Apărarea organismului

FIZIOLOGIA APĂRĂRII ORGANISMULUI

Apărarea organismului împotriva invadatorilor externi (micro-organisme: viruşi, bacterii şi alţi agenţi patogeni sau macromolecule prezente în aer, apă, alimente) denumiţi antigene implică 2 sisteme:

Sistemul de apărare nespecific, care nu poate diferenţia agenţii patogeni între ei;   

Sistemul de apărare specific: sistemul imunitar (imunitatea umorală şi celulară) care reacţionează în mod specific la fiecare tip de invadator.

Cele 3 linii de apărare

PRIMA LINIE

Piele, mucoase, secreţii (bariera fizică)

A TREIA LINIE

Sistemul imunitar (răspunsul umoral şi celular)

Apărarea NESPECIFICĂ

A DOUA LINIE

FAGOCITE (neutrofile, macrofage)

Proteine antimicrobiene (interferoni, complement)

Reacţia inflamatorie

Apărarea SPECIFICĂ

1. MECANISMELE DE APĂRARE NESPECIFICE

= mecanismele de apărare ale organismului împotriva agenţilor străini care nu necesită recunoaşterea specifică a unui Ag şi astfel, nu sunt implicate celulele imunitare (care prezintă receptori specifici pentru Ag)

Prima linie de apărarePielea şi mucoasele (secreţiile lor)

- daca acestea sunt intacte, constituie o barieră fizică pentru bacterii şi viruşi.

Mucoasele (ţesut epitelial secretant de mucus) căptuşesc căile digestive, respiratorii şi urogenitale, protejând organismul contra micro-organismelor care penetrează aceste căi.

     

În afară de rolul de barieră fizică, pielea şi mucoasele luptă împotriva agenţilor patogeni cu ajutorul armelor chimice:

- Sudoarea şi sebumul (secreţiile glandelor sudoripare şi sebacee) menţin un pH acid la nivelul pielii (pH 5), ceea ce împiedică dezvoltarea/ propagarea numeroaselor micro-organisme.

- Mucusul (secretat de celulele mucoaselor) este un lichid vâscos, care reţine micro-organismele ceea ce facilitează fagocitoza lor de către macrofage.

   

- Secreţiile – lacrimile, saliva şi secreţiile vaginale – conţin o enzimă numită lizozim care are capacitatea de a distruge peretele anumitor bacterii.

- Aciditatea crescută a stomacului împiedică dezvoltarea bacteriilor precum şi eliminarea majorităţii particulelor invadatoare care pătrund în organism odată cu alimentele.

- Flora normală (saprofită) a intestinului joacă de asemenea un rol protector, împiedicând dezvoltarea agenţilor patogeni la acest nivel.

A doua linie de apărare

1. FAGOCITOZA

Definiţie: reacţie de apărare nespecifică în cursul căreia celule specializate numite fagocite şi reprezentate de PMN neutrofile (sau microfage) şi de monocite (sau macrofage) ingeră particulele străine şi le distrug printr-un proces de digestie intracelulară.

Fazele fagocitozei

Etape: 1. Formarea de pseudopode

(expansiuni citoplasmatice) care înconjoară bacteria (a) ;

2. Invaginaţia membranei şi formarea unei vezicule membranare intracelulare (b) = fagozom (vacuolă ce conţine agentul patogen) ;

3. Fuziunea fagozom-lizozomi (numeroase vezicule ce conţin enzime proteolitice): fagolizozom (c) ;

4. Distrugerea conţinutului prin activarea mecanismelor bacteriolitice (i) enzimele lizozomale şi (ii) oxidanţi precum peroxidul de hidrogen şi radicalii liberi oxigenaţi (superoxid, hydroxil) (d).

2. Proteinele antimicrobiene Diverse proteine contribuie la apărarea nespecifică,

atacând în mod direct micro-organismele, sau împiedicând reproducerea lor.

A. Proteina C-reactivă, sintetizată exclusiv în ficat, la câteva ore după o infecţie; se leagă în mod specific de bacterii, stimulând fagocitoza acestora.

CRP = marqer specific al inflamaţiei, ce creşte proprţional cu intensitatea acesteia.

!!! Dozarea CRP în afecţiunile cardio-vasculare: nivel crescut al CRP = semnal de alertă pentru IMA

B. Interferonul = proteină antimicrobiană care contribuie de asemenea la apărarea nespecifică.

O celulă infectată de un virus va secreta interferoni = proteine de dimensiuni mici care difuzează spre celulele învecinate (care nu sunt încă infectate cu virus).

Sub influenţa interferonului, celulele învecinate vor sintetiza proteine care împiedică multiplicarea virusului, în momentul în care acesta le va infecta.

scopul: de a limita propagarea virusului.

INTERFERONUL

C. Sistemul

complementului

- ansamblu de 20 proteine plasmatice care circulă în sânge sub o formă inactivă.

