ILEANA COJOCARU GRAŢIELA POPA
Editura „Gr. T. POPA”, U.M.F. IAŞI 2012
Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României
COJOCARU, ILEANA
Propedeutică farmaceutică / Ileana Cojocaru, Graţiela Popa. -
Iaşi : Editura Gr.T. Popa, 2012
Bibliogr
ISBN 978-606-544-099-9
I. Popa, Graţiela
615
Referenţi ştiinţifici:
Prof. dr. Iuliana POPOVICI
– Facultatea de Farmacie, U.M.F. „Grigore T. Popa” Iaşi
Prof. dr. Victoria HÎRJĂU
– Facultatea de Farmacie, U.M.F. „Carol Davila” Bucureşti
Conf. dr. Adriana CIURBA
– Facultatea de Farmacie, U.M.F. Tg. Mureş
Coperta: Marius Atanasiu
Editura „Gr. T. Popa” Universitatea de Medicină şi Farmacie Iaşi Str. Universităţii nr. 16
Toate drepturile asupra acestei lucrări aparţin autorului şi Editurii „Gr.T. Popa" Iaşi.
Nici o parte din acest volum nu poate fi copiată sau transmisă prin nici un mijloc, electronic
sau mecanic, inclusiv fotocopiere, fără permisiunea scrisă din partea autorului sau a
editurii.
Tiparul executat la Tipografia Universităţii de Medicină şi Farmacie "Gr. T. Popa" Iaşi
str. Universităţii nr. 16, cod. 700115, Tel. 0232 301678
CUPRINS
PREFAŢĂ............................................................................................... INTRODUCERE...................................................................................
1 3
PARTEA I.
ORGANIZAREA FARMACIEI. NOŢIUNI GENERALE
DESPRE MEDICAMENT
1. ETAPE ISTORICE ÎN EVOLUŢIA FARMACIEI........................... 7
2. FARMACIA CA UNITATE SANITARĂ........................................... 13
3. MEDICAMENTUL. DENUMIREA MEDICAMENTELOR. CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR..........................................
18
3.1. Denumirea medicamentelor............................................................ 18
3.2. Clasificarea medicamentelor........................................................... 21
3.2.1. Modul de formulare................................................................... 21
3.2.1.1. Medicamente magistrale...................................................... 21
3.2.1.2. Medicamente oficinale......................................................... 22
3.2.1.3. Medicamente industriale...................................................... 24
3.2.2. Clasificarea medicamentelor după sistemul ATC..................... 29
4. FARMACOPEEA ROMÂNĂ ŞI SUPLIMENTELE......................... 31
5. ACTIVITATEA ŞI TOXICITATEA MEDICAMENTELOR. METODE TERAPEUTICE..................................................................
41
5.1. Activitatea şi toxicitatea medicamentelor....................................... 41
5.2. Metode terapeutice.......................................................................... 48
6. PREPARAREA MEDICAMENTELOR............................................. 51
6.1. Materii prime farmaceutice............................................................. 51
6.1.1. Materii prime naturale............................................................... 51
6.1.1.1. Materii prime vegetale........................................................ 51
6.1.1.2. Materii prime de origine animală.......................................
6.1.1.3. Materii prime de origine microbiologică............................
52
53
6.1.1.4. Materii prime de origine minerală...................................... 53
6.1.2. Materii prime de sinteză şi semisinteză..................................... 54
6.1.3. Materii prime după rolul în formulare....................................... 55
6.2. Operaţii farmaceutice...................................................................... 58
6.2.1. Uscarea....................................................................................... 59
6.2.1.1. Uscarea în aer liber............................................................. 60
6.2.1.2. Uscarea prin căldură........................................................... 60
6.2.1.3. Metode speciale de uscare: liofilizarea............................... 65
6.2.2. Pulverizarea............................................................................... 66
6.2.3. Cernerea..................................................................................... 69
6.2.4. Amestecarea............................................................................... 71
6.2.5. Dizolvarea.................................................................................. 74
6.2.6. Filtrarea...................................................................................... 77
6.2.7. Sterilizarea................................................................................. 81
7. CONDIŢIONAREA ŞI CONSERVAREA MEDICAMENTELOR 86
7.1. Condiţionarea primară.................................................................... 86
7.2. Condiţionarea secundară................................................................. 89
7.3. Conservarea medicamentelor.......................................................... 89
8. CONTROLUL CALITĂŢII MEDICAMENTULUI.......................... 92
9. ELIBERAREA MEDICAMENTELOR.............................................. 94
10. ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR. CĂI DE ADMINISTRARE..................................................................................
99
10.1. Administrarea pe calea orală.......................................................... 100
10.2. Administrarea pe căile parenterale................................................ 101
10.3. Administrarea pe piele (calea dermică)......................................... 104
10.4. Administrarea pe mucoase............................................................. 106
10.4.1. Administrarea pe mucoasele bucală şi bucofaringiană............ 106
10.4.2. Administrarea pe mucoasa sublinguală................................... 107
10.4.3. Administrarea pe mucoasa oftalmică....................................... 108
10.4.4. Administrarea pe mucoasa nazală............................................ 109
10.4.5. Administrarea pe mucoasa pulmonară..................................... 110
10.4.6. Administrarea pe mucoasa auriculară...................................... 112
10.4.7. Administrarea pe mucoasa rectală........................................... 113
10.4.8. Administrarea pe mucoasa vaginală........................................ 114
11. TRANSFORMĂRILE MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM..... 116
11.1. Faza biofarmaceutică.................................................................... 116
11.2. Faza farmacocinetică.................................................................... 116
11.3. Faza farmacodinamică.................................................................. 118
PARTEA A DOUA
FORME FARMACEUTICE
12. CONSIDERAŢII GENERALE: FORMA FARMACEUTICĂ -
SISTEM DISPERS
123
13 SOLUŢII MEDICAMENTOASE........................................................ 127
13.1. Formularea soluţiilor..................................................................... 128
13.2. Prepararea soluţiilor...................................................................... 130
13.3. Caracteristicile soluţiilor............................................................... 131
13.4. Conservarea soluţiilor................................................................... 131
13.5. Categorii de soluţii........................................................................ 131
13.5.1. Soluţii medicamentoase pentru administrare orală.................. 131
13.5.2. Soluţii medicamentoase pentru administrare cutanată.............
13.5.3. Soluţii medicamentoase pentru administrare pe mucoase.......
133
133
14. SIROPURI.............................................................................................. 135
14.1. Clasificarea siropurilor................................................................. 135
14.2. Formularea siropurilor.................................................................. 136
14.3. Prepararea siropurilor................................................................... 137
14.4. Conservarea siropurilor................................................................. 137
14.5. Caracteristicile siropurilor............................................................ 137
15. PREPARATE OBŢINUTE PRIN DIZOLVARE EXTRACTIVĂ... 138
15.1. Soluţii extractive apoase............................................................... 138
15.1.1. Formularea soluţiilor extractive apoase................................... 138
15.1.2. Prepararea soluţiilor extractive apoase.................................... 139
15.1.3. Conservarea soluţiilor extractive apoase................................. 140
15.1.4. Caracteristicile soluţiilor extractive apoase............................. 140
15.2. Tincturi.......................................................................................... 140
15.2.1. Formularea tincturilor.............................................................. 141
15.2.2. Prepararea tincturilor............................................................... 141
15.2.3. Conservarea tincturilor............................................................ 142
15.2.4. Caracteristicile tincturilor........................................................ 142
15.3. Extracte vegetale........................................................................... 142
15.3.1. Formularea extractelor vegetale............................................... 143
15.3.2. Prepararea extractelor vegetale................................................ 143
15.3.3. Conservarea extractelor........................................................... 143
15.3.4. Carcteristicile extractelor......................................................... 144
FORME FARMACEUTICE ETEROGENE
16 EMULSII................................................................................................ 145
16.1. Formularea emulsiilor................................................................... 148
16.2. Prepararea emulsiilor.................................................................... 148
16.3. Conservarea emulsiilor................................................................. 148
16.4. Caracteristicile emulsiilor............................................................. 149
16.5. Aplicaţii ale emulsiilor.................................................................. 149
17 SUSPENSII............................................................................................. 151
17.1. Formularea suspensiilor................................................................ 152
17.2. Prepararea suspensiilor................................................................. 153
17.3. Conservarea suspensiilor.............................................................. 153
17.4. Caracteristicile suspensiilor.......................................................... 153
17.5. Aplicaţii ale suspensiilor............................................................... 153
17.5.1. Suspensii de uz intern.............................................................. 153
17.5.2. Suspensii de dermice...............................................................
17.5.3. Suspensii administrate pe mucoase..........................................
154
155
17.5.4. Suspensii parenterale............................................................... 155
18. PREPARATE PARENTERALE.......................................................... 156
18.1. Preparate injectabile...................................................................... 156
18.1.1. Soluţii injectabile..................................................................... 156
18.1.2. Suspensii injectabile................................................................ 160
18.1.3. Emulsii injectabile................................................................... 161
18.1.4. Pulberi injectabile.................................................................... 161
18.2. Preparate perfuzabile.................................................................... 162
19. PREPARATE APLICATE PE MUCOASE........................................ 165
19.1. Picături pentru ochi (colire).......................................................... 165
19.2. Picături pentru nas (erine)............................................................. 169
19.3. Picături pentru ureche................................................................... 173
19.4. Preparate bucofaringolaringiene................................................... 176
19.5. Preparate rectale............................................................................ 178
19.6. Preparate vaginale......................................................................... 179
20. AEROSOLI FARMACEUTICI........................................................... 181
20.1. Clasificarea aerosolilor după modul de generare.......................... 182
20.1.1. Aerosoli obţinuţi prin condensare............................................ 182
20.1.2. Aerosoli obţinuţi prin dispersare/propulsare............................ 182
20.2. Clasificarea aerosolilor după calea de administrare..................... 185
20.2.1. Aerosoli aplicaţi pe piele şi mucoase....................................... 185
20.2.2. Aerosoli de inhalaţie................................................................ 185
21. UNGUENTE........................................................................................... 188
21.1. Formularea unguentelor................................................................ 188
21.2. Prepararea unguentelor................................................................. 192
21.3. Condiţionarea unguentelor............................................................ 192
21.4. Caracteristicile unguentelor.......................................................... 193
21.5. Unguente aplicate pe mucoase...................................................... 193
22. SUPOZITOARE.................................................................................... 194
22.1. Formularea supozitoarelor............................................................ 195
22.2. Prepararea supozitoarelor............................................................. 198
22.3. Condiţionarea supozitoarelor........................................................ 198
22.4. Caracteristici ale supozitoarelor.................................................... 198
23. FORME ADEZIVE CUTANATE........................................................ 200
23.1. Forme adezive nemedicamentoase............................................... 200
23.2. Forme adezive medicamentoase................................................... 200
24. PULBERI MEDICAMENTOASE....................................................... 204
24.1. Formularea pulberilor................................................................... 205
24.2. Prepararea pulberilor..................................................................... 206
24.3. Condiţionarea pulberilor............................................................... 207
24.3. Caracteristici şi controlul calităţii pulberilor................................ 208
25. GRANULE............................................................................................. 209
25.1. Formularea granulelor................................................................... 211
25.2. Prepararea granulelor.................................................................... 212
25.3. Condiţionarea granulelor.............................................................. 214
25.4. Caracteristici şi controlul calităţii granulelor................................ 215
26. CAPSULE............................................................................................... 216
26.1. Capsule gelatinoase tari................................................................ 217
26.2. Capsule gelatinoase moi............................................................... 222
26.2.3. Condiţionarea capsulelor........................................................... 225
26.3. Conservarea capsulelor................................................................. 226
27. COMPRIMATE..................................................................................... 227
27.1. Formularea comprimatelor........................................................... 231
27.2. Prepararea comprimatelor............................................................. 232
27.3. Acoperirea comprimatelor............................................................ 234
27.4. Condiţionarea comprimatelor....................................................... 236
27.5. Caracteristici şi controlul calităţii comprimatelor........................ 236
28. ALTE FORME FARMACEUTICE SOLIDE AGLOMERATE...... 238
BIBLIOGRAFIE.................................................................................... 241
INDEX ALFABETIC ........................................................................... 245
1
PREFAŢĂ
În urmă cu douăzeci de ani, în curricula facultăţilor de farmacie din
România s-a simţit nevoia introducerii unei discipline noi, la nivelul anului întâi,
care să faciliteze înţelegerea de către tinerii studenţi a menirii pentru care se vor
pregăti.
Cunoscută sub varii denumiri, cum ar fi: Propedeutică farmaceutică sau
Introducere în Tehnică farmaceutică şi legislaţie, noua disciplină şi-a propus şi
timpul a confirmat acest lucru, să ofere tinerilor studenţi noţiunile de bază necesare
înţelegerii fenomenului deosebit de complex care presupune realizarea şi utilizarea
medicamentului.
Cartea de faţă, rodul eforturilor celor două distinse colege de la Facultatea
de Farmacie din Iaşi, îşi propune desluşirea noţiunilor de bază şi ilustrarea
convingătoare a cunoştinţelor necesare unui student începător, astfel încât la
sfârşitul primului an de studenţie să fie capabil să înţeleagă în perioada de practică
de vară obligatorie complexitatea actului farmaceutic şi multitudinea de activităţi
care se desfăşoară într-o farmacie, unitate sanitară cu un rol social extrem de
important.
Lucrarea este structurată în două părţi şi 28 de capitole şi urmează o
construcţie logică şi progresivă, astfel încât cel care o parcurge să fie capabil să-şi
formeze şi să înţeleagă vocabularul specific, ştiinţific şi modern.
Viitorul profesionist trebuie să înţeleagă că exactitatea şi rigoarea
ştiinţifică, respectarea unor norme şi reguli precise fac parte integrantă din profilul
unui farmacist.
Pornind de la noţiunile generale despre medicament şi despre organizarea
farmaciei, autoarele fac o prezentare sintetică a clasificării medicamentelor, a
textelor legislative, a operaţiilor farmaceutice generale şi specifice. Sunt redate
aspecte legate de condiţionarea, conservarea, controlul calităţii, eliberarea şi căile
de administrare a medicamentelor.
În cadrul ştiinţelor farmaceutie de profil, Tehnologia farmaceutică este
esenţială, deoarece oferă noţiunile teoretice şi practice necesare designului,
2
formulării şi preparării formelor farmaceutice, precum şi evaluării biofarmaceutice
a acestora.
Realizarea unui medicament de calitate care să ofere bolnavului
eficacitatea, siguranţa şi acceptarea acestuia, presupune elaborarea unei formule
exacte şi aplicarea unor tehnici corecte şi bine puse la punct.
Formele farmaceutice reprezintă mijloacele prin care moleculele de
substanţă medicamentoasă sunt eliberate şi ajung la locul de acţiune din organism.
De aceea, în cea de–a doua parte a lucrării, autoarele trec în revistă pe
scurt, dar atât cât este necesar, principalele forme farmaceutice.
Deşi la începutul celei de-a doua părţi formele farmaceutice sunt clasificate
după calea de administrare, ele sunt prezentate după gradul de dispersie.
Sunt abordate toate formele farmaceutice după acelaşi plan conceptual, şi
anume: formularea, clasificarea, materii prime utilizate, mod de preparare, mod de
condiţionare, controlul de calitate.
Textul este uşor de asimilat, bogat ilustrat, astfel încât să fie uşurată
înţelegerea noţiunilor teoretice. Bibliografia este foarte recentă şi cuprinde un
număr de 73 de indici bibliografici esenţiali şi actuali.
Parcurgând cele 244 pagini ale lucrării, am avut convingerea că munca
celor două autoare reprezintă un succes didactic. Studenţii vor avea la dispoziţie un
material mai mult decât suficient pentru promovarea cu succes a examenului, un
material în care vor găsi răspunsuri la multe întrebări legate de medicament.
Le felicit că au dus la bun sfârşit această lucrare utilă studenţilor Facultăţii
de Farmacie.
Bucureşti,
mai 2012
Prof. Dr. Dumitru Lupuliasa
Membru titular al Academiei de
Ştiinţe Medicale din România
3
INTRODUCERE
Arta şi ştiinţa farmaciei sunt cunoscute sub diferite denumiri ca: Iniţiere în
cunoaşterea medicamentului (fr. Initiation à la connaissance du medicament) sau
Propedeutică farmaceutică (gr. pro = înainte + gr. paideutike = învăţătură + gr. pharmakon
= medicament, engl. Pharmaceutical propaedeutics), definite ca: “Ştiinţa care studiază
noţiunile elementare privind iniţierea în cunoaşterea medicamentului, de la materiile prime
şi preparare la utilizare”.
Această lucrare are ca scop prezentarea unor noţiuni introductive indispensabile
conceperii unui medicament, precum şi importanţa actului farmaceutic în realizarea unui
medicament corespunzător normelor în vigoare şi eficient terapeutic.
Exercitarea profesiei de farmacist necesită cunoaşterea de reguli precise, a unui
vocabular specific, ştiinţific şi modern, pentru ca farmacistul să poată comunica cu alţi
profesionişti ai ştiinţelor medicale.
Planul acestei lucrări, bazat pe o abordare logică şi progresivă a cunoaşterii
medicamentului, cuprinde două părţi şi 28 de capitole.
În prima parte, intitulată: Organizarea farmaciei. Noţiuni generale despre medicament
este descrisă evoluţia farmaciei şi a actului farmaceutic, denumirea şi clasificarea
medicamentelor, texte legiferative (Farmacopeea Română), prepararea medicamentelor –
materii prime şi operaţii farmaceutice, condiţionarea, conservarea, controlul calităţii,
eliberarea şi căile de administrare a medicamentelor în organism.
În a doua parte, cu titlul Forme farmaceutice, sunt definite şi prezentate pe scurt
formele farmaceutice utilizate în terapeutică, fiind clasate după gradul de dispersie a
substanţei meicamentoase, cât şi calea de administrare; sunt descrise: formularea,
clasificarea, materiile prime, modul de preparare şi condiţionare, controlul de calitate
specific.
Prezentarea noţiunilor despre medicament este însoţită de ilustraţii care să prezinte o
înţelegere mai facilă a multiplelor forme farmaceutice utilizate în prezent în terapeutică şi a
echipamentelor de producţie.
Autorii
mai 2012
PARTEA I
ORGANIZAREA FARMACIEI.
NOŢIUNI GENERALE DESPRE MEDICAMENT
7
1. ETAPE ISTORICE ÎN EVOLUŢIA FARMACIEI
Încă din antichitate ştiinţele medicale: medicina şi farmacia au fost practicate
împreună, separarea lor ca domenii distincte din punct de vedere istoric se produce
în secolele XII-XIII, când farmacia se dezvoltă ca ştiinţă independentă.
Pe parcursul evoluţiei istorice a omenirii se disting mai multe etape, marcate
fiecare de anumite progrese în domeniul medical şi farmaceutic, grupate în
următoarele perioade importante (fig.1.3.):
perioada empirică, religioasă
perioada filosofică
perioada experimentală
perioada ştiinţifică
Perioada empirică se întinde din antichitate (cca 3 milenii î.Hr.) până în jurul
anului 1000 î.Hr. Din această perioadă îndepărtată nu există foarte multe repere
scrise, iar informaţiile existente sunt derivate din alte surse, precum cele
paleontologice, arheologice, artistice, etc. Civilizaţiile preistorice considerau boala
ca manifestare a unei pedepse divine, iar actul medical avea un caracter
predominant magic, religios. De asemenea, cei care acţionau ca vindecători (ce
preparau “leacurile” şi le administrau celui bolnav) erau în acelaşi timp şi preoţi şi
de multe ori conducătorii comunităţii. Preparatele erau în mare parte vegetale (părţi
din plante), dar si de origine animală sau minerală, fiind administrate sub diferite
forme: fierturi, spălături, fumigaţii, boluri, cataplasme, etc. În această perioadă,
odată cu marile civilizaţii din Mesopotamia, Egipt, dar şi din Orientul îndepărtat
(China, India), se dezvoltă în paralel medicina şi implicit ştiinţa preparării
remediilor farmaceutice. Un reper important, ce a fost descoperit în 1873 Egipt, în
ruinele oraşului Teba este papirusul Ebers, datând din sec. XVI î.Hr., ce cuprinde
prescripţii de remedii medicamentoase de diverse tipuri.
8
Perioada filosofică – include şi perioada antichităţii clasice (medicina greco-
romană din secolul IV î.Hr. până în anul 476 d.Hr., marcată de momentul căderii
Imperiului Roman).
Perioada medicinei filosofice a fost iniţiată în Grecia antică de către medicul
Alcmeon din Crotona (cca. 500 î.Hr.), care a elaborat primul tratat de anatomie şi
durează până la medicina practicată după cărţile medicului Galenus (130-200
d.Hr..), în jurul anului 900 d.Hr.
O figură marcantă din medicina Greciei antice a fost Hipocrate, considerat şi
„părintele medicinei” (450-377 î.Hr.), care a elaborat primele enunţuri de principii
terapeutice, dar şi indicaţii de preparare a remediilor medicamentoase, alături de o
serie de norme etice, printre care şi Jurământul ce îi poartă numele. O altă
personalitate importantă a perioadei filosofice aparţine imperiului roman: medicul
Claudius Galenus, autor al unor lucrări de medicină (Ars Magna) ce cuprindeau şi
indicaţii referitoare la medicamente: compoziţie, mod de preparare, conservare.
Perioada experimentală – cuprinde şi perioada medievală, până în secolul al
XVII-lea, caracterizându-se prin ideea de experiment şi fiind influenţată major de
ştiinţa ocultă a alchimiei.
În perioada Medievală (476-1453) se remarcă unele repere culturale
importante: un reper este cultura bizantină, care conservă, fără alte contribuţii,
ştiinţa greco-romană; cel de-al doilea reper este cultura şi civilizaţia arabă, care
conservă ştiinţa preluată din Grecia antică, însă aduce contribuţii notabile şi le
transmite occidentului. Astfel, în ţările arabe cunostinţele farmaceutice se dezvoltă
foarte mult: se inventează metoda de distilare a alcoolului, a uleiurilor volatile, se
izolează diverse principii active din plante, şi apare prima farmacie publică la
Bagdad (754 d.Hr.). În Europa, cunoştinţele medicale şi farmaceutice sunt
transmise prin filieră arabă, astfel că în secolele XII-XIII apare aici pentru prima
oară diferenţierea medicinei de farmacie, farmacia fiind definită ca „locul de
preparare a medicamentelor”. Apar primii farmacişti laici, numiţi aphotecarius,
speciatorius, sau confectionarius (fig.1.1.)
9
a. b. Fig.1.1. Imagini dintr-un Antidotar al lui Joannes Mesue (Mesue cel Tânăr) –sec.
XV, Biblioteca Centrală, Lucerna: a. medic la pupitrul său; b. farmacist preparând
medicamente.
În perioada Renaşterii (sec. XIV-XVII) se iniţiază ştiinţa modernă, se
dezvoltă domeniile anatomiei şi chirurgiei. De asemenea, apar contribuţii
importante la dezvoltarea farmaciei datorită lui Paracelsus (Philippus Aureolus
Theophrastus Bombastus von Hohenhaim, 1493-1541), care introduce pentru
prima oară conceptul de principiu activ, cu sensul de chintesenţa extrasă din plante.
De asemenea, tot el pune în discuţie ideea răspunsului individual al pacienţilor la
medicament.
Perioada ştiinţifică este marcată de începutul secolului XVII, când
Perioada Barocă (1600-1740) marchează naşterea ştiinţei moderne, datorită
contribuţiilor lui Bacon, Descartes şi Galileo Galilei. În domeniul medical iau
naştere concepte noi, iar în domeniul farmaceutic se folosesc pentru prima dată
substanţele chimice în scopul creării medicamentelor (fig.1.2.). În 1691 apare
prima ediţie a Farmacopeei Universale, editată în Franţa de Nicolas Lémery.
În perioada Iluministă (1740-1800), ştiinţele medicale au un caracter
utilitar: se fac primii paşi în revoluţia industrială şi se iniţiază domeniul medicinei
preventive prin introducerea vaccinării.
De asemenea, este o perioadă de expansiune deosebită a cunoştinţelor în
domeniul chimiei, cu descoperirea unui număr mare de substanţe chimice: acizi
organici, elemente chimice, etc.
