Anemiile megaloblastice
Definitie • Grup de tulburari ale hematopoiezei
caracterizate de maturatie nucleara deficienta ca urmare a afectarii sintezei de ADN
• Cauza – deficit de biocatalizatori : • vit B12 ( Cobalamina)• acid folic
• Manifestare – megaloblasti in MO, macro-ovalocite in SP
• Afectarea si a altor tesuturi – epiteliu digestiv, respitator, genitourinar
Clasificarea anemiilor
INDICI ERITROCITARI, FSP
VEM = 80-100 fl
Anemie normocitara
VEM < 80 fl
Anemie microcitara
VEM > 100 fl
Anemie macrociatara
Anemii macrocitare
Megaloblastice
Non- megaloblastice
(mai frecvente)Carentia
le Noncarenti
ale
↓vit B12
↓AF
Deficite ereditare
Tulb. dob. ale CSH
(SMD, ELA)
Anemii hemolitice
Anemii posthemoragice
Insuf hepatica
Hipotiroidism
Alcoolism
Acid folicAport zilnic - dietaAport zilnic - dieta 600-1000 600-1000 μμgg
Alimente principale Alimente principale Legume verzi, fructe, Legume verzi, fructe, ficat , ouaficat , oua
Prelucrare termica Prelucrare termica Labil termicLabil termic
Necesar minim/ziNecesar minim/zi 100-200 100-200 μμgg
Rezerve in organismRezerve in organism 10-12 mg10-12 mg (suficient (suficient ~4 luni)~4 luni)
Absorbtie Absorbtie Duoden + jejeun; conversie Duoden + jejeun; conversie in FH4in FH4
Circulatie Circulatie enteroheaptica enteroheaptica
90 90 μμgg
Transport plasmaticTransport plasmatic Legat de albuminaLegat de albumina
Forma majore fiziol Forma majore fiziol intracelintracel
Derivati poliGlu redusi Derivati poliGlu redusi TH4-Glu(n)TH4-Glu(n)
Forma terapeuticaForma terapeutica Ac folic Ac folic (pteroilglutamic)(pteroilglutamic)
Nivel seric Nivel seric 6-20 ng/ml6-20 ng/ml
Figure 34-04 Figure 34-04
Copyright © 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.Copyright © 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.
Acid folic• Forma activa = acidul tetrahidrofolic TH4 –
forma redusa a AF• TH4 – coenzima in reactii care implica
transferul unor grupari cu un singur atom de carbon (C1): metil, formil, metilen, metenil, formimino
• TH4 – coenzima a timidilat sintetazei in reactia de sinteza a deoxi- timidin monofosfatului (dTMP) prin metilarea deoxi- uridin monofodfatului = etapa obligatorie in sinteza ADN
Aport zilnic din dietaAport zilnic din dieta 7-30 7-30 μμgg
Alimente Alimente Produse animaleProduse animale
Prelucrare termicaPrelucrare termica Efect micEfect mic
Necesar minim/ziNecesar minim/zi 1-2 1-2 μμgg
Rezerve in organismRezerve in organism 2-3 mg2-3 mg (suficient pt (suficient pt 2-4 ani)2-4 ani)
AbsorbtieAbsorbtie Ileon; Ileon; factor factor intrinsecintrinsec
Circulatie Circulatie enterohepaticaenterohepatica
5-10 5-10 μμ
Transport plasmaticTransport plasmatic TranscobalamineTranscobalamine (TC I, (TC I, IIII, III), III)
Forme fiziol intracelForme fiziol intracel Metil-, Metil-, deoxiadenosil-deoxiadenosil- Cbl Cbl
Forma terapeuticaForma terapeutica Hidroxi-CblHidroxi-Cbl
Nivel sericNivel seric 200-900 pg/ml200-900 pg/ml
Vit B12 (Cobalamina)
Figure 34-01 Figure 34-01
Copyright © 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.Copyright © 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.
