Asist. Univ. Dr. Radu URSU
CLASIFICARE ANOMALII CROMOZOMIALE Dupa modul de afectare a materialului cromozomial:
Anomalii cromozomiale numerice
Poliploidii (± unul sau mai multe seturi haploidecomplete de cromozomi)
Aneuploidii (± unul sau mai multi cromozomi –monosomii, trisomii, …, polisomii)
Anomalii cromozomiale structurale
Deletii, inversii, duplicatii, translocatii, cromozomiinelari, …
pot fi echilibrate/neechilibrate
CLASIFICARE ANOMALII CROMOZOMIALE Dupa nr. de celule afectate:
Anomalii cromozomiale omogene
Anomalii cromozomiale in mozaic
Dupa tipul de cromozomi afectati:
Anomalii cromozomiale autozomale
Anomalii cromozomiale gonozomale
Gravitatea afectarii fenotipice a anomaliilor cromozomialedepinde de: Marimea dezechilibrului genetic
Poliploidii, trisomii cromozomi mari, monosomiiautozomale – LETALE
Gravitatea trisomiilor autozomale este d.p. cumarimea cromozomului (tri13 > tri18 > tri21)
Tipul de anomalie
Aneuploidii autozomale > aneuploidii gonozomale
Monosomii > trisomii Continut genic / cantitatea de eucromatina si heterocromatina a
cromozomului implicat
Benzi R+ > benzi G+ Numarul celulelor afectate
Aneuploidii omogene > aneuploidii in mozaic (mozaicautozomal > mozaic gonozomal)
ANEUPLOIDIIAutozomale: Trisomii:
Sdr. Down (trisomia 21) Sdr. Edwards (trisomia 18) Sdr. Patau (trisomia 13)
Gonozomale: Trisomii:
Sdr. Klinefelter (trisomia XXY) Trisomia XXX Trisomia XYY
Monosomii Sdr. Turner (monosomia X)
SINDROMUL DOWN (trisomia 21)
Frecventa:
1:650-1:800 nou nascuti vii (raport pe sexe masculin:feminin –3:1)
Tipuri trisomie 21 libera si omogena (92-95%) trisomie 21 libera si în mozaic trisomie 21 prin translocatie robersoniana neechilibrata (intre
cromozomul 21 si alt cromozom acrocentric: 14, 22, 21) trisomie 21 partiala
SIMPTOMATOLOGIESEMNE CLINICE
Statura mica (talie si greutate mai mici decit normal) Ritm de crestere lent (talia maxima la adult: 140 – 160 cm) Hipotonie musculara Maini si picioare scurte si late (indesate), cu spatiul interdigital I la
picioare largit Brahidactilie si clinodactilie auricular (angulare degetul 5) Dermatoglife anormale (pliu palmar transvers unic – plica simiana, exces
de bucle cubitale, triradiu axial situat distal) Retard mintal (moderat, mai rar pana la sever)
TRASATURI FACIALE
urechi deformate (mici sidisplazice), jos implantate
git scurt, cu exces de piele pe ceafa
microcefalie cu occipitalul turtit
pseudomacroglosie (protuzielinguala cauzata de palatul ingust siarcuit)
punte nazala aplatizata, nas mic
fante palpebrale oblice în sus si spreexterior
epicantus (pliu la nivelul unghiuluiintern al ochiului)
pete Brushfield (pete colorate la nivelul irisului; nu afecteazavederea)
fata rotunda, plana
modificari dentare (dinti anormaldistribuiti, atipici)
ALTE SEMNE SI MANIFESTARI ASOCIATE• Afectare cardiaca• Hipotiroidism• Atrezie duodenala• Afectiuni oculare• Tulburari ale auzului• Susceptibilitate pentruinfectii pulmonare• Imperforatie anala• Tulburari de fertilitate• Intarziere de dezvoltarepsiho-motorie
DIAGNOSTIC• Diagnostic clinic • Diagnosticul citogenetic (cariotipul)
confirma (valideaza) diagnosticul clinic
EVOLUTIE. PROGNOSTIC determinate de malformatiile viscerale prezente.