10
Fig.1.2. Reconstituire a unei farmacii vechi (proprietate a familiei Schmid-
Brunner, Diesenhoffen, Elveţia).
Mai târziu, odată cu epoca Romantismului (1800-1848), apare un concept
nou al bolii, odată cu domeniul microbiologiei, iniţiat de către medicul Louis
Pasteur, care descoperă şi prepară vaccinul antirabic. De asemenea, tot în această
perioadă se dezvoltă medicina socială şi profilactică. În domeniile chimic şi
farmaceutic se marchează naşterea chimiei moderne, prin descoperirea unor
substanţe chimice noi care sunt implementate în terapie. În perioada următoare se
dezvoltă medicina experimentală şi chimia farmaceutică, cu descoperirea unor
agenţi patogeni cauzatori de boli, a posibilităţii eradicării acestora prin vaccinuri şi
sintetizarea tot mai multor substanţe medicamentoase.
Un reper important este sinteza acidului acetilsalicilic (1899, produs sub
numele de Aspirin), care mai întâi a fost comercializat ca pulbere, urmând a se
prepara sub formă de comprimate câţiva ani mai târziu, în 1915.
La începutul secolului XX se consolidează farmacologia experimentală, cu
descoperirea radioterapiei, apariţia domeniului biochimiei (descoperirea
hormonilor - adrenalina, insulina), a antibioticelor, a tuberculostaticelor şi a multor
altor agenţi terapeutici esenţiali.
11
De asemenea, ia amploare producţia industrială a medicamentelor, începută
încă din secolul XIX (cu producţia de comprimate şi capsule după 1890 atât în
Europa cât şi în America). După 1970 domeniul farmaceutic se orientează spre
obţinerea unor forme farmaceutice „inteligente”, din care substanţa
medicamentoasă să fie eliberată după un model cât mai predictibil. În ultimii 20 de
ani domeniul nanotehnologiei, care este în continuă dezvoltare, oferă posibilitatea
tratării unor maladii grave precum cancerul, cu o terapie ţintită asupra tumorilor,
prin înglobarea substanţelor medicamentoase în nanoparticule (fig.1.3.).
12
PERIOADA EMPIRICĂ
(RELIGIOASĂ)
- Medicina cu caracter magic-empiric: Egipt, China, India, Mesopotamia
- Vraci
- Papirusul Ebers (cca.1500 î.Hr.)
PERIOADA FILOSOFICĂ
MEDICINA GRECO-ROMANĂ
- HIPOCRATE: principii terapeutice
- Jurământul lui Hipocrate
- GALENUS: Ars Magna
PERIOADA EXPERIMENTALĂ
- Alchimia
- Distilarea alcoolului
- Prima farmacie publică
- Diferenţierea medicinei de farmacie
apothecarius
PERIOADA ŞTIINŢIFICĂ
- Farmacopeea universală
- Medicina preventivă
- Microbiologia
- Sinteza substanţelor chimice
SECOLUL XX-XXI
- Dezvoltarea producţiei industriale a medicamentelor
- Biofarmacia
- Conceptul de asigurare a calităţii
- Forme farmaceutice “inteligente”
- Nanotehnologia
3000 î.Hr. 1000 î.Hr. 500 î.Hr. 200 d.Hr. sec. VIII sec.XVIIsec.XVI
Fig. 1.3. Perioade în evoluţia farmaciei.
13
2. FARMACIA CA UNITATE SANITARĂ
Farmacia este unitatea sanitară care are ca obiect de activitate prepararea,
conservarea, eliberarea medicamentelor şi a altor produse farmaceutice de uz uman,
ca şi a unor produse parafarmaceutice: igienico-cosmetice, tehnico-medicale,
dietetice. Funcţie de profilul de activitate există două tipuri de farmacii.
Farmaciile publice (farmacii de circuit deschis) asigură asistenţa cu
medicamente a populaţiei în ambulatoriu.
Farmaciile de circuit închis (farmacii de spital şi policlinică) asigură asistenţa
cu medicamente a bolnavilor internaţi în instituţiile sanitare (spitale, sanatorii).
Obiectivele principale ale activităţii farmaceutice sunt:
- prepararea, păstrarea şi eliberarea medicamentelor de orice natură şi sub orice
formă, în conformitate cu Farmacopeea Română în vigoare şi cu standardele
internaţionale;
- eliberarea de produse farmaceutice şi parafarmaceutice, tehnico-medicale,
igienico-sanitare, dietetice autorizate şi/sau înregistrate de Ministerul Sănătăţii;
- asigurarea informării corespunzătoare şi consilierea (sfătuirea) pacientului;
- urmărirea efectelor medicamentelor în timpul tratamentului (activitatea de
farmacovigilenţă).
Localul farmaciei: structurare, norme
Localul unei farmacii trebuie să îndeplinească o serie de condiţii.
- Aspect exterior – Farmacia trebuie să aibă un aspect plăcut, să fie vizibilă
pentru pacienţi, să aibă simbolurile specifice (crucea verde) (fig.2.1.b.).
- Accesibilitate pentru toţi pacienţii - Este o obligativitate ca farmacia sa prezinte
spaţiu amenajat (rampă de intrare) pentru persoanele cu dizabilităţi sau pentru
alţi pacienţi (persoane cu cărucioare cu copii).
14
- Condiţii de securitate - Farmacia trebuie să asigure securitatea personalului, a
pacienţilor, dar şi păstrarea în siguranţă a medicamentelor, mai ales a
medicamentelor cu condiţii speciale de depozitare. Pentru farmaciile cu
funcţionare pe timpul nopţii este necesară asigurarea unui serviciu de protecţie
suplimentar.
- Atmosferă profesională – Personalul existent în farmacie (farmacişti, asistenţi
de farmacie) trebuie să aibă o ţinută profesională (halat alb, ecuson vizibil),
pentru o interacţiune optimă cu pacienţii.
- Spaţiu corespunzător (compartimentare) – Localul farmaciei trebuie să aibă o
suprafaţă minimă prevăzută de lege şi să prezinte o compartimentare specifică,
cu configurarea încăperilor obligatorii.
O farmacie publică trebuie să aibă obligatoriu o serie de compartimente.
Oficina este încăperea în care intră pacienţii şi în care are loc interacţiunea
farmacist-pacient cu eliberarea medicamentelor şi consilierea pacienţilor.
În oficină trebuie să existe un mobilier specific, cu spaţii de expunere a
medicamentelor care se eliberează fără prescripţie medicală şi a produselor
parafarmaceutice (igienico-sanitare, tehnico-medicale, produse pentru îngrijirea
copilului, produse cosmetice). Medicamentele eliberate pe bază de reţetă nu vor fi
expuse în vitrine (fig.2.1.a.).
Pentru îmbunătăţirea comunicării farmacist-pacient, unele farmacii prezintă în
oficină un spaţiu de confidenţialitate separat.
15
a. b.
Fig.2.1. a. Oficina unei farmacii. b. Simbol specific de atenţionare a existenţei unei
farmacii.
Receptura este camera destinată preparării medicamentelor pe bază de reţetă
scrisă de medic individual pentru pacient (medicamente magistrale). În receptură
trebuie să existe un mobilier specific (masă de receptură, masă de analiză),
ustensile adecvate pentru prepararea medicamentelor, echipamente de laborator
(balanţe, etc.) (fig.2.3).
Unele farmacii deţin o cameră separată (laboratorul) pentru prepararea unor
cantităţi mari de forme farmaceutice (elaborări) care sunt apoi divizate şi
condiţionate în ambalaje corespunzătoare în cadrul farmaciei. În unele farmacii,
această încăpere nu mai este prevăzută, fiind asimilată cu receptura.
Tot în cadrul laboratorului sau recepturii există şi un spaţiu destinat preparării
apei distilate; în acest loc de dimensiuni standard se plasează distilatorul.
16
Fig. 2.2. Receptura unei farmacii.
Depozitul este un spaţiu obligatoriu divizat în mai multe compartimente, în care
se păstrează medicamentele, substanţele farmaceutice, parafarmaceutice,
ambalajele aflate în stoc. Depozitul trebuie să aibă o temperatură ambiantă
prevăzută pentru diverse categorii de medicamente şi o umiditate relativă în
limitele admise. În depozit, medicamentele se aranjează după mai multe criterii:
- forma farmaceutică: ex. forme farmaceutice lichide (soluţii, siropuri) separat de
forme semisolide (unguente) sau solide (comprimate);
- grupa terapeutică (criteriul poate funcţiona ca subcriteriu la cel al formei
farmaceutice: ex. comprimate antitusive; comprimate antihipertensive, etc.);
- calea de administrare (ex. preparate parenterale; preparate orale; preparate
administrate pe piele sau pe mucoase);
- ordinea seriilor de fabricaţie şi a termenului de valabilitate (subcriteriu
obligatoriu în cadrul oricărui alt criteriu de aranjare): medicamentele cu termen
de expirare mai apropiat vor avea prioritate la transferul în oficină;
- ordinea alfabetică: criteriu de sine stătător sau mai preferabil subcriteriu în
cadrul altor criterii (fig.2.3.).
17
Fig.2.3. Farmacist în depozitul unei farmacii.
Unele farmacii care prepară forme farmaceutice obligatoriu sterile (ex. picături
pentru ochi, preparate pentru plăgi, arsuri, pielea sugarilor) trebuie să posede şi un
compartiment pentru preparate sterile (boxă sterilă).
18
3. MEDICAMENTUL. DENUMIREA MEDICAMENTELOR.
CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR
Definiţia dată de OMS pentru medicament este: “orice substanţă sau produs
utilizat sau destinat a fi utilizat în vederea modificării sau explorării unui sistem
fiziologic sau unei stări patologice, în interesul subiectului căruia îi este
administrat”.
Termenul de medicament poate cuprinde mai multe noţiuni.
Substanţa medicamentoasă (substanţa activă) reprezintă orice substanţă cu
structură chimică definită de origine naturală (minerală, vegetală, animală), de
semisinteză sau sinteză şi care are o anumită acţiune terapeutică. Substanţa
medicamentoasă trebuie să corespundă unor condiţii de calitate care sunt
standardizate.
Produsul vegetal (fitofarmaceutic) reprezintă o parte dintr-o plantă medicinală
care conţine una sau mai multe substanţe (principii active) responsabile de efectul
terapeutic.
Preparatul farmaceutic (forma farmaceutică) reprezintă modul principal de
prezentare a medicamentului. În general, substanţa activă nu poate fi administrată
ca atare şi trebuie prelucrată sub o anumită formă farmaceutică. În acest scop,
substanţa medicamentoasă se asociază cu substanţe auxiliare şi se prelucrează
împreună prin operaţii farmaceutice specifice (ex. pulverizare, dizolvare, etc.).
Formele farmaceutice (medicamentele) pot fi preparate în farmacie
(medicamente/forme farmaceutice magistrale şi oficinale) sau în industrie
(medicamente/forme farmaceutice industriale/produse farmaceutice).
19
3.1. Denumirea medicamentelor
- Denumirea chimică (nomenclatura chimică sistematică): denumirea chimică
indică structura chimică a substanţei medicamentoase, cu componentele
structurale şi poziţiile relative.
ex. 1,3 dihidroxibenzen este denumirea chimică a rezorcinei;
3,7-dihidro-1,3,7-trimetil-1 H purin-2,-dionă este denumirea chimică a
cafeinei.
- Denumirea comună internaţională (D.C.I.) – este denumirea recomandată
de OMS, valabilă internaţional, în scopul recunoaşterii substanţelor
medicamentoase. Este de obicei mult simplificată faţă de denumirea chimică şi
este înscrisă obligatoriu pe ambalajele medicamentelor industriale.
ex. Cafeină; Metamizol sodic.
Există substanţe medicamentoase care prezintă mai multe D.C.I.-uri acceptate
(ex. substanţa medicamentoasă para-acetil-aminofenol are D.C.I.-urile:
paracetamol şi acetaminofen.).
- Denumirea oficinală este cea prevăzută de Farmacopee pentru substanţe
medicamentoase, preparate farmaceutice sau produse vegetale. În Farmacopeea
Română această denumire este în limba latină şi în limba română.
ex.
substanţe medicamentoase: Natrii hydrogen carbonas (Bicarbonat de sodiu);
produse vegetale: Menthae folium (Frunze de izmă bună - mentă)
forme farmaceutice: Solutio formaldehydi (Soluţie de formaldehidă);
Compressi saccharini (Comprimate de zaharină);
- Denumirea comercială (înregistrată) – este denumirea stabilită de companiile
(firmele) producătoare de medicamentele industriale. Pentru produsele originale
20
(medicamentele ce conţin entităţi/substanţe chimice noi), denumirea comercială
reprezintă un nume depus şi este marcată cu semnul ® (engl. registered, marcă
înregistrată): ex. Aspirin® (fig.3.1.).
Medicamentele originale sunt protejate prin drepturi de proprietate sau de
protecţie a patentului o perioadă de timp (în general 12 ani de comercializare);
după expirarea patentului (brevetului), acestea pot fi reproduse de alte companii,
rezultând medicamente generice, copiate după produsul original, similar ca formă
farmaceutică, substanţă medicamentoasă, doză, cale şi mod de administrare,
calitatea acţiunii terapeutice. Medicamentele generice pot avea denumiri
comerciale proprii sau pot prezenta denumirea comună internaţională (ex. Acid
acetilsalicilic, Amiodaronă).
ex. medicamentul original denumit Tertensif conţine DCI-ul indapamid; există
medicamente generice denumite Indapamid, dar şi cu alte denumiri (ex. Rawel)
DENUMIREA
COMERCIALĂ
DENUMIREA COMUNĂ
INTERNAŢIONALĂ
(DCI)
Fig.3.1. Tipuri de denumiri prezente pe ambalajul unui produs farmaceutic.
21
3.2. Clasificarea medicamentelor
Medicamentele se pot clasifica în funcţie de criterii diverse.
3.2.1. Modul de formulare
Formularea medicamentelor reprezintă procedeul de concepere a formei
farmaceutice, prin asocierea substanţelor medicamentoase cu substanţele auxiliare
şi alegerea unui procedeu de preparare şi o condiţionare adecvate. Formularea este
definită şi ca „arta de a selecţiona pentru un principiu activ dat o formă
farmaceutică, funcţie de calea de administrare”.
Funcţie de criteriul de formulare, medicamentele sunt concepute în moduri
diferite, precum:
- medicamente magistrale
- medicamente oficinale
- medicamente industriale
3.2.1.1. Medicamente magistrale
Sunt preparate la cerere în receptura farmaciei conform unei prescripţii
medicale individualizate pentru un anumit pacient. Farmacistul are libertatea de a
alege excipienţi şi alte ingrediente de stabilitate pe care le consideră necesare la
preparare. Medicamentele magistrale sunt destinate utilizării imediate, au un
termen de valabilitate redus. După preparare, compoziţia calitativă şi cantitativă se
trece într-un registru special şi numărul de ordine al preparatului se va copia pe
eticheta produsului.
Etichetarea medicamentelor magistrale
Alături de elementele obligatorii de etichetare, pe eticheta preparatelor
magistrale trebuie să se menţioneze numărul de înregistrare din registrul de reţete
(fig. 3.2.).
22
FARMACIA................
Rp/120
Aplicaţii pe pielea capului, de 2 ori/zi
A SE AGITA!
Data prep. 01.04.2012
EXTERN Semnătura,
Fig.3.2. Exemplu de etichetare a unui preparat magistral.
3.2.1.2. Medicamente oficinale
Termenul oficinal se referă la menţiuni sau prevederi ale Farmacopeei în
vigoare. În consecinţă, medicamentele oficinale sunt înscrise în Farmacopee,
prezintă o compoziţie stabilită, metode de control standardizate şi o valabilitate
variabilă, funcţie de forma farmaceutică. Există două tipuri de medicamente
oficinale:
a. Preparate oficinale
Sunt medicamente preparate în farmacie după indicaţiile Farmacopeei. În
monografia unui preparat oficinal sunt prezentate denumirea oficinală în limba
latină, denumirea în limba română, componentele calitativ şi cantitativ, modul de
preparare, prevederi de identificare şi control, acţiunea terapeutică, eventual alte
observaţii.
Termenul de valabilitate a preparatelor oficinale este variabil, de la câteva
săptămâni pâna la câteva luni, dar în general nu depăşeşte 1 an.
Farmacopeea Română ediţia a X-a înscrie preparate oficinale ca forme
farmaceutice diverse: soluţii, picături pentru nas, unguente, etc.
23
ex.
Solutio camphorae spirituosa 10 %
Soluţie alcoolică de camfor 10 %
Sinonim: spirt camforat.
Camphora 10 g.
Alcoholum 70 g.
Aqua destillata q.s.ad. 100 g
b. Preparatele oficinale divizate sunt înscrise ca monografii în Farmacopee şi
preparate în industrie.
În monografia preparatelor oficinale divizate se prevăd denumirea oficinală în
limba latină, denumirea în limba română, cantitatea de substanţă medicamentoasă
(sau concentraţia) pe unitatea terapeutică, prevederi de identificare şi controlul
calităţii, acţiunea terapeutică, alte observaţii. Spre deosebire de preparatele
oficinale, la preparatele oficinale divizate nu se prevede compoziţia calitativă sau
calitativă, lăsând la libertatea producătorului excipienţii de formulare. Termenul de
valabilitate este cel al medicamentelor industriale, respectiv 1-5 ani.
ex.
Compressi metamizoli natrici
Comprimate de metamizol sodic
„Comprimatele de metamizol sodic conţin 500 mg. metamizol sodic pe comprimat”
Unguentum clotrimazoli 1 %
Unguent cu clotrimazol 1 %
„Unguentul cu clotrimazol conţine clotrimazol dispersat într-o bază de unguent potrivită;
conţine un conservant antimicrobian potrivit.”
Etichetarea preparatelor oficinale
Pe eticheta medicamentelor preparate în farmacie trebuie să existe
următoarele elemente obligatorii:
24
- denumirea farmaciei;
- data preparării şi data expirării;
- modul de administrare;
- calea de administrare (INTERN/EXTERN);
- semnătura farmacistului care a preparat.
Pentru preparatele oficinale se admite să se scrie denumirea preparatului (ex.
Tinctură de iod, Alcool camforat - fig.3.3.).
FARMACIA................
Sirop de Balsam de Tolu
D.s. intern, 1 linguriţă x 3 /zi
Data prep. 01.04.2012
INTERN Semnătura,
Fig.3.3. Exemplu de etichetare a unui preparat oficinal.
3.2.1.3. Medicamente industriale (specialităţi farmaceutice)
Medicamentele industriale (specialităţi farmaceutice) se prepară în industrie
prin procedee tehnologice specifice şi prezintă o denumire comercială şi un termen
de valabilitate mare (minim 1 an, maxim 5 ani).
Fabricarea unui medicament industrial cuprinde mai multe etape (fig.3.4.).
I. Cercetare – Dezvoltare (R&D- Research and Development) – este o etapă
de întindere în timp, cu mai multe faze distincte:
- descoperirea unei noi entităţi chimice cu mecanism de acţiune original, sau
modificarea unei molecule de substanţe medicamentoase deja cunoscută, cu
scopul îmbunătăţirii efectului terapeutic şi/sau diminuării reacţiilor adverse.
În această primă etapă se realizează şi studiul analitic al proprietăţilor
25
fizico-chimice al entităţii chimice noi, cât şi studiul activităţii farmacologice
şi a toxicităţii pe animale de laborator;
- etapa de dezvoltare a medicamentului
a. Dezvoltarea preclinică a medicamentului cuprinde mai multe faze:
Faza de preformulare: implică cercetarea proprietăţilor fizico-chimice ale
substanţei medicamentoase şi a substanţelor auxiliare care intră în
compoziţia medicamentului.
Faza de formulare – selectarea substanţelor auxiliare potrivite, punerea la
punct a unei formule calitative şi cantitative, stabilirea procedeului
tehnologic şi asigurarea condiţiilor de calitate specifice formei
farmaceutice respective.
Faza de optimizare a formulării – realizarea unui număr de experimente
cu anumite variaţii ale ingredientelor sau ale parametrilor critici ai
formulării, în vederea selectării formulei optime pentru forma farmaceutică
respectivă.
După optimizarea formulării, medicamentul poate fi administrat în practica
clinică.
b. Dezvoltarea clinică a medicamentului – reprezintă faza de administrare a
medicamentului pe voluntari (sănătoşi în primă fază, ulterior pe un număr
tot mai mare de voluntari bolnavi).
II. Realizarea medicamentului în faza pilot – această etapă urmează dacă
medicamentul a trecut toate testele fazelor anterioare şi este considerat
clinic eficace. În faza pilot, medicamentul se fabrică în serie mică şi se
stabilesc anumiţi parametri importanţi ai procesului tehnologic, se identifică
fazele critice, se selectează aparatura adecvată.
III. Trecerea de la faza pilot la scară industrială (faza de extrapolare sau
scale-up) - în această fază se realizează propriu-zis producţia industrială a
medicamentului.
26
Fabricarea medicamentelor este condiţionată de obţinerea Autorizaţiei de
Punere pe Piaţă (A.P.P.) a medicamentului de la Agenţia Naţională a
Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale (ANMDM) (Hot. nr. 5/1999;
8/1999).
Fig.3.4. Etapele obţinerii unui medicament.
Producţia medicamentelor industriale se efectuează conform unor fişe de
fabricaţie şi cuprinde o serie de operaţii de producţie:
- selectarea materiilor prime;
- fabricarea formei farmaceutice prin operaţii tehnologice specifice;
27
- divizarea în recipiente specifice (condiţionarea/ambalarea primară);
- etichetarea;
- condiţionarea/ambalarea secundară (în cutii de carton).
Într-un singur ciclu de operaţii tehnologice şi în condiţii identice de
fabricaţie se obţin unităţi dintr-un produs farmaceutic ce compun seria de
fabricaţie. Dintr-o cantitate de materie primă unitară (lot de fabricaţie) se pot
obţine mai multe serii ale aceluiaşi produs.
Etichetarea medicamentelor este o operaţie importantă pentru identificarea
produselor farmaceutice. Etichetarea se realizează diferenţiat funcţie de tipul de
medicament.
Pe ambalajul medicamentelor industriale (cutie de carton) trebuie să se
regăsească următoarele elemente:
- denumirea comercială;
- denumirea comună internaţională (DCI);
- forma farmaceutică (tabel 3.I.);
- conţinutul în masă, volum, unităţi de administrare (ex. 20 comprimate);
- compoziţia calitativă şi cantitativă pe unitate de administrare sau funcţie de
forma farmaceutică, pe volum sau greutate (ex. 5 mg./ml.);
- lista excipienţilor (compoziţia calitativă);
- modul de administrare (sau calea de administrare);
- menţiuni speciale “A nu se lăsa la îndemâna copiilor!”; “A se agita!”,
pictograme de atenţionare asupra toxicităţii produsului;
- numărul lotului/seriei de fabricaţie;
- data fabricaţiei/data expirării;
- modul de îndepărtare a medicamentului rămas neconsumat sau a produşilor
de degradare;
- indicaţii terapeutice (pentru medicamentele care se eliberează fără
prescripţie);
28
- menţiunea “adulţi”, sugari”, “copii” dacă există mai multe concentraţii la
aceeaşi formă farmaceutică;
- numărul Autorizaţiei de Punere pe Piaţă (APP);
- numele şi adresa fabricantului /simboluri, pictograme (tabel 3.I).
Tabel.3.I. Exemple de simboluri grafice utilizate pe ambalaje pentru formele farmaceutice (www.zentiva.ro)
Soluţie
Pulbere pentru
uz intern
Forme lichide orale
(sirop, picături, tinctură,
soluţie, extract lichid,
suspensie)
Saşet (pliculeţ)
Soluţie injectabilă
Pudră/ pulbere
pentru uz extern
Spray
Granule
Spray nazal
Capsule
gelatinoase tari
Şampon
Capsule
gelatinoase moi
Unguent, cremă, gel,
pastă
Comprimate
Supozitoare
Comprimate
efervescente
Drajeuri, comprimate
filmate
29
O parte din aceste elemente trebuie să se regăsească şi pe ambalajul primar.
