SINDROAME MIELO-PROLIFERATIVE
• Proliferarea unei clone neoplazice de malignitate joasa derivata dintr-o celula stem pluri sau multipotenta
• Caracteristici:
- se dezvolta din tesutul mieloid
- prezinta splenomegalie
- hiperplazia celor 3 linii mieloide cu predominenta uneia dintre ele
- exista forme de transformare intre afectiunile din grup
- fibroza reactiva
(prin stimularea fibroblastilor de factori eliberati dde Mgk aN) - evolutie terminala spre LA (cu frecventa variabila in functie de afectiune).
LEUCEMIA MIELOIDA (GRANULOCITARA) CRONICA
• DEFINITIE
Hemopatie maligna a celulei stem pluripotente caracterizata prin:
- cresterea anormala a masei granulocitare totale,
- aparitia de granulocite imature in singe
- si mielopoieza extramedulara in splina si ficat
• 2 markeri biologici: - citogenetic - cromosomul Philadelphia (Ph1)
(oncogenei de fuziune bcr-abl)
- citochimic – FAL scazuta sau 0.
• Crs. Philadelphia prin deletie / translocatie reciproca t (9; 22).
• In toti bl. (Mbl, Lbl, Ebl, Mobl)
• Exista leucemii mieloide cronice fara crs Ph (copii, batrini, iradiati) care prezinta rezistenta la tratament (alte translocatii)
• Crs Ph si in unele forme de LA (LAL, LAM)
• Protooncogena normala Abl - sinteza de tirozinkinaza citoplasmatica cu rol in fosforilarea tirozinei cu rol in cresterea celulara
• Gena noua (5' - bcr + 3' - abl) determina sinteza unui ARNm nou, hibrid rezultatul fiind sinteza de proteine noi cu activitate anormala a tirozin-kinazei ce vor determina o diviziune celulara permanenta nestopata
• ETIOLOGIE1. Radiatii ionizante
(radiologi, bolnavi cu spondilita anchilozanta tratati cu Rx, explorari Rx repetate si la supravietuitorii accidentelor
nucleare de la Hiroshima si Nagasaki)2. Substante chimice
(Benzen).3. Infectii virale
• EPIDEMIOLOGIELeucemii = 3% din toate cancereleLMC = 15-20% din leucemii la adultiLMC - 1-2 cazuri/100 000B:F = 1,4-2,2 : 1Frecventa intre 30 si 60 ani. (<10% au <20 ani)
TABLOU CLINIC
• Asimptomatici (~ 40%)
• sau debutul poate fi:
- insidios cu febra, astenie, scadere ponderala, transpiratii nocturne, jena in hipocondrul sting
- brusc cu infarct splenic, priapism, criza de guta
• Perioada de stare
Subiectiv: +/- febra
- intoleranta la caldura
- prurit
- dureri osoase si articulare
• Obiectiv:
- splenomegalie - 95% din cazuri
- neteda, dura, nedureroasa
- poate determina fenomene de compresiune
- pot apare infarcte splenice manifestate prin dureri vii iradiate in umarul sting, febra, frecatura splenica
- hepatomegalie
- dureri la palparea sternului, in sp. V i.c. (semnul lui Craver)
• Faza de transformare /blastica - leucemide
- nefromegalie, hematurie
- afectarea SN (nevralgii, paralizii)
PARACLINIC
• nr. de leucocite >50.000 /mm3 nr. de granulocite mature si imature
• toate treptele de maturatie ale seriei granulocitare
• blasti in nr. (1-5%)
• nr. de bazofile (5-20%)
• FAL /0 (N=20 - 60) - acumulare de neutrofile senescente.
• Er. - eritrocitoza tranzitorie initial
- nr. N/ in special in perioada terminala
• Tr - nr. la majoritatea bolnavilor (<1 milion/mmc) posibil si N
- cu talie mare, cu alterari functionale
• MO hipercelulara cu hiperplazia seriei granulocitare megacariocitare - G/E crescut = 8 - 10.
• Examenul citogenetic - crs Ph1 MO in 95% din cazuri.