Infecţii respiratorii frecvente
leucemie (risc de 15-20 de ori mai mare decit în populatiagenerala)
Dementa senila
predispozitie pentru accidente vasculare dupa varsta de 40 de ani
SFAT GENETIC Varsta mamei reprezinta un factor de risc important de
aparitie a sdr. Down la nou-nascut
Riscul de recurenta depinde de tipul de trisomie: trisomia 21 libera si omogena - risc mediu 1%;
trisomiile în mozaic – risc nesemnificativ (<0,1%)
trisomie prin translocatie neechilibrata - efectuareacariotipului si la ambii parinti
DIAGNOSTIC PRENATAL Triplul test (sapt 15-18) bazat pe depistarea în sângele matern
(trimestrul II de sarcina) a -fetoproteinei (AFP), gonadotrofineicorionice umane (-hCG) si estriolului neconjugat (uE3); Down= (AFP, -hCG uE3). Acuratete 70% si 5% rezultate fals pozitive
Cvadruplu test= triplu test +dozarea inhibinei A acuratete 81%;
Dublu test = în primul trimestru de sarcina se pot det. PAPP-A (Pregnancy Associated Plasmatic Protein-A) si fractia libera a -hCG=acuratete de 85%
Ecografic (sapt 11-14 de sarcina):semne de alarma transnucenta nucala(edemul cefei) si scurtarea femurului/humerusului în a doua parte a sarcinii
Diagnostic de predictie: examenul citogenetic al amniocitelor (sapt14-16) sau al celulelor din vilozitatiile coriale (sapt 9-12)
SINDROMUL EDWARDS (trisomia 18)
Frecventa
1/5000-8000 nou-nascuti (80% sex feminin)
95% dintre embrionii cu trisomie 18 sunt eliminati prinavort spontan
Greutate mica la nastere Hipertonie musculara Contractura caracteristica la nivelul
mainii (degete strans flectate siincalecate în mod caracteristic: degetele 2 si 5 acopera 3 si 4)
Stern scurt Episoade de apnee Tulburari de deglutitie Retard mintal sever Picior în piolet (proeminenta
calcaneului) + „var equin” (picior rotatanormal)
Haluce in dorsiflexie malformatii cardiace (defect de sept
ventricular), cerebrale, renale (rinichiin potcoava), vertebrale
SIMPTOMATOLOGIE
ANOMALII FACIALE• Dolicocefalie (cap alungit) • Microcefalie• Occipital proeminent• Frunte tesita• Microretrognatism• Urechi jos implantate si hipoplazice (aspect de urechi “de faun”)
DIAGNOSTIC Clinic, confirmat de diagnosticul citogenetic (cariotip)
EVOLUTIE. PROGNOSTIC speranta de viata foarte mica (peste 90% mor în
primul an de viata)SFAT GENETIC trisomie 18 completa - riscul de recurenta 1% Trisomie 18 partiala - riscul depinde de prezenta sau
absenta unei translocatii la parinti.DIAGNOSTIC PRENATAL ecografic: intarzierea cresterii fetale,chisturi ale
plexurilor coroide, marirea cisternei magna, prezenţade malformatii majore
triplul test:AFP, -hCG, uE3 Confirmare prin analiza cromozomiala a celulelor
fetale
SINDROMUL PATAU (trisomia 13)
Frecventa: 1/10000-20000 nou-nascuti
SIMPTOMATOLOGIE
• Fisura labio-palatina• polidactilie la nivelul mainilor sipicioarelor• intarziere in crestere• microcefalie cu suturi largi deschise• defecte ale scalpului• frunte tesita• microoftalmie/anoftalmie• nas bulbos• urechi jos implantate• par jos implantat• displazie retiniana• pumn strins cu degete incalecate• malformatii:1) Sistemul nervos central (holoprosencefalie)2) Sistem cardio-vascular (defecte de septventricular)3) Sistem uro-genital (polichistozarenala, uter bifid, hipospadias)
DIAGNOSTIC Diagnostic clinic:
Microftalmie Fisura labio-palatina Polidactilie Anomalii cardiace
Confirmat prin diagnostic citogenetic: trisomii complete – 80% trisomii libere si omogene – 20% trisomii partiale prin translocatii neechilibrate t(13q,14q) sau
t(13q,13q) - rare mozaicuri - rare
EVOLUTIE, PROGNOSTIC
50% deces din prima luna de viata 91% deces pana la varsta de 1 an Riscul de recurenta trisomii libere - <1% Trisomii 13 prin translocatii ~10 % - în cazul t(13,13)
ajunge la 100%
DIAGNOSTIC PRENATAL• Triplul test NU este elocvent
SINDROMUL KLINEFELTER (trisomia XXY)
Frecventa 1/500-1000 nou-nascuti (sex masculin)
