• Calea pentozofosfaţilor
• Gluconeogeneza
• Calea acidului glucuronic
• Metabolizarea fructozei
• Metabolizarea galactozei
• Metabolizare glicogen
Gluconeogeneza (GNG)
Caracteristicile gluconeogenezei:
Presupune sinteză de glucoză:
-aa
-lactat
-glicerol
-propionat
☺ din acizi graşi cu număr impar de atomi de carbon
☺ Val şi Leu
• are loc în principal în
ficat şi
rinichi
• începe la 4-6 ore de la ultima masă
devine maximă la ~ 16 ore,
când rezervele (variabile) de glicogen hepatic
s-au epuizat
• este un proces caracteristic
fazei catabolice;
• raport glucagon/insulină mare.
GNG este un proces:
-reductiv (necesită NADH + H+)
-consumator de energie provenită din arderea AG furnizaţi prin lipoliza TAG, din ţesutul adipos.
• Pentru sinteza unui mol de glucoză:
2NADi6P6ADPGlucoză)H2(NADH4HOH6ATP2Piruvat
• Sunt trei etape specifice GNG– ireversibile– catalizate de enzime specifice
• Unele enzime din GNG sunt • mitocondriale• altele citosolice
Glucozã
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
Fructozo-1,6-bisfosfat
Gliceraldehid-3-fosfat Dihidroxiaceton-fosfat
Etapa hexozelor
ATP
ADP1
2
3
4
ATP
ADP
1,3-Bisfosfoglicerat
NAD+
NADH + H+
H3PO4
3-Fosfoglicerat
5
6ADP
ATPFosforilare la nivel de substrat
2-Fosfoglicerat
7
8H2O
FosfoenolpiruvatADP
ATP9 Fosforilare la nivel de substrat
Piruvat
Etapa triozelor
Piruvat
Soarta metabolică a piruvatului
Glucozã
Piruvat LactatLactat
dehidrogenaza
NADH + H+
NAD+
Transaminare
Piridoxal fosfatAlaninã
ATPCO2 Piruvat
dehidrogenazaBiotinã
CO2
ADP + P
Piruvatcarboxilaza
Acetil -CoAOxaloacetat
NAD+
NADH + H+
KrebsCiclul
CO2+H2O
CH2
C
COOH
O
COOH
Malat
Aspartat Oxaloacetat Citrat
Piruvat
Etapele specifice GNG
• 1.Transformarea piruvatului în fosfoenolpiruvat
• 2.Transformarea fructozo-1,6-bisfosfatului în fructozo-
6-fosfat
• 3.Transformarea glucozo-6-fosfatului în glucoză.
Piruvat
Glucozã
Fosfoenolpiruvat
Piruvat kinaza
AminoaciziAlaninã
Lactat
Acetil-CoA
piruvatdehidrogenaza
piruvatcarboxilaza
fosfoenolpiruvatcarboxikinaza
Gliceraldehidã-3-P
Oxaloacetat
Succinil-CoA
Propionat
CiclulKrebs
Aminoacizi
Dihidroxiaceton-P
Glicerol Glicerol-3-P
Fructozo-1,6-bisfosfat
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
GlucokinazãHexokinazã Glucozo-6-fosfatazã
Fructozo-1,6-bisfosfatazã
P
P
Fosfofructokinaza-1
Transformarea piruvat fosfoenolpiruvat
Necesită 2 enzime
piruvat carboxilaza exclusiv mitocondrială
fosfoenolpiruvat carboxikinaza mitocondrială şi citosolică
+C
CH3
COO-
O
C
CH2
COO-
COO-
O
ATP + CO2
Piruvatcarboxilaza
Biotinã+ ADP + Pi
CH3-CO~SCoA
PiruvatOxaloacetat
HC
CH3
COO-
OH
Lactat
HC
CH3
COO-
NH2
AlaninãGly, Cys, Ser, Thr CH
CH2
COO-
COO-
NH2
Malat Aspartat
CH
CH2
COO-
COO-
OH
Piruvat
Malat Aspartat
OxaloacetatFosfoenolpiruvat+GTP -CO2
C
CH2
COO-
OPO3H2
MitocondrieCitosol
Fosfoenolpiruvat
Glucozã
Fosfoenolpiruvat
Oxaloacetat
CO2
GTP
GDP
Piruvat
ADP
ATP
piruvat kinaza
Glucagonvia AMPc
NAD+
NADH + H+
Citosol
Piruvat
Oxaloacetat
piruvatcarboxilaza ATP
ADP+P
Biotinã
CO2
Malat
NADH+H+
NAD+
Asp
AspMalat
NADH+H+
NAD+
Mitocondrie
Tesut adipos
Glucagonvia AMPc
Acizigrasi
piruvatdehidrogenaza
Acizigrasi
Acetil-Coa
NADH+H+
Corpi cetonici
Sânge
Alaninã
Lactat
fosfoenol-piruvatcarboxikinaza
H2C
C
C
C
C
CH2 OPO3H2
O
OH H
H OH
H OH
OH
Fructozo-6-fosfat
Fructozo-1,6-bisfosfataza
CH2
C
C
C
C
CH2 OPO3H2
O
OH H
H OH
H OH
OPO3H2
Fructozo-1,6-bisfosfat
H2OH3PO4
AMP
ATP
Glucozo-6-fosfat
Glucozo-6-fosfat
CH=O
C
C
C
C
CH2 OPO3H2
H OH
OH H
H OH
H OH
CH=O
C
C
C
C
CH2 OH
H OH
OH H
H OH
H OH
Glucozã
Glucozo-6-fosfataza
Gluconeogenezã Glicogenolizã
nu se aflã în muschi
Substratele utilizate în GNG
2 categorii : de provenienţă neglucidică:
-anumiţi aa şi
-AG cu număr impar de atomi de carbon;
de provenienţă glicolitică dintr-un ţesut extrahepatic:
-lactat
-alanină
-glicerol
• circuite de substrate între:
– ficat şi ţesuturile periferice
–ciclul lactatului (ciclul Cori)
Ficat SângeEritrocitMuschi în contractii anaerobe intense
2 Lactat
2 Lactat
6 ATP
Glucozã Glucozã Glucozã
2 LactatLactat
GN
G
Glic
oliz
a
2 ATP
PiruvatPiruvat
Glicogen
ciclul alaninei (ciclul Felig)
Ficat SângeMuschi
2 Lactat6 ATP
Glucozã Glucozã Glucozã
2 AlaninãAlaninã
GN
G
Glic
oliz
a
2 ATP
2 Alaninã
2 Piruvat
2 NH3
Ure
ogen
ezã
Uree
Glicogen
2 Piruvat NH3
Aminoacizi
Gluconeogeneza din lactat
• Lactatul din
– eritrocit
– muşchi în contracţie sau
– alte ţesuturi, trece în sânge de unde este captat de
» miocard, ficat, rinichi.