-CH = cian Cbl
-OH= hidroxi Cbl
-CH3=metil Cbl
Vit B12 (Cbl)
2 forme vitaminice2 forme vitaminice
CN- cobalaminaCN- cobalamina
OH - cobalaminaOH - cobalamina
2 forme 2 forme coenzimaticecoenzimatice
Ado- cobalaminaAdo- cobalamina
Me- cobalaminaMe- cobalamina
4 forme naturale
N5- CH3.FH4
Homocisteina
Metionina
Metiltransferaza
Metil-cobalamina
-CH3
FH4
dUMP dTMP ADN
Deficit biocatalizatori
N5- CH3.FH4
Homocisteina
Metionina
Metiltransferaza
Metil-cobalamina
FH4
dUMP dTMP ADN
CAPCANA METILFOLATIL
OR
Deficit B 12 – baza tulburarilor neurologice
β-oxidarea acizilor grasi
propionat Acetil-CoA
Metilmalonil CoA
Succinil CoA
Ciclul
KrebsMeMalonil mutazaAdo-Cbl
Deficit B 12 – baza tulburarilor neurologice
β-oxidarea acizilor grasi
propionat Acetil-CoA
Metilmalonil CoA
Succinil CoA
MeMalonil mutazaAdo-Cbl
ac metil malonic
urina
inhiba mielinizarea
Vit B12 – 2 fm coenzimaticeMetil Cbl + Adenosil Cbl
• deficitul de vit. B 12 sinteza ↓de ADN, cu efect asupra tesuturilor cu turnover accelerat: tes. hematopoietic, epit.
G-I, respirator…Mecanism: “capcana folatilor”- ↓ sintezei de metionina
din homocisteina prin lipsa Metil-Cbl (coenzima Metil-transferazei), duce la acumularea N5metil FH4 (donatorul grupului metil) ↓sintezei FH4 din N5metil FH4 ↓sintezei dTMP si a sintezei de ADN
• deficitul Adenosil-Cbl acumularea de acid propionic, prin lipsa conversiei sale in succinil CoA, pe calea ac metil-malonic sinteza deficitara de mielina demielinizarea SNC + cordoane post ale maduvei spinarii
Etiopatogenie – deficit B12 (absorbtie ↓)1. Deficit de aport1. Deficit de aport VegetarieniVegetarieni
2. Lipsa factor 2. Lipsa factor intrinsecintrinsec
a) Anemie pernicioasa (cong, a) Anemie pernicioasa (cong, dob)dob)
b) Gastrectomieb) Gastrectomie
c) Ingestie materiale causticec) Ingestie materiale caustice
3. FI anormal 3. FI anormal functionalfunctional
4. Competitie 4. Competitie biologicabiologica
a) Prolif. bacteriana(diverticuli, a) Prolif. bacteriana(diverticuli, fistule, anastomoze, aclorhidrie)fistule, anastomoze, aclorhidrie)
b) Parazitoze (botriocefaloza)b) Parazitoze (botriocefaloza)