De exemplu, pentru comprimate, pe ambalajul tip blister (folie cu godeuri) se pot
regăsi:
- denumirea medicamentului;
- concentraţia pe unitatea terapeutică;
- numele companiei producătoare;
- numărul lotului;
- data expirării;
3.2.2. Clasificarea medicamentelor după sistemul ATC
Medicamentele sunt clasificate după sistemul ATC (Anatomical Therapeutical
Chemical Classification System- Sistemul de Clasificare Anatomic Terapeutic
Chimic), elaborat de OMS şi datând din 1976. Acest sistem grupează substanţele
medicamentoase dependent de sistemul sau organul anatomic asupra căruia
acţionează (nivelul 1 de clasificare - 14 grupe), funcţie de acţiunea terapeutică
(nivelele 2 şi 3 de clasificare), funcţie de clasa şi subclasa chimică căreia aparţin
(nivelele 4 şi 5 de clasificare).
Fiecare substanţă medicamentoasă, funcţie de indicaţia terapeutică primeşte
un cod format din 5 determinanţi (ex. tabel 3.II).
30
Tabel.3.II. Criteriul ATC. Nivele de clasificare şi exemple
Criteriul anatomic (locul de
acţiune al medicamentulul)
Criteriul terapeutic (tipul de
acţiune al medicamentului)
Criteriul chimic (identitatea
chimică a medicamentului)
1. Formaţiunea anatomică
(majuscule latine)
14 grupe:
A-tract digestiv şi metabolism;
B-sânge şi organe
hematopoetice;
C- sistem cardiovascular;
D- preparate dermatologice;
G- aparat genito-urinar şi
hormoni sexuali;
H- preparate hormonale
sistemice;
J – antiinfecţioase sistemice;
L – antiinfecţioase şi
imunomodulatoare;
M-sistem musculo-scheletic;
N- sistem nervos;
P- produse antiparazitare;
R- aparat respirator;
S- organe senzitive;
V- varia.
2. Grupa terapeutică
principală (cifre arabe);
3. Subgrupa terapeutică
(majuscule latine).
ex. Metformina
A10BA02
1. A tract digestiv
2.A10 medicamente
antidiabetice
3. 10B hipoglicemiante orale;
4. A10BA biguanide
5. A10BA02 metformina
4. Clasa chimică
(majuscule latine);
5. Subclasa chimică numele
substanţei medicamentoase
(cifre arabe)
ex. Diazepam
N05BA01
1. N sistem nervos
2. N05 psihotrope
3.N05B psihotrope anxiolitice;
4.N05BAderivaţi
benzodiazepinici
5. N05BA01 diazepam
Dacă o substanţă medicamentoasă prezintă mai multe indicaţii terapeutice,
va avea mai multe coduri ATC (ex. acidul acetilsalicilic are un cod ca analgezic şi
antipiretic (clasa N – medicamente cu acţiune la nivelul sistemului nervos) şi alt
cod ca antiagregant plachetar (clasa B, medicamente cu acţiune la nivelul sângelui
şi organelor hematopoetice) (tabelul 3.II).
31
4. FARMACOPEEA ROMÂNĂ ŞI SUPLIMENTELE
Noţiunea de farmacopee provine de la cuvintele greceşti pharmacon
(medicament, remediu) şi poein (a efectua, a prepara) şi a apărut odată cu şcolile
medicale şi farmaceutice din Grecia şi Roma antică.
Farmacopeea este un formular, tratat, codex oficial obligatoriu pentru
producătorii de medicamente (farmacie, industrie) dintr-o ţară, regiune sau
comunitate, care cuprinde norme privitoare la substanţe medicamentoase, produse
vegetale, forme farmaceutice precum şi determinări de controlul calităţii pentru
acestea.
Farmacopeea nu reprezintă un manual sau tratat de specialitate şi drept
urmare nu se ocupă cu descrierea generală a medicamentelor din punct de vedere al
originii, al naturii, al fabricaţiei industriale, ci alege numai datele indispensabile
pentru stabilirea identităţii şi purităţii substanţelor şi preparatelor farmaceutice, în
scopul asigurării calităţii şi uniformităţii acestora.
Prima Farmacopee europeană, intitulată Autidotarium, Isagagicarum
introductionem in artem apotecariatus opusculum, a fost concepută în secolul al
XII-lea. În secolul al XVII-lea este publicată prima Farmacopee universală (1697,
de către Nicholas Lémery), în 1771 Farmacopeea Helvetica, iar în 1833 apare
peste ocean The Pharmacopoeia of United States of America. De asemenea în
Europa în 1864 apare ediţia I a Farmacopeei Britanice (British Pharmacopoeia), în
1871 Pharmacopeea Hungarica, iar în 1872 Pharmacopeea Germanica, înlocuind
pe cele mai vechi. La Berlin, farmacistul Bruno Hrisch publică în 1890
Farmacopeea Universală, prelucrată după 17 farmacopei, inclusiv după
Farmacopeea Română, Ediţia I, din 1863.
Farmacopeea Română – Ediţia I (1863) a fost redactată în ediţie bilingvă,
pe două coloane, în limbile latină şi română, fiind structurată în trei părţi: Materia
farmaceutica, Preparate farmaceutice, Reactive şi tabele.
32
La intrarea ei în vigoare, C. Davilla definea Farmacopeea Română drept
Condicele medicamentorium, impus medicilor şi farmaciştilor ca un „Formulariu
opicinal care reglementează exerciţiul farmaciei cuprinzând toate prescripţiile
medicale şi farmaceutice ce trebuie şi pot să se ţină de farmacist”. Farmacopeea
Română – Ediţia I a fost prima Farmacopee naţională, ţările învecinate neavând
încă un astfel de codex (fig.4.1.).
`
Fig.4.1. Coperta Farmacopeei Române Ed. A I-a (1863).
Actualmente, funcţie de provenienţă, Farmacopeile sunt de mai multe tipuri:
Farmacopei naţionale: reprezintă codul normativelor dintr-o anumită ţară.
Există diferenţe între Farmacopeile care circulă în acelaşi timp în două ţări diferite.
Aceste diferenţe apar datorită dezvoltării economice, tehnice, culturale, sociale
diferite dar şi din cauza resurselor de care dispun cele două ţări în ceea ce priveşte
materia primă pentru prepararea medicamentelor.
ex. Farmacopeea Britanică (British Pharmacopoeia, BP); Farmacopeea
Chineză, Farmacopeea Indiană, Farmacopeea Mexicană, Farmacopeea
Spaniolă, Farmacopeea Statelor Unite (United States Pharmacopoeia, USP).
33
Farmacopei regionale: reprezintă normativele dintr-o anumită regiune ce
cuprinde mai multe ţări.
În vederea uniformizării metodelor de control al substanţelor
medicamentoase şi a formelor farmaceutice în Europa, a fost necesară conceperea
unei Farmacopei unitare - Farmacopeea Europeană, editată de către Consiliul
Europei şi valabilă în toate ţările Uniunii Europene.
Prima Farmacopee Europeană a apărut în 1967, după care au fost elaborate
periodic alte ediţii; actualmente, Farmacopeea Europeană se află la a 7-a ediţie şi
cuprinde secţiuni de monografii generale şi individuale, reactivi, metode de analiză.
Pe lîngă acest ghid general, în ţările membre ale Uniunii Europene rămân
valabile şi farmacopeile ţărilor componente, dacă acestea sunt în vigoare.
Farmacopei Internaţionale – un exemplu este cel al Farmacopeei
Internaţionale (The International Pharmacopoeia - Pharmacopoeia
Internationalis), aflată la a 4 -a ediţie.
Istoria Farmacopeei Internaţionale datează de la 1874, când nevoia de a
standardiza terminologia şi de a specifica dozajele şi compoziţia medicamentelor a
condus la redactarea unui compendiu internaţional. Farmacopeea internaţională
constituie o culegere de metode recomandate pentru analiza substanţelor, a
excipienţilor şi a preparatelor farmaceutice, propuse ca sursă de referinţă şi ca
modele Statelor Membre ale OMS, care doresc să stabilească norme pentru
propriile lor farmacopei.
Farmacopeea Română se află actualmente la ediţia a X-a (FRX, din 1993), la
care au fost editate deja 4 suplimente (în anii 2001, 2002, 2004, 2006), completate
şi actualizate după Farmacopeea Europeană (fig.4.2.)
34
Fig. 4.2. Coperta Farmacopeei Române Ed. a X-a.
FRX este structurată pe 13 capitole.
Primele capitole (I-V) sunt introductive şi prezintă componenţa comisiei
Farmacopeei şi alte date indexate utile (monografii şi tabele nou introduse sau care
nu mai figurează comparativ cu precedenta ediţie).
Capitolul VI (Prevederi generale) conţine precizări importante în legătură
cu modul de alcătuire a Farmacopeei şi o serie de expresii specifice care se
regăsesc în monografii. Capitolul cuprinde următoarele alineate: Titlul
monografiilor, Sinonime, Formule chimice, Nomenclatura chimică sistematică,
Mase atomice relative, Mase moleculare relative, Concentraţie, Proba luată în
lucru, Temperatura, Presiune, Solvenţi, Conservare, Control.
Alineatul Preparate farmaceutice conţine prevederi despre substanţe active,
substanţe auxiliare, picător normal, modul de administrare pe cale orală.
De asemenea, în cap. VI mai sunt precizări legate despre Contaminarea,
Stabilitatea, Perioada de valabilitate şi Conservarea medicamentelor
Capitolul VIII (Monografii) este cel mai vast capitol din Farmacopee. Acest
capitol conţine:
- monografii individuale pentru substanţe, produse vegetale, preparate
farmaceutice.
35
Monografiile individuale pentru substanţe farmaceutice conţin titlul
monografiei, prezintă denumirea oficinală a substanţei medicamentoase
în limba latină, urmată de denumirea oficinală în limba română, formula
chimică brută, formula chimică structurală, masa moleculară. Urmează
denumirea chimică, descrierea substanţei, date despre solubilitate şi alte
determinări de control al calităţii obligatorii pentru substanţa respectivă.
Ultima parte a monografiei se referă la condiţiile de conservare ale
substanţei şi acţiunea farmacologică şi întrebuinţările în terapeutică
(fig.4.3.)
........................................................................................................
Fig. 4.3. Extras din Farmacopeea Română Ed. A X-a – monografie individuală
pentru o substanţă medicamentoasă.
Monografiile individuale pentru produse vegetale prezintă titlul
monografiei, denumirea produsului vegetal în limba latină, urmată de
denumirea în limba română, descrierea produsului vegetal (caracterele
36
macroscopice şi microscopice), conţinutul exprimat procentual în
principiul activ.
Fig.4.4. Extras din Farmacopeea Română Ed. A X-a – monografie individuală pentru
un produs vegetal.
- Monografiile individuale pentru preparate farmaceutice sunt monografii
pentru preparate farmaceutice oficinale sau pentru preparate divizate.
În cazul preparatelor farmaceutice oficinale, este prezentată denumirea
oficinală a preparatului urmată de formula calitativă şi cantitativă,
însoţită de indicaţii de preparare. Determinările de control prevăd
descrierea preparatului obţinut şi alte teste obligatorii. Ultima parte
prevede condiţii speciale de conservare sau alte observaţii acolo unde este
cazul.
- Monografiile de preparate oficinale divizate au în titlu de asemenea
denumirea oficinală a preparatului în limba latină şi în limba română,
urmată de prevederi despre concentraţia principiului activ pe unitatea
dozatoare şi unele scurte indicaţii generale legate de formularea şi
prepararea formei farmaceutice respective. Întrucât acest tip de preparate
oficinale sunt obţinute în general în industrie, Farmacopeea însă nu impune
37
producătorilor nici ingredientele nici o metodă aparte de preparare, cu
condiţia ca preparatul rezultat să corespundă prevederilor de control al
calităţii descrise în monografie (fig.4.5.)
Fig.4.5. Extras din Farmacopeea Română Ed. A X-a – monografie individuală pentru
un preparat oficinal divizat.
- Monografiile generale sunt prevăzute numai pentru preparate
farmaceutice. De regulă, monografiile generale sunt urmate de monografii
individuale de forme farmaceutice aparţinând aceleiaşi categorii.
Denumirea formelor farmaceutice este prevăzută în limba română, urmată
de denumirea în limba latină. În cuprinsul monografiei este prezentată
definiţia formei farmaceutice respective, urmată de indicaţii generale de
formulare (tip de substanţe auxiliare) şi de preparare. Aceste precizări sunt
urmate de determinări de control şi de condiţii de conservare şi
condiţionare.
ex. FRX: Siropuri (Sirupi); Supliment.III. Preparate nazale (Nasalia)
(fig.4.6.)
38
Fig. 4.6. Extras din Farmacopeea Română Ed. A X-a – exemplu de monografie generală.
Capitolul XII. Cuprinde o serie de tabele:
- tabele alcoolmetrice, (conţin indicaţii pentru diluarea alcoolului);
- tabele cu dozele terapeutice uzuale şi maxime;
- tabel cu numărul de picături/g. pentru unele lichide şi preparate
farmaceutice lichide;
- tabelele Separanda, Venena (tabel modificat prin HG nr. 7/2003).
- tabel cu mărimi şi unităţi de măsură.
Suplimentele FRX sunt în număr de 4 până în prezent şi conţin după cum urmează:
Suplimentul 2000 cuprinde capitole referitoare la:
- materiale utilizate la fabricarea recipientelor de uz farmaceutic;
- reactivi şi soluţii etalon;
Suplimentul 2001 prezintă completări la metodele de control al calităţii unor forme
farmaceutice, cât şi alte capitole:
- capitole generale: Metode analitice, Metode fizico-chimice, Metode
farmacotehnice (Dezagregarea comprimatelor şi capsulelor, etc.);
- Reactivi;
- Texte generale;
- monografii individuale (Apă purificată, Apă pentru preparate injectabile);
39
- monografii generale (ex. Produse vegetale medicinale);
Din septembrie 2003, România a aderat la Convenţia privind elaborarea
Farmacopeei Europene, din cadrul Consiliului Europei şi a devenit membru cu
drepturi depline. Astfel, Suplimentul FRX din 2004 cuprinde texte traduse şi
armonizate după Farmacopeea Europeană Ed. a IV-a:
- Prevederi generale;
- monografii generale de forme farmaceutice - sunt descrise după criteriul
căii de administrare, spre deosebire de FRX care prezintă monografii
generale de forme farmaceutice după criteriul sistemului dispers (ex.
Soluţii, Emulsii, etc.)
ex. în monografia generală Preparate nazale sunt menţionate forme
farmaceutice de consistenţe diverse: picături nazale şi spray-uri nazale,
pulberi nazale, preparate semisolide nazale, soluţii pentru spălări nazale,
creioane nazale (fig.4.7.)
- Termeni standard româneşti;
Suplimentul 2006 conţine texte traduse şi armonizate după Farmacopeea
Europeană Ed. a V-a:
- Metode de analiză.
- Texte generale.
- monografii generale (pentru prima dată Farmacopeea Română prevede o
monografie generală pentru Preparate homeopate).
Suplimentele din 2004 şi 2006 conţin şi capitole cu Termeni standard românesti
noi şi revizuiţi şi Texte revizuite.
40
Fig. 4.7. Extras din Suplimentul 2006 al FRX- exemplu de monografie generală.
41
5. ACTIVITATEA ŞI TOXICITATEA MEDICAMENTELOR. METODE
TERAPEUTICE
5.1. Activitatea şi toxicitatea medicamentelor
Pentru ca un medicament să fie utilizat în terapeutică, el trebuie să prezinte un
efect farmacodinamic (eficacitate terapeutică). Acesta este consecinţa interacţiunii
dintre medicament şi substratul viu, cu producerea unui stimul. Pentru a se obţine
un efect terapeutic, curativ sau profilactic, medicamentul trebuie să se afle în
organismul viu într-o anumită concentraţie, numită doză terapeutică.
Doza reprezintă cantitatea de medicament care produce un anumit răspuns
din partea organismului. La instituirea tratamentului, stabilirea dozei este foarte
importantă.
Posologia se referă totalitatea datelor referitoare la dozajul unui medicament
(vârstă, greutatea bolnavului, mod de administrare, durata tratamentului).
Farmacopeea Română Ed. a X-a prezintă la cap. XII (Doze terapeutice uzuale
şi maxime) un tabel cu valori ale dozelor pentru adulţi. Dozele pentru copii se
deduc din formule de calcul pornind de la dozele pentru adulţi.
- Doza terapeutică uzuală – reprezintă cantitatea de medicament care este de
aşteptat să producă efectul terapeutic sau profilactic recunoscut pentru produsul
respectiv. Această doză serveşte ca ghid şi diferă funcţie de diagnostic sau
pacient. În FRX, dozele uzuale sunt exprimate ca interval între două valori
(fig.5.1.)
- Doza terapeutică maximă reprezintă cantitatea maximă dintr-o substanţă care
poate produce efecte terapeutice fără apariţia efectelor toxice. În FRX se
exprimă ca:
doză terapeutică maximă pentru 1 dată;
doză terapeutică maximă pentru 24 ore, însumând cantitatea maximă de
substanţă ce se poate administra în mai multe prize în 24 ore (fig.5.1.)
42
Intervalul dintre doza minimă eficace terapeutic şi doza terapeutică maximă
poartă denumirea de domeniu (interval) terapeutic (fig.5.2.).
................................................................................................................................
Fig.5.1. Extras din FRX: tabel cu doze terapeutice uzuale şi maxime pentru adulţi1
1 Tabelul din FRX cuprinde 7 coloane: în coloana 1 este denumirea substanţei medicamentoase (în
limba latină); coloana 2 – calea de administrare; în coloanele 3-4 sunt înscrise dozele terapeutice
uzuale; în coloanele 5-6 dozele terapeutice maxime; în coloana 7 unele observaţii, acolo unde este
cazul.
43
Prin toxicitate se înţelege ansamblul de manifestări nedorite consecutive
administrării unei anumite substanţe medicamentoase la un organism viu.
Există mai multe tipuri de manifestare a toxicităţii:
- reacţiile adverse;
- intoxicaţiile acute medicamentoase;
- farmacodependenţa şi toxicomania.
Reacţiile adverse la medicamente sunt reacţii nedorite ce apar la doze eficace
terapeutic. Sunt de mai multe tipuri:
- reacţii adverse de tip toxic – funcţie de medicament sau de bolnav, dozele
obişnuite au efecte toxice, conducând la tulburări funcţionale sau
morfologice (ex. ototoxicitatea la tratamentul cu antibiotice
aminoglicozidice: gentamicina, amikacina, etc.).
- reacţii adverse de intoleranţă- reacţii neobişnuite diferite calitativ şi/sau
cantitativ faţă de cele de la populaţia majoritară. Reacţiile de intoleranţă pot
fi congenitale (reacţii idiosincrazice) sau dobândite (reacţii adverse
alergice declanşate prin mecanism imunologic).
Intoxicaţiile acute medicamentoase apar la scurt timp după administrarea unor
doze superioare celor maxim admise în terapie (ex. intoxicaţia cu barbiturice).
Farmacodependenţa reprezintă o stare psihică şi/sau fizică caracterizată prin
modificări de comportament şi reacţii, cu nevoia de a lua substanţa
medicamentoasă continuu sau periodic pentru a resimţi efecte psihice sau pentru a
evita suferinţele privaţiunii.(farmacodependenţă fizică, farmacodependenţă
psihică).
Toxicomania este o stare de intoxicaţie cronică manifestată prin necesitatea
constrângătoare de folosire a unor toxice sau medicamente (dependenţă psihică,
dependenţă fizică, toleranţă, psihotoxicitate).
44
Fig. 5.2. Profilul plasmatic la depăşirea dozelor maxime.
Din punct de vedere al toxicităţii, substanţele medicamentoase şi în consecinţă
medicamentele ce le conţin sunt de mai multe categorii (tabel 5.I.).
a. Substanţe anodine (obişnuite) se utilizează în mod curent în doze terapeutice
mari (de ordinul gramelor), fără a produce efecte toxice. Substanţele anodine se
păstrează în flacoane care se etichetează cu scris negru pe fond alb.
Medicamentele industriale care conţin aceste substanţe se eliberează fără reţetă
(medicamente OTC). (fig.5.3.)
Fig.5.3. Exemplu de etichetare pentru substanţele medicamentoase anodine.
b. Substanţe puternic active - se utilizează în doze mult mai mici decât cele
anodine (de ordinul centigramelor), şi FRX prevede doze terapeutice maxime la
aceste substanţe; în cazul depăşirii acestor doze, pot apărea fenomene toxice.
Substanţele puternic active se păstrează în flacoane bine închise într-un dulap
special (Separanda) şi se etichetează cu scris roşu pe fond alb (fig.5.4.).
45
Medicamentele industriale care conţin aceste substanţe se eliberează pe bază de
reţetă valabilă 6 luni sau pe bază de reţetă tip TAB III (pentru substanţele
încadrate în Tabelul III în Legea 339/2005)2. În această categorie se înscriu şi
unele substanţe psihotrope.
Fig.5.4 Exemplu de etichetare pentru substanţele medicamentoase puternic active.
c. Substanţe psihotrope (psihoactive) – sunt substanţe care acţionează asupra
funcţiilor şi comportamentului psihic, în sens deprimant, stimulant sau deviant
(ex. diazepam, substanţă cu efect sedativ-hipnotic)3.
a. b. c.
Fig.5.5. a. Model de atenţionare pe ambalaj al apartenenţei produsului la o categorie de
risc. (substanţe puternic active sau toxice); b, c- pictogramă de semnalare a unui
produs de risc (www.zentiva.ro).
2 Legea 339/2005 încadrează substanţele cu risc în 3 tabele, din care două includ substanţe de
interes farmaceutic: Tabelul II (TAB II) şi Tabelul III (TAB III). Aceste două categorii se identifică
respectiv cu substanţele de la Venena şi Separanda, având reguli diferite de eliberare. 3 Unele substanţe psihotrope se păstrează în compartimentul Separanda, altele la Venena.
46
d. Substanţe toxice, stupefiante şi psihotrope - se păstrează sub cheie, într-un
dulap separat în farmacie (Venena), în flacoane bine închise, etichetate cu scris
alb pe fond negru şi emblema „cap de mort” împreună cu menţiunea „Atenţie,
otravă!” (fig.5.6.)
Fig.5.6. Exemplu de etichetare pentru substanţele medicamentoase păstrate la Venena
(toxice, psihotrope, stupefiante).
substanţe toxice – prezintă în general doze terapeutice foarte mici (de
ordinul miligramelor), iar la depăşirea dozelor maxime apar fenomene
toxice de intensităţi variate, până la intoxicaţii grave. Medicamentele
care conţin aceste substanţe se eliberează numai pe bază de prescripţie
care se reţine în farmacie.
substanţe stupefiante (droguri, narcotice) – sunt substanţe care la
administrare repetată induc fenomenul de farmacodependenţă. Sunt
active în doze de ordinul miligramelor, se prescriu în afecţiuni însoţite
de durere de intensitate medie sau mare şi se păstrează în dulapul
Venena cu evidenţă strictă. Medicamentele stupefiante sunt eliberate
numai pe bază de reţetă specială pentru stupefiante (reţetă tip TAB II-
pentru substanţele încadrate în Tabelul II din Legea 339/2005) iar pe
ambalajul medicamentelor industriale există atenţionări speciale (fig.
5.7.)
47
Fig. 5.7. Model de atenţionare pe ambalaj al apartenenţei produsului la categoria
stupefiantelor (www.zentiva.ro).
Tabel.5.I. Tipuri de substanţe medicamentoase după toxicitate
Substanţe
medicamentoase
ANODINE PUTERNIC
ACTIVE ŞI
PSIHOTROPE
TOXICE STUPEFIANTE
ŞI
PSIHOTROPE
Doze uzuale grame centigrame miligrame miligrame
Etichetare
(substanţe
medicamentoase)
-negru pe
fond alb
-roşu pe fond
alb
- alb pe fond
negru
-emblema
cap de mort
-alb pe fond negru
-emblema cap de
mort
Păstrare masa de
receptură Separanda Venena Venena
Eliberare -fără
prescripţie
(OTC)
-prescripţie
medicală P-6 L.