• În miocard: lactat CO2 + H2O + ATP
• ficat şi rinichi: lactat glucoză
Gluconeogeneza din aa
• Aminoacizii
– Glucoformatori
– Gluco şi cetoformatori
– ceto-formatori (prin degradare se pot obţine corpi cetonici)
• Aminoacizii glucoformatori:
Ala, Glu, Gln, Asp, Asn, Arg, Pro, His, Val, Met, Ser, Gly, Thr, Cys
se transformă în intermediari ai ciclului Krebs
Tyr, Phe, Ile, Trp gluco şi cetoformatori
• Aminoacizii cetoformatori: Leu şi Lys generează: acetoacetat şi acetoacetil-CoA care nu pot fi transformate în glucoză.
GlicinãCisteinãSerinãTreoninã
Lactat
Piruvat
Glucozã
Acetil-CoA
Acetoacetil-CoA
Acizi grasiLeucinãIzoleucinãTriptofan
TransaminareAlaninãTriptofan
Oxaloacetat
Malat
Fumarat
Succinil-SCoA -cetoglutarat
Citrat(mitosolic) Citrat
(citosolic)
Acetil-CoA
Compusi steroidiciAcizi grasi
Fosfoenol-piruvatGlucozã
Oxaloacetat(citosolic)
Malat(Citosolic)
TirozinãFenilalaninã
CO2
Transaminare
Glutamat Glutaminã
Purine
Histidinã
ProlinãArgininã
CO2Propionat
Transaminare
Aspartat
Pirimidine
IzoleucinãMetioninãValinã
Porfirine(hem)
• În foame, creşte proteoliza musculară
• Proteoliza excesivă, în inaniţie, poate afecta integritatea celulară– este limitată prin sinteza şi utilizarea corpilor
cetonici
Gluconeogeneza din glicerol
• În inaniţie sau foame:
TAG AG + glicerol
(adipos)
Acetil~CoA ATP Ficat (GNG)
• convertită, în ficat, la corpi cetonici, care vor fi eliberaţi în sânge
Fructozo-1,6-bisfosfat
Fructozo-6-fosfat
Glucozã H3PO4
ATPADP
Glucozo-6-fosfat
H3PO4
ATP
GlucokinazaATP
ADPGlucozo-6-fosfataza
(reticul endoplasmic)
CITOSOL
Fosfofructokinaza-1
Dihidroxiacetonfosfat Gliceraldehid-3-fosfat
Glicerol-3-fosfat
Glicerol
1,3-Bisfosfoglicerat
3-Fosfoglicerat
2-Fosfoglicerat
FosfoenolpiruvatH2O
ADP
NAD+
NADH+H+
P
NAD+
NADH+H+
ATP
ADPGlicerolkinaza
enzime inactive
enzime inductibile
Fructozo-1,6-bisfosfataza
Gluconeogeneza din acid propionic
• Acidul propionic în forma sa activă de propionil~CoA, provine din două surse:
–-oxidarea acizilor graşi cu număr impar de atomi de carbon;
–metabolismul aminoacizilor ramificaţi (Val, Ileu).