- În momentul activării pe cele 2 căi (calea clasică în cadrul apărării specifice şi calea alternă în cadrul apărării nespecifice), sistemul C va genera fragmente active care joacă următoarele 4 roluri:

C. Sistemul complement 1. liza particulelor

străine (în urma formării complexului de atac membranar C5b-C9),

2. facilitarea fagocitozei ( C3b),

3. atragerea fagocitelor (chimiotactism: C3a) şi

4. stimularea reacţiei inflamatorii (: C3a şi C5a).

Complementul

Funcţiile complementului :• facilitarea fagocitozei• stimularea reacţiei inflamatorii• atragerea de fagocite• liza particulelor straine

3. Reacţia inflamatorie

După durată, se disting 2 tipuri de inflamaţie: acută şi cronică

Inflamaţia cronică este întotdeauna un proces patologic

Acut vs Cronic Acut (lat / acutus = ascutit) = apariţie brusca,

durata scurta (ore sau zile), rest ad integr.

Tipic mediata de PMN neutrofile Cronic Chronos (gr/ timp)

Aparitia inflamatiei cronice nu poate fi determinata precis si este mediata tipic de macrofage, limfocite, plasmocite, implica fibroblasti, angioblaşti.

Inflamaţia cronică reprezintă practic un proces patologic.

INFLAMATIA ACUTA

Inflamaţia acută = reacţie de apărare a organismului contra unor stimuli nocivi.

Scopul:

- De a suprima leziunea (sau cel puţin de a o limita la nivel local) şi

- De a elimina cauza (bacteriile sau corpii străini)

În funcţie de locul unde este situat procesul inflamator, inflamaţia poate lua diferite denumiri (apendicită, gastrită, arterită, nefrită) – sufixul ită

Cauze: Agenţi infecţioşi: bacterii, virusi, fungi =>

inflamatie de natura septica Corpi străini (proteine exogene: polenuri,

cristale de siliciu, etc.) Fizici-mecanici - micro + macrotraumatisme

- căldura, frigul

- Radiatii – UV, X Chimici - exogeni: acizi + baze puternice Necroza tisulară (IMA)

PATOGENIE

Inflamaţia acută cuprinde:I. Manifestările locale II. Procesul de reparare a

ţesuturilor

I. Manifestările locale

Sunt reprezentate de 5 simptome:

1. Roşeaţa (rubor)

2. Căldura (calor)

3. Edemul (tumor)

4. Durerea (dolor)

5. Impotenţa funcţională – alterarea funcţională a organului afectat (functio laesa)

Manifestările localeAceste simptome sunt declanşate de trei procese

majore:

1. Activarea celulelor inflamatorii: PMN neutrofile (microfagele), bazofile (mastocite) şi eozinofile, monocitele (macrofage) şi trombocitele, cu eliberarea/sinteza mediatorilor inflamaţiei, responsabili de:

2. Modificările vasculare: vd, hiperpermeabilizarea şi apariţia edemului, urmate de

3. Formarea unui infiltrat celular inflamator

1. Activarea celulelor inflamatorii

Activarea brutală a celulelor inflamatorii antrenează:

Eliberarea mediatorilor preformaţi (stocaţi în granule).

Substanţele eliberate în urma degranulării sunt:

HistaminaSerotoninaCitokinele: IL-1, IL-6, IL-8, TNF – factorul

tumoral de necroză, NCF – factorul chemotactic neutrofil, ECF – factorul chemotactic eozinofilic

1. Activarea celulelor inflamatorii

Sinteza mediatorilor neoformaţi, prin activarea degradării fosfolipidelor membranare, care sunt mediatorii acidului arahidonic:

Via calea ciclooxigenazei: PG, PC şi tromboxani

Via calea lipooxigenazei: Leucotrienele (B4, C4, D4, E4) şi PAF (platelet activating factor)

Mediatori ai inflamatiei

Fosfolipide din membrana

Ac arahidonic

Ciclo-oxigenaza (COX)

Lipo-oxigenaza (LOX)

PG

Tx A2

ProstaciclineLeucotriene

fosfolipaza

2. Modificările vasculareAcţiunea conjugată a acestor mediatori produce

următoarele modificări vasculare:

a) Vd si cresterea fluxului sangvin local care:

- sunt la originea roşeţii şi căldurii

- Are loc migrarea leucocitelor (chimiotactism) către proximitatea endoteliului şi aderarea lor de pereţii vaselor

b) Creşterea permeabilităţii endoteliale, datorită relaxării interacţiunilor dintre celulele, precum şi acumularea importantă a unui flux bogat în proteine în spaţiul extracelular, producând edemul de la nivelul locului de inflamaţie

3. Formarea unui infiltrat celular inflamator

Leucocitele se vor infiltra în spaţiul extravascular (diapedeză).

Are loc astfel migrarea fagocitelor din sânge către ţesuturi; acestea vor fagocita agenţii patogeni şi detritusurile celulare.

În final va surveni durerea: edemul determină compresiunea nervilor.