5. Malabsorbtie 5. Malabsorbtie selectiva B12selectiva B12
Sdr ImerslundSdr Imerslund
6. Malabsorbtie 6. Malabsorbtie medicam.medicam.
7. B. cronica de 7. B. cronica de pancreaspancreas
8. Sdr Zollinger-8. Sdr Zollinger-EllisonEllison
9. Hemodializa9. Hemodializa
10. B care afecteaza 10. B care afecteaza ileonulileonul
a) Rezectii ileale/ by-passa) Rezectii ileale/ by-pass
b) Infiltrare b) Infiltrare inflamatorie/tumoralainflamatorie/tumorala
Etiopatogenie – deficit AF (consum↑)1. Deficit de aport1. Deficit de aport
2. Cereri crescute2. Cereri crescute a) Alcoolism + cirozaa) Alcoolism + ciroza
b) Sarcinab) Sarcina
c) Copilariec) Copilarie
d) Boli asoc. cu prolif. celulara d) Boli asoc. cu prolif. celulara rapidarapida
3. Malabsorbtie congenitala de foltai3. Malabsorbtie congenitala de foltai
4. Deficit de folati indus medicamentos (methotrexate)4. Deficit de folati indus medicamentos (methotrexate)
5. Rezectie intestinala extensiva, rezectie de jejun5. Rezectie intestinala extensiva, rezectie de jejun
Etiopatogenie – Etiopatogenie – deficit vit B12 + deficit vit B12 + AFAF
1. sprue tropical
2. enteropatie glutemica
• Tulburari mostenite in sinteza ADN– acidurie orotica– s Lesch Nyhan– anemia megaloblastica care raspunde la tiamina– deficitul enzimelor necesare metabolismului AF– deficit/defect TC II– homocistinuria si aciduria metilmalonica
• Tulburari induse de medicamente/toxine– antagonisti ai AF (MTX)– analogi purinici (6MP), pirimidinici (Ara-C)– agenti alkilanti– antivirale (zidovudin)– trimetroprim– contraceptive orale– anticonvulsivante– NO– arsenic
Etiopatogenie – Etiopatogenie – anemii anemii megaloblastice noncarentialemegaloblastice noncarentiale
Anemia megaloblastica
Etiologii multiple
Mecanism biochimic unic ( incetinirea sintezei ADN)
Aspect morfologic comun (gigantism celular)
Diagnostic in 2 etape:
Diagnostic anemie megaloblastica
Diagnostic etiopatogenic
Terapie specifica
Tablou clinic
Sdr. anemicSdr. anemic Astenie,Astenie,PaloarePaloareSubicterSubicterSufluri cardiace, s cardio-vascSufluri cardiace, s cardio-vasc splenomegaliesplenomegalie
Sdr. digestivSdr. digestiv Inapetenta Inapetenta Limba depapilata, lucioasa Limba depapilata, lucioasa (glosita Hunter)(glosita Hunter)Greata, varsaturiGreata, varsaturiDiaree, scadere ponderalaDiaree, scadere ponderala
Sdr. neurologicSdr. neurologic
((doar in doar in deficitul de vit. deficitul de vit. B12B12))NB: NB: partial ireversibil
Inconstant, asociat/nu cu anemiaInconstant, asociat/nu cu anemiaParestezii siemtrice la mb infParestezii siemtrice la mb infPierderea sensibilitatii profundePierderea sensibilitatii profundeAtaxie Ataxie Alterarea ROTAlterarea ROTPsihozaPsihoza
Debut insidios – semne de anemie lent progresiva
EritrocitEritrocite e
AnemieAnemie – ( – (↓↓ Nr, Hb, Ht) – Nr, Hb, Ht) – hiporegenerativahiporegenerativa = Ret = Ret ↓↓
Macroovalocite – Macroovalocite – macrocitozamacrocitoza – precede anemia – precede anemia
* VEM ~gravitatea anemiei (< 110 fl A. * VEM ~gravitatea anemiei (< 110 fl A. usoare/medii; > 110-130 usoare/medii; > 110-130
– – A. severe)A. severe)
* In A.M. + deficit de Fe, Talasemii,ACS * In A.M. + deficit de Fe, Talasemii,ACS VEM VEM “mascat”“mascat”