CO2 H2O
ATP
Propionil-CoA carboxilaza
+
Biotinã
ADP + Pa
Propionil - CoA
D-metil-malonil-CoA
Metilmalonil-CoA racemazã
L-metil-malonil-CoA
Metilmalonil-CoA izomerazã
Coenzima vit. B12
Succinil-CoA
Intermediar al ciclului Krebs
CH3
CH COOH
CO-S-CoA
CH3
CHOOC H
CO-S-CoA
COOH
CH2
CH2
COOH
H3C CH2 CO S-CoA
Curs 8
• Reglarea gluconeogenezei
• Calea pentozo fosfaţilor
• Calea acidului glucuronic
• Metabolizarea fructozei
• Metabolizarea galactozei
Piruvat
Glucozã
Fosfoenolpiruvat
Piruvat kinaza
AminoaciziAlaninã
Lactat
Acetil-CoA
piruvatdehidrogenaza
piruvatcarboxilaza
fosfoenolpiruvatcarboxikinaza
Gliceraldehidã-3-P
Oxaloacetat
Succinil-CoA
Propionat
CiclulKrebs
Aminoacizi
Dihidroxiaceton-P
Glicerol Glicerol-3-P
Fructozo-1,6-bisfosfat
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat
GlucokinazãHexokinazã Glucozo-6-fosfatazã
Fructozo-1,6-bisfosfatazã
P
P
Fosfofructokinaza-1
Reglarea gluconeogenezei
• Reglarea GNG prin:
-concentraţia substratelor
-concentraţia ATP (nivelul energetic celular)
-modificarea concentraţiei enzimelor reglatoare ale GNG
-modificarea activităţii enzimelor reglatoare aleGNG.
• Ce relaţie este între glicoliză şi GNG ?
• Intensitatea GNG trebuie să fie invers
proporţională cu intensitatea glicolizei.
Reglare hormonală
• Insulina reprimă transcrierea genelor pentru enzimele
reglatoare ale GNG
• induce sinteza glucokinazei şi piruvatkinazei hepatice,
enzime ale glicolizei.
• insulina stimulează glicoliza şi inhibă lipoliza, condiţie
nefavorabilă desfăşurării GNG.
• Glucagonul, glucocorticoizii şi adrenalina activează
transcrierea genelor enzimelor reglatoare ale GNG;
• Prin lipoliza TAG se formează
-glicerol, substrat al GNG
-acizi graşi din care energie (ATP)echivalenţi reducători (NADH)
Modificarea covalentă sau alosterică a
activităţii enzimelor reglatoare din GNG
• Piruvat-carboxiligaza
este activată alosteric de
acetil-CoA.
Acetil-CoA
rezultată prin -oxidare
activează piruvatcarboxiligaza şi
inhibă piruvat
dehidrogenaza, decizând
intrarea piruvatului în gluconeogeneză
Glucozã
Fosfoenolpiruvat
Oxaloacetat
CO2
GTP
GDP
Piruvat
ADP
ATP
piruvat kinaza
Glucagonvia AMPc
NAD+
NADH + H+
Citosol
Piruvat
Oxaloacetat
piruvatcarboxilaza ATP
ADP+P
Biotinã
CO2
Malat
NADH+H+
NAD+
Asp
AspMalat
NADH+H+
NAD+
Mitocondrie
Tesut adipos
Glucagonvia AMPc
Acizigrasi
piruvatdehidrogenaza
Acizigrasi
Acetil-Coa
NADH+H+
Corpi cetonici
Sânge
Alaninã
Lactat
fosfoenol-piruvatcarboxikinaza
Fosfoenolpiruvat carboxikinaza,
este activată de
creşterea concentraţiilor ATP şi
oxaloacetat.
Fructozo-1,6-bisfosfataza este inhibată alosteric de AMP şi fructozo-2,6-bisfosfat, ambii activatori alosterici ai FFK-1, enzima reglatoare a glicolizei.
H2C
C
C
C
C
CH2 OPO3H2
O
OH H
H OH
H OH
OH
Fructozo-6-fosfat
Fructozo-1,6-bisfosfataza
CH2
C
C
C
C
CH2 OPO3H2
O
OH H
H OH
H OH
OPO3H2
Fructozo-1,6-bisfosfat
H2OH3PO4
AMP
ATP
Glucozo-6-fosfat
Glucozo-6-fosfat
CH=O
C
C
C
C
CH2 OPO3H2
H OH
OH H
H OH
H OH
CH=O
C
C
C
C
CH2 OH
H OH
OH H
H OH
H OH
Glucozã
Glucozo-6-fosfataza
Gluconeogenezã Glicogenolizã
nu se aflã în muschi
Glucozo-6-fosfataza reglarea activităţii ei prin
concentraţia glucozei sanguine
Lactat
Piruvat
Oxaloacetat
Fosfoenolpiruvat
Fructozo-1,6-bisfosfat
Fructozo-6-fosfat
Glucozã
H3PO4Fructozo-6-fosfat
ATP
ADPGlucozo-6-fosfat
H3PO4
ATP
ADP
Fructozo-2,6-bisfosfat
AMP
CitratATP
AMP
Fructozo-2,6-bisfosfat
CO2
ATPADP+P
Acetil-CoA
GTP
GDP + CO2
Fructozo-1,6-bisfosfat
ATP
AlaninãAcetil-CoA
Acil-CoA
Ingestia de etanol inhibă gluconeogeneza
Etanol + Piruvat Acetaldehidă + Lactat
Etanol + Oxaloacetat Acetaldehidă + Malat
HNADHOCH3CHazădehidrogen AlcoolNADOH2CH3CH
NADLactatLDHHNADHPiruvat
NADMalatazădehidrogenMalat HNADHtOxaloaceta
Curs 9
• Calea pentozofosfaţilor
• Calea acidului glucuronic
• Metabolizarea fructozei
• Metabolizarea galactozei
• Metabolizare glicogen
Calea pentozofosfaţilor
Şuntul pentozo-fosfaţilor
Calea fosfogluconatului
• Are loc în citosolul celulelor din:
ficat;
ţesutul adipos;
glanda mamară în lactaţie;
cortexul suprarenalelor;
gonade;
eritrocite;
cornee.