II. Procesul de reparare a ţesuturilor

După formarea tranzitorie a acestui ţesut bogat în celule inflamatorii, mediatorii vor stimula migrarea fibroblaştilor care produc colagen;

- acesta, prin retracţie, va determina închiderea buzelor plăgii = CICATRIZAREA.

Fibrele de colagen (cicatricea) vor fi în final înlocuite de ţesut normal. Acest proces este valabil în cazul plăgilor de dimensiuni mici şi neinfectate.

În cazul în care inflamaţia nu poate fi eliminată în acest fel (de ex., ca urmare a unui corp străin sau a unei infecţii a plăgii), cicatrizarea este încetinită, iar lupta fagocitelor se intensifică.

Consecinţa va fi extenisa procesului inflamator şi formarea unei cicatrici durabile.

cicatrice durabilă

Semne si simptome sistemice in inflamatie

Mediatorii inflamaţiei acute nu acţionează doar pe plan local, ci determină la nivelul întregului organism REACŢIA DE FAZĂ ACUTĂ, caracterizată prin:

Febra, Transpiratii, Frison Tahicardie ( > 90/min) Tahipnee (rata respiratorie > 20/min) Simptome constitutionale (pierderea apetitului,

oboseala, slabiciune, toropeala) Semne de laborator (leucocitoza, VSH- Viteza de

Sedimentare a Hematiilor se determina usor masurand rata cu care globulele rosii se separa din plasma in 1-2 ore de la recoltare)

Creşterea sintezei hepatice a reactanţilor de fază acută

Cauzele leucocitozei

Leucocitoza = cresterea leucocitelor in sangele periferic de 2-3 ori:

De obicei mai mult decat 10000/mm3Data de o eliberare crescuta a

leucocitelor din maduvaRaspunsul maduvei e mediat de IL-1,

TNFα, derivate din celule inflamatorii din focar

REACTANTII DE FAZA ACUTAcare cresc in plasma:

Proteina C reactiva α1 antitripsina Haptoglobina Ceruloplasmina Fibrinogen Amiloid seric A

Principii terapeutice

1. Antialergicele antihistaminiceHistamina = stocată în principal în granulele

mastocitelor, este implicată în fenomenele inflamatorii şi alergice.

Eliberată rapid, are un efect inflamator local, prin acţiunea pe două tipuri de receptori (H1 şi H2).

R H1 – în tot org.- implicaţi în inflamaţieR H2 – la nivelul stomacului, rsponsabili de secreţia

acidă a stomacului (Antiulceroase antihistaminice H2: cimetidina, ranitidina, famotidina, etc.)

Antialergicele antihistaminice – cale orală/injectabilă – inhibă acţiunea histaminei la nivelul R H1, diminuând simptomele alergice (edemul, scurgerile nazale şi oculare): ASTEMIZOL

AINS, ASPIRINA

Fosfolipide din membrana

Ac arahidonic

CoxLox

Prostaglandine

Tromboxan A2

PCLeucotriene

PL-aza

AINS, ASPIRINA

RRăăspspunsul imununsul imun: : A IIIa linie de apărareA IIIa linie de apărare. . IImplicămplică produ producerea decerea de AcAc şişi genera generarearea unorunor l liimmfocite specializatefocite specializate împotriva împotriva unor Agunor Ag specific specificee..

ImunitImunitateaatea: Abilit: Abilitateaatea unuiunui organism organism de de aa rec recunoaşteunoaşte şi deşi de a se proteja împotriva a se proteja împotriva unor agenţi patogeniunor agenţi patogeni specificspecifici i == AgAg..

Antigeni

Substanţe care pot mobiliza sistemul imun specific şi pot provoca un răspuns.

Antigenii sunt recunoscuţi de către limfocitele T şi B ca fiind “non-self.”

Antigenii posedă imunogenicitate – capacitatea de a determina producţia de limfocite şi anticorpi specifici.

Antigene

Antigen: Moleculă străină care provoacă o reacţie imunitară

Virus gripal

Prot de suprafaţă

RECUNOSCUTĂ de limfocite

ANTIGEN reacţie imunitară

Imunitatea

Există 2 tipuri de imunitate:– Artificială– Naturală

Fiecare prezintă 2 subtipuri:– Activă– Pasivă

Imunitatea naturală = Imunitatea cu care un organism se naşte.

- determinată genetic -

Activă– Se datorează infecţiei efective cu bacterii sau virusuri

Pasivă– Anticorpii traversează placenta şi pătrund în circulaţia

fetală– Anticorpii ajung de la mamă la copil prin intermediul

laptelui matern.

Imunitatea artificială = Imunitatea pe care un organism o dezvoltă în timpul vieţii.

- nu e determinată genetic - Activă

– Se efectuează cu ajutorul vaccinurilor– Majoritatea vaccinurilor conţin patogeni morţi sau atenuaţi

(vii dar fără putere) sau complemente de-ale lor (părţi din microorganisme sau versiuni realizate prin inginerie genetică).