(TAB III)
-prescripţie
medicală
care se reţine
în farmacie
-prescripţie
medicală pentru
stupefiante
(TAB II)
Atenţionări
speciale
(la produsele
industriale)
-
-marcaj albastru
în diagonală pe
ambalaj;
-pictogramă de
atenţionare.
-marcaj roşu
în diagonală
pe ambalaj;
-marcaj roşu în
diagonală pe
ambalaj;
Exemple
glucoză fenobarbital
sodic
sulfat de
atropină
clorhidrat de
morfină
(stupefiant)
Substanţele puternic active, toxice stupefiante şi psihotrope au fost incluse
pe lista substanţelor aflate sub control strict, printr-o serie de legi emise în ultimii
ani.
48
5.2. Metode terapeutice
Încă din antichitate Hipocrate a elaborat şi a pus în practică două metode
terapeutice de bază.
• Alopatia este definită prin legea Contraria contraribus curantur (lat. Ceea
ce este contrar vindecă).
• Homeopatia este definită prin legea Similia similibus curantur (lat. Ce este
asemănător vindecă).
Alopatia reprezintă o metodă terapeutică fondată pe legea contrariilor, enunţată
astfel: un remediu trebuie să manifeste efecte contrarii simptomelor manifestate de
boală: de exemplu, într-o afecţiune însoţită de simptome de tuse, se va administra
un remediu cu acţiune antitusivă.
Alopatia reprezintă metoda terapeutică cea mai întâlnită în terapia actuală, la
care se asociază următoarele ramuri:
- fitoterapia (care se bazează pe utilizarea exclusivă a plantelor ca remedii);
- aromaterapia (utilizarea esenţelor aromate ca remedii);
- opoterapia (utilizarea ţesuturilor şi organelor animale ca remedii).
Homeopatia este o metodă terapeutică bazată pe legea similitudinii. Fondatorul
homeopatiei este considerat medicul german S.C. Hahnemann (1796), care a
preluat ideile hipocratice şi le-a transpus în practică (fig.5.8.).
Principiile homeopatiei pot fi deduse din următoarele enunţuri:
- orice substanţă activă provoacă la individul sănătos un ansamblu de
simptome caracteristice;
- orice individ bolnav prezintă un ansamblu de simptome caracteristice bolii
respective.
- vindecarea (suprimarea totală a simptomelor) survine în urma administrării
de substanţe în doze foarte mici, care la omul sănătos provoacă
simptomele manifestate de omul bolnav.
49
Fig. 5.8. Trusă portabilă Hahnemanniană conţinând remedii homeopate (jumătatea sec.
XIX): flacoane cu remedii şi lista corespunzatoare cu conţinutul fiecăruia.
Homeopatia utilizează deci substanţe medicamentoase (remedii) în doze foarte
mici numite doze inifinitezimale, administrate individual la pacienţi după o analiză
atentă a particularităţilor fiecăruia.
• ex. rădăcina de Ipeca (Ipecacuanhae radix) la un individ sănătos are efect emetic
(provoacă vărsături, ameţeli); la un individ bolnav, cu simptome de ameţeli,
vărsături, în doze infinitezimale, are efect antiemetic.
Farmacopeea Română oficializează pentru prima oară în Suplimentul IV
(2008, adaptat după Ph.Eur. IV) o monografie de Preparate homeopate.
Actualmente în homeopatie se utilizează peste 2000 de remedii de diverse origini:
- remedii vegetale - constau în părţi din planta proaspătă, cu care se prepară
soluţii extractive numite tincturi – mamă.
- remedii animale - provin din organe, secreţii, alte părţi animale (ex.
Thyroidinum, Lachesis muta);
- remedii minerale - metale, săruri naturale anorganice (Arsenicum album,
Natrium muriaticum).
Prepararea remediilor are în vedere într-o primă fază obţinerea unor soluţii
extractive numite tincturi-mamă (materiile prime sunt macerate în alcool). Ulterior,
50
tincturile mamă se diluează succesiv de câteva zeci sau sute de ori. Diluţiile
decimale (diluare de 10 ori) se notează cu D, diluţiile centezimale (diluare de 100
de ori- diluţii hahnemanniene) se notează cu C sau CH. Între diluări, flaconul este
agitat energic pentru creşterea puterii terapeutice, procedeu numit dinamizare.
ex. diluţie 2CH – diluarea tincturii mamă 1/100, după care produsul diluat se
diluează de încă 100 ori.
Formele farmaceutice folosite în homeopatie conţin fie un singur remediu
(monoremediu) sau o combinaţie de remedii (poliremediu) (fig.5.9.). După
consistenţă, acestea sunt:
- lichide: soluţii buvabile (picături), siropuri;
- semisolide: unguente;
- solide: pulberi, granule, comprimate, supozitoare.
a. b.
Fig.5.9. Remedii homeopate: a. granule; b. soluţie.
51
6. PREPARAREA MEDICAMENTELOR
6.1. Materii prime farmaceutice
Materiile prime utilizate la prepararea medicamentului sunt diverse şi sunt
selectate în faza de concepere a acestuia.
Suplimentul 2006 al FRX înscrie monografia generală Substanţe pentru uz
farmaceutic (lat. Corpora ad usum pharmaceuticum, engl. Substances for
pharmaceutical use), cu definiţia „orice substanţe anorganice sau organice care
sunt utilizate ca substanţe active sau excipienţi (substanţe auxiliare) pentru
fabricaţia de produse medicinale pentru uz uman sau veterinar”.
După origine, ele sunt obţinute din surse naturale sau produse prin extracţie,
fermentaţie ori sinteză şi constituie materii prime la obţinerea medicamentelor.
6.1.1. Materii prime naturale
Materiile prime naturale pot fi de provenienţă vegetală, animală sau minerală.
6.1.1.1. Materii prime vegetale
Sunt reprezentate de produse vegetale ca atare:
- părţi din plante prelucrate ca ceaiuri medicinale (specii).
• ex. flori (floare de tei – Tiliae flos, floare de coada şoricelului, Millefolii
flos).
• frunze (frunză de anghinare – Cynarae folium).
• rădăcini (rădăcină de Valeriană- Valerianae radix, rădăcină de ipeca–
Ipecacuanhae radix).
- produse vegetale exsudate din plante (gume, rezine):
• ex. guma arabică, balsamul de Tolu.
52
- produse vegetale ca pulberi – se obţin după uscarea şi pulverizarea părţilor de
plantă. Conţinutul în principiul activ va fi dozat (cu o concentraţie exactă).
Acestea se pot prelucra ulterior ca forme farmaceutice: capsule, comprimate.
• ex. pulbere de frunză de mătrăgună; pulbere de rădăcină de Ipeca.
- produse vegetale prelucrate prin extracţie
Acestea se prepară prin dizolvare extractivă urmată sau nu de prelucrări
ulterioare; substanţele medicamentoase numite şi principii active sunt prezente sub
forma unui fitocomplex şi sunt izolate în stare pură din plante cu ajutorul unor
solvenţi (apă, alcool, eter, etc.) Se obţin, funcţie de metoda de extracţie şi de
solventul utilizat:
- soluţii extractive apoase – macerate, infuzii, decocturi: sunt preparate
magistrale obţinute prin extracţia cu apă a principiilor active din diferite
părţi de plantă; condiţiile de extracţie diferă funcţie de tehnica utilizată.
Preparatele extractive au stabilitate limitată.
- tincturi şi extracte – sunt preparate industriale obţinute prin extracţie, cu
stabilitate mare şi o compoziţie exprimată în anumite principii active dozate.
- substanţe active izolate în stare pură din plante.
Sunt substanţe extrase sub formă solidă (pulberi) sau lichidă (uleiuri volatile)
prin procedee diverse. Trebuie menţionat însă că de multe ori fitocomplexul are
acţiune mai puternică decât substanţa izolată datorită complexităţii conţinutului în
principii active.
• ex. digitalina, digoxina (substanţe cardiotonice) izolate din specii de Digitalis.
• chinina (antimalaric, antitermic), izolată din scoarţa arborelui de China.
6.1.1.2. Materii prime de origine animală
Materiile prime de origine animală constau în părţi de organe animale, extracte
din organe şi ţesuturi sau substanţe pure extrase din ţesuturi animale. Terapia cu
organe şi ţesuturi poartă denumirea de opoterapie, iar preparatele utilizate se
53
numesc preparate opoterapeutice. Conservarea materiilor prime şi a produselor
opoterapeutice se face la rece (2-8 ºC).
• ex. extract hidrolizat din creier porcin (ex. produsul Cerebrolysin fiole);
• pulbere de hipofiză posterioară;
• bila de bou prelucrată prin extracţie, purificată şi uscată (Fel tauri siccum).
Materiile prime de origine animală aparţin următoarelor categorii:
- enzime obţinute prin extracţie din organe şi ţesuturi.
• ex. pancreatina: produs obţinut din pancreasul de mamifere;
• pepsina: obţinută din mucoasa gastrică de porcine sau bovine.
- hormoni utilizaţi în terapeutică, cum sunt ACTH (hormonul
adrenocorticotrop), calcitonina, insulina, etc.
O mare parte din componentele de origine animală se obţin prin biotehnologii
(ex. insulina se produce prin biotehnologii ce au la bază inducerea sintezei
hormonului de către bacteria Escherichia coli prin recombinare genetică).
6.1.1.3. Materii prime de origine microbiologică
Din această categorie fac parte microorganismele, care, omorâte sau atenuate
intră în compoziţia vaccinurilor. Unele microorganisme sunt materii prime pentru
formele orale (capsule, comprimate, pulberi) utilizate pentru reconstituirea florei
microbiene intestinale (ex. Lactobacillus casei).
De asemenea, o clasă importantă o reprezintă microorganismele ce sunt materii
prime în biosinteza antibioticelor (ex. Penicilina G, obţinută din biosinteză pornind
de la specii de Penicillium).
6.1.1.4. Materii prime de origine minerală
Din această categorie fac parte atât substanţe medicamentoase cât şi
substanţe auxiliare (excipienţi) fără acţiune farmacologică proprie.
54
• ex. excipienţi de origine minerală: talc, oxid de magneziu, caolin, ulei de parafină.
• substanţe medicamentoase de origine minerală: ichtiol (produs obţinut din
distilarea gudroanelor din şisturi bituminoase).
6.1.2. Materii prime de sinteză şi semisinteză
Substanţele medicamentoase naturale izolate, purificate şi caracterizate fizico-
chimic au servit ca modele pentru sinteză sau ca materii prime pentru semisinteză.
Moleculele substanţelor medicamentoase cu structură simplă au fost reproduse prin
sinteză (ex. acid acetilsalicilic).
Numai anumite părţi ale moleculei substanţelor active sunt responsabile de
activitatea farmacodinamică: acestea se numesc grupări farmacofore sau
farmacofori. Pe baza relaţiilor structură chimică - activitate farmacodinamică se pot
sintetiza molecule noi având ca punct de plecare farmacoforii. Substanţele active
sintetizate astfel nu mai prezintă unele din efectele nedorite ale substanţelor
naturale.
Semisinteza se utilizează atunci când molecula iniţială are o structură foarte
complexă, sau când procesul de sinteză este prea costisitor sau are randament
redus. În cazul semisintezei, moleculele naturale furnizează nucleul de bază sau o
parte a structurii dorite pentru substanţa medicamentoasă nouă.
ex. substanţa activă artemether (acţiune antimalarică) este un derivat semisintetic
din substanţa naturală artemisinin, instabilă chimic prin gruparea lactonică; Prin
semisinteză, această grupare este înlocuită cu o grupare acetal.
Alte exemple de substanţe medicamentoase care se obţin actualmente prin
semisinteză sunt: camfor, terpinhidrat, vitamina A.
55
6.1.3. Materii prime după rolul în formulare
În funcţie de rolul pe care îl au în realizarea şi efectul terapeutic al formei
farmaceutice, materiile prime pot fi clasificate în trei grupe (fig.6.1.):
substanţe medicamentoase
substanţe auxiliare
materiale de ambalare
`
Fig. 6.1. Elementele de bază ale unei forme farmaceutice.
- Substanţe medicamentoase (SM) – sunt denumite şi substanţe active,
principii active (engl. drug, drug substance, active pharmaceutical ingredient –
API, bulk pharmaceutical ingredient – BPC). Sunt materii prime farmaceutice
de origine vegetală, animală, minerală, microbiologică, de semisinteză sau
sinteză, dotate cu proprietăţi curative, preventive sau de diagnostic faţă de
maladiile umane sau animale. Ele reprezintă componentele din medicament
responsabile de efectul terapeutic (acţiunea unui medicament).
56
Substanţe auxiliare (SA)
În general orice formă farmaceutică necesită şi substanţe auxiliare pentru a
putea fi formulată şi preparată.
Substanţele auxiliare sunt materii prime farmaceutice inerte din punct de vedere
farmacologic (fără acţiune proprie), care intră în compoziţia formelor farmaceutice
alături de substanţele medicamentoase, îndeplinind diferite roluri în formulare.
Aceste materii prime constituie partea esenţială în realizarea unei forme
farmaceutice (în general fără acestea nu se poate obţine forma farmaceutică)
FRX la capitolul Prevederi generale impune o serie de condiţii pentru
substanţele auxiliare. Funcţie de aplicabilitatea lor în sfera formelor farmaceutice,
substanţele auxiliare sunt de mai multe tipuri şi se întâlnesc sub mai multe
denumiri.
Substanţele auxiliare care dau masă preparatului, încorporează substanţa
medicamentoasă şi o transportă la locul de acţiune sunt:
- solvenţi – termenul de solvent se aplică numai dacă substanţele
medicamentoase se dizolvă pentru obţinerea de soluţii. Termenii de vehicul
şi solvent pot fi utilizaţi deopotrivă pentru forma de soluţie.
- vehicule – reprezintă substanţe auxiliare lichide, în care se dizolvă sau se
dispersează substanţele medicamentoase (intră în compoziţia formelor
farmaceutice lichide: suspensii, emulsii, forme farmaceutice ca picături,
etc.)
- excipienţi – această denumire se utilizează pentru substanţele auxiliare care
intră în compoziţia formelor farmaceutice solide: pulberi, comprimate,
capsule sau semisolide (unguente) - fig.6.2.
57
Fig.6.2. Excipienţi solizi (pulberi) şi semisolizi (vaselină).
În unele cazuri, solvenţii sunt utilizaţi în fazele intermediare ale preparării unei
forme farmaceutice, fiind îndepărtaţi ulterior prin evaporare (ex. alcoolul, pentru
obţinerea extractelor uscate).
Există şi substanţe auxiliare care se utilizează pentru asigurarea stabilităţii
fizice, chimice sau microbiologice a formelor farmaceutice. Acestea se numesc
adjuvanţi sau aditivi. Spre deosebire de celelalte substanţe auxiliare, adjuvanţii se
adaugă în cantităţi mici.
• ex. pentru stabilitatea chimică se utilizează antioxidanţi, ce împiedică reacţii
chimice cu consecinţe în degradarea preparatului farmaceutic.
• pentru stabilitatea microbiologică se utilizează conservanţi, care împiedică, după o
eventuală contaminare, dezvoltarea microorganismelor în preparat.
• la preparatele orale se adaugă corectori de gust, miros, etc.
Materialele de ambalare sunt materii prime utilizate pentru fabricarea
articolelor de ambalare primară şi secundară a medicamentului. Ele sunt
folosite pentru închiderea formei farmaceutice într-un recipient adecvat căii de
administrare.
Materialele de ambalare au provenienţă diversă (sticlă, materiale plastice,
cauciuc, hârtie, aluminiu, etc.) şi trebuie să asigure protecţia formei
farmaceutice de factorii externi, eficacitatea acesteia, prelevarea dozei, dar au şi
un rol de identificare, informare şi marketing al medicamentului.
58
6.2. OPERAŢII FARMACEUTICE
Pentru ca materiile prime (substanţe active, excipienţi, împreună cu
materialele de ambalare) să poată fi transformate în forme farmaceutice, este
necesar ca acestea să fie prelucrate printr-o serie de operaţii farmaceutice, efectuate
fie la scară redusă (laborator sau receptura farmaciei), fie la scară industrială.
Unele din operaţiile menţionate sunt aplicate la majoritatea formelor
farmaceutice şi pot fi întâlnite într-o etapă sau alta a preparării medicamentelor:
o operaţii cu caracter general: uscarea, mărunţirea, pulverizarea, amestecarea,
dizolvarea, filtrarea, sterilizarea (fig.6.3.).
1. DIZOLVAREA SUBSTANŢELOR MEDICAMENTOASE ŞI A
SUBSTANŢELOR AUXILIARE ÎN SOLVENT
2. COMPLETAREA CU SOLVENT LA MASA PREVĂZUTĂ
3. FILTRARE
4.
DIVIZARE
CONDIŢIONARE/AMBALARE
Fig.6.3. Operaţii preliminare la obţinerea unei soluţii.
De asemenea, unele operaţii cu caracter general (ex. uscarea, mărunţirea,
pulverizarea) sunt aplicate frecvent la obţinerea materiilor prime, înaintea
prelucrării în forma farmaceutică (ex. uscarea părţilor din plantă, urmată de
mărunţire/pulverizare în vederea prelucrării ca forme farmaceutice extractive).
59
Există însă şi operaţii farmaceutice aplicate strict în cadrul obţinerii unei
anumite forme farmaceutice:
o operaţii specifice: granularea (la obţinerea granulelor sau comprimatelor),
comprimarea, acoperirea comprimatelor (procedee specifice formei de
comprimat).
6.2.1. USCAREA
Definiţie - Uscarea reprezintă operaţia de îndepărtare parţială sau totală a
umidităţii dintr-un produs solid, lichid, gazos.
Procedeul de uscare se realizează prin transferul lichidului de pe suprafaţa
materialului solid într-o fază nesaturată de vapori. Pot fi supuse uscării substanţe
medicamentoase şi auxiliare, produse vegetale, preparate în etapele intermediare
ale fabricării medicamentelor (ex. granule).
Obiectivele uscării sunt următoarele:
- asigurarea conservării unor substanţe sau produse vegetale;
- facilitarea manipulării şi transportului;
- obţinerea unor preparate farmaceutice (ex. extracte uscate);
- uşurarea operaţiei de pulverizare;
- posibilitatea prelucrării unor substanţe (ex. cele cu apă de cristalizare);
- fază în obţinerea unor forme farmaceutice (ex. uscarea granulelor, uscarea
filmului de acoperire la comprimate).
Procesul de uscare are la bază transferul de masă prin evaporarea apei de la
suprafaţa solidului şi difuzia apei din masa solidului la suprafaţă.
Principiul transferului de căldură în procedeul de uscare are la bază relaţia:
60
dw/dθ = q/λ, în care:
dw/dθ = viteza de evaporare (g apă/oră);
λ = căldura latentă de evaporare a apei;
q = viteza de transfer al căldurii.
Metode de uscare
- Uscarea în aer liber (la temperatura de 20-30º C);
- Uscarea prin căldură cuprinde trei metode de bază, diferenţiate prin modul de
transfer al căldurii:
• uscarea prin convecţie
• uscarea prin conducţie
• uscarea prin radiaţie
- Uscarea prin liofilizare (criodesicare) – este o metodă aparte, ce se realizează
la presiune şi temperatură scăzută.
Echipamentele (aparatele de producţie) industriale în care se realizează
operaţia de uscare se numesc uscătoare.
6.2.1.1. Uscarea în aer liber – se realizează la temperatura ambiantă (20-30º C);
produsul se dispune pe rafturi în strat subţire. Metoda este aplicată limitat în
prezent (pentru unele produse vegetale sau alte materii prime degradabile la
căldură), din cauza dezavantajelor pe care le prezintă: posibilitate de degradare şi
contaminare a produsului.
6.2.1.2. Uscarea prin căldură
a. Uscarea prin convecţie - este metoda cea mai utilizată.
Principiu: uscarea se realizează cu ajutorul unui curent de gaz încălzit (aer), care
cedează calorii produselor cu care vine în contact şi preia vapori de apă din
produs.
61
Tipuri de uscătoare
o Etuve, dulapuri uscătoare
- Principiu: produsul se dispune pe rafturi (sau tăvi) în strat subţire şi este pus în
contact cu aerul cald ce circulă prin convecţie în incinta uscătorului. Curentul
de aer trebuie să fie continuu şi să aibă o temperatură constantă iar rafturile pot
fi perforate pentru un randament mai mare al procesului (fig.6.4.)
Fig.6.4. Uscător cu rafturi
o Uscătoare cu bandă transportoare
- Principiu: produsul de uscat (substanţa medicamentoasă ca pulbere, produs
vegetal) este plasat în strat subţire pe rafturi sau pe bandă transportoare unde
vine în contact cu curentul de aer cald ce circulă în sens contrar (fig.6.5.).
Fig.6.5. Uscarea pe bandă transportoare
62
o Uscătoare în pat fluidizat: sunt echipamente care se utilizează pentru materiile
prime solide (pulberi, granule).
- Principiu: acest uscător funcţionează prin antrenarea particulelor de material
solid (pulbere) de către curentul de aer cald de jos în sus (fig.6.6.). Vaporii de
apă sunt colectaţi în partea superioară şi condensaţi. Această metodă asigură o
uscare rapidă, individuală şi uniformă a particulelor de material solid. Se
utilizează pentru uscarea pulberilor şi granulelor.
`
Fig.6.6. Antrenarea particulelor de jos în sus la uscarea în pat fluidizat.
o Uscătoare pentru produse lichide
Acest tip de uscător se foloseşte pentru uscarea substanţelor solide incluse în
soluţii diluate, suspensii şi paste fine. Procedeul se numeşte uscare prin evaporarea
soluţiilor (nebulizare, atomizare), iar echipamentul poartă denumirea de atomizor
sau nebulizator (fig.6.7.).
Principiu: uscarea are loc prin evaporarea solventului (apei) dintr-un lichid
ce conţine substanţa medicamentoasă, ce se dispersează sub presiune ca aerosol fin
într-un curent de aer cald. Prin această metodă uscarea are loc în timp foarte scurt
(aproape instantaneu), iar pulberea fină este colectată la partea inferioară a
aparatului.
63
Uscătorul este alcătuit dintr-o cameră de uscare prin care circulă un ciclon
de aer încălzit, prevăzută în partea superioară cu un dispozitiv de dispersie în
particule fine ale produsului ce urmează a fi uscat.
Fig.6.7. Uscarea prin nebulizare: pulverizarea lichidului la un nebulizator (www.niro.com).
b. Uscarea prin conducţie
Principiu: se realizează prin punerea în contact a produsului umed cu o suprafaţă
încălzită. Prin această metodă pot fi uscate produse solide sau lichide (ex. obţinerea
pulberilor din soluţii prin evaporare).
Tipuri de uscătoare
o Uscătoare cu cilindri, tobe uscătoare
- Principiu: lichidul este antrenat în strat subţire pe suprafaţa încălzită (cilindri,
tobe), unde este evaporat rapid; un sistem de raclete detaşează crusta
superficială de substanţă medicamentoasă uscată, care se colectează (fig.6.8.).
64
a. b.
Fig.6.8. Uscător cu cilindri: a. lichidul este pulverizat pe suprafaţa cilindrilor; b.
cilindrul (toba) este imersată în lichid.
c. Uscarea prin radiaţii utilizează energia calorică indusă de radiaţii.
Metode de uscare
- Uscarea cu radiaţii infraroşii (IR): radiaţia IR poate fi folosită ca sursă de
căldură printr-o rezistenţă electrică încălzită montată deasupra materialului
solid umed. În prezent, acest tip de uscare se foloseşte relativ limitat, având
dezavantajul că radiaţiile calorice nu penetrează în profunzimea masei umede,
care se poate supraîncălzi.
- Uscarea cu microunde: este mai eficientă deoarece radiaţia microundelor are o
putere de penetraţie mai mare şi generează căldură la lungimi de undă mai mari
decât radiaţiile IR. În domeniul domestic, o aplicaţie a acestui procedeu de
uscare o reprezintă cuptoarele cu mircounde, iar în domeniul industriei
farmaceutice există uscătoare cu microunde care funcţionează asemănător.
Procedeul de uscare cu microunde prezintă avantaje certe faţă de celelalte
procedee: rapiditate, evitarea supraîncălzirii eficienţa termică ridicată. Metoda este
însă costisitoare şi se poate aplica doar pe loturi relativ mici de material.