• cale de degradare oxidativă a glucozei:
-nu se consumă O2
-nu se consumă şi nu se produce ATP
-se produc pentoze şi NADPH
☻ este o cale anabolică
utilizează cei 6 C ai glucozei
pentru a face pentoze şi
echivalenţi reducători
• Pentozele servesc la biosinteza:
nucleozidelor;
nucleotidelor;
polinucleotidelor (ARN, ADN),
coenzimelor (NAD+, FAD, CoA-SH);
• NADPH necesar pentru:
–biosinteze reductive:
hormoni steroizi;
colesterol;
acizi graşi;
aminoacizi via glutamat dehidrogenază;
–regenerarea G-SH
–transformarea Met-Hb în Hb;
–funcţionarea monoxigenazelor citocrom P450 dependente;
–sinteza anionului superoxid ( ), specie bactericidă produsă sub acţiunea NADPH-oxidazei din membrana leucocitului.
2O
Etape majore:
oxidativă şi
neoxidativă.
Etapa oxidativă, ireversibilă;
glucozo-6-fosfat CO2
2 NADPH
pentoză fosforilată (ribulozo-5-fosfat)
C
C
C
C
C
CH2 OPO3H2
OH
H OH
OH H
H OH
H
H
O
C
C
CH2 OPO3H2
H OH
H OH
C O
CH2 OH
Glucozo-6-fosfat
NADP+
NADPH+H+
Glucozo-6-fosfatdehidrogenazã
C
C
C
C
C
CH2 OPO3H2
O
H OH
OH H
H OH
H
O
6-fosfo-glucono-lactonã
HOH
Lactonaza
COO-
C
C
C
C
CH2 OPO3H2
H OH
OH H
H OH
H OH
6-fosfo-gluconat
NADP+
NADPH+H+
dehidrogenazã6-fosfo-gluconat
CO2
Ribulozo-5-fosfat
Insulinã (nutritie)
Fructozo-1,6-bisfosfatAcizi grasi activati
NADPH
CH
C
C
C
CH2 OPO3H2
O
H OH
H OH
H OH
C
C
CH2 OPO3H2
H OH
H OH
C O
CH2 OH
C
C
CH2 OPO3H2
OH H
H OH
C O
CH2 OH
Ribulozo-5-fosfat
Ribozo-5-fosfat Xilulozo-5-fosfat
epimerazaizomeraza
• etapa neoxidativă ţesut adipos si ficat
-este reversibilă
functie de necesităţile metabolice ale celulei
Rolul acestei etape:
☻ în primul rînd generare R-5-fosfat
☻ conversia
zaharuri cu 5C din dietă în
zaharuri cu 6C şi 3C utilizaţi în glicoliză
pentoze hexoze
• Primele enzime implicate:
• Transaldolaze
• Transcetolaze (cofactor tiaminpirofosfat)
Rearanjază scheletele atomilor de carbon
3 Glucozo-6-P 3 Ribulozo-5-P
5 NADPH 3 CO2
epimerazã epimerazã
izomerazã
Xilulozo-5-P Ribozo-5-P Xilulozo-5-P
Gliceraldehidã-3-P Sedoheptulozo-7-P
transcetolazã
Fructozo-6-P
transaldolazã Eritrozo-4-P
Fructozo-6-P
transcetolazã
Gliceraldehidã-3-P
Glicolizã
C6C5
C5C5 C5
C3
C3
C6C6
C7
C4
• Rezultat net:– Pentoze acizi nucleici
sau
– 3 moli pentoze 2 moli hexoze1 mol trioză
Hexozele pot fi reciclate în cale NADPHTrioza poate intra în: glicoliză
gluconeogeneză
Glucozo-6-fosfat
Fructozo-6-fosfat6-Fosfo-gluconolactonã
Acid 6-fosfogluconic
Ribulozo-5-fosfat
lactonaza
glucozo-6-fosfatdehidrogenaza
6-fosfogluconatdehidrogenaza
6-Fosfo-glucoizomeraza
Fructozo-1,6-bisfosfat
Fosfofructokinaza-1
Aldolaza
2 Trioze fosforilate
Piruvat
Calea pentozelorGlicoliza
glicoliza şi şuntul pentozelor sunt
stimulate de insulină,
Intensitatea caii pentozelor depinde de starea fiziologică a celulei
• calea pentozelor este indusă de creşterea
• Glicoliza este indusă de creşterea
NADPH
NADP
NADH
NAD
• In hematii
H2O2
H2O
G-SH
G-S-S-G
NADP+
NADPH+H+
Glucozo-6-P
6-P-Gluconat
Glutation-peroxidazã
Glutation-reductaza
Glucozo-6-fosfatdehidrogenaza
6-fosfo-gluconatdehidrogenaza
NADP+
NADPH+H+Ribulozo-5-fosfat
• Deficienţe enzime
Deficienţa genetică a transcetolazei - afinitatea extrem de
redusă a acesteia pentru TPP (tiaminpirofosfat), duce la
tulburări neurologice şi comportamentale
Deficienţa de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, în special în
eritrocit, se exprimă în susceptibilitatea crescută a eritrocitului
la hemoliză, determinată de scăderea conţinutului de G-SH.