– Vaccinurile prezintă 2 avantaje:• Nu determină simptome• Permit crearea unor celule cu memorie, specifice pentru un

anume antigen

Pasivă– Se datorează injectării de ser care conţine anticorpi –

utilizat pentru tratamentul rabiei, al muşcăturilor de şarpe, al botulismului.

– Durează doar atâta timp cât anticorpii persistă în circulaţie

Imunitate pasivă vs activă

• Vaccin

Vaccin

• Infecţie

Infecţie

• Lapte matern

Lapte matern• Seroterapie

Seroterapie

ACTIVĂ

PASIVĂ

NATURALĂ ARTIFICIALĂ

TEMPORARĂ

TERMEN LUNG

Imunitatea specifică

Recunoaşte substanţele străine specifice & apoi le neutralizează, imobilizează şi distruge

Când nu funcţionează, apar boli grave – SIDA, cancer, boli auto-imune

Descoperirea imunităţii specifice

În anii 1800, cercetătorii au demonstrat că animalele care au supravieţuit unei infecţii bacteriene severe, au prezentat factori “protectori” în sânge, care i-au apărat în cazul unor atacuri viitoare ale aceluiaşi patogen

S-a demonstrat de asemenea că injectarea acestor factori (numiţi ulterior anticorpi) la un animal fără expunere anterioară la patogen, determină protecţie

Caracteristicile SI

Specificitate:

Diversitate:

Self şi non-self:

Memorie:

Capacitatea de a recunoaşte şi de a elimina un Ag particular. Ag provoacă producerea de limfocite specializate şi de proteine specifice: Ac. Unui Ag dat îi corespunde un Ac dat: fiecare reacţie a sistemului imunitar are ca ţintă un agresor specific şi unul singur.

Capacitatea de a recunoaşte milioane de Ag, datorită faptului că SI posedă o varietate considerabilă de populaţii limfocitare, fiecare putând combate un Ag particular.

Capacitatea de a distinge între moleculele proprii organismului (self) şi moleculele străine (non-self)

Capacitatea de a-şi aminti Ag întâlnite anterior şi de a reacţiona rapid la o nouă întâlnire

Tipuri de imunitate specifică

Imunitatea umorală este realizată de anticorpi prezenţi în “umorile” sau fluidele organismului (sânge, limfă, lacrimi, salivă, etc). Aceşti anticorpi sunt produşi de PLASMOCITE.

Imunitatea celulară este mediată de celule vii (limfocite T) care atacă celulele compromise – de obicei cele care au devenit celule canceroase sau au fost infectate cu un virus.

Celulele imunităţii specifice

Limfocitele B – determină imunitatea umorală

Limfocitele T– determină imunitatea celulară

Limfocitele B şi T

Ambele se formează în măduva osoasă hematogenă

Celulele B mature (devin imunocompetente) în măduva osoasă

Celulele T - mature în timus– La nivelul timusului apare

selecţia pozitivă şi negativă • Acele celule T care

răspund la antigenii self vor fi distruse

• Cele care nu răspund la antigenii self sunt lăsate să se matureze

Celulă STEM pluripotentă

cel. suşe mieloide

cel. suşe limfoide

MĂDUVA OSOASĂ

limfo. B imature

DIVERSITÉ

Dezvoltarea limfocitelor

limfo. B mature

SÉLECTION

TIMUS

limfo. T imature

DIVERSITATE

limfo. T auxiliare

limfo. T citotoxice

SELECŢIE

Limfocitele B şi T Organele limfatice primare sunt

acele organe în care limfocitele devin mature– Măduva osoasă hematogenă & timusul

Toate celelalte organe sunt organe limfatice secundare.

Când celulele B sau T devin imunocompetente, ele vor expune la suprafaţa lor un receptor unic

– Nu un singur receptor, ci 104 până la 105 copii ale aceluiaşi receptor specific unic

– Aceştia permit celulelor B sau T să se lege şi să răspundă la un singur tip de antigen specific

Micro-organism

Anticorpi

AnticorpiAnticorpiAnticorpi

Antigen AntigenAntigen

Limfocit activDupa fixarea Ag

NU are loc fixarea AgLimfocit inactiv

NU are loc fixarea AgLimfocit inactiv

Vasele limfatice: transportă limfa

Ganglioni limfatici: filtrează limfa

Splina: proliferarea limfocitelor

Timus : maturarea L T

Măduva osoasă: maturarea L B

Amigdale: elimină o mare parte a particulelor străine din aer şi alimente

Organele sistemului imunitar

Celulele sistemului imunitar: Limfocitele B şi T

Limfocitele sunt imunocompetente înainte de întâlnirea cu antigenii.

Antigenii determină doar care dintre limfocitele B sau T vor prolifera şi vor iniţia un atac împotriva sa.

După ce devin imunocompetente, limfocitele migrează în ţesuturile limfatice secundare, unde aşteaptă sosirea antigenilor.

Activarea antigenică

Activarea antigenică reprezintă prima întâlnire dintre un limfocit imunocompetent nul şi antigenul invadator.