• Tehnicile de biologie moleculara
(RT-PCR = reverse transcriptase polymerase chain reaction, FISH=hibridizare in situ cu imunofluorescenta)
- pot decela bcr-abl si la bolnavii Ph1-
- stadializarea bolii
- evaluarea bolii reziduale
• acidului uric in singe si urina
• LDH - ului seric vitaminei B12 si al transcobalaminei I (sintetizata de granulocite)
• lizozimului
histaminei sanguine si urinare responsabila de aparitia pruritului, urticariei si UGD
EVOLUTIE - 3 faze;
• 1. Faza cronica (~ 5 ani)
• 2. Faza de metamorfozare (accelerata) (6-9 luni):
- splinei
- febra neinfectioasa
- in greutate cu mai mult de 10%
- rezistenta la tratamentul anterior
- nr de leucocite nu mai revine la normal
- bazofilie > de 10-15 %
- FAL
- anemie progresiva
- nr de trombocite
- noi anomalii cromosomiale (ex. trisomia 8)
- aparitia mielofibrozei
• 3. Faza blastica (3-6 luni 12luni ):
- Bl in MO > 30%; - in singele periferic Mbl+ Pro 25-30%.- transformarea se poate face
- intr-una din formele de LA mieloblastica, (50%)- LA limfoblastica, (25%)- fenotip mixt (25%)- intr-un alt sindrom mieloproliferativ -poate fi extramedulara (mieloblastoame)
- daca se obtine remisiune sub tratament in aceasta faza recaderea apare precoce, dupa citeva luni
-posibil faza cronica secundara
PROGNOSTICSupravietuirea medie a bolnavilor este de - 3-5 ani.(Hy, Bs)
- 10 ani (IFN) -se spera20 ani (Imatinib) COMPLICATII
1. tromboze venoase, priapism, infarct splenic2. anemii3. infectii4. hemoragii5. ulcere gastro-duodenale6. criza de guta, litiaza uratica, insuficienta renala acuta7. leucostaza prin colmatarea microcirculatiei:
- suferinta neurologica, - insuficienta renala acuta, - insuficienta cardiaca.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
• 1. Reactia leucemoida L.G.C.
Nr. leucocite < 50.000/mm3 100.000 - 300.000/mm3
Nr. Bazofile absente 5 - 20%
F A L crescute absenta /
Splina normala tumorala Febra prezenta (in general scazuta)
• 2. Metaplazia mieloida cu mielofibroza- splenomegalie importanta
- moderata a nr de L ( max. 20.000 - 30.000/mm3)- eritroblasti + mielemie ~ 10% in singele periferic- eritrocite in picatura- cresterea FAL- BOM - fibroza.
• 3. Policitemia vera
- moderata a nr. de leucocite
- FAL ; Ph1 absent• 4. Trombocitemia esentiala - moderata a nr.de leucocite• 5. Leucemie mielo-monocitara cronica
- adenopatii- infiltratii cutanate- infectii recidivante- scaderea nr de trombocite
• 6. Mielemii reactionale (dupaagranulocitoze, crize hemolitice,metastaze MO)
TRATAMENT
• Faza cronica
1. Chimioterapie
Busulfan 0,1 mg/kgc/zi pina la scaderea la 1/2 a nr de L, apoi se scad dozele progresiv si se intrerupe cind nr de L= 15.000/mm3, (medicamentul mai are efect inca2-3 saptamini dupa intrerupere)
RA:
- aplazie medulara (ireversibila la >20mgzi)
- scaderea nr. de trombocite
- fibroza pulmonara
- pigmentatie cenusie a tegumentelor
Hidroxiuree 50 mg/kgc/zi (1,5 - 2 g/zi)
- se face si tratament permanent de intretinere cu 10-15 mg/kgc/zi
- avantajul -are efect imediat avind indicatie in formele cu ale nr. de L
2. Interferon alfa chimioterapie- 9 MU/zi i.m. sau s.c.- realizeaza si nr de celule medulare Ph1- intirzie acutizarea
3. Inhibitori de tirozinkinaza - Imatinib ( GLIVEC) 400mg/zi- Dasatinib, Nilotinib
4. Grefa medulara= singura metoda de vindecare
5. Allopurinol 300 mg/zi + hiperhidratare alcalina (citrat, bicarbonat de sodiu)
6. Leucafereza in sindromul de hiperviscozitate L> 500.000/mm3
7. Splenectomia este indicata exceptional in caz de sechestratie splenica importanta sau de ruptura splenica
Faza accelerata
- Imatinib 600-800mg/zi (sau alti inhibitori de tirozinkinaza)
- Hidroxiuree 3g/zi
- polichimioterapie (ex: Hidroxiuree + 6MP/6TG +Vcr + PDN)
Hidroxiuree + 6MP/6TG + Citosin-arabinozid)
• Faza acuta
Se trateaza ca o leucemie acuta
POLICITEMIA VERA (BOALA VAQUEZ)
• Cresterea nr. de eritrocite, deci a mesei eritrocitare totale cu hiperviscozitate si hipervolemie secundare
• Policitemii :
• Congenitale: - mutatia genei receptorului Epo
(mutatia autosomal recesiva a genei von Hippel-Lindau)
- variante de Hb,
- deficienta de 2,3 difosfoglicerat mutaza
• Dobindite – secundare hipoxiei
- primare
• Cresterea masei globulare totale este peste 36 ml/kg (barbati), respectiv 32 ml/kg (femei)
• Hiperviscozitatea scaderea fluxului sanguin si hipoxie tisulara
• Mecanismul bolii consta intr-o sensibilitate anormala a celulelor susa la eritropoietina cu hiperplazie eritroblastica secundara
• Frecventa maxima a bolii este intre 50 -70 ani.