-medicamente cu caracter oxidant (aspirină, antimalarice)
accentuează deficienţa enzimatică
• In procesul de transformare a glicerolului in
glucoză, primul intermediar glicolitic format
este:
A.Glicerol-3-P
B.Acidul 1,3-bisfosfogliceric
C.Gliceraldehid-3-P
D.Dihidroxiacetonfosfatul
E.Acidul piruvic
Fructozo-1,6-bisfosfat
Fructozo-6-fosfat
Glucozã H3PO4
ATPADP
Glucozo-6-fosfat
H3PO4
ATP
GlucokinazaATP
ADPGlucozo-6-fosfataza
(reticul endoplasmic)
CITOSOL
Fosfofructokinaza-1
Dihidroxiacetonfosfat Gliceraldehid-3-fosfat
Glicerol-3-fosfat
Glicerol
1,3-Bisfosfoglicerat
3-Fosfoglicerat
2-Fosfoglicerat
FosfoenolpiruvatH2O
ADP
NAD+
NADH+H+
P
NAD+
NADH+H+
ATP
ADPGlicerolkinaza
enzime inactive
enzime inductibile
Fructozo-1,6-bisfosfataza
• Eritrocitul îşi procură energia metabolică prin:
A.Sinteza de pentoze din Glucozo-6-P
B.Gluconeogeneza din aminoacizi
C.Conversia glucozei la lactat
D.Fosforilarea oxidativă cuplată cu ciclul Krebs
E.Conversia lactatului la Acetil~CoA
• Ce căi de metabolizare glucoză sunt
esenţiale pentru eritrocit ???
Calea acidului glucuronic
• cale metabolică de degradare oxidativă a glucozei
• are loc în citosol.
glucozo-1-P
UTP şi UDP-glucozo-pirofosforilaza
UDP-glucoză
UDP-glucuronat
Glucozã
Glucozo-6-P
O
O-P
HH
H
OHOH
H OH
H
CH2OH
Glucozo-1-P
O
O
HH
H
OH
OH
H OH
H
CH2OH
N
OCH2O
OHOH
P
O
O-
P
O
O
O-
NH
O
O
UTPPPa
O
O-UDP
HH
H
OH
OH
H OH
H
COO-
dehidrogenazã
2NAD+
2(NADH+H+)
H2O
Sinteza deglicogen
UDP-galactozã
Sintezaglicoproteinelor
Glicozaminoglicani
+ R-COOH
O
H
HH
H
OH
OH
H OH
O-CO-R
COO-
-Glucuronoconjugati
Acid glucuronic
Acid L-gulonic
L-xilulozã
Xilitol
D-Xilulozã
Calea pentozelor
D-xilulozo-5-fosfat
L-gulono-lactonã
2-ceto L-gulonolactonã
om, maimutã, cobai
Acid ascorbic
Glicogen
O
O-UDP
HH
OH
H
OH
H OH
H
CH2OH
UDP-glucozã UDP-glucuronat
Metabolizarea fructozei
• Fructoza din dietă:
fructe
miere
zaharoză
Posibilităţi de transformare a fructozei
1.Transformarea fructozei în fructozo-6-fosfat.
cantităţi mici de fructoză pot fi metabolizate în
ţesutul adipos şi în muşchi.
ADP fosfat -6 -Fructozo Hexokinază ATP Fructoză
Glucoza= Ic
2.Transformarea fructozei în fructozo-1-P
Fructokinaza
prezentă în ficat
nu acţionează asupra glucozei
activitatea ei nu este influenţată de foame sau insulină
Aldolaza B
prezentă în ficat
transformă fructozo-1-P în 2 trioze
Glucozã
ATP
ADP
Glucozo-6-P
GkucokinazaKM=10 mM
InsulinãHexokinazaKM=0,1 mM
Fructozo-6-P
ATP
ADPFosfofructokinaza 1 ATP
Citrat
AMPFructozo-2,6-P2
Fructozo-1,6-P2
FosfoenolpiruvatADP
ATP
Piruvat
Piruvat kinaza(activã defosfo)
InsulinaFructozo-1,6-P2
Alaninã, ATPAcil-CoAAcetil-CoA
Glucagon
Insulinã
Glucagon
Glucagon
Dietã
D-Fructozã D-Sorbitol
NADH+H+ NAD+
Fructozo-1-fosfat
fructokinazaATP
ADP
Blocatã în fructozurie esentialã
aldolaza BBlocatã în intolerantãereditarã la fructozã
D-Gliceraldehidã
Dihidroxiacetonfosfat
alcooldehidrogenazã
NADH + H+
NAD+
Glicerol
Glicerol-3-fosfat
glicerolkinazã
ATPADP
glicerol fosfatdehidrogenazã
Gliceraldehidã-3-fosfat tiokinaze
Lipide
ATPADPPiruvat sau Lactat
(fructolizã, analog glicolizei)
D-Glucozã(gluconeogenezã)
Glicogen
Lipsa reglării transformării fructozei în trioze
poate conduce la lactacidemie sau la
amplificarea lipogenezei
Generarea fructozei din glucoză
(calea poliolilor)
C
C
C
C
C
CH2 OH
O
H OH
OH H
H OH
H OH
HCH2
C
C
C
C
CH2 OH
H OH
OH H
H OH
H OH
OH CH2
C
C
C
C
CH2 OH
O
OH H
H OH
H OH
OH
Glucozã Sorbitol Fructozã
NADPH+H+
NADP+
aldoz reductaza
NADH+H+
NAD+
sorbitoldehidrogenaza
• Aldozoreductaza se află în:
cristalin, retină, nervii periferici, ficat, rinichi, placentă, hematii şi în celulele din ovare şi veziculele seminale (insulino independente)
• Sorbitol dehidrogenaza, oxidează sorbitolul cu producerea fructozei, în celulele din ficat, ovare, spermă şi veziculele seminale
☼ fructoza
sursa majoră de energie pentru spermatozoizi
în veziculele seminale
mitocondriile spermatozoizilor conţin LDH
enzimă exclusiv citosolică în alte celule
Spermatozoizii pot metaboliza complet fructoza
la CO2 şi H2O, prin combinare:
Fructoliză (citosol)
captarea lactatului în mitocondrii
oxidarea lactatului la: - piruvat
- acetil-CoA
- CO2 şi H2O.