Apare de obicei la nivelul ganglionilor limfatici sau la nivelul splinei

Răspunsul imunitar UMORAL

Selecţia clonală a celulelor B Celulele B nule sunt

activate atunci când antigenii se leagă de receptorii lor de suprafaţă.

Această activare iniţiază selecţia clonală – celula B este stimulată să prolifereze în mii de celule fiice, fiecare identică cu ea (clone)

Majoritatea clonelor sunt plasmocite. – Plasmocitele secretă

tone de anticorpi.

Antigene şi anticorpi

limfocit B

Antigen

receptor antigenic

plasmocit

Ac specifici pt AgDeterminant antigenic

- mediat de LB care se transformă în plasmocite care secretă Ac - circulă în plasmă.

- Ac acţionează asupra toxinelor şi bacteriilor prezente în lichidele biologice.

Etapele activării imunităţii umorale:1) Ag se fixează pe receptorul antigenic al LB care este

specific pentru acest Ag.2) LB selecţionat se multiplică printr-o serie de mitoze: formare

de clone.3) O armată de LB specifice pentru Ag respectiv este astfel

produsă.4) LB sunt activate de LT auxiliare (CD4) sau helper (sub-

clasa TH2)5) LB activate se diferenţiază în plasmocite.6) Plasmocitele secretă Ac sau imunoglobuline (Ig) specifice

invadatorului iniţial.7) O anumită proporţie de LB activate se transformă în

limfocite B de memorie.

Selecţia clonală

Limfo. mature

Receptori antigenici

X X

MITOZE

PLASMOCITE (secreţie de Ac)

LIMFO. MEMORIE

Selecţia limfocitelor specifice

Limfocitele de memorie rămân f mult timp în sânge, spre deosebire de plasmocite.

Mai mult, L de memorie sunt mai repede activate dacă Ag respectiv mai pătrunde odată în sânge, iar Ac pe care îi produc sunt şi mai eficienţi.

= memorie imunitară

Memoria imunologică Răspunsul la prima expunere la antigen se numeşte

răspuns imun primar. În mod tipic, prezintă o perioadă de latenţă de 3-6 zile de la activarea antigenică

Nivelele de anticorpi plasmatici cresc, atingând un maxim în ziua a 10-a, după care încep să scadă.

O nouă expunere la acelaşi antigen reprezintă răspunsul imun secundar. – Este mai rapid, mai prelungit şi mai eficient, deoarece celulele cu

memorie sunt deja pregătite. În 2-3 zile, titrul de anticorpi este mai mare decât în timpul

răspunsului primar. – Anticorpii răspunsului secundar leagă antigenii mai strâns şi

prezintă nivele crescute în sânge, timp de săptămâni sau luni.

Anticorpii

Anticorpi: Imunoglobuline (proteine) care recunosc în mod specific un antigen

VC

V

C

V

C VC

Clasele de anticorpi IgM

– Este un pentamer– Prima clasă de anticorpi eliberaţi de plasmocite– Capabile să activeze sistemul complementului

IgA– Monomer sau dimer– Dimerul de IgA este cunoscut sub numele de Ig A

secretor, deoarece se găseşte primar la nivelul mucusului şi în alte secreţii ale organismului

IgD– Monomer simplu– IgD este întotdeauna legată de suprafaţa celulei B şi

acţionează ca receptorul celulei B pentru antigeni, ceea ce iniţiază selecţia clonală

IgG– Monomer simplu– Capabilă să activeze sistemul complementului– IgG este cel mai abundent anticorp plasmatic şi este

singurul care poate traversa bariera placentară IgE

– Monomer simplu– Intervine în alergii – complexele IgE-anticorp se leagă de

mastocite şi bazofile şi determină eliberarea de histamină

Structura de bază a anticorpilor

4 lanţuri polipeptidice – 2 lanţuri grele şi 2 lanţuri uşoare.

Când cele 4 lanţuri se combină, rezultă un monomer al anticorpului – 2 jumătăţi identice, fiecare formată dintr-un lanţ uşor şi un lanţ greu.

Fiecare din cele 4 lanţuri prezintă o regiune variabilă şi o regiune constantă. – În cadrul monomerului, cele 4

regiuni variabile sunt adiacente, iar cele 4 regiuni constante, sunt de asemenea adiacente.

Structura de bază a anticorpilor Regiunile variabile

creează situsul de legare al antigenului – Fiecare monomer are

2 astfel de situsuri.

Regiunea constantă determină clasa de anticorpi şi modul în care funcţionează pentru a elimina un antigen legat.

Ce fac anticorpii?

Se leagă de antigeni şi formează complexe antigen-anticorp.