65
6.2.1.3. Metode speciale de uscare: Uscarea prin congelare (liofilizare,
criodesicare)
- Principiu: conform diagramei de fază a apei, la presiuni scăzute (vid), gheaţa
poate sublima, trecând direct în stare de vapori. Din fig.6.9. se observă că la
temperaturi şi presiuni scăzute domeniul lichid este ocolit şi apa după îngheţare se
evaporă (curba CO delimitează domeniul solid de cel de vapori).
Fig.6.9. Diagrama de fază a apei (după Popovici I.)
Prin operaţia de liofilizare (criodesicare) apa conţinută în materialul solid
trece direct din stare solidă în stare de vapori. Astfel, soluţii, paste care conţin
substanţe medicamentoase sunt supuse congelării, urmată de evaporarea apei direct
la presiune scăzută (cu aplicare de vid). Rezultă produsul solid (substanţa
medicamentoasă cu sau fără excipienţi) uscat, poros, ce ocupă acelaşi volum ca
soluţia/pasta iniţială şi care se dispersează în apă foarte uşor.
Aplicaţiile industriale ale liofilizării urmăresc uscarea unor produse
biologice care se reconstituie cu apă înaintea folosirii (antibiotice injectabile, sânge,
66
vaccinuri, preparate enzimatice, culturi microbiologice). De asemenea, metoda este
utilă la uscarea unor substanţe medicamentoase termolabile.
6.2.2. PULVERIZAREA
Definiţie - Pulverizarea reprezintă Operaţia de reducere mecanică a dimensiunii
particulelor unei substanţe solide. Substanţele solide sunt transformate în particule
de dimensiuni standardizate care alcătuiesc pulberea.
În operaţia de mărunţire şi pulverizare are loc transformarea corpului X în n
elemente granulometrice (dimensionale) x, prin urmare X = n x.
Procesul de pulverizare are o importanţă deosebită, datorită numeroaselor
beneficii pe care le aduce în tehnologia farmaceutică.
Obiectivele pulverizării:
- asigurarea omogenităţii formelor farmaceutice solide prin aducerea particulelor
la o mărime apropiată a particulelor (granulometrie) – obiectiv de importanţă
deosebită la pulberi, capsule, comprimate;
- îmbunătăţirea absorbţiei substanţelor medicamentoase prin reducerea
dimensiunii particulelor;
- favorizarea extracţiei produselor vegetale - pentru fiecare parte de plantă se
impune un anumit grad de mărunţire sau pulverizare pentru o extracţie optimă.
Metode de pulverizare
- Mărunţirea – reprezintă operaţia de divizare grosieră, care în general precedă
operaţia de pulverizare; în urma mărunţirii rezultă fragmente cu diametrul peste
1 mm.
- Pulverizarea – operaţia de divizare la un grad de fineţe mai avansat, în urma
căreia rezultă pulberi, cu diametrul particulelor mai mic de 1 mm.
67
Farmacopeea Română ed. a X-a sugerează această conexiune între cele două
operaţii (mărunţire/pulverizare şi cernere) la monografia Pulveres, în tabelul de
descriere a sitelor farmaceutice: prin sitele I-III trec fragmente, indicând operaţia
prealabilă de mărunţire, iar prin sitele IV-IX trec pulberi, indicând operaţia de
pulverizare (tabel 6.I).
Mărunţirea materialelor, care este o operaţie preliminară divizării fine, se
realizează prin: tăiere, strivire, presare, despicare, lovire, frecare şi triturare. În
farmacie, aceste procedee se realizează la scară mică pentru unele produse vegetale
sau unele grăsimi (unt de cacao, ceruri, etc.) cu foarfeci, cuţite, răzătoare, sau cu
mojar şi pistil pentru materiale friabile (fig.6.10).
Fig. 6.10. Mojar şi pistil.
În industrie se folosesc dispozitive mecanizate pentru mărunţirea produselor
vegetale sau pentru răzuirea cantităţilor mari de materiale moi, elastice. Sfărâmarea
(mărunţirea) materialelor friabile în industrie se realizează cu ajutorul
concasoarelor, ce produc divizarea până la dimensiuni cuprinse între 5-50 mm
(fig.6.11.).
68
a. b.
Fig.6.11. Schema unui concasor a. cu cilindri (materialul este zdrobit între doi
cilindri ce se rotesc în sens invers) b. cu fălci (materialul este zdrobit prin lovire şi
presare) (www.mine-engineer.com).
În farmacie, operaţia de pulverizare se efectuează fie cu ajutorul mojarului
şi al pistilului prin triturare (lovire-presare), fie în mori de capacitate mică,
acţionate mecanic sau manual. O operaţie prin care se pot obţine în farmacie
pulberi cu un grad mai mare de fineţe este cea de porfirizare: substanţa uscată sau
umedă se triturează pe o placă de sticlă sau porţelan cu un pistil din acelaşi
material, cu baza plată.
Tabel.6.I. Diferenţe de bază între procedeele de mărunţire şi pulverizare.
MĂRUNŢIRE PULVERIZARE
- se obţin fragmente (> 1 mm);
- în farmacie- mojar şi pistil;
- în industrie- concasoare.
- se obţin pulberi (< 1 mm.);
- în farmacie- mojar şi pistil;
- în industrie- mori.
La scală industrială se folosesc actualmente echipamente moderne (mori) cu
randament mare şi care divid materialul la ordinul de mărime dorit al particulelor.
Unele mori clasice industriale sunt construite pe acelaşi principiu al
mojarului cu pistil (pulverizarea prin compresie). În general, însă, echipamentele
industriale combină mai mult sau mai puţin operaţiile de tăiere (forfecare),
compresie, impact, frecare.
Exemple de mori industriale mai utilizate sunt:
69
- mori cu ciocane - pulverizarea materialului solid se realizează prin impactul
dintre ciocanele morii montate pe un rotor şi particulele de pulbere (fig.6.12.-a.)
- mori cu bile - în camera rotativă a morii sunt dispuse o serie de bile de oţel care
acţionează prin impact şi frecare asupra materialului de pulverizat (fig.6.12.-b.);
- micronizatoare: mori cu jet - pulverizarea are loc prin ciocnirea particulelor cu
viteză mare, sub influenţa unui curent de aer;
- mori coloidale - pulverizarea materialului are loc la trecerea prin spaţiul dintre
componentele morii (rotor şi stator) (fig.6.12.-c.).
a. b. c.
Fig.6.12. Mori industriale: a. moară cu ciocane; b.moară cu bile; c. moară coloidală
(www.pulverizerindia.com).
6.2.3. CERNEREA
Definiţie: Cernerea este operaţia mecanică de separare a particulelor din
amestec, cu ajutorul sitelor. Se poate separa o singură categorie de particule de o
anumită dimensiune sau se sortează fracţiuni cu dimensiuni diferite.
Operaț ia de cernere se efectuează prin site farmaceutice.
În alcătuirea unei site farmaceutice intră corpul şi reţeaua sitei. Reţeaua sitei
este confecţionată din fire de alamă, aluminiu, inox, fire de mătase, fibre sintetice;
aceasta se fixează pe un cadru de metal, lemn, material plastic şi se ataşează de
corpul sitei. La cernerea prin site, particulele cu dimensiunea sub valoarea
70
ochiurilor sitei trec prin sită (reprezentând cernutul), iar cele cu dimensiune mai
mare decât ochiurile sitei rămân pe suprafaţa sitei (reprezentând reziduul sau
refuzul).
Aplicaţiile principale ale procesului de cernere sunt:
- prelucrarea pulberilor în farmacie şi în industria farmaceutică;
- analiza granulometrică a pulberilor (numită şi clasarea, sau separarea
particulelor pe intervale de mărime) (fig.6.13.).
În FRX cele 9 site prevăzute sunt clasificate după: latura ochiului, numărul de
ochiuri/cm2, diametrul sârmei (în mm – tabel 6.II.). Sitele prin care trec fragmente
se numesc ciururi.
Suplimentul 2001 al FRX prevede un număr de 18 site, adaptate după
Farmacopeea Europeană.
Tabel.6.II. Sitele prevăzute în Farmacopeea Română Ed. a X-a
Nr.
Sitei
Grad de mărunţire Latura ochiului
(mm)
Nr. ochiuri
/cm2
Diametrul
sârmei (mm)
I Fragmente mari 6,3 1,292 2,5
II Fragmente mijlocii 4,0 3,18 1,6
III Fragmente mici 2,0 11,1 1,0
IV Pulbere groscioară 0,8 59,1 0,5
V Pulbere mijlocie 0,315 362 0,2
VI Pulbere semifină 0,25 595 0,16
VII Pulbere fină 0,16 1478 0,1
VIII Pulbere foarte fină 0,12 2500 0,08
IX Pulbere extrafină 0.08 5910 0,05
71
a. b.
Fig.6.13. a. Site farmaceutice. b. Sistem de site pentru clasarea pulberilor plasat pe
un dispozitiv cu vibraţie.
6.2.4. AMESTECAREA
Definiţie - Amestecarea este operaţia prin care se urmăreşte distribuţia uniformă a
componentelor unui amestec de gaze, lichide, solide.
Obiectivele amestecării
- Principalul obiectiv al amestecării este omogenizarea amestecului, astfel încât
orice porţiune prelevată la întămplare trebuie să conţină toate componentele
amestecului în aceeaşi proporţie ca şi restul amestecului.
- Este o operaţie menită sa asigure uniformitatea conţinutului de substanţă
medicamentoasă într-o formă farmaceutică (tabel 6.III.).
72
Tabel 6.III. Tipuri de amestecuri
Constituenţi Operaţia aplicată
Preparatul
obţinut
AMESTECARE LICHID-LICHID
Lichid + Lichid miscibil Amestecare SOLUȚ IE
Lichid + Lichid nemiscibil Dispersare EMULSIE
AMESTECARE LICHID-SOLID4
Lichid + Solid solubil Dizolvare SOLUŢIE
Lichid + Solid insolubil
(cant. mică)
Dispersare SUSPENSIE
Lichid + Solid insolubil
(cant. mare)
Dispersare PASTĂ
AMESTECARE SOLID-LICHID5
Solid + Lichid Umectare GRANULE
AMESTECARE SOLID-SOLID
Solid + Solid Amestecare PULBERE
Metode de amestecare
Amestecarea lichidelor se aplică la prepararea formelor farmaceutice lichide:
soluţii, siropuri, suspensii, emulsii.
În farmacie, amestecarea lichidelor se realizează în recipiente diverse.
4 Predomină lichidul (lichidul = componenta majoră a amestecului)
5 Predomină solidul (solidul = componenta majoră a amestecului).
73
În industrie, există echipamente speciale numite mixere–agitatoare
(amestecătoare), alcătuite dintr-o cuvă de amestecare (fixă), un agitator şi o serie
de şicane montate pe cuva mixerului, pentru a asigura un randament mare.
Unul din cele mai utilizate aparate în amestecarea lichid-lichid şi lichid-solid
(forme farmaceutice lichide, solide), dar şi la obţinerea formelor farmaceutice
semisolide este mixerul planetar. Acest tip de mixer este alcătuit dintr-o cuvă fixă
prevăzută cu un sistem de agitare planetar (agitator cu mişcare dublă de rotaţie: în
jurul axului propriu şi concomitent în jurul cuvei) (fig.6.14.).
a. b.
Fig.6.14. Mixerul planetar: a. prezentare schematică a mişcării agitatorului; b. echipament
industrial (www.machineryandequipment.com)
Amestecarea solidelor (pulberilor) este o operaţie preliminară la prepararea
formelor farmaceutice solide: pulberi, capsule, comprimate.
În farmacie, amestecarea pulberilor se realizează în mojar cu pistil.
În industrie se utilizează pe scară largă mixere numite tobe de amestecare
care realizează amestecarea eficientă a pulberilor prin răsturnare (prezintă o cuvă
mobilă care se roteşte în jurul unui ax, fără agitatoare). Aceste echipamente
prezintă construcţii diverse (tobe cubice, cilindrice, în forma literei V, Y, etc.)
(fig.6.15.).
74
a. b. c.
Fig.6.15. Tobe de amestecare: a. mixer cubic (www.pms-group.net); b. mixer cilindric
(www.cntjsjmy.en.alibaba.com); c. mixer în formă de V (www.china-pharmaceutical.com).
6.2.5. DIZOLVAREA
Definiţie - Dizolvarea reprezintă operaţia de dispersare, diviziune fizico-
moleculară a substanţelor cu ajutorul unei faze lichide intermediare numită
solvent. Amestecul care rezultă este omogen din punct de vedere fizico-chimic şi se
numeşte soluţie.
Forma de soluţie este considerată ideală din punct de vedere al absorbţiei, fiind
adecvată tuturor căilor de administrare: soluţii orale, parenterale, topice pentru
aplicaţii dermice, dar şi soluţi aplicate pe mucoase (picături pentru ochi, nas,
ureche, etc).
Metode de dizolvare
a. Dizolvare simplă (completă);
b. Dizolvare extractivă (parţială) – se aplică la preparatele obţinute prin
extracţie din părţi din plantă sau din produse de origine animală.
a. Dizolvarea simplă
Prin procedeul de dizolvare simplă (completă, totală) se obţin soluţiile
moleculare (adevărate), care reprezintă sisteme omogene, în care moleculele
75
substanţei medicamentoase se vor găsi dispersate uniform printre moleculele
solventului.
Solubilitatea reprezintă comportamentul unei substanţe medicamentoase într-
un anumit solvent, la o anumită temperatură. Reprezintă practic concentraţia
soluţiei saturate a substanţei respective în solventul dat, la o anumită temperatură.
Solubilitatea se poate exprima şi prin coeficientul de solubilitate, ce reprezintă
cantitatea maximă de substanţă medicamentoasă ce se poate dizolva în unitatea de
volum de solvent pentru a rezulta o soluţie saturată.
În FRX (Cap. IX.C.1), solubilitatea este exprimată ca volum de solvent (ml.)
necesar pentru a dizolva 1 g. de substanţă solidă sau 1 ml. de substanţă lichidă la
temperatura de 20 ± 2º C. Solubilitatea este exprimată ș i prin diferite expresii
(tabel 6.IV.).
Tabel.6.IV. Expresii folosite de FRX pentru exprimarea solubilităţii
Expresii folosite Volum de solvent (ml)
Foarte uşor solubil Cel mult 1
Uşor solubil 1-10
Solubil 10-30
Puţin solubil 30-100
Foarte puţin solubil 100-500
Greu solubil 500-1000
Foarte greu solubil 1000-10000
Practic insolubil Mai mult de 10000
Aceste expresii se regăsesc în exprimarea solubilităţii substanţelor
medicamentoase în monografiile individuale. De exemplu, FRX la monografia
Natrii chloridum (Clorură de sodiu) prevede la capitolul Solubilitate:
ex. Clorura de sodiu este uşor solubilă în apă, solubilă în glicerol, puţin solubilă
în alcool.
76
Solubilitatea unei substanţe se exprimă mai întâi în solventul preferenţial (în
care substanţa este cel mai uşor solubilă), urmând în ordine descrescătoare ceilalţi
solvenţi.
Solubilitatea substanţelor medicamentoase depinde de o serie de factori,
printre care: structura chimică a substanţei respective, temperatura, pH-ul, tipul de
aranjare cristalină (polimorfismul), prezenţa altor substanţe în sistem (aditivi).
Viteza de dizolvare depinde la rândul ei de o serie de factori, exprimaţi în
principal prin relaţia Noyes-Whitney:
V = dc/ dt = KSD (Cs – Ct)
Se observă că viteza de dizolvare V este direct proporţională cu o serie de factori:
- dc/ dt = gradientul de concentraţie (creşterea concentraţiei în unitatea de timp);
- S = suprafaţa de contact solid/lichid, factor controlat de mărimea particulelor de
substanţă supuse dizolvării; cu cât particulele sunt mai fine, cu atât suprafaţa
totală de contact solid/lichid creşte;
- D = coeficient de difuziune, factor controlat de agitare;
- Cs = concentraţia la saturare a substanț ei medicamentoase dizolvate;
- Ct = concentraţia soluţiei la timpul t de la începutul dizolvării;
- Diferenţa Cs – Ct este un factor controlat de temperatură;
- K = constantă dependentă de condiţiile experimentale (temperatură, viscozitate,
viteza de agitare, etc.).
b. Dizolvarea extractivă
Este un procedeu care se aplică în general la preparatele vegetale pentru
extracţia principiilor active cu un solvent adecvat (apă, alcool, etc.). Spre deosebire
de dizolvarea totală, la care substanţa medicamentoasă este dizolvată la un nivel
molecular în solvent, în cazul dizolvării extractive, acest fenomen este doar parţial.
77
FRX descrie tehnicile principale de extracţie în monografiile Solutiones
extractivae aquosae (Soluţii extractive apoase), Tincturae (Tincturi), şi Extracta
(Extracte).
Tehnicile de extracţie se aleg funcţie de solventul folosit: de exemplu, pentru
extracţia cu apă se utilizează tehnici diferite faţă de extracţia cu alcool. De
asemenea, temperatura de lucru, timpul de contact al produsului cu solventul diferă
de la un procedeu la altul.
Tehnicile de bază utilizate la dizolvarea extractivă sunt diverse.
Macerarea este o tehnică de extracţie care se aplică la extracţia mucilagiilor cu
apă din diverse părţi din plantă sau la prepararea unor tincturi; se realizează la
temperatura camerei.
Infuzarea reprezintă o tehnică de extracţie cu apă, care se realizează prin
aducerea apei la temperatura de fierbere peste produsul vegetal şi acoperirea
vasului. Timpul de infuzare este limitat.
Decocţia reprezintă tot o tehnică de extracţie pentru soluţiile apoase, dar care
presupune menţinerea produsului vegetal în baia de apă la fierbere o perioadă de
timp. Spre deosebire de infuzare, care este rezervată părţilor friabile de plantă,
decocţia este specifică părţilor dure: rădăcini, rizomi, scoarţe, ce necesită un
tratament mai energic pentru a se putea extrage principiile active.
Percolarea este o tehnică rezervată tincturilor şi extractelor, caracterizată prin
traversarea produsului vegetal de către solvent la rece. Metoda se realizează într-un
dispozitiv special numit percolator (fig.6.16.). Produsul vegetal este dispus vertical
în percolator şi extracţia se realizează pe măsură ce solventul curge prin masa
produsului; soluţia extractivă este colectată în partea inferioară.
78
Fig.6.16. Schema unui percolator.
6.2.6. FILTRAREA
Definiţie - Filtrarea reprezintă operaţia prin care se separă particulele solide în
amestec cu un lichid, forţând lichidul să străbată un material poros (filtru), sub
acţiunea unei diferenţe de presiune.
Obiectivele filtrării:
- obţinerea unui lichid limpede, fără particule solide sau picături lichide
insolubile;
- obţinerea (colectarea) substanţei reţinute de filtru;
- îndepărtarea microorganismelor dintr-o soluţie apoasă în scopul sterilizării
(filtrare sterilizantă).
Mecanismul filtrării are la bază proprietatea filtrelor de a fi permeabile pentru
lichide, dar de a reţine substanţele solide. Astfel, reţinerea particulelor poate avea
loc:
- la suprafaţa materialului filtrant (când diametrul particulei este superior
diametrului porilor);
79
- în interiorul materialului filtrant, prin adsorbţie în canaliculele filtrului.
Metode de filtrare
Funcţie de diferenţa de presiune de pe cele două feţe ale filtrului, există mai
multe metode de filtrare:
- la presiune hidrostatică;
- la presiune scăzută (vid - fig. 6.17.);
- la suprapresiune.
Fig.6.17. Filtrarea în laborator cu aplicare de vid.
Există şi alte metode de separare:
- decantarea - este un proces care precedă de obicei filtrarea. Se utilizează
pentru separarea particulelor grosiere sub influenţa gravitaţiei; lichidul care
conţine doar particule fine poate fi supus ulterior filtrării.
- clarificarea - utilizarea unor substanţe intermediare sau a unor metode
termice pentru a îndepărta particulele dintr-un lichid; (ex. clarificarea
siropurilor prin încălzire, când are loc coagularea impurităţilor albuminice, ce
se îndepărtează).
- centrifugarea - separarea cu ajutorul forţei centrifuge la viteze de rotaţie
mari.
80
Prin filtru se înţelege întreaga instalaţie de filtrare, caracterizată prin
parametri precum: porozitatea filtrului, debitul asigurat în condiţii determinate.
Viteza de filtrare este direct proporţională cu mărimea suprafaţei de filtrare, cu
diferenţa de presiune dintre cele două feţe ale filtrului şi invers proporţională cu
viscozitatea lichidului.
Filtrele sunt fie de laborator de dimensiuni mici, sau filtre industriale pentru
filtrarea soluţiilor. Ca şi construcţie, mai utilizate sunt:
- filtrul-presă – cu ajutorul suprapresiunii, lichidul este forţat să treacă prin
membrana filtrantă (fig. 6.18.-a.); constă dintr-o serie de compartimente
consecutive separate prin plăci filtrante sub formă de rame rectangulare (fig.
6.18.-b.). Se utilizează în industrie pentru separarea lichid/solid în cazul
clarificării soluţiilor, separării fazei solide din suspensii concentrate, etc.
- filtrul rotativ (tobă rotativă )- se utilizează pentru lichide viscoase, paste, care
ar putea bloca alte filtre. Construcţia este sub forma unui cilindru (tobă) pe
suprafaţa căruia se aplică materialul filtrant; toba este imersată în lichidul de
filtrat şi se roteşte antrenând faza solidă. Concomitent, filtratul este aspirat
datorită vidului creat în interiorul tobei şi evacuat printr-un canal central.
a. b.
Fig.6.18. a. filtru-presă. b. rame filtrante (www.alibaba.com).
Materialele filtrante cele mai utilizate sunt:
- fibre celulozice (vată, ţesături din bumbac, mătase, hârtie de filtru);
81
- materiale filtrante poroase (sticlă poroasă, ceramică porţelan);
- materiale filtrante pentru filtrarea sterilizantă (esteri celulozici) (fig.6.19.).
Fig.6.19. Filtre pentru filtrarea sterilizantă.
6.2.7. STERILIZAREA
Definiţie - Sterilizarea este operaţia de distrugere sau îndepărtare a
microorganismelor vii în formă vegetativă şi sporulată.
Un produs steril reprezintă în consecinţă un produs lipsit de
microorganisme vii sub formă vegetativă sau sporulată. Anumite forme
farmaceutice trebuie să îndeplinească condiţia obligatorie de sterilitate (tabel 6.V.);
din acest motiv, sterilizarea reprezintă o operaţie cu caracter general aplicată în
tehnologia farmaceutică.
Tabel 6.V. Forme farmaceutice obligatoriu sterile.
Forme farmaceutice
parenterale
Forme farmaceutice
oftalmice
Forme farmaceutice
aplicate pe plăgi, arsuri,
pielea sugarilor
- Preparate injectabile
- Preparate perfuzabile
- Seruri
- Vaccinuri
- Implanturi
- Colire
- Băi oculare
- Unguente oftalmice
- Inserte oftalmice
- Forme lichide
(soluţii, suspensii,
emulsii)
- Unguente
- Pudre
82
Asepsia reprezintă ansamblul metodelor prin care se evită contaminarea
unui medicament, a mediului ambiant sau a unui substrat a cărui condiţie biologică
trebuie păstrată.
Metode de sterilizare
Metodele de sterilizare se aleg funcţie de proprietăţile produsului. FRX (Cap.
IX.F.1) oficializează următoarele metode:
- sterilizarea cu vapori de apă sub presiune (căldură umedă);
- sterilizarea cu căldură uscată;
- sterilizarea prin filtrare (filtrarea sterilizantă);
- sterilizarea cu gaz;
- prepararea aseptică (metoda lucrului aseptic): este o metodă care se aplică
produselor ce nu se pot steriliza în recipientul final;
- adăugarea de conservanţi – FRX prevede adăugarea de conservanţi ca
metodă în completarea filtrării sterilizante şi a preparării pe cale aseptică
(metodă pentru picăturile pentru ochi).
a. Sterilizarea cu vapori de apă sub presiune (căldură umedă)
Mecanism - Sterilizarea cu căldură umedă are la bază denaturarea componentelor
celulei bacteriene, coagularea proteinelor sub influenţa temperaturii, umidităţii,
presiunii.
