5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
1/72
Curs de
Biofizic
BiofizicaCOMUNICARII INTERCELULARE
13
Prof. dr. Cipriana Stefnescu
Sef lucr. dr. Irena Grierosu
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
2/72
CELULA CA SISTEM - reprezentare
schematic
Nucleu
ADN
Mitocondrie
(centrala
energetic)
Ribozom(fabrica de
proteine)
Materie
Carburant Membran
Citoplasma
Deeuri
Lucru
metabolic
InformaieInformaie
Do you
remember ?
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
3/72
I. Sisteme de comunicare intercelulara - parti componente
II. Tipuri de comunicare intercelulara
III. Clasificarea receptorilor celulari
IV. Receptori membranari
1. Caracteristici structurale si functionale generale
2. Clasificarea receptorilor membranariReceptori asociati cu proteinele G
Receptori asociati cu mesageri secunzi
Receptori cu activitate proteinkinazica proprie
Receptori asociati cu canale ionice
Receptori de aprovizionare
V. Receptori citosolici sau nucleari
VI. Patologia receptorilor
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
4/72
I. Sisteme de comunicare
intercelularaparti componente
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
5/72
compart iment
celul
semnal
(pr imul
mesager)
receptor
(celul int)
n:
hormoni
neurom ediator i
semnale bioelectr ice
ioni
factori de cretereantico rpi , ant igene
vi rusur i
snge
extravascu lar (intercelular)
duct
Mod if ic are n
saun afara org anismului
RECEPTORUL: PARTE
A SISTEMULUI DE COMUNICARE INTERCELULAR
sistemendocrinsistem nervossistem imunologiccomunicare paracrin, autocrin
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
6/72
I. Sisteme de comunicare intercelulara - parti componente
II. Tipuri de comunicare intercelulara
III. Clasificarea receptorilor celulari
IV. Receptori membranari
1. Caracteristici structurale si functionale generale
2. Clasificarea receptorilor membranari
Receptori asociati cu proteinele G
Receptori asociati cu mesageri secunzi
Receptori cu activitate proteinkinazica
Receptori asociati cu canale ioniceReceptori de aprovizionare
V. Receptori citosolici sau nucleari
VI. Patologia receptorilor
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
7/72
Comunicare:
- autocrina
- paracrina
- endocrina
Comunicare
endocrinComunicare
paracrinComunicare
autocrin
Difuzie tisularaTransport intravascular
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
8/72
MESAGERII PRIMARI:
Clasificare n funcie
de origine sau de natur1. neurotransmiatori
(neurohormoni si mediatori,
peste 60)
2. hormoni peptidici
3. ali factori de reglare
(ndeosebi factori de
difereniere si de crestere)
4. prostanoide5. semnale biolectrice
6. nucleotide, polinucleotide,
ARN
7. antigeni - anticorpi
8. lumina (fotoni)
9. molecule odorante10. virusuri si interferoni
11. bacterii
12. factori fizici diversi
13. medicamente
14. liganzi sintetici
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
9/72
I. Sisteme de comunicare intercelulara - parti componente
II. Tipuri de comunicare intercelulara
III. Clasificarea receptorilor celulari
IV. Receptori membranari
1. Caracteristici structurale si functionale generale
2. Clasificarea receptorilor membranari
Receptori asociati cu proteinele G
Receptori asociati cu mesageri secunzi
Receptori cu activitate proteinkinazica
Receptori asociati cu canale ioniceReceptori de aprovizionare
V. Receptori citosolici sau nucleari
VI. Patologia receptorilor
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
10/72
RECEPTORI MEMBRANARI I
RECEPTORI INTRACELULARI (NUCLEARI)
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
11/72
I. Sisteme de comunicare intercelulara - parti componente
II. Tipuri de comunicare intercelulara
III. Clasificarea receptorilor celulari
IV. Receptori membranari
1. Caracteristici structurale si functionale generale
2. Clasificarea receptorilor membranari
Receptori asociati cu proteinele G
Receptori asociati cu mesageri secunzi
Receptori cu activitate proteinkinazica
Receptori asociati cu canale ioniceReceptori de aprovizionare
V. Receptori citosolici sau nucleari
VI. Patologia receptorilor
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
12/72
Receptorii membranari sunt PROTEINE INTEGRALE ALE MEMBRANEI
Do you
remember ?