PRINCIPALA CAUZA DE HIPOGONADISM LABARBATI si de AZOOSPERMIE (cca. 11% dintotalitatea cazurilor)
SIMPTOMATOLOGIE In perioada copilariei
Doar suspiciune de diagnostic
statura inalta, pe seama membrelor
aspect gracil
inadaptabilitate (sociala, scolara)
Diagnosticul clinic de certitudine –postpubertar:
Talia crescuta pe seama membrelor
Disociatie peno-orhidica – asociereamicroorhidismului (testicule mici) si penis normal
Sterilitate
Dificultati de adaptare sociala
SEMNE CLINICE Disgenezie gonadica
Absenta secretiei de testosteron Azoospermie (lipsa producerii de
spermatozoizi) ce determinasterilitate masculina primara sidefinitiva
Hipoplazie testiculara Activitate sexuala normala valori FSH si LH crescute
Caractere sexuale secundare masculineslab dezvoltate Pilozitate pubiana redusa si cu aspect
ginoid (feminin) Pilozitate faciala, axilara si tronculara
absente / slab reprezentate Conformatie de tip feminin a corpului
(solduri late, umeri ingusti,adipozitate de tip ginoid)
Ginecomastie Voce inalta
SEMNE CLINICE• Dezvoltare psiho-sociala
• Timiditate• Lipsa de maturitate• Dificultati de adaptare insocietate
• Dezvoltare intelectuala• Normala sau spre limitainferioara a normalului• Dislexie• Dificultati de invatare• In cazul de polisomii XY,capacitatea intelectuala scadecu cresterea numarului decromozomi X
DIAGNOSTIC Diagnostic clinic – la pubertate Diagnostic clinic confirmat prin diagnostic
citogenetic: Cariotip 47,XXY libera si omogena- 85% 47,XXY in mozaic (46,XY/47,XXY) – 12-13%
Testul cromatinei X si al cromatinei Y pozitive
Diagnostic diferential: sindromul Kallman (hipogonadism, anosmie) Sindromul Chapelle – sindromul barbatilor XX (cariotip
46,XX la persoane de sex masculin la care un segment de pe bratul scurt al cromozomului Y ce contine genapentru dezvoltarea sexuala masculina a fost translocatpe cromozomul X)
EVOLUTIE. PROGNOSTIC Speranta de viata
Normala, la fel ca populatia genetala Tulburari de comportament, dificultati de integrare sociala
SFAT GENETIC Risc de recurenta - acelasi ca în populatia generala
SINDROMUL TRIPLU X (trisomia X)
Frecventa: 1/1000 de nou-nascuti de sex
feminin Una dintre cele mai frecvente
boli cromozomiale
Simptomatologie – postpubertar: Talie peste medie (inalta sau la limita superioara a
normalului) Dezvoltarea intelectuala (IQ), integrare social Normala sau la limita inferioara a normalului Probleme de vorbire Dificultati de invatare Integrare sociala acceptabila In caz de polisomii X – capacitatea intelectuala scade cu
cresterea numarului de cromozomi X Usoara dismorfie faciala necaracteristica Hipertelorism (marirea distantei dintre globii oculari) Fante palpebrale oblice în sus si spre exterior, usor
mongoloide Epicantus Facies rotund
SIMPTOMATOLOGIE Dezvoltare psiho-motorie Dificultati de coordonare a miscarilor Deficienta a aptitudinilor motorii
Tulburari menstruale Menarha precoce cicluri neregulate menopauza precoce
Tulburari de reproducere Sterilitate avorturi spontane repetate pot fi si fertile putind avea copii normali sau cu trisomie
X sau XXY
DIAGNOSTIC
Diagnostic clinic – dificil destabilit; postpubertar
Diagnostic citogenetic – decertitudine
Cariotip
cel mai frecvent - trisomie47,XXX libera si omogena
testul Barr pozitiv
EVOLUTIE. PROGNOSTIC
Evolutie normala
Speranta de viata cvasinormala
SINDROMUL TURNER (monosomia X)
Frecventa
1/2500-3000 din nascutii de sex feminin
95% din embrioni sunt avortati spontan
SIMPTOMATOLOGIE
Neonatal talie si greutate mai mici decit
normal limfedem (acumulare de limfa
subcutanat) dur, nedureros, tranzitoriu la nivelul mainilor sipicioarelor
gat scurt, cu exces de piele peceafa si pterygium coli (pliucutanat pe fetele laterale a gatului)
distanta intermamelonara mare insertie joasa a par pe ceafa malformatii (30-40% din cazuri)
Renale Cardiace (coarctatie de aorta,