* HEM * HEM ↑↑ (33-38 pg)– continut Hb ~ marimea (33-38 pg)– continut Hb ~ marimea celulei/CHEM=Ncelulei/CHEM=N
AnizocitozaAnizocitoza – RDW ↑ – RDW ↑
PoikilocitozaPoikilocitoza – fragmente de Er, picaturi – fragmente de Er, picaturi
Incluzii Incluzii (A. severe): corpi Jolly, inele Cabot, punctatii (A. severe): corpi Jolly, inele Cabot, punctatii bazofilebazofile
Descarcarea de precursori (megaloblasti ) in SPDescarcarea de precursori (megaloblasti ) in SP
LeucocitLeucocitee
Leucopenie cu neutropenieLeucopenie cu neutropenie ~ gravitatea anemiei ~ gravitatea anemiei
Hipersegmentare Hipersegmentare (>5% Gr cu > 5 lobi)(>5% Gr cu > 5 lobi)
* semn precoce si fidel de hematopoieza * semn precoce si fidel de hematopoieza megaloblasticamegaloblastica
Formula leucocitara – Formula leucocitara – deviere la stangadeviere la stanga
TrombocTrombocite ite
TromboctopenieTromboctopenie ( adesea < 100.000/mm ( adesea < 100.000/mm33))
Gigante – cu granulomer saracGigante – cu granulomer sarac
Tablou sangvin
VEM crescut examinare obligatorie a FSP si MO
Megaloblastoza
Efectul incetinirii sintezei ADN in unitatea de timp
Cresterea continutului de ADN prin arest in faza S
Marirea nucleului
Retardarea maturatiei nucleare
Sinteza normala de ARN
Maturatie normala a citoplasmei(incarcare cu Hb)
Asincronism de maturatie nucleo-citoplasmatic
Aspectul MO
Eritropoieza Eritropoieza Megaloblasti Megaloblasti – mai mari decat Ebl– mai mari decat Ebl - cresterea ariei nucleare si a - cresterea ariei nucleare si a citoplasmeicitoplasmei - retea cromatiniana fina (aspect - retea cromatiniana fina (aspect “perlat”)“perlat”) - asincronism N-C (evid pt - asincronism N-C (evid pt Meglbl oxifil)Meglbl oxifil) - distrusi in MO = - distrusi in MO = eritropoieza eritropoieza ineficientaineficienta
GranulocitopoGranulocitopoieza ieza
GigantociteGigantocite : Mt mai mari decat cele : Mt mai mari decat cele normalenormale - nc mare in potcoava sau - nc mare in potcoava sau panglicapanglica - apar inaintea Mglbl- apar inaintea Mglbl
TrombocitopoTrombocitopoieza ieza
Nr Mgk – normal/ scazut (in Nr Mgk – normal/ scazut (in anemiile severe)anemiile severe) - nuclei cu lobi numerosi, - nuclei cu lobi numerosi, distincti sau izolati(“celule in distincti sau izolati(“celule in explozie”)explozie”) - cromatina fina, perlata- cromatina fina, perlata
Hipecelularitate prin hiperplazie eritroblastica ; raport G/E = 1( N= 2/1 – 4/1)
Aspect de hematopoieza megaloblastica
eritropoieza ineficienta + hemoliza periferica anemie
Explorari paraclinice
Deficit B12Deficit B12 Deficit AFDeficit AF1. 1. Dozare serica B12Dozare serica B12 (N=200- (N=200-900pg/ml)900pg/ml) < 150 pg/ml – carenta< 150 pg/ml – carenta < 100 pg/ml – manif neuro< 100 pg/ml – manif neuro2. Dozare transportori 2. Dozare transportori plamaticiplamatici3. Dozare acid metilmalonic 3. Dozare acid metilmalonic (ser, urina)(ser, urina) in urina < 9 mg/24 orein urina < 9 mg/24 ore4. Homocisteina totala 4. Homocisteina totala plasmaticaplasmatica5. 5. Test SchillingTest Schilling (B12 marcata (B12 marcata cu cu 5757Co sau Co sau 5858Co) N>10%Co) N>10%6. Explorare tub digestiv6. Explorare tub digestiv - - endoscopie gastricaendoscopie gastrica + + biopsie mucoasa (! gastrita biopsie mucoasa (! gastrita atrofica)atrofica) - studiul secretiei Ga- studiul secretiei Ga - !!! adenocarcinom- !!! adenocarcinom7. Det 7. Det anticorpianticorpi anti FI si anti anti FI si anti celula parietala gastricacelula parietala gastrica8. 8. Test terapeuticTest terapeutic