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
13/72
RECEPTORI MEMBRANARI
POT AVEA LIGANZI DIFERITI
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
14/72
cytosol
extracellular
space
COOH
Domeniu
extra-celular
Domeniu trans-
membranar
Domeniu
intraci to-
plasmatic
RECEPTORIIMEMBRANARI AU 3 DOMENII
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
15/72
Receptorii membranari = proteine integrale:-globulare
- ahelix transmembranar, 20-30 aa
- traverseazmembrana o dat sau de mai multe ori
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
16/72
Domeniile receptorilor membranari
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
17/72
Caracteristicile structurale ale receptorilor
membranari
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
18/72
1890: Emil Fischer(enzimasubstrat)
Ipotezabroascacheie,
a complementaritatiigeometrice,
explic i cuplareareceptorligand
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
19/72
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
20/72
Caracteristici funcionale generale
Specificitate (pentru ligand itisulara)
Afinitate
R + H [RH]
[RH]
[R]X[H]K
D
=[R] - conc. receptor i
[H ] - conc. l igand
(hormon)
[RH] - conc. complex
hormon - receptorKD = constanta de disociere, msoar afinitatea
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
21/72
Mecanism de legare:
- legturi electrostatice, slabe:ionice,
hidrofobe, Van der Waals- frlegturicovalente
Capacitate de legare: numrde situsuri
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
22/72
Clasificarea receptorilor
membranari
1. Receptori asociati cu proteinele G
2. Receptori asociati cu mesageri secunzi
3. Receptori cu activitate proteinkinazica
4. Receptori asociati cu canale ionice
5. Receptori de aprovizionare
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
23/72
1. Receptori asociati
cu
proteine G
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
24/72
primulmesager
proteinG
primaenzim
mesagersecund
a 2a
enzimefect
biologic
RECEPTOR
Etapele mecanismuluide traducere a
semnalului pentrumarea majoritate
a receptorilormembranari
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
25/72
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
26/72
Receptorul muscarinicde acetilcolina - asociatcu proteina G
http://people.usd.edu/~cliff/Courses/Behavioral%20Neuroscience/Transmitters/transmitterfigs/transmitters.html
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
27/72
Cascadaevenimen-
telorpost-receptor
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
28/72
2. Receptori asociati
cumesageri secunzi
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
29/72
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
30/72
3. Receptori asociati cucanale ionice
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
31/72
Do you
remember ?
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
32/72
Exemple:
- r eceptor nicotin ic pentru
acetilcolin(Na+)
- r. GABAA(Cl-)
- tranchi l izante, benzodiazepine,
glicina.
Receptorul nicotinic deacetilcolina - ionotrop
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
33/72
Implicati in procesele de invatare si memorie
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
34/72
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
35/72
4. Receptori cu activitate
protein-kinazica proprie =receptori enzime
RECEPTORII FACTORILOR DE CRETERE
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
36/72
RECEPTORII FACTORILOR DE CRETERE un singur segment transmembranar
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
37/72
Caracterist ici:
- activitate tirozin-
kinazic asociat
receptorului
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
38/72
5. Receptori de aprovizionare
(cu internalizare obligatorie)
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
39/72
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
40/72
RECEPTOR LDL
Domenii
deorganizare
a r. LDL
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
41/72
Receptori absenisau nnumr redus:Hipercolesterolemie familial
I Sisteme de com nicare intercel lara parti componente
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
42/72
I. Sisteme de comunicare intercelulara - parti componente
II. Tipuri de comunicare intercelulara
III. Clasificarea receptorilor celulari
IV. Receptori membranari
1. Caracteristici structurale si functionale generale
2. Clasificarea receptorilor membranari
Receptori asociati cu proteinele G
Receptori asociati cu mesageri secunzi
Receptori cu activitate proteinkinazica
Receptori asociati cu canale ionice
Receptori de aprovizionare
V. Receptori citosolici sau nucleari
VI. Patologia receptorilor
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
43/72
RECEPTORII CITOSOLICI SAU
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
44/72
RECEPTORII CITOSOLICI SAU
NUCLEARI sunt denumii i
receptori factori de transcripie Receptorii hormonilor steroizi, tiroidieni
i ai vitaminelor A i D sunt localizai intracelular,
n principal la nivelul nucleului, deci nu suntasociai membranei.
Mecanismul de aciune al acestor substane: legare
pe secvene de ADN, cu stimularea sau suprimareaexpresiei genelor.