TABLOU CLINIC
• hiperviscozitatea determina:
- cefalee, vertij, acufene, tulburari vizuale, parestezii,
- prurit dupa baie,
- crize anginoase, dispnee, claudicatie intermitenta.• hemoragii ( prin deficit calitativ al trombocitelor)- echimoze,
epistaxis, HDS, postoperatorii
• tromboze venoase si arteriale (infarcte)• eritroza fetei si mucoaselor• prurit + semne de grataj• spleno hepatomegalie (75%)• artrita hiperuricemica, litiaza renala,• eritromelalgie HTA
PARACLINIC• hemoglobina > 17 g%; Ht > 55% (B.>52%, F>47%)• Nr. eritrocite > 6.000.000/mm3• constante eritrocitare normale (anemie feripriva dupa flebotomii) L (<30000/mmc), bazofilie 1-3%, Tr (<1 000 000/mmc)• VSH scazut sau 0• viscozitate sanghina crescuta• masa globulara • MO hipercelulara pe linia eritroblastica si megacarioblastica,
- hemosiderina medulara poate fi scazuta (singerari sau flebotomii repetate)
• eritropoietina circulanta este normala sau scazuta• acidul uric este crescut• Modificari cromosomiale: 95% mutatia Jak2 V617F(Janus Kinase 2)
de pe crs 9p
DIAGNOSTICCriterii de diagnostic:
MAJOREA. 1. masei eritrocitare totale > 36 (32) ml/kg 2. Saturatie in oxigen a singelui arterial > 92% 3. Splenomegalie MINOREB. 1. Leucocite > 12.000/mm3 (+ bazofilie) 2. Trombocite > 400.000/mm3 3. FAL > 100 4. Nivelul vitaminei B12 in ser (>900 p.g./ml) si al proteinei ce
leaga vitamina
• Pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii:A.1 + A.2 + A.3 sau A.1 + A.2 + 2 criterii din clasa B
Criterii de diagnostic a PV (PVSG, modificate de Pearson)
A1 cresterea masei eritrocitare totale (>25% fata de N)
A2 absenta policitemiei secundare
A3 splenomegalie palpabila
A4 marker de clonalitate (ex: cariotip medular aN)
B1 trombocitoza > .400 000/mmc
B2 leucocitoza cu neutrofilie >10 000/mmc
B3 splenomegalie (echo/isotope)
B4 colonii eritroide spontane sau scaderea nivelului Epo serice
A1+A2+A3 sau A4= PV Sau A1+A2+2B
• DIAGNOSTIC DIFERENTIAL• 1. poliglobulii false (prin volumului plasmatic)
- deshidratari, pierderi de plasma• 2. poliglobulii adevarate secundare prin:
a. hipoxie tisulara - altitudine - insuficienta respiratorie cronica - sindrom Pickwick - cardiopatii congenitale cianogene - anomalii ale Hb cu afinitatii pentru oxigen
(methemoglobinemie, sulf hemoglobinemie) sau hemoglobine anormale cu deficit de 2-3
difosfoglicerat.b. productiei de eritropoietina fara hipoxie tisulara generalizata
• hipoxia tesutului renal (stenoza de artera renala, chist renal)• tumori secretante de Epo (renale, cerebeloase, hepatoame, fibroame
uterine)• dopaj cu Epo• stimulare cu androgeni• Eritrocitoza idiopatica (pura) = exista masei eritrocitare fara prezenta
celorlalte criterii de diagnostic (nivelul Epo serice este )
TRATAMENT1. Flebotomii 300 - 500 ml la 2-3 zile Ht 40 - 45% + Glucoza/ Dextran,
- cantitatea si ritm in functie de virsta si de starea aparatului CV- flebotomiile repetate pierdere de fier
2. Tratament antiagregant – Aspirina 100 mg/zi2. Tratament citoreductiv - daca exista complicatii tromboembolice
- pentru necesar crescut de flebotomii- splenomegalie importanta- bolnavi simptomatici (inclusiv prurit necontrolat)- L >50.000/mm3- Tr >1.000.000/mm3
Se face cu: Hidroxiuree 1-3gzi sau Busulfan 4-6mg/zi 3. Fosfor 32 - nu se face la tineri; risc de transformare in LA(nu se mai foloseste)4. Simptomatic
- prurit –adaus de bicarbonat sau amidon in apa de baie, anti H, inhibitori de serotonina – Fluoxetine, Paroxetine, aplicatii locale de Capsaicin crema, fototerapie (in forme
refractare)- hiperuricemie - Allopurinol, hidratare, alcalinizare
5. IFNα 3MU x3/sapt ( PegIFN)
• EVOLUTIE
1. faza de eritrocitoza
2. faza de epuizare compensata
3. faza de epuizare, cu evolutie spre MMM
4. faza de metamorfozare spre LA (10-15%)
• Policitemia vera se poate transforma in alt SMPC (mielofibroza)- ~10%
• Durata medie de evolutie a bolii este de 10-20 ani.(1-3ani fara trat.)