Formarea acestor complexe determină:• Precipitare• Liză (prin acţiunea complementului)• Aglutinare• Neutralizare

Răspunsul imun mediat celular Anticorpii nu pot acţiona împotriva patogenilor situaţi

în interiorul celulelor organismului!– De ex. Bacilul tuberculos care pătrunde în interiorul celulei

De aceea avem celule T. Cele 2 clase majore de celule T diferă prin tipul de

glicoproteină expusă la suprafaţa membranei lor:– Celule T helper

• Cunoscute şi sub numele de celule T4 / celule CD4, deoarece expun glicoproteina CD4

– Celule T citotoxice• Cunoscute sub numele de celule T8 / celule CD8, deoarece

expun glicoproteina CD8 În afară de aceste 2 tipuri majore, mai există:

– Celule T supresoare– Celule T cu memorie– Alte subgrupe rare

Celulele T

Spre deosebire de celulele B şi anticorpi, celulele T nu pot răspunde la antigeni liberi sau la antigeni aflaţi în starea lor naturală

Din această cauză, ţintele celulelor T sunt:– Celule infectate cu viruşi sau bacterii– Celule canceroase sau anormale– Celule de ţesut infuzat sau transplantat

Celulele T helper

Nu există răspuns imun fără celule T helper

Funcţia celulelor TH este aceea de a stimula proliferarea altor celule T şi celule B, care sunt legate deja de antigen

Majoritatea celulelor B necesită ajutorul celulelor T

Celulele TH eliberează de asemenea citokine care mobilizează celulele imune & macrofagele

Celulele T citotoxice

Singurele celule T care pot omorî direct alte celule – celule infectate cu viruşi sau bacterii, celule canceroase, celule străine

Celulele TC eliberează perforine, limfotoxine şi factori de necroză tumorală, care determină toţi moarte celulară.

Celulele T supresoare

Sunt celule reglatoare care eliberează citokine care suprimă atât activitatea celulelor B, cât şi activitatea altor tipuri de celule T.

Ele previn activitatea necontrolată şi inutilă a sistemului imun.

FIZIOPATOLOGIA MECANISMELOR DE

APĂRARE ALE ORGANISMULUI

I. REACŢIILE DE HIPERSENSIBILITATEE

= reacţii exagerate specifice ale sistemului imunitar faţă de o substanţă străină.

Consecinţa = reacţie inflamatorie nocivă pentru organism.

Clasificare: 4 tipuri de reacţii de hipersensibilitate: primele 3 sunt numite imediate şi sunt mediate de

imunitate umorală – limfocite B şi anticorpi; ultima este numită întârziată şi implică participarea

imunităţii celulare – limfocite T.

Cea mai frecventă = hipersensibilitatea de tip I, care este însoţită de reacţie inflamatorie acută foarte puternică.

Hipersensibilitatea de tip I (imediată sau anafilactică) apare în:şoc anafilactic = manifestarea sistemică a

alergiei, ca urmare a penetrării în organism a unor substanţe străine (venin, medicamente: penicilina)

Afecţiuni respiratorii, oculare, cutanate, digestive, ce survin după expunerea naturală la un antigen (polen, păr de la animale, compuşi din fructe) prin inhalare, ingestie, contact

astm extrinsec, rinită alergică, dermatită atopică, unele urticarii: “afecţiuni atopice" (atopia este legată de o predispoziţie

dobândită pentru producerea excesivă de IgE) .

Dacă organismul a avut un contact anterior cu un Alergen, LB au fost sensibilizate şi devin plasmocite producătoare de IgE care se leagă de receptorii mastocitelor.

În urma unui nou contact cu

acelaşi Ag, acesta se fixează la rândul lui de IgE, provocând, în câteva minute, degranularea rapidă a mastocitelor ( = eliberarea mediatorilor preformaţi) urmată în câteva ore de sinteza unor noi mediatori.

4 etape ale hipersensibilităţii imediate :

producerea de anticorpi de tip IgE de către plasmocite

reacţia Ag - Ac degranularea mastocitelor şi bazofilelor eliberarea mediatorilor inflamatori, care

cresc permeabilitatea vaselor sanguine şi atrag PMNeo

II. DEFICIENŢELE IMUNITARE

Definiţie: = deficit al mecanismelor de apărare nespecifică

(fagocitoza, complementul) sau specifică (imunitatea umorală sau celulară) şi se manifestă prin infecţii frecvente, de lungă durată, precum şi prin anumite tumori.

Cea mai gravă imunodeficienţă umană este SIDA, produsă de infecţia cu virusul imunodeficienţei umane HIV, care infectează iniţial limfocitele T auxiliare (CD4) şi celulele liniei monocit-macrofag. 

Imunodepresia care rezultă în urma scăderii limfocitelor este responsabilă de infecţiile oportuniste şi de tumorile maligne.

III. BOLILE AUTO-IMUNE

Bolile autoimune se dezvolta ca urmare a perturbarii mecanismului de recunoastere a „self-ului”,cu aparitia unui raspuns imun anormal indreptat impotriva celulelor si tesuturilor proprii organismului.

- Sunt caracterizate prin sinteza de autoanticorpi.

In prezent sunt descrise mai mult de 40 afectiuni autoimune, afectand 5-10% din populatie.