Propagarea căldurii are loc prin convecţie, în echipamente numite autoclave.
Temperatura utilizată este de obicei de 121º C (fig.6.20.-a).
Prin această metodă se sterilizează materii prime şi ustensile rezistente la
umiditate şi căldură:
- preparate farmaceutice lichide termostabile în recipientul final (ex.
preparate injectabile, perfuzabile, colire);
- instrumentar din sticlă, cauciuc, materiale plastice termorezistente;
- obiecte textile: vată, tifon, etc.
83
b. Sterilizarea prin căldură uscată
Mecanism - Sterilizarea prin căldură uscată are loc cu denaturarea proteinelor
microbiene prin oxidare cu oxigen la temperatură crescută. Metoda se realizează în
echipamente numite etuve, la temperaturi mai mari decât metoda ce utilizează
căldură umedă (140-180º C) timp de 1-3 ore (fig. 6.20-b.).
a. b.
Fig.6.20. Echipamente de sterilizare prin căldură: a. autoclav; b. etuvă.
Această metodă se aplică la sterilizarea unor materii prime termostabile şi a
unor ustensile:
- substanţe medicamentoase ca pulberi, uleiuri vegetale;
- solvenţi organici nevolatili;
- excipienţi semisolizi, solizi (lanolină, vaselină, ceruri);
- ustensile din sticlă, porţelan.
c. Sterilizarea prin filtrare
Mecanism – Sterilizarea prin filtrare are loc prin îndepărtarea microorganismelor
prin reţinerea pe membrane filtrante sau prin fixarea în interiorul canalelor filtrului
de profunzime.
Pentru aplicarea metodei se utilizează filtre bacteriologice sau membrane
bacteriologice. Aceste filtre trebuie să aibă pori foarte fini ș i sunt confecţionate
84
din esteri celulozici, material plastic, produse sinterizate. FRX impune un diametru
al porilor de maxim 0,22 μm.
Filtrarea sterilizantă se aplică pentru soluţiile care nu pot fi sterilizate prin
căldură; pentru sterilizarea aerului din spaţiile de producţie şi laboratoare
(fig.6.21.). Metoda se asociază obligatoriu cu metoda lucrului aseptic, ce implică
sterilizarea prealabilă a materiilor prime (ustensile, recipiente, solvenţi).
a. b. c.
Fig.6.21. a. Filtrarea sterilizantă a aerului (schematizat); b. filtre pentru sterilizarea aerului
(www.dpfilters.com); c. filtre bacteriologice pentru soluţii (www.labfilter.com).
d. Sterilizarea cu gaz
Mecanism - Sterilizarea cu gaz are loc prin alchilarea unor enzime şi a unor
metaboliţi esenţiali ai microorganismelor. Ca gaze se utilizează formaldehida şi
oxidul de etilen.
Metoda de sterilizare prin gaz se aplică la pulberi sau alte materiale
termosensibile (plastomeri); de asemenea, cu gaz (oxid de etilen) se sterilizează
anumite articole chirurgicale. Sterilizarea cu gaz poate fi aplicată cu succes şi
pentru zonele de producţie.
e. Metoda lucrului aseptic (prepararea pe cale aseptică) se aplică produselor
care nu pot fi sterilizatre în recipientul final şi implică sterilizarea în prealabil a
85
tuturor materiilor prime, ustensilelor, recipientelor, spaţiului de lucru cât şi a
echipamentului de lucru al personalului. Prepararea pe cale aseptică şi
sterilizarea prin filtrare se asociază (în cazurile când este permis) cu adăugarea
de conservanţi.
Metoda se realizează în spaţii special amenajate, care în industrie se numesc
camere sterile (fig.6.22.-a). Pentru lucrul de laborator sau de receptură, se pot
amenaja boxe sterile sau vitrine sterile (fig. 6.22.-b).
a. b.
Fig. 6.22. a. Cameră sterilă de producţie; b. Lucrul într-o boxă (vitrină) sterilă
(www.boudreauxscompounding.com).
86
7. CONDIŢIONAREA ŞI CONSERVAREA MEDICAMENTELOR
Condiţionarea (ambalarea) medicamentelor reprezintă operaţia ce urmează
preparării formei farmaceutice şi constă în includerea acesteia într-un recipient
adecvat. Această operaţie este de două tipuri.
7.1. Condiţionarea primară
7.2. Condiţionarea secundară (ambalarea)
7.1. Condiţionarea primară
Condiţionarea primară a medicamentelor are loc imediat după preparare şi
constă în introducerea formei farmaceutice într-un recipient adecvat. Recipientelor
trebuie să se aleagă în concordanţă cu caracteristicile de stabilitate ale produsului,
luând în considerare rolul principal de protecţie a acestora. Totodată, recipientul nu
trebuie să interacţioneze cu conţinutul (forma farmaceutică).
Condiţionarea primară are următoarele roluri: rol de protecţie, rol funcţional,
rol de identificare, rol de informare.
Rolul de protecţie se realizează prin recipientul ce vine în contact direct cu
forma farmaceutică. Farmacopeea Română Ed. a X-a prevede următoarele tipuri de
recipiente de condiţionare primară:
- recipiente bine închise: acestea protejează conţinutul de mediul extern, prin
evitarea contaminării cu produse solide sau lichide, în condiţii corespunzătoare
de conservare, manipulare, transport.
ex. flacoane de sticlă, plastomer pentru soluţii, suspensii, emulsii; flacoane de
sticlă, plastomer, folii tip blister pentru capsule, comprimate.
- recipiente închise etanş: acestea protejează conţinutul de mediul extern, prin
evitarea contaminării cu produse solide, lichide, vapori, gaze sau
87
microorganisme, împiedică pierderea apei de cristalizare sau evaporarea
solvenţilor, în condiţii corespunzătoare de conservare, manipulare, transport.
ex. fiole, flacoane pentru preparate injectabile; flacoane pentru preparate
perfuzabile.
Materialele utilizate la fabricarea recipientelor de condiţionare primară sunt
prezentate în tabelul 7.I.
Aceste materiale trebuie să îndeplinească anumite condiţii: rezistenţă fizică,
impermeabilitate pentru substanţele medicamentoase şi mediul extern, inerţie
chimică, inocuitate. De asemenea, trebuie să prezinte anumite avantaje pentru
manipulare, transport (flexibilitate, supleţe, etc.).
Rolul funcţional constă în asigurarea eficienţei şi siguranţei administrării
medicamentului prin intermediul recipientului de condiţionare primară.
• ex. blisterul ca recipient de condiţionare primară individuală pentru comprimate
sau capsule; flaconul cu picurător în cazul picăturilor pentru ochi, nas, etc.
Rolul de identificare şi informare al recipientului de condiţionare primară
constă în etichetare şi ştanţare. Recipientele de condiţionare primară trebuie să
prezinte o serie de elemente obligatorii minime pe etichetă (sau ca elemente de
signare) în cazul tuturor formelor farmaceutice.
ex. fiolele pentru preparate injectabile trebuie să fie signate sau etichetate cu
etichetă autocolantă pe care să fie menţionate: denumirea comercială a
preparatului, DCI-ul substanţei medicamentoase, concentraţia pe unitate
dozatoare, numărul de lot/serie, data expirării, numele companiei
producătoare, eventual atenţionări suplimentare în cazul unui preparat cu risc.
88
Tabel 7.I. Materiale utilizate pentru recipientele farmaceutice.
Material Tipuri Aplicaţii Avantaje
Sticla
- diverse tipuri (I,
II,III,IV) dependent
de aplicaţie;
- sticla inertă
borosilicat pentru
preparatele
parenterale.
- flacoane pentru forme
farmaceutice lichide
(soluţii, suspensii, emulsii,
etc.) sau solide
(comprimate, capsule).
- fiole pentru preparatele
injectabile;
- flacoane pentru preparate
perfuzabile.
-inerţie chimică;
-transparenţă;
-aspect elegant.
Plastomeri
- -polietilenă,
polistiren,
clorura de polivinil,
polipropilenă.
- flacoane pentru preparate
lichide reconstituibile
(suspensii, siropuri);
- flacoane monobloc pentru
colire;
- folii tip blister;
- flacoane pentru preparate
perfuzabile;
- tuburi flexibile pentru
unguente.
-flexibilitate;
-rezistenţă;
-greutate redusă;
Metale
- aluminiu;
- tuburi pentru unguente;
- folii tip blister;
-recipiente presurizate
pentru aerosoli;
- capace pentru flacoane;
- capsule de sigilare pentru
flacoane injectabile sau
perfuzabile
- rezistenţă;
-
impermeabilitate.
Hârtia
- hârtie, carton, hârtie
pergaminată.
-plicuri (saşete)
termosudabile;
-recipiente de condiţionare
secundară.
- preţ de cost
scăzut.
Elastomeri
- cauciucuri naturale
sau sintetice;
- cauciucuri
siliconice.
- dopuri pentru flacoane
injectabile sau perfuzabile;
- garnituri;
- produse parafarmaceutice.
- elasticitate (oferă
etanşeizarea
flacoanelor după
perforarea
dopurilor cu ac).
89
7.2. Condiţionarea secundară (ambalarea)
Constă în protejarea cu un înveliş extern (ambalaj de carton inscripţionat) al
formei farmaceutice condiţionată primar, având rol de protecţie. Condiţionarea
secundară este specifică în general industriei şi se realizează automatizat în linii de
ambalare. Faţă de condiţionarea primară, ambalarea are şi rol de marketing, de a
inspira încredere pacientului.
7.3. Conservarea medicamentelor însumează măsurile aplicate pentru
păstrarea pe o anumită perioadă de timp (termen de valabilitate) a proprietăţilor
şi caracteristicilor nemodificate ale medicamentului.
FRX prevede:
- condiţii generale de conservare la monografiile generale: ex. recipiente
bine închise.
- condiţii speciale de conservare pentru substanţe medicamentoase, produse
vegetale, preparatele farmaceutice, în monografii individuale;
• ex. la monografia individuală pentru Soluţia oficinală de Clorhidrat de
Bromhexin se precizează la cap. Conservare: „ferit de lumină”; în plus, se
adaugă condiţiile de conservare generale de la Soluţii: „în recipiente bine
închise”.
Un medicament este stabil dacă, păstrat în condiţii corespunzătoare, îşi
menţine neschimbate caracteristicile înscrise în monografia respectivă, pe o
perioadă de timp prestabilită numită perioadă (termen) de valabilitate. Funcţie de
formulare, medicamentele au termen de valabilitate diferit (tabel 7.II.).
Stabilitatea unui medicament se poate exprima şi prin timpul în care
medicamentul îşi menţine neschimbate caracteristicile fizico-chimice, iar cantitatea
de substanţă medicamentoasă este de minim 90 % faţă de cea declarată de
producător. Unele medicamente, care au un ritm de degradare rapid, se
90
supradozează cu o cantitate admisă de substanţă medicamentoasă, pentru a se putea
menţine o concentraţie acceptabilă pe parcursul termenului de valabilitate.
• ex. fitomenadiona (vitamina K) soluţie injectabilă este supradozată cu 30 %;
• soluţia injectabilă de acid ascorbic (vitamina C) este supradozată cu 10 %.
Tabel.7.II. Perioada de valabilitate a diverselor tipuri de medicamente
Tip de medicament Perioadă de valabilitate
Medicament magistral 7-14 zile
Medicament oficinal < 1 an, dependent de forma farmaceutică (4-6 luni)
Medicament industrial 1-5 ani
Factori ce influenţează stabilitatea medicamentelor
Asigurarea stabilităţii medicamentelor preparate este un obiectiv important
de îndeplinit, ţinându-se cont de factorii ce pot interveni în influenţarea acestui
parametru. Factorii ce influenţează negativ stabilitatea medicamentelor şi conduc la
degradarea acestora sunt:
- factori interni: reacţii chimice între principii active sau reacţii chimice între
principii active şi excipienţi.
- factori externi: sunt reprezentaţi de lumină, temperatură, oxigen,
microorganisme, unele recipiente de condiţionare primară (ex.
plastomer).
ex. Soluţia de Clorhidrat de Bromhexin 0,2 % se degradează în prezenţa
luminii. FRX prevede la cap. Conservare expresia „ferit de lumină”
Aceşti factori pot genera diverse modificări în formele farmaceutice.
Modificările macroscopice (organoleptice) se manifestă prin schimbarea
mirosului, gustului, culorii, consistenţei, apariţia de precipitate la soluţii.
91
Modificările fizice au loc prin fluidificare (la unguente), cimentarea
sedimentului (fenomen de instabilitate ireversibil la suspensii), umectare (la
pulberi), separarea fazelor (fenomen ireversibil la emulsii).
Modificările chimice constau în reacţii de oxidare, reducere, hidroliză,
racemizare, polimerizare;
Modificările microbiologice se manifestă prin dezvoltarea de bacterii, fungi,
alge, cu apariţia de filamente, modificarea culorii, consistenţei, fermentare,
degajare de gaze, etc.
FRX indică diferite condiţii pentru păstrarea medicamentelor (tabel 7.III.).
Tabel 7.III. Expresii din FRX pentru conservarea medicamentelor.
EXPRESIA SEMNIFICAŢIE
Ferit de lumină Condiţionare/păstrare în recipiente de culoare brun-
închis sau opace.
Ferit de umiditate Condiţionare/păstrare în recipiente închise etanş sau
în recipiente bine închise în prezenţa unei substanţe
deshidratante.
Se prepară la nevoie,
Se prepară în cantităţi mici
Preparatul are un timp de conservare redus.
La rece Păstrare la o temperatură de 2-8 ºC.
La loc răcoros Păstrare la o temperatură de 8-15 ºC.
La temperatura camerei Păstrare la o temperatură de 15-25 ºC.
92
8. CONTROLUL CALITĂŢII MEDICAMENTULUI
Controlul calităţii urmăreşte ca medicamentele elaborate în farmacie sau
industrie să aibă valoare terapeutică, să fie stabile şi compliabile.
Regulile de Bună Practică Farmaceutică (RBPF, Good Manufacturing Practice,
GMP) se referă atât la producţia, cât şi la controlul calităţii produsului finit.
În România, controlul calităţii medicamentului se efectuează la următoarele nivele:
- Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale
(ANMDM);
- Laboratoarele Teritoriale de Control a Medicamentelor;
- Laboratoarele de control organizate în cadrul fabricilor de medicamente.
Controlul calităţii medicamentului se realizează după: Farmacopeea Română
(FR), Farmacopeea Europeană (Pharmacopee Europeene, Ph. Eur.), Farmacopeea
Britanică (British Pharmacopoeia - B.P.) şi Farmacopeea Americană (United States
Pharmacopoeia - USP), precum şi specificaţii tehnice, standarde de firmă, STAS-
uri etc.
Controlul calităţii în farmacie se efectuează pentru:
- substanţele medicamentoase şi excipienţii utilizaţi ca materii prime (la masa de
analiză) - după FRX se efectuează controlul macroscopic (aspect, culoare,
miros), reacţiile de identificare, solubilitate.
- formele farmaceutice magistrale şi oficinale preparate în farmacie: se verifică
să corespundă monografiei din Farmacopee.
ex. o soluţie magistrală trebuie să corespundă prevederilor generale de la
monografia “Soluţii”; un preparat oficinal trebuie să corespundă prevederilor de
la monografia individuală (Ex. Solutie alcoolică de iod iodurat – Tinctură de
iod).
- formele farmaceutice industriale - trebuie respectate întocmai condiţiile de
stocare impuse de producător care asigură calitatea medicamentului.
93
Controlul calităţii în industrie se efectuează în acord cu RBPF (GMP).
Pentru fiecare lot de produs este întocmită fişa de fabricaţie. O fişă de
fabricaţie trebuie să conţină:
– formula calitativă şi cantitativă a materiilor prime care intră în compoziţie;
– fazele procesului tehnologic de fabricare a lotului de medicamente, cu
descrierea locului şi echipamentelor principale;
– operaţii cu instrucţiuni detaliate pentru fiecare fază a procesului tehnologic
şi ordinea cronologică de derulare;
– instrucţiuni pentru toate controalele în timpul producţiei (interfazic) cât şi
valorile limită;
– materialele de condiţionare şi modul de condiţionare;
– condiţii de depozitare şi transport;
– controlul produsului finit (fig.8.1).
Fig.8.1. Elemente ale sistemului de asigurare a calităţii medicamentelor.
94
9. ELIBERAREA MEDICAMENTELOR
În farmaciile cu circuit deschis medicamentele se eliberează pe bază de reţetă
medicală sau la cerere (OTC – engl. over the counter). Reţeta reprezintă indicaţia
scrisă prin care se cere prepararea sau eliberarea medicamentelor şi prin care se
arată modul şi durata de tratament.
În farmaciile de spital medicamentele de eliberează pe bază de condici de
prescripţii medicale pentru bolnavii spitalizaţi şi condici de aparat pentru aparatele
sau trusele de urgenţă ale secţiilor.
Reţeta. Părţile componente ale unei reţete. Tipuri de reţete
Orice reţetă are următoarele părţi:
1. Superscriptio (lat. super =deasupra, + scriptio, -onis = scriere) – reprezintă
antetul tipărit, în care medicul completează informaţiile referitoare la: tipul de
reţetă (gratuit, compensat, gradul de compensare), unitatea sanitară emitentă
(cabinet medical/spital); localitate, judeţ.
2. Inscriptio (lat. inscriptio, -onis = înscriere) - cuprinde date despre pacient: nume
şi prenume, vârsta, domiciliul, numărul fişei de observaţie, diagnosticul stabilit.
3. Invocatio - invocaţia este adresarea medicului către farmacist, prin cuvântul
Recipe - Rp. (de la recipio, -ere, = a lua, a primi);
4. Prescriptio - cuprinde medicamentele prescrise de medic ce urmeaza a fi
eliberate de farmacist. Medicamentele pot fi prescrise ca:
- preparate oficinale (ex. Tinctură de iod);
- preparate industriale (denumirea comercială sau DCI);
- preparate magistrale.
Concentratia preparatelor este stabilită de medicul prescriptor.
5. Instructio – instrucţiuni date de medic către farmacist:
– M.f. sol. (misce fiat solutio) - amestecă să fie soluţie;
95
– D.t.d. (detur tales doses) - dă asemenea doze;
– Div.d.eq. (divide in doses equales) - divide în doze egale;
– D.S. (detur signetur) - dă şi semnează;
– Calea de administrare: intern, extern;
– Cantitatea de medicament şi numărul de administrări (ex. D.S. Intern, 1
capsulă x 3 /zi).
6. Subscriptio - reprezintă ultima parte a reţetei completată de medic: cuprinde
semnătura şi parafa medicului, data emiterii, stampila unităţii sanitare.
7. Adnotatio (Adde) - este ultima parte a reţetei completată de farmacist care
cuprinde:
• data eliberării;
• ştampila farmaciei;
• preţul calculat după sistemul de taxare în vigoare (se ataşează bonul fiscal);
• numărul de înregistrare al reţetei (în sistemul de eliberare CNAS sau din
Registrul de copiere al reţetelor magistrale);
• o serie de modificări impuse de modul de preparare (pentru reţetele
magistrale):
– corectarea dozelor terapeutice maxime depăşite;
– denumirea excipienţilor folosiţi, dacă nu au fost precizaţi de medic;
– specificarea substanţelor auxiliare introduse în formulă (agenţi de
emulsionare, de suspendare, conservanţi antimicrobieni, corectori de pH
etc.).
Tipuri de reţete
- Reţete obişnuite – sunt reţetele cu format clasic (fig.9.1.);
- Reţete pentru eliberarea medicamentelor în regim special sunt eliberate de
către Casa Naţională de Asigurări de Sănătate (CNAS) şi pot fi de mai multe
tipuri:
- reţete în regim compensat pentru diferite categorii de pacienţi;
96
- reţete tip TAB II – pentru eliberarea substanţelor înscrise în Tabelul II
(Legea 339/2005- stupefiante-psihotrope supuse unui control strict).
- reţete tip TAB III – pentru eliberarea substanţelor înscrise în Tabelul III
(Legea 339/2005- substanţe stupefiante-psihotrope supuse controlului).
În Fig. 9.1. s-au marcat părţile principale ale reţetei corespondente pe reţeta
simplă şi pe cea cu regim special (compensat). Pe reţeta în regim compensat
(fig.9.2.) părţile principale se regăsesc în mod asemănător, cu unele excepţii: partea
de Invocatio (Rp.) lipseşte, iar partea Subscriptio este poziţionată înaintea părţii de
prescriere.
IASI
IASI SUPERSCRIPTIO
IONESCU ION
INSCRIPTIO
Dermatită stafilococica
INVOCATIO
1. Capsule oxacilina 500 mg. PRESCRIPTIO
D.s. intern, 1 cps la 6 ore
2. Rp/
Acid salicilic 10 g. INSTRUCTIO
Acid benzoic 4 g;
Vaselină q.s. ad. 100 g.
M.f. ung.
D.s. extern ADNOTATIO Adde alcool q.s.
SUBSCRIPTIO
Fig.9.1. Formular tip - reţetă simplă.
97
SUPERSCRIPTIO
INSCRIPTIO
SUBSCRIPTIO
PRESCRIPTIO
INSTRUCTIO
ADNOTATIO
Fig.9.2. Formular tip - reţetă pentru eliberarea medicamentelor în regim compensat în
România.
O etapă finală dar importantă la eliberarea medicamentelor o reprezintă
consilierea pacientului; farmacistul trebuie să informeze pacientul privind:
- acţiunea medicamentului;
- modul de administrare (pentru medicamentele industriale, farmacistul va
înscrie pe ambalaj numărul de administrări în 24 de ore; pe unele
ambalaje sunt figurate spaţii pentru completare (fig.9.3.);
- durata tratamentului;
- efecte secundare posibile;
- contraindicaţiile medicamentului;
98
- condiţiile de păstrare pentru produsul eliberat.
Fig. 9.3. Mod de etichetare cu înscrierea posologiei în căsuţe.
99
10. ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR. CĂI DE ADMINISTRARE.
Funcţie de calea de administrare, substanţele medicamentoase evoluează diferit
în organism, suferă modificări metabolice care influenţează acţiunea
farmacodinamică.
Alegerea căii de administrare se face funcţie de:
- locul şi viteza de instalare a acţiunii dorite;
- condiţii fizio-patologice legate de pacient (ex. în cazul pacienţilor cu
dificultăţi în înghiţire sau imobilizaţi se va evita calea orală);
- proprietăţile fizico-chimice ale medicamentului.
Principalele căi de administrare a medicamentelor sunt:
- calea orală, internă (per os, uz intern, medicamentele sunt înghiţite);
- calea parenterală (injectabilă, perfuzabilă, implantabilă);
- calea dermică (administrarea cutanată, pe piele);
- căile mucoaselor.
Calea dermică şi căile mucoaselor sunt căi de administrare externă (uz extern).
Funcţie de calea de administrare, modul de aplicare, proprietăţile intrinseci ale
substanţelor medicamentoase şi formulare, medicamentele pot manifesta:
- acţiune generală (sistemică), ce se instalează după absorbţia substanţelor
medicamentoase din preparatele administrate şi trecerea lor în circulaţia
sanguină (ex. calea orală, calea rectală, parenterală).
- acţiune locală (topică) ce se manifestă numai la nivelul de aplicare a formei
farmaceutice şi respectiv de contact al substanţei medicamentoase cu
organismul (ex. căile mucoaselor, calea dermică).
100
10.1. Administrarea pe cale orală
Calea de administrare orală este cea mai abordată cale de administrare, fiind
calea fiziologică de introducere în organism a substanţelor din exterior. Se mai
numeşte şi cale enterală (gr. enteron – intestin) sau cu termenii din limba latină per
os, (p.o.), semnificând administrare prin ingestie (înghiţire).
Medicamentele administrare pe cale orală au în general o acţiune generală
(sistemică – tabel 10.I). În unele cazuri însă, la administrarea orală se urmăreşte o
acţiune topică, la nivelul diferitelor segmente ale tubului digestiv, fără a implica
absorbţia substanţelor active (ex. administrarea de preparate absorbante sau
neutralizante gastrice, antiseptice intestinale, laxative).
