii peretelui vascular – inocularea leucocitelor în spaţiile interendoteliale;
5. enzimele lizozomale leucocitare (hialuronidaza, colagenaza, elastaza)- liza membranei bazale a peretelui vascular – ieşirea leucocitelor în interstiţiu;
6. factorii chimiotactici mastocitari, TNF, C3-5a, prostaglandinele, endotoxinele microbiene – chimiotactism - deplasarea dirijată a leucocitelor spre focarul inflamator;
7. factorul inhibitor al migrării monocitelor, limfocitelor – reţinerea leucocitelor emigrate în focarul inflamator;
7. FAGOCITOZA Dinamica fagocitozei:1. Apropierea fagocitului de obiectul fagocitozei: substanţele
chimiotactice - mediatori inflamatori; substanţe elaborate de microorgsnism;
2. Aderarea fagocitului la obiect: a. mecanism nespecific natural prin receptorii naturali pentru de pe
fagocit (de ex., lipopolizaharide);
b. mecanism nespecific natural prin activarea complementului pe cale alternativă cu formarea C3b – asocierea C3b la microorganism (opsonizarea) – interacţiunea cu receptorii natuali de pe membana fagocit;
c. mecanism specific imun: interacţiunea microbului cu anticorpii specifici– asocierea fragmentului variabil al anticorpului (Fab) şi marcarea cu fragmentul constantFc (opsonizarea) – interacţiunea microorganismului marcat cu receptorii naturali de pe membrana macroafgului; complexul antigen-anticorp activează complementul pe cale clasică – opsonizarea dublă cu C3b;
3. Inglobarea obiectului în citoplasma fagocitului - formarea fagozomului;
a. Contopirea fagozomului cu lizozomul - formarea fagolizozomului;
4. Dezintegrarea obiectului fagocitat: 1. mecanismele oxigendependente: „explozia
metabolică” în ciclul pentozofosforic - formarea de NADH şi NADPH - reducerea oxigenului - formarea de
radicali liberi (anionul superoxid, radicalul hidroxil, halogenaţi OCl-) - efect bactericid;
2. mecanisme oxigenibdependente: enzimele lizozomale, proteinele cationice.
8. PROLIFERAREA- multiplicarea celulelor de origine mezenchimală în focarul inflamator• Sursele de proliferarae: celulele stem hematopoietice emigrate din sânge; monocitele, limfocitele T şi B, plasmocitele, fibroblaşti, celule cambiale epiteliale.
• Stimulii proliferării: interleukinele, selectinele, integrinele, factorii de creştere
• Importanţa proliferării: reacţie protectivă locală - fagocitoza (neutrofilele, macrofagii), reacţii imune (limfocite T, B, macrofagi), formarea barierelor, izolarea focarului inflamator
(fibroblaşti).
9. REGENERAREA- restabilirea structurilor alterate în procesul
inflamaţiei Variantele: fiziologică şi patologică (sclerozare)Sursele regenerării: parenchimul - în organele cu
potenţial regenerativ: epiteliul ţesutul conjunctiv vasele sanguine (angiogeneza) unele structuri nervoaseMezenchimul – fibroblaştii
Stimulii regenerării: factorii de creştere