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
45/72
a) TIPURI DE MOLECULE LIGAND
Hormoni i vitamine:
- hormoni steroizi: glucocorticoizi (cortizol),mineralocorticoizi (aldosteron), androgeni
(testosteron), progestageni (progesteron) i estrogeni(estradiol);
-vitamine A (retinoide) i D;
- hormoni tiroidieni: T4 i T3;
Toxice: ex. - dioxin; Medicamente: ex. - clofibrat (hipolipemiant)
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
46/72
b)STRUCTURA RECEPTORILOR
receptorii factori de transcripie formeazmpreun o superfamilie conservat fidel nevoluie;
exist o similitudine de structur ntrediferii receptori, n ciuda diversitiiliganzilor
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
47/72
3 domenii
3 domenii A B C
nu arefuncie binedefinit ieste variabil
- domeniu de legare areceptorului la ADN,
- conine reziduuri de Cys caren coordinare cu Zn menine oconformaie specific necesar
legrii receptorului la ADNcu reziduurile oze fosfat din
dubla elice a ADN
- situs de legarespecific aliganzilorhormonali sauexogeni,- rol probabil ndimerizareareceptorului,- legare cuproteinainhibitoare hsp 90
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
48/72
Degetul de Zinc:
8 molecule de
cistein sunt
implicate narhitectura
degetului de
zinc.
400 - 800 R
asociai cu 2 atomi de Zn
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
49/72
c)ACTIVAREA RECEPTORILOR DE
CTRE MOLECULELE LIGAND
- liganzii menionai anterior sunt lipofili:
trecere liber prin membran
- apoi migreaz n citoplasm/
nucleu
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
50/72
Ligand lipofilic
(L)
Citosol
Receptor nuclear (R)
Traverseaza
liber
membrana
L + R
Cuplare
ADN
Activarea sau
inhibarea
sintezei
mRNA
Modificarea
transcriptiei
proteice
P i i il
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
51/72
Prin activarea receptorilor se pot
distinge 2 tipuri de procese:
1. receptorii steroizilor + dioxinei sunt asociai cu o proteinde tip hsp (heat shock protein) cu rol inhibitor; legarealiganduluiprovoac disocierea - activarea R ihiperfosforilarea sa,
2.receptorii pentru retinoizi i hormonii tiroidieni nu suntasociai cu o protein inhibitoare.
Urmeaz (att la 1 ct i la 2): legarea la ADNi activareasintezei de ARN mesager
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
52/72
A) Mecanism ul d e act ivare a receptor i lor h. steroizi
B) Prezentare schematica a uno r receptor i n uclear i
d) EXPRESIA ACTIVRII
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
53/72
d) EXPRESIA ACTIVRIIRECEPTORILOR
Legat pe regiunea promotoare a unei gene,
un receptor, asociat cu factori de
transcripie, poate activa sau reprimatranscripia unei gene, adic sinteza de ARNmesager prin ARN polimeraz.
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
54/72
Complexul hormon/receptor nuclear/element de
raspuns
moduleaza expresia genica
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
55/72
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
56/72
PET image of estrogen receptors in breast tumor
The first PET radiotracer to image a tumor based on afluorine-18-labeled carrier molecule (fluoroestradiol) that
targets a specific hormone receptor of the cell.
I. Sisteme de comunicare intercelulara - parti componente
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
57/72
p p
II. Tipuri de comunicare intercelulara
III. Clasificarea receptorilor celulari
IV. Receptori membranari
1. Caracteristici structurale si functionale generale
2. Clasificarea receptorilor membranari
Receptori asociati cu proteinele G
Receptori asociati cu mesageri secunzi
Receptori cu activitate proteinkinazica
Receptori asociati cu canale ionice
Receptori de aprovizionare
V. Receptori citosolici sau nucleari
VI. Patologia receptorilor
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
58/72
BOLIIN
CARE
ESTE
IMPLICATUN
RECEPTOR
RECEPTORII
http://opioids.com/images/opium-poppy.html5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
59/72
Persian gir l enjoy ing a pipe
of op ium
Papaver Somniferum
" There is always a need for
intox icat ion: China has
opium , Islam has hash ish,
the West has woman."
Andr Malraux
(1901-1976) - MAN'S FATE
The Plant Of Joy :" God's Own Medic ine"
Sir William Osler
RECEPTORII
PENTRU OPIOIZI
a)Modelul
receptorului opioid
c)
http://opioids.com/heroin.htmlhttp://opioids.com/images/shanghaigal.htmlhttp://opioids.com/images/opium-poppy.htmlhttp://opioids.com/images/opiumpoppy.html5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
60/72
c)O hart a creierului care indic concentraia de receptori pentruopioidele endogene (feel good substances ).
Rou, portocaliu i galben corespund zonelor care au cele mai mariconcentraii de receptori, i, prin urmare, cea mai mare reactivitatepentru opiacee.
Fumatul determin schimbri majore n activitatea sistemului opioidn mai multe din domeniile receptorului (b).
receptorului opioid
b)
R.