1. 1. Dozare serica AFDozare serica AF (N=5- (N=5-20ng/ml)20ng/ml) < 3 ng/ml – carenta AF< 3 ng/ml – carenta AF2. Dozare folati eritrocitari2. Dozare folati eritrocitari - N = 160-640 ng/ml- N = 160-640 ng/ml < 100 ng/ml – carenta< 100 ng/ml – carenta3. Clearence AF3. Clearence AF4. Excretia AF4. Excretia AF5. Dozarea FIGLU5. Dozarea FIGLU6. 6. Test terapeuticTest terapeutic
Pt toate cazurile : LDH ↑↑↑ si Blr. ind. ↑
1. IDENTIFICAREA MEGALOBLASTOZEI SP + MO2. CERCETAREA BAZEI ETIOPATOGENICE
CARENTA BIOCATALIZATORI95% din A. megaloblastice
Cauze rareSMD
Medicamente Aciduria orotica Sdr. Lesh-Nyhan
B12 > AF
Cbl-mia (200-900pg/ml) Folatemia 6-20ng/ml
ABSORBTIE ↓ CONSUM ↑
Cauze gastrice - a. pernicioasa - rezectii - neo gastricCauze intestinale - ileite, rezectii, - malabsorbtie
SarcinaHemoliza cronicaNeoplasmeHemodializaMedicamente (MTX)
3. ELUCIDAREABAZEI
FIZIOPATOLOGICE
4. PROBLEME SPECIALE * Bolnav pretratat * Asocierea cu carenta de Fe
Explorare tub digTest Schilling
Tratamentul anemiei megaloblastice
Deficit B12Deficit B12 Deficit AFDeficit AF
Compus Hidroxicobalamina Acid folicCalea Calea Injectii i.m/p.o.*Injectii i.m/p.o.* p.o.p.o.
Doza 1000 μg 5 mg
Initial Initial 1000 1000 μμg g 7 zile 7 zile2 2 /sapt /sapt Hb=N Hb=N
Zilnic Zilnic 3-4 luni 3-4 luni
Intretinere 100 μg/luna sau1000 μ/ 3 luni
~ afectiune toata viata (10 zile/luna) in - AH cronice - SMD, MMM - Dializa
Profilaxie Profilaxie Gastrectomie Gastrectomie totalatotalaRezectie ilealaRezectie ileala
Sarcina Sarcina AH cronice (cong, dob)AH cronice (cong, dob)SMDSMDDializaDializaNutritie parenteralaNutritie parenterala
Dinamica raspunsului terapeutic(atesta diagnosticul corect)
• Ameliorare clinica rapida• Disparitia megaloblastozei medulare in 48 ore• In sange
• ↑ Ret: incepe dupa 2-4 zile; max dupa 5-12 zile (criza reticulocitara)• ↑ Leu & Tr: dupa 7-12 zile• ↓ brusca a Fe seric dupa 2-3 zile(carenta pre-existenta de Fe Nu se produce criza reticulocitara)
Anemie megaloblastica + carenta de Fe
• Frecventa in : - sarcina - alcoolism- malabsorbtie- 1/3 anemii pernicioase
• Efectele suprapuse a celor 2 carente
Catalizatori↓
MegaloblastiMacrocite normocrome
Fe ↓
Ebl feripriviMicrocite hipocrome
Sumarea efectelor
Megaloblasti intermediari +Dismorfism eritrocitar
Anemia pernicioasa/Biermer • Cea mai frecventa a. megaloblastica de la noi• Deficit de absorbtie a vit B12 in absenta factorului intinsec determinata
de gastrita atrofica
A. Biermer: boala autoimuna idiopatica primara specifica de organ
-90% cazuri Ac. Anti-celula parietala gastrica prezenti in ser (impotriva autoantigene = subunitatile si β ale pompei de protoni H+/K+ ATP-aza) tulburari imune de tip celular infiltratie limfoplasmociatara atrofie gastrica-60% Ac. Anti-FI in ser si 76% in sucul gastric- asocierea cu alte boli autoimune- raspuns la CS- asocieri patologice : vitiligo
afectari tirodiene (mixedem, tiroidita Hashimoto)
hipoparatiroidism hipogammaglobulinemie adenocarcinom gastric
Top Related