Tabel 10.I. Avantaje şi limitări ale administrării pe calea orală.
Avantaje Dezavantaje
☺ Comoditate: calea naturală,
fiziologică;
☺ Posibilităţi de administrare:
nu necesită condiţii speciale.
☻ Riscul degradării substanţelor
medicamentoase în segmentele tubului
digestiv;
☻ Iritarea mucoasei tractului gastro-
intestinal;
☻ Necesitatea corectării gustului/mirosului
(la preparatele lichide dar şi solide).
Forme farmaceutice administrate pe calea orală sunt:
- preparate lichide: soluţii, siropuri, suspensii, infuzii (ceaiuri);
- preparate solide: pulberi, capsule, granule, comprimate (fig.10.1.).
101
a. b. c. d. Fig.10.1. Forme farmaceutice administrate pe cale orală: a. pulberi pentru dispersare ex
tempore; b. fiole pentru administrare orală (buvabile); c. suspensie orală; d. comprimate,
capsule.
10.2. Administrarea pe căile parenterale
Cuvântul parenteral (gr. para- + gr. enteron = pe lângă intestin)
desemnează o cale de administrare generală a unui medicament alta decât cea
digestivă, ce presupune un procedeu care lezează ţesuturile (prin perforarea pielii
cu un ac). Pe căile parenterale acţiunea urmărită este în general una sistemică.
Administrarea parenterală cuprinde în general două modalităţi de abordare:
• administrarea injectabilă (administrarea de volume mici prin injectare cu
un ac).
• administrarea perfuzabilă - administrarea de volum mare de preparate cu
ajutorul unui dispozitiv (perfuzor), picătură cu picătură.
Căile parenterale sunt diferite (fig.10.3.).
Calea intradermică (i.d.) – medicamentul este injectat în straturile de suprafaţă
ale pielii (la limita dintre epiderm şi derm); această cale este abordată rar, îndeosebi
în scop diagnostic, în cazul imunoterapiei sau în testările cu alergeni.
Calea subcutanată (s.c.) – medicamentul este injectat în mai profund în piele
(ţesut conjunctiv din hipoderm); abordarea acestei căi presupune o absorbţie lentă a
substanţei medicamentoase, dependent de proprietăţile acesteia.
102
Calea intravenoasă (i.v.) – medicamentul este injectat direct în torentul sanguin
(prin abordarea unei vene). Această cale presupune avantaje certe precum
instalarea rapidă a acţiunii şi o absorbţie completă. Este şi calea de administrare a
preparatelor perfuzabile.
Fig.10.2. Administrarea perfuzabilă a medicamentelor.
Calea intramusculară (i.m.) - medicamentul este injectat în ţesutul muscular
profund; substanţa medicamentoasă difuzează prin fibrele musculare, traversează
peretele capilarelor şi ajunge în circulaţia generală.
Calea intraarterială (i.a.) – administrarea se face prin abordarea unei artere.
Calea intrarahidiană (i.r.) – este o cale utilizată în scop anestezic preoperator;
abordarea se realizează prin injectarea preparatului în spaţiul dintre măduva spinării
şi coloana vertebrală.
Căile intraarticulară, periarticulară: se realizează prin injectarea în lichidul
intraarticular a unor preparate cu acţiune locală (ex. substanţe antiinflamatoare).
103
a. b. c. d.
Fig.10.3. Căi de administrare parenterală: a. intradermică; b. subcutanată; c. intravenoasă;
d. intramusculară.
Tabel 10.II. Avantaje şi dezavantaje ale administrării parenterale.
Avantaje Dezavantaje
☺ Dozaj exact al substanţelor medicamentoase;
☺ Rapiditate de acţiune (efect imediat la calea
iv.);
☺ Cale utilă pentru substanţelor medicamentoase
care nu traversează mucoasa gastrointestinală
sau care sunt degradate la acest nivel;
☺ Dirijarea tipului de acţiune a medicamentului
injectat funcţie de calea de administrare şi
gradul de dispersie a substanţelor
medicamentoase;
☺ Alimentarea organismului pe cale artificială
(ex. perfuzii nutritive);
☺ Evitarea unor efecte nedorite ce pot apărea
după administrarea orală;
☻ Necesită tehnologie de
fabricaţie specială, cu
lucru aseptic şi
sterilizare;
☻ Necesită personal
calificat;
☻ Complianţă scăzută a
pacienţilor: durere la
locul de injectare, etc.
☻ Efect ireversibil.
Preparate injectabile:
- lichide (soluţii, emulsii, suspensii);
- solide: pulberi pentru reconstituirea de soluţii sau suspensii injectabile.
Preparate perfuzabile:
- soluţii şi emulsii U/A (fig.10.4.)
104
a. b. c.
Fig.10.4. Forme farmaceutice administrate pe căile parenterale: a, b. preparate injectabile;
c. preparate perfuzabile.
10.3. Administrarea pe piele (calea dermică)
Această cale de administrare, numită şi cale dermică (gr. dermo, -atos = piele),
sau cutanată (lat. cutis, -is = piele) este foarte întâlnită, datorită posibilităţii
tratamentului local în afecţiuni dermatologice cu abordarea terapeutică a straturilor
superficiale sau profunde ale pielii (tabel 10.III.).
În unele cazuri însă, administrarea cutanată permite şi o absorbţie percutanată
(în profunzimea locului de aplicare), deci o acţiune sistemică după traversarea
barierei pielii şi trecerea substanţei medicamentoase în microcirculaţia dermică. În
acest caz, absorbţia substanţelor medicamentoase este utilă datorită evitării
metabolizării medicamentului prin ficat (efectul primului pasaj hepatic). Absorbţia
percutanată este utilă în special pentru substanţele antiinflamatoarele nesteroidiene
(AINS), la care concentraţiile plasmatice după aplicarea topică sunt comparabile cu
cele atinse după administrarea orală (ex. în cazul substanţei diclofenac sodic
concentraţiile plasmatice sunt uneori mai mari la aplicarea topică decât la
administrarea per os).
Administrarea topică poate asigura şi o reţinere a substanţelor medicamentoase
în epiderm, dependent de proprietăţile acestora; substanţele înalt lipofile (ex. din
105
clasa antiinflamatoarelor steroidiene) pot forma un rezervor la locul de aplicare, din
care difuzează lent pe o anumită perioadă de timp.
Tabel.10.III Avantaje şi dezavantaje ale administrării dermice
Avantaje Dezavantaje
☺ Medicamentele sunt aplicate direct
la locul afectat în vederea unei
acţiuni locale;
☺ Evitarea pasajului hepatic în cazul
unei absorbţii sistemice.
☻ Pielea prezintă permeabilitate
selectivă pentru anumite substanţe;
☻ În cazul lezării pielii pot apărea
reacţii secundare nedorite prin
absorbţia crescută a unor principii
active.
Forme farmaceutice aplicate pe calea dermică:
- lichide: loţiuni, linimente (emulsii topice);
- semisolide: unguente, spume;
- solide: pudre, cataplasme6;
- forme adezive cutanate: emplastre7, pansamente adezive medicamentoase,
dispozitive transdermice (plasturi) (fig.10.5.).
a. b. c.
Fig.10.5. Administrarea pe piele: a. unguente; b. forme adezive cutanate (plasturi). c. pudre
(http://extemp.ie, www.eyedropsmanufacturers.com, www.chem3513-2007.pbworks.com) .
6 Cataplasme- forme farmaceutice cu consistenţa de pastă moale, compuse din pulberi, făinuri cu
substanţe mucilaginoase sau amilacee, care se aplică, drept remediu, pe diferite regiuni ale corpului. 7 Emplastre - preparate farmaceutice solide, plastice, care au în compoziţie săruri de plumb, răș ini,
cauciuc, substanţe medicamentoase ș i care se aplică pe piele ca atare în scop terapeutic sau pentru
izolarea rănilor, fixarea pansamentelor.
106
10.4. Administrarea pe mucoase
Mucoasele sunt ţesuturi care delimitează cavităţile organismului; sunt deschise
spre exterior (excepţie mucoasa gastrointestinală).
Prin administrarea pe mucoase se urmăreşte o acţiune locală în principal, dar şi
acţiune sistemică (mucoasele prezintă o vascularizaţie bogată, permiţănd unor
substanţe medicamentoase să fie absorbite direct în torentul sanguin).
Substanţele medicamentoase sunt etalate pe mucoasa respectivă prin forme
farmaceutice adecvate.
10.4.1. Adminstrarea pe mucoasele bucală şi bucofaringiană
Administrarea pe aceste mucoase urmăreşte o acţiune locală, prin substanţe
cu acţiune antiseptică, antiinflamatoare, etc. Există şi forme farmaceutice la care
administrarea pe mucoasa bucală permite o acţiune generală, datorită unor
particularităţi specifice: forme farmaceutice mucoadezive, care aderă de mucoasa
orală şi cedează treptat substanţa medicamentoasă.
Forme farmaceutice:
- lichide: soluţii pentru gargară (gargarisme, ape de gură), pensulaţii bucale.
- solide: comprimate de supt, pastile de supt (lozengi), comprimate gingivale,
comprimate mucoadezive, granule, comprimate orodispersabile, gume
medicamentoase (fig.10.6.).
107
a. b. c.
Fig. 10.6. Forme farmaceutice administrate pe mucoasa buco-faringo-laringiană: a. apă
de gură; b. pastile de supt (lozengi); c. acadele pentru absorbţia sistemică a substanţei
medicamentoase prin mucoasa orală (lollipops) (www.dailymed.nlm.nih.gov).
10.4.2. Administrarea pe mucoasa sublinguală
Administrarea pe mucoasa sublinguală presupune substanţe medicamentoase cu
proprietăţi ce le premit traversarea mucoasei şi ajungerea direct în fluxul sanguin şi
ulterior la organele ţintă. Astfel, acţiunea terapeutică este una generală, fiind
utilizată când se urmăreşte rapiditate în acţiune. Un exemplu de substanţă
medicamentoasă care se administrează pe această cale este nitroglicerina, utilizată
în terapia anginei pectorale (fig.10.7.).
Fig. 10.7. Administrarea comprimatelor sublinguale (www.pharmainfo.net).
108
Forme farmaceutice:
- comprimate sublinguale, soluţii în picături, aerosoli (spray sublingual).
10.4.3. Administrarea pe mucoasa oftalmică
Administrarea pe mucoasa oftalmică urmăreşte o acţiune locală prin plasarea
medicamentului direct la nivelul ochiului, pentru creşterea eficacităţii terapeutice
(fig.10.8.).
a. b.
Fig.10.8. Administrarea pe mucoasa oftalmică: a. picături; b. unguent oftalmic (www.pharmalabs.unc.edu).
Pentru unele forme farmaceutice moderne (inserte oftalmice plasate în sacul
conjunctival cu eliberare treptată a substanţei medicamentoase) acţiunea este una
sistemică (tabel 10.IV.).
Medicamentele pentru administrare oftalmică trebuie să fie obligatoriu
sterile.
Tabel 10.IV. Avantaje şi dezavantaje ale administrării pe mucoasa oftalmică.
Avantaje Dezavantaje
☺ Tratament local cu concentraţii
eficace de substanţe
medicamentoase;
☺ Utilizarea de forme farmaceutice
diverse.
☻ Timp scurt de contact cu mucoasa
în cazul soluţiilor apoase;
☻ Absorbţie scăzută la locul de
aplicare (biodisponibilitate mică)
pentru unele substanţe
medicamentoase.
109
Forme farmaceutice:
- lichide: picături pentru ochi (colire), băi oculare;
- semisolide: unguente oftalmice (fig.10.9.);
- solide: inserte oftalmice.
a. b. c.
Fig.10.9. Forme farmaceutice administrate pe mucoasa oftalmică; a. picături; b. băi
oculare; c. unguente oftalmice.
10.4.4. Administrarea pe mucoasa nazală
Prin administrarea pe mucoasa nazală se urmăreşte în general o acţiune locală,
în scopul tratamentului afecţiunilor endonazale. Specificitatea mucoasei nazale,
care este bogat vascularizată, permite şi absorbţia sistemică a unor substanţe
medicamentoase (tabel 10.V.). Această proprietate s-a utilizat în obţinerea unor
forme farmaceutice nazale cu substanţe instabile şi degradabile la administrarea pe
cale orală, cum sunt substanţele hormonale (ex. calcitonina, care este formulată şi
ca spray nazal, hormonul antidiuretic sub formă de picături pentru nas).
Tabel 10.V. Avantaje şi dezavantaje ale administrării pe mucoasa nazală.
Avantaje Dezavantaje
☺ Posibilităţi de tratament local dar şi de
absorbţie sistemică;
☺ Posibilitatea administrării unor substanţe
medicamentoase care se degradează la
administrarea orală.
☻ Apariţia de sensibilizări sau
efecte adverse prin absorbţia
sistemică a unor substanţe
medicamentoase.
110
Forme farmaceutice:
- lichide: picături pentru nas (erine), soluţii pentru lavaj nazal, spray nazal.
- semisolide: unguente nazale;
- solide: pulberi mucoadezive, creioane nazale (fig.10.10.)
a. b. c.
Fig.10.10. Forme farmaceutice administrate pe mucoasa nazală: a. erine; b.,c. spray nazal (http://news.injuryboard.com).
10.4.5. Administrarea pe calea pulmonară
Administrarea medicamentelor pe cale pulmonară (la nivelul epiteliului
bronşic şi a alveolelor pulmonare) se face prin inhalarea preparatelor farmaceutice
ca gaze, vapori, sau aerosoli (dispersii de particule fine solide sau lichide în gaz -
fig.10.11.). Medicamentele inhalate pot avea astfel un efect direct, local asupra
mucoasei pulmonare, dar şi un efect sistemic.
Fig. 10.11. Modul de administrare a aerosolilor prin condensare.
111
Calea pulmonară este indicată pentru administrarea de:
- substanţe medicamentoase care acţionează direct la nivelul epiteliului bronşic
(bronhodilatatoare);
- substanţe medicamentoase care sunt absorbite mai greu din tractul
gastrointestinal;
- substanţe medicamentoase care suferă transformări masive la trecerea prin ficat
(primul pasaj hepatic).
Substanţele medicamentoase dispersate ca aerosoli trebuie să aibă un anumit
grad de fineţe (3-5 µm) pentru a pătrunde în profunzimea arborelui respirator, la
nivelul alveolelor pulmonare. Particulele mai mari se depun pe segmentele
superioare ale căilor respiratorii: regiunea orofaringiană, trahee (fig.10.11).
Fig.10.11.Localizarea particulelor aerosolizate în căile respiratorii funcţie de mărime.
112
Forme farmaceutice:
- lichide: aerosoli lichizi;
- solide: pulberi inhalatorii, fumigaţii (fig.10.12.)
a. b. c.
Fig. 10.12. Tipuri de aerosoli pulmonari: a. aerosol lichid presurizat; b. pulberi
condiţionate în blister circular; c. pulberi condiţionate în capsule (www.note3.blogspot.com).
10.4.6. Administrarea pe mucoasa auriculară (otică)
Administrarea pe mucoasa otică urmăreşte o acţiune strict locală (tabel 10.VI.).
Tabel. 10.VI. Avantaje şi dezavantaje ale administrării auriculare.
Avantaje Dezavantaje
☺ Tratament local, administrare facilă;
☺ Posibilităţi terapeutice în afecţiuni otice
prin alegerea de preparate diverse.
☻ Posibilitatea apariţiei de
tulburări de echilibru
(vertije).
Forme farmaceutice:
- lichide: picături pentru ureche, băi auriculare (fig.10.13.);
- semisolide: unguente auriculare;
- solide: otoconuri.
113
Fig.10.13. Administrarea de picături pe mucoasa otică (auriculară) (www.safemedication.com).
10.4.7. Administrarea pe mucoasa rectală
Calea de administrare rectală este o cale utilizată în principal ca alternativă la
cea orală, deoarece oferă unele avantaje, printre care posibilităţi de absorbţie
asemănătoare căii orale. Pe această cale substanţele medicamentoase se vor absorbi
sistemic prin venele hemoroidale, o parte din cantitatea de substanţă administrată
putând trece direct în sânge şi va ocoli pasajul hepatic. Acest fenomen nu este însă
complet, luându-se în considerare şi o trecere considerabilă a substanţelor prin
ficat.
FRX prevede la substanţele administrate pe calea rectală aceleaşi doze maxime
ca la calea orală, sugerând absorbţia sistemică.
Pe calea rectală se urmăreşte de multe ori şi un tratament local cu substanţe cu
acţiune antihemoroidală, antiparazitară, laxativă, cicatrizantă, astringentă (tabel
10.VII).
Tabel 10.VII. Avantaje şi dezavantaje ale administrării rectale.
Avantaje Dezavantaje
☺ Posibilităţi de absorbţie similare căii orale;
☺ Evitarea primului pasaj hepatic;
☺ Posibilităţi de tratament la sugari, copii;
☻ Iritaţii ale mucoasei rectale de
către unele substanţe.
114
Forme farmaceutice:
- lichide: clisme
- semisolide: unguente rectale
- solide: supozitoare, capsule rectale (fig.10.14.).
a. b. c.
Fig. 10.14. Forme farmaceutice administrate pe mucoasa rectală: a. supozitoare; b. clisme;
c. unguente.
10.4.8. Administrarea pe mucoasa vaginală
Calea de administrare vaginală urmăreşte în principal o acţiune locală, prin
aplicarea de forme farmaceutice pe mucoasa vaginală, în scopul tratării unor
infecţii bacteriene, parazitare sau fungice, inflamaţii, leziuni, etc. Uneori,
administrarea pe mucoasa vaginală implică şi o absorbţie sistemică, cum este cazul
hormonilor sexuali (progestativi, estrogeni), pentru care mucoasa are receptori
(tabel 10.VIII).
ex. capsulele moi cu progesteron se administrează atât pe cale orală, cât şi pe cale
vaginală, presupunându-se o absorbţie asemănătoare.
Tabel 10.VIII. Avantaje şi dezavantaje ale administrării vaginale
Avantaje Dezavantaje
☺ Efect local, concentraţie optimă la locul
de administrare;
☺ Posibilităţi de absorbţie sistemică.
☻ Necesită dispozitive speciale
de aplicare.
115
Forme farmaceutice:
- lichide: soluţii, suspensii, spume;
- semisolide: unguente vaginale;
- solide: supozitoare (ovule), capsule, comprimate vaginale, inserte vaginale.
116
11. TRANSFORMĂRILE MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM
După administrare, medicamentul parcurge o serie de etape până la
manifestarea efectului său terapeutic. În cazul când se urmăreşte o acţiune
sistemică (la administrarea per os, parenterală, rectală şi în anumite cazuri pe piele
sau mucoase), substanţa medicamentoasă trebuie să fie absorbită pentru a ajunge în
circulaţia sanguină. Etapele parcurse de medicament în organism sunt următoarele:
faza biofarmaceutică
faza farmacocinetică
faza farmacodinamică
11.1. Faza biofarmaceutică
În această fază are loc eliberarea substanţei medicamentoase din forma
farmaceutică şi trecerea ei în soluţie; se consideră că pentru a putea fi mai departe
absorbită, orice substanţă trebuie să se dizolve mai întâi în fluidele biologice.
Prin disponibilitate farmaceutică se înţelege cantitatea de substanţă
medicamentoasă eliberată din forma farmaceutică la locul de absorbţie.
11.2. Faza farmacocinetică
Este faza în care se realizează absorbţia substanţei medicamentoase
(trecerea ei de la locul de administrare în sânge), urmată de distribuţia ei prin sânge
la ţesuturi, unde uneori are loc metabolizarea moleculei iniţiale (la nivel hepatic în
general), cu transformarea în metaboliţi activi sau inactivi (fig.11.1.).
Nivelul de distribuţie a substanţei medicamentoase în ţesuturi depinde de
gradul de legare a acesteia de proteinele plasmatice: la ajungerea în fluxul
sanguin, substanţele medicamentoase dizolvate sunt transportate fie în stare liberă,
fie legate reversibil de proteine plasmatice (ex. albumină sau lipoproteine). Pentru a
se realiza difuzia pasivă spre ţesuturi unde se produce efectul terapeutic,
substanţele medicamentoase trebuie să se afle în stare nelegată. Astfel, concentraţia
117
de principiu activ liber în sânge este determinantă în exprimarea efectului
terapeutic şi a eficacităţii unui medicament.
Metabolizarea substanţelor medicamentoase implică în general inactivarea lor
prin transformare chimică (prin oxidare, hidrolizare, conjugare, etc.), procese ce au
loc în principal în ficat şi au ca scop transformarea în metaboliţi uşor de excretat.
Totuşi, există cazuri când metaboliţii substanţei medicamentoase sunt activi
terapeutic, chiar cu activitate superioară faţă de aceasta8.
Faza de eliminare din organism poate implica metaboliţii substanţei
medicamentoase, sau în anumite cazuri substanţa ca atare. Procesul de eliminare
are loc în principal prin excreţie pe calea renală, dar există şi alte căi de eliminare
ale substanţelor medicamentoase, dependent de proprietăţile acestora (calea
digestivă- excreţie biliară, eliminare prin salivă, transpiraţie sau aerul expirat,
eliminarea prin lapte la mamele care alăptează, etc.) (fig.11.1.).
ABSORBŢIA
DISTRIBUŢIA
METABOLIZAREA
Metaboliţi
ELIMINAREA
Fig. 11.1. Etapele parcurse de substanţa medicamentoasă în faza farmacocinetică.
8 O substanţă medicamentoasă inactivă care se transformă în organism într-un metabolit activ
terapeutic se numeşte prodrug.
118
11.3. Faza farmacodinamică
Reprezintă etapa în care are loc acţiunea terapeutică a substanţei
medicamentoase. Eficienţa unei substanţe medicamentoase depinde de cantitatea
care ajunge la locul de acţiune şi de durata menţinerii unei concentraţii
corespunzătoare. Intensitatea răspunsului biologic este dependentă în general de
concentraţia substanţei medicamentoase în plasmă (fig.11.2.).
Fig.11.2. Profilul concentraţie-timp pentru o substanţă medicamentoasă.
În descrierea evoluţiei substanţei medicamentoase în organism se utilizează o
serie de parametri.
Volumul de distribuţie (Vd) reprezintă volumul total în care substanţa
medicamentoasă s-ar putea dizolva pentru a produce aceeaș i concentraț ie ca cea
plasmatică. Substanţele medicamentoase care se distribuie accentuat în ţesuturi vor
avea un Vd mare şi în consecinţă concentraţii plasmatice mici; substanţele care se
leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice vor avea un Vd mic şi concentraţii
plasmatice mari.
Vd = cantitatea de substanţă din organism/concentraţia substanţei;
de ex. dacă se administrează 500 mg. de substanţă medicamentoasă iar
concentraţia plasmatică este de 10 mg./l, rezultă un volum de distribuţie de
50 l.);
119
Timpul de înjumătăţire (t½) este timpul în care jumătate din cantitatea de
substanţă medicamentoasă este eliminată din organism.
Clearance-ul (CL)9 reprezintă ritmul eliminării substanţelor medicamentoase în
relaţie cu concentraţia în lichidele biologice.
Biodisponibilitatea (BD) unui medicament desemnează atât cantitatea de
substanţă medicamentoasă nemodificată care ajunge în circulaţia generală, cât şi
viteza cu care se produce acest fenomen. Biodisponibilitatea depinde în mare
măsură de proprietăţile fizico-cimice ale substanţei medicamentoase, însă şi de
parametrii de formulare şi preparare ai formei farmaceutice în care se găseşte.
Caracteristicile substanţei active, corelate cu forma farmaceutică devin
importante în cazul produselor generice, care trebuie să fie bioechivalente cu cele
originale. Bioechivalenţa se exprimă prin atingerea unor concentraţii plasmatice şi
tisulare comparabile la administrarea a două produse presupuse a fi echivalente din
punct de vedere al formulării. Produsele bioechivalente sunt în general şi
echivalente terapeutic (prezintă aceleaşi efecte terapeutice şi adverse).