• Cauze de deces:
- accident vascular cerebral tromboembolic
- hemoragii digestive superioare
- ruptura de ficat sau splina
- insuficienta renala cronica prin nefropatie uratica
-cancere secundare tratamentului cu imunosupresoare
- leucemii acute
TROMBOCITEMIA ESENTIALA • Frecventa maxima intre 50 - 70 ani
• TABLOU CLINIC
2/3 din bolnavi sunt asimptomatici.1. Hemoragii cutaneo-mucoase
(epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, echimoze)2. Manifestari vaso-ocluzive:
-in microcirculatie - eritromelalgia - vasculocerebrale - AVC tranzitor ischemic
- arteriale - infarct miocardic acut, AVC, in artera splenica (rare) - venoase3. Splenomegalie – 60% +/- hepatomegalie
(in evolutie se produce atrofia splinei prin infarcte).4. Prurit tegumentar.
• PARACLINIC
- trombocite - > 600.000/mm3 (in general peste 1 000.000/mm3) - anizotrombocitoza - cu alterare functionala (in special a functiei de agregare)
- leucocite - nr. (< 40.000/mm3)- bazofilie - FAL normala
- anemie - normocitara sau microcitara in caz de hemoragii Tr. - hematii “in lacrima" ( evolutie spre metaplazie mieloida)
- medulograma - hiperplazie megacariocitara si granulocitara - megacariocite voluminoase si polilobate
- acid uric - K- nivelul vitaminei B12 in singe - histaminei in singe- Modificari cromosomiale: 50% mutatia Jak2 V617F (Janus Kinase 2) de pe crs 9p
cariotip 21 q-.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1. Trombocitoze reactive din infectii acute sau cronice(rar > 1 mil/mm3) hemoragii acute
hemolizeboli malignepostoperator (postsplenectomie)rebound (dupa trombocitopenie)anemia feripriva
2. SMPC a. PV - proliferare in special pe linia eritrocitara ( Ht)b. LMC - numar de leucocite mai mare
- splenomegalie mai importanta - FAL sau 0; cromosom Ph1
c. MMM - splenomegalie giganta- tablou leucoeritroblastic- fibroza reticulinica si colagenica
3. Sindroame mielo-displazice - anemie macrocitara - sideroblasti inelari - del 5 q-
TRATAMENT1. trombocitofereza - pentru numar de Tr > 2 000 000/mm3, b cu AVC2. fosfor 32
3. tratament citoreductiv - Hidroxiuree 1-3g.zi- Busulfan 2 - 6 mg/zi
-4. Aspirina - 100 mg/zi – antiagregant
- 300 - 600 mg/zi in crizele vasoocluzive5. Anagrelide (Thromboreductin) - inhibitor al Mgk – 1-2 mg/zi6. IFNα 3Mu x3/sapt
Splenectomia este contraindicata (se face numai in tromboza de vena splenica)
EVOLUTIEBoala evolueaza catre - mielofibroza,
- rar spre o forma de LA ( ~10%)
METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA
(MIELOFIBROZA IDIOPATICA/AGNOGENICA) • Clona celulara anormala determina formarea de Mgk anormale care vor
elibera factori stimulatori ai fibroblastilor cu fibroza medulara secundara.