• Nu mai sunt necesare navetele
• In hiperglicemie
– În diabetul zaharat
• activitatea aldozreductazei este foarte crescută
• acumulare de sorbitol dar şi depleţie NADPH, cofactor
al glutation reductazei, enzimă implicată în apărarea
antioxidantă.
C
C
C
C
C
CH2 OH
O
H OH
OH H
H OH
H OH
HCH2
C
C
C
C
CH2 OH
H OH
OH H
H OH
H OH
OH CH2
C
C
C
C
CH2 OH
O
OH H
H OH
H OH
OH
Glucozã Sorbitol Fructozã
NADPH+H+
NADP+
aldoz reductaza
NADH+H+
NAD+
sorbitoldehidrogenaza
• In celulele cu sorbitol dehidrogenaza redusă sau absentă– retină– cristalin– rinichi – celulele nervoase, sorbitolul este sechestrat în
celule determinând modificări osmotice prin retenţie de apă
• Stările patologice asociate cu acest fenomen:
– Cataracta
– neuropatia periferică
– afecţiuni vasculare care pot duce la
• nefropatie şi retinopatie.
Corelaţii clinice
• “Fructozuria esenţială”:lipsa fructokinazei sau defecte ale acesteia
• “Intoleranţa ereditară la fructoză” scăderea sau absenţa activităţii aldolazei B. acumulare de fructozo-1-fosfat
• hipoglicemie severă după ingestie de fructoză (fructozo-1-fosfatul inhibă enzima reglatoare din glicogenoliză)
Metabolismul galactozei
Surse:
• hidroliza lactozei alimentare, în intestin
• conversia glucozei la galactoză
• UDP-glucoza = intermediar în procesul de transformare a galactozei în glucoză
GalactozaATP
ADP
galacto-kinaza
Galactozo-1-fosfat UDP-Galactozã
UDP-Glucoza
Glucozo-1-fosfat
uridiltransferaza epimeraza
Sinteza de cerebrozide,gangliozide, GAG, glicoproteine
UDP-Glucoza
UDP
Glicogenn
Glicogen(n + 1)
glicogen sintaza
Lactoza
H3PO4
rest de glicogen
fosforilaza
Glucozo-1-fosfat
Glucozo-6-fosfat
Glucozã
HOH
H3PO4ATP
ADP
Deficienţe enzimatice în metabolismul galactozei
a.Deficienţa galactokinazei duce la
-galactozemie şi galactozurie
clinic apare cataracta
–galactoza intracelulară
galactitol (poliol)
modificări osmotice
cataractă la nivelul cristalinului
• Deficienţa uridil-transferazei duce la – alterări hepatice – Cataractă– tulburări neuropshice
• Consecinţele deficienţei:
–acumulare de galactozo-1-fosfat (citotoxic) în ficat şi galactoză liberă;
–depleţie celulară de fosfat liber;• –apar: icter, leziuni renale, cerebrale, deteriorare
mentală, cataractă, scădere în greutate
• Care dintre următoarele enzime nu este prezentă în
celula musculară ?
A.Creatin kinaza
B.Piruvatkinaza
C.Piruvatdehidrogenaza
D.Hexokinaza
E.Glucozo-6-fosfataza
• Metabolizarea glicogenului
Metabolizarea glicogenului
• Glucoza:-singura sursă de energie pentru eritrocite-sursa majoră de energie pentru creier
• Sursă de glucoza:-dieta -gluconeogeneza -glicogenoliza (degradarea glicogenului).
• Depozite de glicogen
-în muşchi ( 1% din greutatea umedă)
-în ficat (6% din greutatea umedă).
• ficatul utilizează depozitul de glicogen în scopul
menţinerii glicemiei;
• –muşchiul
☺lipsit de glucozo-6-fosfatază
utilizează glicogenul ca rezervă de energie pentru
necesităţile proprii
• Rezervele de glicogen, scad în 12-24 ore de inaniţie
• Producerea de ATP din glicogen depinde de tipul fibrei musculare “albă” sau “roşie”.
• Granule de glicogen
(complexe ale glicogenului cu enzimele implicate în sinteza şi
degradarea sa)
se află în citoplasma hepatocitelor şi a celulelor
musculare.