prolaps de valva mitrala, bicuspidie aortica)
Postpubertar Hipostatura:
Inaltime medie 130-150 cm (prin tratamentcu STH – hormon de crestere inceput lavarsta de 10 ani se pot castiga 6-10 cm ininaltime)
Amenoreee primara si deficit de sexualizare Datorita disgenezie gonadice
degenerescenta ovocitelor si inlocuireaovarelor cu bandelete fibroase)=sterilitateprimara si definitiva;
Daca degenerescenta e incompleta –pubertate cvasinormala, cicluri neregulate,menopauza precoce, sanse de sarcina
Absenta secretiei hormonilor sexuali produce amenoree primara si dezvoltarea
deficitara a caracterelor sexuale secundare glande mamare slab dezvoltate pilozitate axilara si pubiana redusa cresterea FSH si LH Organe genitale externe cu aspect infantil uter hipoplazic. Terapia cu estrogeni inainte de pubertate
poate rezolva sau ameliora deficitul desexualizare
DIAGNOSTIC Diagnostic clinic
Diagnosticul clinic confirmat
de diagnosticul citogenetic
cariotip
test Barr
Diagnostic clinic diferential:
în copilarie: cu sd Noonan (hipostatura, facies caracteristic,gat scurt si palmat, deformatii toracice/sternale, malformatiicongenitale de cord: stenoza pulmonara,cardiomiopatiehipertrofica, DSV)
la pubertate: alte cauze de intirziere pubertare
• Diagnostic prenatal:
• ecografic greu de stabilit(hygroma cysticum, hidrops fetalis,malformatii cardiace sau renale)
• citogenetic de confirmare pe amniocite
EVOLUTIE. PROGNOSTIC Evolutia normala Speranta de viata cvasinormala Probleme in cazul
malformatiilor cardiace sirenale
Depistarea precoce permitetratament cu STH si estrogeni
Pot fi depistate: tiroiditeautoimune, HTA, obezitate,diabet zaharat non-insulinodependent
SFAT GENETIC Risc de recurenta – putin
crescut fata de populatiagenerala
SINDROAME CU DELETII SI MICRODELETII
DELETII
Sindromul Cri du Chat (deletia 5p-)
Sindromul Wolf-Hirschhorn (deletia 4p-)
MICRODELETII Sindromul Prader Willi (deletia 15(q11-q13) cromozomul
patern)
Sindromul Angelman (deletia 15(q11-q13) cromozomulmatern)
SINDROMUL CRI DU CHAT (deletia 5p-)
Frecventa 1/50000 nasteri
SIMPTOMATOLOGIE retard mintal sever plâns caracteristic (tip tipat de
pisica) – se amelioreaza dupavârsta de 2 ani
microcefalie facies rotund hiperterolism epicantusmicrognatie urechi jos implantatemalformatii cardiace urogenitale
DIAGNOSTIC Diagnostic clinic – suspiciune de boala Diagnosticul clinic confirmat prin diagnostic
citogenetic Cariotip FISH
EVOLUTIE. PROGNOSTIC Speranta de viata – in functie de malformatiile
prezente
SFAT GENETIC Risc minim pentru deletiile de novo, si variabil
pentru cele în care unul din parinti are translocatii
SINDROMUL WOLF-HIRSCHHORN(deletia 4p-)
Frecventa
1/50000 de nou-nascuti
SIMPTOMATOLOGIE hipotrofie staturo-ponderala
marcata Facies cu aspect de “casca de
luptator grec” (arcade sprincenare proeminente siradacina nazala largita)
microcefalie hiperterolism urechi jos implantate, helix
plat retard mintal malformatii cardiace (defecte
septale)
DIAGNOSTIC Diagnostic clinic - suspiciune de boala Diagnostic citogenetic
FISH - de certitudine
EVOLUTIE. PROGNOSTIC Speranta de viata limitata Peste 30% mor din primul an
SFAT GENETIC Riscul de recurenta la cele de novo - foarte mic (creste în
cazul translocatiilor)
SINDROMUL PRADER WILLIdel 15 (q11-q13) cromozomul patern
Frecventa 1/10000-15000 nou-nascuti
SIMPTOMATOLOGIE Hipotonie neonatala,
dificultati de supt Dismorfologie cranio-faciala
caracteristica Hiperfagie (datorata lipsei
centrului hipotalamic al satietatii)
Obezitate consecutivahiperfagiei
Hipostatura (inaltimea medie– cca. 150 cm)
Hipogonadism Retard mintal moderat Tulburari de vorbire Tulburari de comportament
SINDROMUL ANGELMANdel 15 (q11-q13) cromozomul matern
Frecventa
1/10000-40000 nou-nascuti
SIMPTOMATOLOGIE
Retard mintal sever
Microcefalie
Tulburari motorii si de echilibru
Lipsa vorbirii
Tulburari caracteristicede comportament