PENTRUOPIOIZI
Delta Kappa
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
61/72
pp
Mu Orphan
Mutaii punctualeale receptorilor pt opioizi (n albastru)
RECEPTORUL GLUTAMAT
http://www.opioid.umn.edu/muttabs/orphanmap.htmlhttp://www.opioid.umn.edu/muttabs/mumap.htmlhttp://www.opioid.umn.edu/muttabs/kappamap.htmlhttp://www.opioid.umn.edu/muttabs/deltamap.htmlhttp://www.opioid.umn.edu/muttabs/orphanmap.htmlhttp://www.opioid.umn.edu/muttabs/mumap.htmlhttp://www.opioid.umn.edu/muttabs/kappamap.htmlhttp://www.opioid.umn.edu/muttabs/deltamap.html5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
62/72
Receptorul glutamat
ionotrop
Glutamate receptor topology and crystal
structure of the agonist-binding pocket
Ionotropicglutamate receptors
are ion channelproteinsinvolved inexcitatoryneurotransmission.
Glutamate receptorsare located in themammalian centralnervous system(CNS), in the postsynapticmembrane.
RECEPTORUL GLUTAMAT
Dezvoltarea de radioliganzi PET pt receptori NMDA
http://e/stick/stick10oct07/receptors071/IchHelp','','showhttp://e/stick/stick10oct07/receptors071/IchHelp','','showhttp://e/stick/stick10oct07/receptors071/IchHelp','','showhttp://e/stick/stick10oct07/receptors071/IchHelp','','show5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
63/72
Receptorii NMDA:
implicati in neurodegenerescenta si moarte celulara
Medica-
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
64/72
RECEPTORUL PENTRU NEUROKININA-1
mentelecareactioneaza
pe acestireceptoripot fi utile intrata-mentul:
-migrenei-inflamatiei
-astmului.
Implicare in: Durere; Dilatatie vasculara; Spasm bronsic
RECEPTORUL
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
65/72
Schematicrepresentationof the TSH
receptor withthe position ofthe activatingmutationsindicated.
RECEPTORULTSH
RECEPTORII DOPA
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
66/72
PET scan images that use FDOPA (18F-l-dopa), a specificdopamine imaging compound, can provide information that is
key to diagnosing brain diseases such as
Parkinson's disease
Serotonin 5-HT1A Receptor
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
67/72
Imaging in the Human Brain with PET
Implicati in anxietate, depresie, schizofrenie, autism, tulburari aleapetitului, sindrom premenstrual, violenta extrema, agresivitate,
atac de panica si multe altele.
RECEPTORIIPT
SEROTONINA
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
68/72
Irregularities and reduced chemical binding in GABA receptorin severe tinnitus.
Deficiency in the GABA receptoris directly related to theworsening of tinnitus, which is marked by increased emotional
difficulty, anxiety, stress, depression and fear.
PET scans show different
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
69/72
PET scans show differentpatterns of glucose (sugar)metabolism related toperforming various mental
tasksFluorine-18 FDG PET studies,
show different patterns ofglucose (sugar) metabolismin the brain during five
tasks: looking at scenery, listening to a mystery story
with music, thinking by counting
backwards from 100 by 7s, remembering objects
previously memorized, and working by touching the
thumb consecutively to thefour fingers.
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
70/72
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
71/72
24 ianuarie 2014 !!!
Examen deiofizica
5/27/2018 Curs _bf_13 Part2 Comunicare Cel
72/72
Bibliografie selectiv
Aurengo A., Grmy F., Petitclerc T. - Biophysique, Mdecine-SciencesFlammarion, Paris, 1998.
Dimoftache C., Herman S.Principii de Biofizic uman, Ed. Universitar CarolDavila, Bucureti, 2003.
Goldfarb D. Biophysics DeMYSTiFieD. McGraw-Hill Companies, 2011.
Rusu V., Baran T., Brniteanu D. D. - Biomembrane i patologie, vol. I, Ed.Medical, Bucureti, 1988, 63-92, 286-292.
Rusu V.Note de curs. 2010. Rusu V.NobelRetrospectiv 1905 1995Laureaii premiului pentru fiziologie i
medicin,Ed. Omnia, Iai, 1996. Rusu V si colab. Lucrri practicei demonstraii de Biofizic i Fizic Medical,Ed.
Gr. T. Popa Iai, 2003. Rusu V.Dicionar medical, Ed. Medical, Bucureti, ed. IV, 2011.
tefnescu C, Rusu V. Biophysics and Medical Physics: An Introduction, Ed.Tehnopress, 2008.
Top Related