10 - 40 nm
Enzime
O
HH
H
OH
H OH
H
H2C OH
O
O
HH
H
HO
OH
H OH
H
H2C OH
O
O
HH
H
OH
H OH
H
CH2
O
O
O
HH
H
OH
H OH
H
H2C OH
O
O
OH
HH
H
OH
H OH
H
H2C OH
O
HH
H
OH
H OH
H
H2C OH
O
O
HH
H
OH
H OH
H
H2C OH
O
O
HH
H
HO
OH
H OH
H
H2C OH
Legãturã -1 4
Legãturã -1 6
Capetenereducãtoare
Capãtul reducãtor
Glicogen
Granule de glicogen
Metabolismul glicogenului
• degradarea intracelulară a glicogenului (glicogenoliza) şi
• biosinteza intracelulară a glicogenului (glicogenogeneza).
• Degradarea glicogenului (glicogenoliza)
-proces citosolic
-cuprinde patru etape:
fosforoliza
deramificarea
izomerizarea glucozo-1-P glucozo-6-P
metabolizare glucozo-6-P funcţie de ţesut
• Fosforoliza glicogenului catalizată de
glicogen fosforilază
4O
OH
OH
CH2-OH
OO
O
HO
OH
OH
CH2-OHO
OH
OH
CH2-OH
O
+ H3PO4
O
HO
OH
OH
CH2-OH
OPO3H2
+O
HO
OH
OH
CH2-OH
O
Glicogen (structurã partialã) -D-Glucozo-1-fosfat Glicogenn-1
Glicogenfosforilaza
Glucagon InsulinãAdrenalinã
• Rezultă glucoză activată fără consum de
ATP
• Deramificarea moleculei de glicogen
catalizată de o enzimă cu activitate dublă:
–transferazică (amilo-1,4-1,6-glucan
transferază);
–hidrolazică (amilo-1,6-glucozidaza).
• Glucoza liberă eliberată în muşchi este
imediat fosforilată de hexokinază
• Izomerizarea
glucozo-1-P glucozo-6-P
• Soarta glucozo-6-fosfatului este funcţie de ţesut:
• In ficat glucozo-6-fosfat glucoză circulaţie
In muşchi, ţesut lipsit de glucozo-6-fosfatază,
glucozo-6-fosfat glicoliză energie
Calea lizozomală de degradare a glicogenului
☺-glucozidaza lizozomală, (pH optim 4),
detaşază hidrolitic şi transportă în citosol
resturile de glucoză de la capetele
nereducătoare ale glicogenului
Curs 10
Metabolismul glicogenului
• reglarea glicogenolizei
• glicogenogeneza
Reglarea glicogen fosforilazei
-covalentă (fosfo-defosfo)
-alosterică
*AMP: activator al enzimei în mod deosebit în ţesutul
muscular
*glucozo-6-P şi ATP: inhibitori alosterici ai enzimei.
• Glicogen fosforilaza:
2 forme interconvertibile prin fosfo-defosfo,
“a” (relaxată) şi respectiv “b” (tensionată).
• Normal se produce suficient Glu-6-P, pentru menţinere glicemie
Glicogen fosforilaza "b" Glicogen fosforilaza "a"
Fosforilaz kinaza
Fosfoprotein fosfataza-1
ATP ADP
H2OP
(fosfo), activã(defosfo), inactivã
Glicogen(glucozã)n
Glucozo-1-P + (glucozã)n-1
• Interconversia este realizată de
fosforilaz-kinază şi fosforilaz-fosfatază
Fosforilaz-kinaza: (.
• Subunităţile calmodulina) şi sunt subunităţi catalitice
• Subunităţile au roluri reglatorii – se fosforilează resturi de Ser sau Thr
• Reglarea fosforilaz-kinazei:
– Covalentă (fosfo-defosfo)
– Prin ionii de Ca2+ pe 2 căi adrenalina
acetilcolina
• In fază catabolică
– scade glicemia
– creşte eliberarea de
glucagon şi
adrenalină
• Creşte AMPc produs de:
– Adrenalină la nivel muscular şi hepatic
– glucagon la nivel hepatic
• O cascadă identică se produce în
muşchii scheletici prin acţiunea
adrenalinei ca urmare a
răspunsului fight or flight
Glicogen fosforilaza "b"
(inactivã)(defosfo)
Glicogen fosforilaza "a" (fosfo)(activã)
Fosfoproteinfosfataza - 1 H2OPa
AMPc Insulinã
AMP
Glucozo-6-P
ATP
Fosforilaz kinaza b
(defosfo)
Fosforilaz kinaza a
(fosfo)(activã)
(inactivã)Ca2+
+
+H2O
Pa
Fosfoprotein fosfataza - 1
AMPc InsulinãATP
ATP
ADP
ADP
Proteinkinaza AAMPc
(defosfo)(inactiv)
H2O
Pa
Fosfoprotein fosfatazã
ATP
ADP
Proteinkinaza AAMPc
Inh-1
(activ)Inh-1-P
(4
(4
P P
DEGRADARE GLICOGEN
Glicogenogeneza
• are loc în citosolul celulelor din ficat şi muşchi;
• este proces consumator de energie
• Are loc
în ficat, în perioade anabolice, la raport sanguin
insulină/glucagon mare
în muşchi:
în perioade de repaos.