ETIOLOGIE1. forma primara2. forma secundara - intoxicatii cu fosfor, arsen, fluoruri, benzen
- imunosupresive (Busulfan) - infectii (TBC, Sifilis) - neoplazii - boli de colagen - raze X - in evolutia altor SMPC (LMC, PV)
Frecventa maxima intre 40 - 60 ani
TABLOU CLINIC
1/3 din bolnavi sunt asimptomatici.
Debutul bolii :- astenie, dureri osoase, dureri in hipocondrul sting - rar prin infarct splenic
- paloare, subicter
- purpura
- splenomegalie moderata sau giganta
- hepatomegalie moderata sau giganta
- hipertensiune portala
- adenopatii
- hematopoeza extramedulara in ganglioni, rinichi, suprarenale, intracranian, in seroase (exudate)
- anorexie, scadere in greutate, febra in stadiile avansate.
• 2 faze: 1. proliferativa (granulocitoza + trombocitoza eritrocitoza).2. cu pancitopenie
PARACLINIC- anemie normocroma, normocitara- numar de L (< 40.000/mm3), /N / - nr. de Tr. (< 1 mil/mm3), /N / - FSP - anizocitoza si poikilocitoza eritrocitara
- hematii “in lacrima" sau “in picatura" - eritroblasti - deviere la stinga a formulei leucocitare (mielemie), bazofilie
- megalotrombocite cu anomalii de granulatie
- nuclei de megacariociti sau megacariociti circulanti.- FAL / numar crescut de reticulocite (din focarele de eritropoeza extramedulara)- MO - punctia sternala frecvent alba
- hiperplazia seriei granulocitare si Mgk eritrocitare. - fibroza reticulinica sau colagenica - BOM - proliferarea fibrelor de reticulina si colagen
• Rx : modificari osoase (osteoscleroza) - densitatii osului
• acidului uric histaminei LDH, bilirubinei, fosfatazei alcaline serice.
Proposed WHO criteria for PMF
•Major criteria
•Presence of megakaryocyte proliferation and atypia, usually accompanied by reticulin and/or collagen
•WHO criteria for PV, CML, MDS, or other myeloid neoplasm not met
•Demonstration of a clonal marker (eg, JAK2 or MPL)
•Minor criteria
•Leukoerythroblastosis
•Increase in serum lactate dehydrogenase level
•Anemia
•Palpable splenomegaly
•Diagnosis requires meeting all 3 major criteria and 2 minor criteria.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
1. LMC - numar > de leucocite - cromosom Ph
- mielofibroza mai rara si < exprimata
2. Leucemia cu celule "paroase" - nu exista anomalii de forma a Er - fibroza medulara este mai putin importanta - sunt prezente celule "paroase“
3. Sindroame mielo-displazice
4. Carcinom metastatic
5. Mielofibroze secundare: MM, LES, PAN, histiocitoza X
6. Leucemia limfatica cronica7. Limfom primar splenic
TRATAMENT1. Anemie severa - androgeni (fluoxymeaterone, oxymetholone)+ PDN Danazol 200-800 mg /zi
- transfuzii MER +/- EPO - hemolitica - Prednison 40 mg/m2/zi
2. Chimioterapie cu Busulfan sau Hidroxiuree - forme cu un numar de L/Tr - cu splenomegalie giganta
3. Talidomida + PDN (simptome generale)3. Radioterapie pe - splina -infarct splenic, - splina foarte mare cu CI de splenectomie
-anemie hemolitica importanta - abdomen (metaplazie mieloida peritoneala) - arii dureroase intense
- tumori fibrohematopoietice extramedulare4. Splenectomie, - splenomegalie dureroasa sau cu infarcte multiple
- hipersplenism cu trombocitopenie severa - hipertensiune portala - hipercatabolism important
5. IFNα (doze mici)6. Transplant de MO - ALLOTRANSPLANT (<55 ani)
LMC MMM PV TE
Splenomegalie ++ +++ + +
Hematii N N “in lacrima”
N
Leucocite +++
Mielemie ++
++
Mielemie + Ebl
+ + /N
Trombocite /
Hiperplazie medulara
+++
granulocitara
++ -
In fct de stadiu
++
globala
++
Mgk
Mielofibroza Absenta
+in evolutie
+ +++
In fct de stadiu
Absenta
+ in evolutie
Absenta
+in evolutie
Anomalie crs Ph1 ~50 % Jak2 95 % Jak2 ~50 % Jak2
FAL /0
Criza blastica 100% 5-10% 10 10%
Supravietuire (ani)
5 – 10 (20) ani 5 10 >15 ani
Top Related