Spectrul tesuturilor si organelor afectate este foarte variat: sistem endocrin, hematopoietic, cardiopulmonar, gastrointestinal si dermatologic

Factori patogenici

- Predispozitie genetica- Factori legati de gazda: defecte in limfocitele T-supresoare; stimularea policlonala a limfocitelor B;- Factori de mediu: infectii, traumatisme, agenti chimici.

Spectrul bolilor autoimune

Boli autoimune cu specificitate de organ Tiroidita Hashimoto Boala Graves Boala Addison Miastenia gravis Diabet zaharat tip I Sindrom Goodpasture AHAI; PTI; leucopenie autoimuna Ciroza biliara primitiva; hepatita autoimuna Colita ulceroasa Sindrom Sjögren Poliartrita reumatoida Sclerodermia Polimiozita/dermatomiozita Boala mixta de tesut conjunctiv LESBoli autoimune fara specificitate de organ

(sistemice)

Fiziologia şi Fiziopatologia

termoreglării

Valoarea temp. norm. a org. = 37 C.

În condiţii de repaus: Temp. orală variază cu ~ 0,5 C → ~ 36,7 C Temp. rectală → ↑ cu ~ 0,5 C faţă de temp. orală Temp. axilară → ↓ cu ~ 0,5 C faţă de temp. orală

Temperatura organismului - ritm de variaţie circadian: valorile cele mai ↓ : dimineaţa valorile cele mai ↑ : seara

Majoritatea enzimelor celulare funcţionează optim la temperatura normală a organismului → necesitatea reglării foarte stricte a temperaturii corpului

HOMEOHOMEOTERMITERMIAA

Menţinerea constantă a temp. organismului = TERMOREGLAREATERMOREGLAREA implică un echilibru între:

producerea de căldură = TERMOGENEZATERMOGENEZA pierdera de căldură = TERMOLIZATERMOLIZA

TERMOGENEZATERMOGENEZA

Principala sursă a termogenezei = metabolismul celular

Ficatul → 30% din energia de termogeneză, dependent de viteza proceselor metabolice

Principalul sediu al termogenezei = musculatura striată scheletală : 40% din termogeneza totală → poate fi modificată în limite largi, în funcţie de necesităţile termoreglării.

Variaţia termogenezei musculare se realizează prin creşterea sau scăderea tonusului muscular:

cînd este necesară o termogeneză intensă → ↑ activitatea musculară până la apariţia contracţiilor voluntare (frison/rigiditate musculară) → ↑ Q eliberată

→ acţiuni conştiente (voluntare) ale mişcării, care utilizează contracţiile musculare în scopul producerii de căldură

TERMOLIZA se realizează prin mecanisme fizice şi fiziologice.

I . Mecanisme fizice:

1. Radiaţia = pierderea de căldură prin radiaţii electromagnetice infraroşii

- mecanism eficient numai când obiectele din mediu au o temperatură < temperatura organismului (invers: transfer de Q de la mediu către organism → pericol de hipertermie).

2. Convecţia = pierderea de Q prin curenţi de aer transfer de QOrganism aerul înconjurător(aerul cald are o densitate ↓ → este înlocuit de aerul

rece → formarea curenţilor de convecţie)

3. Conducţia3. Conducţia = transfer de Q între două obiecte aflate în contact direct

! Îmbrăcămintea – rol izolator, care se interpune între organism şi mediu → conducţia: rol important în cazul imersiei în apă (înotători)

4. Evaporarea4. Evaporarea – cel mai eficient mijloc de termoliză, ce implică:

perspiraţia insensibilă = evaporarea apei care difuzează la nivelul tegumentelor şi mucoasei respiratorii

→ cca 600 ml/zi ↔ pierdere de Q de 12-18 cal/oră sudoraţia → intervine în cazul efortului de termoliză

într-un mediu supraîncălzit şi uscat → 1,5-4l/oră (la persoanele aclimatizate la cald)

Hipotalamusul anterior → cuprinde un centru care se opune tendinţei de supraîncălzire a organismului, foarte sensibil la ↑rea temperaturii sîngelui care irigă această zonă

Stimularea hipot. ant.

↑ termoliza prin: Limitarea

termogenezei prin: vd cutanată Hipersudoraţie ↓rea tonusului musc.

scheletale

Hipotalamusul posterior → cuprinde un centru care se opune tendinţei de scădere a temperaturii organismului

Receptorii termici cutanaţi aferenţeaferenţe

++ Hipotalamusul posterior

Activarea intensă a Mecansime de termogenezei : conservare a temp

↑rea tonusului musc. striate scheletale vc. cutanată frison inhibarea

rigiditate musculară sudoraţiei

Febra Febra = r. nespecifică a organismului declanşată de factori externi şi interni = pirogeni exo şi endogeni

↑ pragul de reglare a centrului termoreglator (sistemul de reglare şi control al temperaturii funcţionează normal)

termogeneza ↑ termoliza – limitată

↑ temp organismului la noua valoare de referinţă

Când se restabileşte valoarea normală de referinţă → intră în acţiune mecanismele termolizei → febra dispare şi temperatura organismului revine la normal