• Biosinteza glicogenului presupune formarea
legăturilor -1,4 şi
-1,6 glucozidice printr-o succesiune de 6
reacţii
Glucozã
ATP
ADP
Glucokinaza (ficat)
Hexokinaza (muschi)
Glucozo-6-fosfat
Fosfoglucomutaza
Glucozo-1-fosfat
Glucozo-1-fosfaturidiltransferaza
UTP
PPa2Pa
H2O
O
OH
HH
OHOH
H OH
H
CH2OH
N
OCH2O
OHOH
P
O
O-
P
O
O
O-
NH
O
O
UDP-glucoza
Glicogen sintaza
UDP
(Glucozã)n
(Glucozã)n+1UTP
Nucleozid-difosfatkinazã
ADPATP
Insulinã
Glucagon
• Sinteza legăturilor -1,6 glucozidice, este
catalizată de enzima de ramificare (amilo-1,4-
1,6-transglucozidaza)
HO-Tirozinã
Glicogeninã
UDP-glucozã
UDP
O-Tirozinã
Glicogeninã
O
OOH
OH
OH
CH2OH
UDP-glucozã
UDP
O-Tirozinã
GlicogeninãO
OH
OH
OH
CH2OH
O
O
OH
OH
CH2OH
O
Complexul glicogeninã-glicogen
n UDP-glucozãn UDP
Glicogen sintaza si Enzima de ramificare
Reglarea glicogenogenezei
• Enzima reglatoare = glicogen sintaza:
-reglare alosterică (control metabolic)
☺enzima este activată de concentraţii foarte mari de
glucozo-6-fosfat (efectorul alosteric)
-covalentă, fosfo-defosfo (control hormonal)
• Glicogen sintaza, tetramer, ()4
-poate exista în două forme interconvertibile,
fosfo – defosfo.
Interconversia realizată de:
glicogen-sintaz-kinaza şi
glicogen-sintaz-fosfataza.
Glicogen sintaza "a" sau "I"
(activã)(defosfo)
Glicogen sintaza "b" sau "D" (fosfo)
(inactivã)
Fosfoproteinfosfataza - 1 H2OPa
Fosforilaz kinaza a
Ca2+
ATP ADP
Proteinkinaza A
AMPc
(defosfo)(inactiv)
H2O
Pa
Fosfoprotein fosfatazã
ATP
ADP
Proteinkinaza AAMPc
Inh-1
(activ)Inh-1-P
Glucozo-6-P
Glicogen sintaz-kinaza
Protein-kinazacalmodulin-dependentã
Protein kinaza C
Diacilglicerol
AMPcInsulinã
• sinteza glicogenului este scăzută când:
–concentraţia glucozo-6-P este mică;
–activitatea proteinkinazelor este mare;
-activitatea fosfoprotein fosfatazei-1 este mică
Reglarea activităţii fosfoprotein fosfatazei-1
Fosfoprotein fosfataza-1
Inhibitorul - 1
Inhibitorul -1
P
Adrenalinã Glucagon
AMPc dependentãProtein kinaza A- glicogenul foarte ramificat
In muschi
glicogen fosforilaza a
In ficat
Glicogen fosforilaza
Glicogen sintaza
• Glicogenogeneza este amplificată de:
–hiperglicemie;
–concentraţii intracelulare mari de glucozo-6-P;
–activităţi reduse sau absente ale kinazelor ce
pot fosforila glicogen sintaza;
• –activare pronunţată a fosfoproteinfosfatazelor.
Glicogenoze
• dezordini biochimice caracterizate prin depuneri
masive de glicogen normal sau anormal (de tipul
dextrinelor limită), în ficat, muşchi, lizozomi,
intestine, splină
Tabelul 12.1 Tipuri de glicogenoze.
Tipul glicogenozei Deficienţa enzimatică şi consecinţele
Tipul I Glicogenoza hepato-
renală sau boala von Gierke
–G-6-fosfataza este absentă sau activitatea ei este foarte redusă în singurele ţesuturi care conţin enzima: ficat, rinichi şi intestin;
–glucoza este imobilizată sub formă de glicogen în ficat şi rinichi;
–boala apare în primele luni de viaţă şi are, adesea, o evoluţie fatală.
Tipul II Glicogenoza
generalizată sau sindromul Pompe.
–absenţa enzimei acide lizozomale (1,4-1,6 glucozidază), care degradează hidrolitic glicogenul determină acumularea glicogenului în lizozomii din muşchiul cardiac şi scheletic şi din sistemul nervos central.
Tipul III Glicogenoza Forbes; Cori.
–absenţa enzimei de deramificare, determină depunerea de glicogen anormal (se acumulează polizaharide ramificate), în special în ficat şi muşchiul striat.
Tipul IV Glicogenoza Andersen.
–absenţa enzimei de ramificare, amilo-(1,4-1,6)-transglucozidaza, determineă acumularea de glicogen cu lanţuri extrem de scurte (polizaharide cu foarte puţine ramificaţii) în ficat, splină, intestin;–evoluţia bolii este fatală în primii ani de viaţă, prin afecţiune hepatică sau cardiacă.
Tipul V Glicogenoza McArdle.
–absenţa fosforilazei musculare duce la depuneri masive de glicogen normal;–toleranţă redusă la exerciţii fizice datorită incapacităţii muşchiului de a folosi glicogenul propriu, principala sursă de glucoză în condiţii de efort;–boala se manifestă numai în cursul efortului muscular (deşi celula musculară are mult glicogen, foarte puţin lactat apare după efort).
Tipul VI (HERS) -deficit de fosfofructokinază în muşchi şi eritrocit.
Top Related