Pirogenii exogeni = microorgansime patogene şi toxinele acestora

Pot acţiona ca pirogeni exogeni:

Viruşi Bacterii Fungi Substanţe toxice sau antigenice Medicamente administrate în doze mari

(aspirina, atropina, clorpromazina), sau faţă de care pacienţii sunt sensibilizaţi (cimetidina, ibuprofen, penicilina)

Pirogenii endogeni = polipeptide produse de numeroase celule, în special de monocite şi macrofage

Sunt produşi la nivel sistemic/local → difuzează în

sânge → centrul termoreglator din hipotalamus → FEBRĂFEBRĂ

→ cele mai importante citokine cu activitate de pirogeni endogeni: IL-1α !! cei mai puternici pirogeni endogeni IL-1β TNFα IFNα – acţiune similară ca intensitate cu

activitatea IL-6 IL-6 – cel mai slab pirogen

Rolul reacţiei febrile:

↑ capacitatea de apărare a organismului faţă de infecţii: ↑ temp → unele microorganisme

sunt omorâte, sau este inhibată multiplicarea şi creşterea lor

temp. ↑ → ruperea membranelor lizozomale şi autodigestia celulelor → este împiedicată replicarea virală în celulele infectate

căldura → ↑ motilitatea şi transformarea PMNn → facilitarea răspunsului imun

febra → + fagocitoza şi ↑ producţia de interferoni antivirali

Efectele defavorabile ale reacţiei febrile:

↑rea temperaturii corpului → ↑ consumul de O2 → acţiune nefavorabilă la pacienţii cu afecţiuni CV, cu boli vasculare cerebrale, sau în cazul fetuşilor

IL1 şi TNFα → accelerarea catabolismului muscular → ↓G

Tulburări ale activităţii mentale: delir La copii: febra → convulsii febrile Femeile gravide, în primul trimestru de

sarcină:

1 episod febril cu temp ≥ 37 C → ↑*2 riscul apariţiei unor defecte de dezvoltare ale tubului neural fetal

HIPERTERMIAHIPERTERMIA

= ↑rea progresivă a temperaturii interne (mecanismele de termoliză sunt depăşite), în condiţiile în care pragul de reglare hipotalamic rămâne nemodificat

→ sindroame clinice:

1. Crampa hipertermică (crampa minerilor)= spasme dureroase la nivelul musculaturii

striate scheletale, ce apar în condiţii de efort intens, într-un mediu supraîncălzit şi saturat cu vapori de apă

(→ în mine)→ Tm. : refacerea echilibrului hidroelectrolitic

→ dispariţia simptomelor

2. Epuizarea termică (colapsul termic)= epuizarea sistemului CV în cadrul răspunsului de

adaptare la un mediu supraîncălzit

→ în special la bătrânii trataţi cu diuretice: sudoraţie intensă + diureză↑ ↓ volemia hTA dezechilibre ionice ↑ temp. internă apariţia simptomelor

clinice:

crampe musculare, oboseală, prostraţie, greţuri, vărsături

3. 3. Şocul termicŞocul termic= ↑rea temperaturii interne a

organismului > 40C + disfuncţii ale SNC (delir, convulsii, comă)

- produs de : expunerea la un mediu supraîncălzit =

şocul termic clasicşocul termic clasic expunerea la exerciţii fizice epuizante =

şocul termic de efortşocul termic de efort

- în special la persoanele în vârstă şi la persoanele tarate (cu handicap)

HIPOTERMIAHIPOTERMIA

= ↓rea temperaturii centrale a organismului

≤ 35C

Clasificare: uşoară: 35-32C moderată: < 32-28C severă: < 28C

Cauze:→ pierdere excesivă de Q: prin expunere la mediul

ambiant: • accidentală • Iatrogenă: pacienţii obnubilaţi lăsaţi dezveliţi în

saloane, în timpul operaţiilor (anestezia inhibă producerea frisonului); intensificarea circulaţiei sângelui la nivel cutanat: arsuri

→ producţie inadecvată de Q: ↓rea vitezei metabolismului energetic (malnutriţie,

hipotiroidism, insuficienţă hepatică) alterarea termoreglării:

• stări septice, disfuncţii hipotalamice, uremie • lezarea MS

indusă medicamentos: • fenotiazide, barbiturice, opiacee• clonidină, litiu, benzodiazepine

Hipotermiile accidentale evoluează în 2 faze:

a) Faza de luptă – temperatura centrală între 35 şi 33°C: • frison, • piele rece, • diminuarea forţei musculare, • Diminuarea metabolismului (bradicardie cu

tensiune normală, reducerea diurezei);

b) Faza de abandon - temperatura centrală sub 33°C: • rigiditate musculară progresivă, • confuzie mentală, • tulburări/pierderea cunoştiinţei, • încetinirea ritmului respirator, • bradicardie cu scăderea presiunii arteriale, • aritmii (risc de fibrilaţie ventriculară).