Factori care induc o biodisponibilitate redusă sunt: solubilitatea scăzută a
substanţelor medicamentoase (care se manifestă printr-o absorbţie redusă a
acestora), timpul limitat de stagnare a substanţei la locul de absorbţie, apariţia de
reacţii chimice cu formarea de complecşi inabsorbabili ai substanţelor
medicamentoase, etc. De asemenea, biodisponibilitatea este influenţată şi de o serie
de factori dependenţi de pacient: vârsta, sexul activitatea fizică, stressul, dar şi
existenţa unor afecţiuni ce induc o absorbţie redusă din tractul gastrointestinal
(fig.11.3.).
9 clearance = raportul dintre concentraț ia sanguină a unei substanț e ș i eliminarea ei prin urină.
120
Fig.11.3. Reprezentarea schematică a fazelor parcurse de o substanţă medicamentoasă
formulată ca formă farmaceutică orală
PARTEA A DOUA
FORME FARMACEUTICE
123
12. CONSIDERAŢII GENERALE: FORMA FARMACEUTICĂ - SISTEM
DISPERS
Un sistem dispers este constituit în general din două faze: faza dispersată şi
mediul de dispersie (faza dispersantă), între care pot exista sau nu suprafeţe de
separaţie. Când cele două faze se întrepătrund, nu există suprafeţe se separaţie şi
sistemul este omogen. Existenţa suprafeţelor de separaţie între cele două faze face
ca sistemul să fie eterogen.
Considerând forma farmaceutică un sistem dispers, substanţa
medicamentoasă va constitui faza dispersată, iar substanţele auxiliare constituie
împreună mediul de dispersie (faza dispersantă). Delimitarea dintre faze are loc
funcţie de mărimea particulelor de fază dispersată (respectiv de substanţă
medicamentoasă). Limita dintre sistemul dispers omogen şi cel eterogen este la
gradul de dispersie de 1 nm, corespunzătoare domeniului molecular. (fig.12.1.)
Peste 1 nm, apar suprafeţe de separaţie între cele două faze şi sistemul este
eterogen.
Dintre formele farmaceutice, ca sisteme omogene, în care cele două faze
formează o singură fază continuă, sunt soluţiile moleculare (adevărate): la acestea
moleculele substanţei medicamentoase se află dispersate uniform printre
moleculele solventului. Sisteme omogene tip soluţie se pot întâlni şi în forme
farmaceutice de consistenţă semisolidă (unguente tip soluţie: substanţa
medicamentoasă este dizolvată în baza de unguent) sau solidă (supozitoare tip
soluţie- substanţa medicamentoasă este dizolvată în baza de supozitor).
Dacă substanţa medicamentoasă nu este dizolvată în mediul de dispersie
(substanţe auxiliare lichide, semisolide, solide), apar suprafeţe de separaţie între
cele două faze, rezultând un sistem eterogen, respectiv forme farmaceutice
eterogene. În acest caz, particulele substanţei medicamentoase dispersate sunt mai
mari de 1 nm. Până la dimensiunea de 100 µm. formele farmaceutice sunt
microeterogene: emulsii, suspensii, aerosoli, unguente. La o mărime a particulelor
124
substanţei medicamentoase de peste 100 µm, formele farmaceutice sunt
macroeterogene: supozitoare, pulberi (fig.12.1.).
Sisteme omogene
SOLUŢII < 1nm.SISTEME TIP SOLUTIEUNGUENTE-SOLUŢIISUPOZITOARE-SOLUŢII
EMULSII
SUSPENSII
AEROSOLI
1- 100 µm.
UNGUENTE
SUPOZITOAREPULBERICAPSULEGRANULECOMPRIMATE>100 µm.
Sisteme eterogene
Fig.12.1. Reprezentare schematică a formelor farmaceutice ca sisteme disperse.
Farmacopeea Română prezintă monografiile generale de forme
farmaceutice ca sisteme disperse. Suplimentul 2004 al FRX (adaptat după
Farmacopeea Europeană) grupează monografiile generale după calea de
administrare, cu unele excepţii la care prezintă monografii distincte de forme
farmaceutice (ex. Capsule) - tabel. 12.I.
125
Tabel. 12.I. Înscrierea formelor farmaceutice în Suplimentul 2004 al FRX după criteriul
căilor de administrare.
FORMA FARMACEUTICĂ MONOGRAFIE
Calea orală
Forme farmaceutice lichide
Soluţii, emulsii şi suspensii orale
Pulberi şi granule pentru soluţii
sau suspensii orale;
Picături orale;
Pulberi pentru picături orale;
Siropuri;
Pulberi şi granule pentru siropuri
Preparate lichide pentru uz oral
(Preparationes liquidae peroraliae)
Forme farmaceutice solide
Pulberi
Granule
Capsule
Comprimate
Pulberi orale (Pulveres perorales)
Granule (Granulata)
Capsule (Capsulae)
Comprimate (Compressi)
Calea dermică
Soluţii
Emulsii
Suspensii
Preparate lichide pentru aplicaţii
cutanate
(Preparationes liquidate ad usum
dermicum)
Unguente
Creme
Geluri
Paste
Cataplasme
Plasturi medicamentoşi
Preparate semisolide pentru aplicaţii
cutanate
(preparations molles ad usum
dermicum)
Pulberi Pulberi pentru aplicaț ii cutanate
(pulveres ad usum dermicum)
Sisteme terapeutice transdermice (STT-uri) Emplastra transcutanea
Căile mucoaselor
Picături nazale şi sprayuri nazale
Pulberi nazale
Preparate nazale semisolide
Soluţii pentru spălări nazale
Creioane nazale
Preparate nazale
(Nasalia)
Picături oftalmice
Soluţii pentru băi oculare
Pulberi pentru soluţii oftalmice
sau pentru băi oculare
Preparate oftalmice semisolide
Implanturi oftalmice
Preparate oftalmice
(Ophthalmica)
126
Gargarisme
Ape de gură
Soluţii gingivale
Soluţii oromucozale şi suspensii oromucozale
Preparate oromucozale semisolide
Picături oromucozale, spray-uri oromucozale
şi spray-uri sublinguale
Pastile şi paste
Comprimate de supt
Comprimate sublinguale şi comprimate bucale
Capsule oromucozale
Gume medicamentoase
Preparate oromucozale
(Preparationes bucales)
Gume medicamentoase masticabile
(Masticabilia gummis medicate)
Picături şi spray-uri auriculare
Preparate auriculare semisolide
Pulberi auriculare
Soluţii pentru spălături auriculare
Tampoane auriculare
Preparate auriculare (Auricularia)
Supozitoare
Capsule rectale
Soluţii, emulsii şi suspensii rectale
Pulberi şi comprimate pentru soluţii sau
suspensii rectale
Preparate rectal semisolide
Spume rectale
Tampoane rectal
Preparate rectale (Rectalia)
Ovule
Comprimate vaginale
Capsule vaginale
Soluţii, emulsii şi suspensii vaginale
Comprimate pentru soluţii sau suspensii
vaginale
Preparate vaginale semisolide
Spume vaginale
Tampoane vaginale medicamentoase
Preparate vaginale (Vaginalia)
Aerosoli Preparate de inhalat
(Inhalanda)
Preparate farmaceutice presurizate
(Preparationes pharmaceuticae in vasis
cum pressu)
Caile parenterale
Preparate injectabile
Preparate perfuzabile
Concentrate injectabile sau perfuzabile
Implanturi
Preparate parenterale
(Parenteralia)
127
13. SOLUŢII MEDICAMENTOASE
Farmacopeea Română ediţia a X-a prezintă o monografie de generalităţi
Solutiones (Soluţii) şi o serie de monografii individuale de soluţii. Pentru această
formă farmaceutică, FRX propune următoarea definiţie:
Soluţiile sunt preparate farmaceutice lichide care conţin una sau mai multe
substanţe medicamentoase dizolvate într-un solvent sau amestec de solvenţi. Sunt
destinate administrării interne sau externe.
Soluţiile parenterale, oftalmice, sau cele aplicate pe alte mucoase (nas, ureche)
sunt menţionate la monografiile Preparate injectabile, Picături pentru ochi,
Picături pentru ureche, Picături pentru nas şi vor fi tratate la capitolele respective.
În Suplimentul 2004 al Farmacopeei, soluţiile sunt înscrise în monografiile
Preparate lichide pentru uz oral şi Preparate lichide pentru aplicaţii cutanate.
Din punct de vedere al formulării, soluţiile pot fi:
- soluţii simple – rezultate prin dizolvarea unei singure substanţe
medicamentoase;
- soluţii compuse - alcătuite din două sau mai multe substanţe
medicamentoase dizolvate într-un solvent sau într-un vehicul format din
mai multe componente lichide.
Soluţia reprezintă forma farmaceutică ideală din punct de vedere al absorbţiei şi
al biodisponibilităţii, având în vedere că substanţa medicamentoasă se află
dizolvată la nivel molecular în solvent. Astfel, aceasta va deveni imediat
disponibilă pentru absorbţie. Pe lângă acest important avantaj, forma farmaceutică
de soluţie prezintă şi alte avantaje. Limitările soluţiilor sunt date tot de gradul
avansat de dispersie a substanţei medicamentoase, cu consecinţe negative în
stabilitate (tabel 13.I.).
128
Tabel. 13.I. Avantajele şi dezavantaje ale soluţiilor
Avantajele soluţiilor Dezavantajele soluţiilor
Uşurinţă de administrare (la calea orală) pentru
bolnavi cu dificultăţi în înghiţire;
Absorbţie si biodisponibilitate superioare, efect
rapid;
Dozare exactă a principiilor active;
Formă farmaceutică preferabilă în medicaţia
pediatrică (posibilităţi multiple de mascare gust,
miros);
Soluţiile externe permit o etalare uniformă pe
piele şi mucoase faţă de alte forme lichide.
☻ Stabilitate redusă (reacţiile
de degradare se produc cu
viteză mare);
☻ Contaminare de către
microorganisme;
☻ Volum mare, probleme de
depozitare, transport.
13.1. Formularea soluţiilor
În formularea soluţiilor se vor avea în vedere următoarele criterii:
- proprietăţile substanţei/substanţelor medicamentoase;
- calea de administrare;
- stabilitatea substanţei medicamentoase la asocierea cu substanţele auxiliare;
- asigurarea caracteristicilor subiective (gust, miros, capacitate de etalare
pentru soluţiile topice);
- toleranţă, inocuitate.
Aceste criterii vor determina:
- alegerea solventului/solvenţilor potriviţi;
- alegerea adjuvanţilor de stabilitate;
- caracteristicile, condiţiile de preparare;
- recipientele (modul de ambalare – ex. pentru o soluţie alcoolică se va alege
un recipient cu picurător);
- condiţiile de depozitare ale formei finale.
Componentele principale ale unei soluţii sunt: substanţa medicamentoasă,
solvenţi şi substanţe auxiliare/ adjuvanţi.
129
a. Substanţe medicamentoase
Proprietăţile chimice influenţează solubilitatea substanţelor medicamentoase.
Astfel, procesul de dizolvare va avea loc conform principiului afinităţii: substanţele
polare (ionizabile) vor fi solubile predominant în solvenţi polari (ex. apa), iar
substanţele medicamentoase nepolare (neionizabile) vor fi solubile predominant în
solvenţi nepolari (ex. uleiuri vegetale - tabel 13.II.).
Tabel.13.II. Solubilitatea substanţelor medicamentoase în solvenţi
Substanţe medicamentoase Solvenţi
- săruri minerale şi organice (ionice) solvenţi polari:
- apă
- derivaţi aromatici, hidrocarburi,
uleiuri volatile
solvenţi nepolari:
- hidrocarburi, uleiuri,
cloroform, etc.
b. Solvenţi
În scop farmaceutic se utilizează o gamă largă de solvenţi, care se
selectează funcţie de criteriile de formulare menţionate: solubilitatea substanţei
medicamentoase, calea de adminstrare.
De exemplu, pentru calea orală solventul preferat va fi apa, aceasta fiind şi
solventul fiziologic. Pentru soluţiile externe însă, se vor urmări avantaje legate de
aplicabilitatea topică, dependent şi de patologia existentă: evaporare rapidă, efect
de uscare sau remanenţă mai mare la locul de administrare. Astfel, pentru soluţiile
externe se utilizează frecvent alcool sau solvenţi viscoşi diluaţi sau nu cu apă.
Farmacopeea Română prezintă la capitolul Prevederi generale o serie de
termeni pentru solvenţii cei mai întâlniţi la capitolul Solubilitate. Semnificaţia lor
este dată în tabelul 13.III.
130
Tabel 13.III. Expresii pentru solvenţii farmaceutici folosite de FRX.
Termen FRX Solvent
Apă Apă distilată
Apă pentru preparate injectabile Apă distilată pentru preparate injectabile
Apă proaspăt fiartă şi răcită Apă distilată fiartă 3-5 min. şi răcită la
temperatura camerei.
Alcool Alcool etilic de 96º
Alcool diluat Alcool etilic de 70º
Eter Eter etilic
c. Adjuvanţi
Adjuvanţii utilizaţi în formularea soluţiilor asigură stabilitatea chimică
(împiedică eventualele reacţii de degradare), fizică (previn apariţia de precipitate)
sau microbiologică (previn contaminarea cu microorganisme, fenomen specific mai
ales soluţiilor apoase).
FRX prevede ca adjuvanţi în monografia Solutiones: solubilizanţi, corectori de
gust şi miros, agenţi de ajustare a pH-ului, conservanţi antimicrobieni potriviţi.
13.2. Prepararea soluţiilor
Farmacopeea Română prevede dizolvarea substanţelor medicamentoase
într-o cantitate de solvent funcţie de coeficientul de solubilitate, urmată de
adăugarea solventului rămas până la masa prevăzută: Soluţiile se prepară prin
dizolvarea substanţelor active în solventul prevăzut şi completarea la masa
specificată (m/m)10
.
Farmacopeea nu prevede obligativitatea filtrării soluţiilor: după dizolvare,
dacă este cazul, soluţiile se filtrează.
ex. se prepară o Soluţie de alcool mentolat; etapele preparării vor fi
următoarele: 1. Se cântăresc substanţa medicamentoasă şi solventul;
2. Se dizolvă mentolul într-o cantitate corespunzătoare de alcool (funcţie de
coeficientul de solubilitate).
10
Preparare prin cântărire – masă/masă.
131
3. Se completează cu solventul la masa prevăzută;
4. În general, această soluţie alcoolică nu necesită filtrare;
5. Se condiţionează în flacoane bine închise, etichetate corespunzător (cu
menţiunea EXTERN).
În cazul soluţiilor compuse (care conţin mai multe substanţe medicamentoase),
se va respecta o anumită ordine de dizolvare, care este corelată cu solubilitatea
substanţelor medicamentoase şi cu proprietăţile lor: de exemplu, substanţele
volatile sau cele cu miros puternic se adaugă la sfârşit.
13.3. Caracteristicile soluţiilor
După preparare, soluţiile sunt supuse unor teste de control al calităţii prevăzute
în Farmacopee sau în fişa tehnologică pentru soluţiile industriale. Prima condiţie de
calitate a soluţiilor se referă la caracteristicile macroscopice (aspect, culoare, gust,
miros), care trebuie să se menţină nemodificate pe parcursul termenului de
valabilitate.
FRX prevede că soluţiile sunt lichide limpezi, cu mirosul, culoarea şi gustul
caracteristice componentelor.
13.4. Conservarea soluţiilor
Soluţiile se păstrează în recipiente bine închise.
13.5. CATEGORII DE SOLUŢII
13.5.1. Soluţii medicamentoase pentru administrare orală
Acestea prezintă o categorie însemnată, având în vedere utilizarea lor
preferenţial în medicaţia pediatrică.
Din punct de vedere al formulării, soluţiile orale pot fi multidoză sau unidoză.
132
- Soluţiile multidoză conţin substanţa medicamentoasă în cantitate mare,
însumând mai multe doze, care se vor administra fracţionat, în volume diferite.
Datorită omogenităţii, soluţiile asigură o dozare exactă şi se pretează la o
posologie individualizată.
Administrarea soluţiilor multidoză se poate realiza cu diverse unităţi dozatoare:
- administrarea cu picător (picurător, instilator) sau administrarea sub formă
de picături se preferă pentru soluţiile cu substanţe medicamentoase puternic
active sau pentru soluţiile alcoolice.
- administrarea cu măsuri dozatoare gradate - linguriţe sau cilindri gradaţi
ce prezintă diviziuni care permit fracţionarea dozelor conform schemei de
tratament.
- administrarea cu măsuri aproximative precum lingura, linguriţa se poate
face când soluţia nu este prevăzută cu măsură dozatoare proprie. Pentru
facilitarea dozării în acest caz, FRX prevede pentru apă şi soluţii apoase
diluate capacităţi ale măsurilor dozatoare precum lingura, linguriţa (ex. 1
linguriţă = 5 g., 1 lingură = 15 g.)
a. b. c.
Fig. 13.1.Mod de prelevare a dozei din soluţiile multidoză: a. cu seringa dozatoare; b.
cu linguriţa; c. cu picătorul (www.dailymed.nlm.nih.gov).
- Soluţiile unidoză reprezintă o opţiune de formulare mai elegantă şi facilă pentru
pacient, care însă presupune condiţionarea individuală a fiecărei doze de
133
administrat. Acest mod de formulare necesită existenţa în industrie a unei linii
de ambalare specifice şi de multe ori creşte preţul de cost al produsului.
Soluţiile unidoză se condiţionează în:
- fiole buvabile (fig.13.2.-a.) – sunt fiole cu formă specifică, efilate la ambele
capete, în general colorate;
- flacoane de capacitate mică (5-10 ml).
- plicuri termosudate din aluminiu, plastomer – formulare întâlnită mai ales
în cazul soluţiilor preparate ex tempore prin dizolvarea pulberilor (soluţii
solide).
a. b. c.
Fig. 13.2.Moduri de formulare a soluţiilor unidoză: a. fiole buvabile; b. flacoane; c. plicuri
cu pulbere pentru dizolvare ex tempore (www.lavoisier.com, www.wn.com).
13.5.2. Soluţii medicamentoase pentru administrare cutanată
Soluţiile pentru administrare externă sunt destinate aplicării pe piele. Soluţiile
sunt preferate uneori altor forme farmaceutice dermice (unguente), datorită unei
acţiuni mai rapide, a efectului sicativ în anumite afecţiuni sau posibilităţii de
aplicare pe anumite zone (ex. soluţii pentru aplicaţie capilară).
Pentru aplicarea dermică, soluţiile se pot formula, ca şi cele orale, multidoză
sau unidoză. Solvenţii trebuie să asigure fie o acţiune sicativă (de uscare), fie o
remanenţă mai mare la locul de aplicare. Se preferă frecvent alcool de diverse
134
diluţii, solvenţi viscoşi: glicerol, propilenglicol, etc. În formulare trebuie să se ia în
considerare şi alegerea unor recipiente care să asigure o prelevare facilă (fig.13.3.).
13.5.3. Soluţii medicamentoase pentru administrare pe mucoase
Pentru aplicarea pe mucoase, formularea soluţiilor va ţine cont în primul rând
de caracteristicile locului de aplicare. Astfel, solvenţii şi adjuvanţii se vor alege
ţinând cont de condiţiile impuse de sensibilitatea mucoasei (condiţii de pH,
sterilitate, etc.)
Soluţiile pentru administrare externă vor fi condiţionate în recipiente (flacoane)
asemănătoare celor orale din care pacientul va preleva cu un tampon de vată sau
tifon, sau în recipiente prevăzute cu sistem de propulsie a soluţiei în exterior
(fig.13.3.).
Fig. 13.3.Variante de condiţionare a soluţiilor topice.
135
14. SIROPURI
Forma farmaceutică de sirop este prezentată în FRX printr-o monografie de
generalităţi Sirupi (Siropuri) şi 4 monografii individuale. Conform Farmacopeei,
siropurile sunt preparate farmaceutice lichide, cu un conţinut crescut în zahăr, de
consistenţă viscoasă, destinate administrării interne.
Definiţia relevă asemănări cu forma farmaceutică de soluţie (preparate
lichide), însă şi unele diferenţe importante care individualizează siropurile:
conţinutul crescut de zahăr, consistenţa viscoasă, administrarea exclusiv internă.
Din punct de vedere al conţinutului în zahăr, se consideră sirop o soluţie cu o
cantitate de zahăr cuprinsă între 40-64 %. Consistenţa viscoasă a siropurilor este
dată în general de concentraţia mare de zahăr, fiind un element de bază al acestei
forme farmaceutice. Din acest motiv, la siropurile pentru diabetici, unde îndulcirea
se face cu edulcoranţi sintetici, viscozitatea trebuie asigurată cu agenţi de îngroşare.
14.1. Clasificarea siropurilor
Siropurile se pot clasifica după mai multe criterii:
a. formulare:
- siropuri oficinale – FRX prezintă 4 monografii individuale de siropuri:
Sirop de mătrăgună, Sirop de Balsam de Tolu, Sirop de codeină, Sirop
Simplu.
- siropuri magistrale
- siropuri industriale, din care:
- lichide – reprezintă majoritatea;
- solide – sunt pulberi sau granule ambalate în flacoane multidoză sau în
pliculeţe unidoză care se reconstituie cu apă înaintea administrării (ex
tempore).
Siropurile multidoză se administrează cu aceleaşi unităţi dozatoare ca şi
soluţiile: seringă dozatoare, linguriţa (fig.14.1.)
136
Fig.14.1. Prelevarea dozei la siropuri (www.henzhen-standard.com, www.atishyabiotech.com)
b. compoziţie:
- siropuri aromatizante – acestea se utilizează în scopul corectării gustului
neplăcut al altor preparate lichide;
- siropuri medicamentoase – conţin substanţe medicamentoase cu acţiune
farmacologică.
14.2. Formularea siropurilor
În formularea siropurilor se vor lua în considerare aceleaşi criterii menţionate la
soluţii medicamentoase, ţinând cont de tipul de sirop ce se doreşte a fi preparat.
Pentru siropurile industriale, de exemplu, se consideră o compoziţie de 40 % zahăr
suficientă. Siropurile magistrale se pot prepara cu sirop simplu, care este oficializat
de FRX, având o concentraţie de 64 % zahăr:
ex. Sirop simplu
Zahăr 64 g.
Apă distilată q.s.ad. 100 g
În formularea siropurilor se vor lua în considerare următoarele componente:
a. solvenţi: apa, soluţii de uleiuri volatile, soluţii de substanţe medicamentoase,
soluţii extractive;
137
- în acestea se dizolvă zahărul sau alţi edulcoranţi selectaţi, împreună cu restul
componentelor, de la caz la caz.
b. edulcoranţi: oze (zaharoză, zahăr invertit, glucoză), polioli (manitol, sorbitol,
glicerol, xilitol); edulcoranţi sintetici (zaharină, ciclamat, aspartam).
c. aromatizanţi: arome naturale sau sintetice.
d. conservanţi antimicrobieni (sunt necesari la siropurile cu concentraţie de
zahăr sub 64 %).
14.3. Prepararea siropurilor
FRX prevede prepararea siropurilor prin dispersarea substanţelor
medicamentoase sau a extractelor vegetale în soluţii concentrate de zahăr sau în
siropul simplu şi completarea la masa prevăzută (m/m). Dacă este necesar,
siropurile se prepară prin încălzire şi se filtrează imediat în recipiente uscate şi de
capacitate mică.
14.4. Conservarea siropurilor
Siropurile se păstrează în recipiente bine închise, complet umplute, la 8-15º C.
Recipientele de condiţionare pentru siropurile industriale sunt în general
flacoane din sticlă, prevăzute sau nu cu măsură dozatoare (linguriţă, seringă
dozatoare).
14.5. Caracteristicile siropurilor
Din punct de vedere organoleptic, siropurile sunt lichide limpezi sau slab
opalescente, cu mirosul, gustul şi culoarea caracteristice componentelor.
138
15. PREPARATE OBŢINUTE PRIN DIZOLVARE EXTRACTIVĂ
(DIZOLVARE PARŢIALĂ)
Aceste preparate care se obţin prin dizolvare parţială, diferă ca omogenitate de
soluţii (cap. 6.2.5.).
Funcţie de tehnica folosită, dar şi de solventul utilizat, preparatele obţinute prin
dizolvare extractivă sunt: soluţii extractive apoase, tincturi, extracte.
15.1. SOLUŢII EXTRACTIVE APOASE
Soluţiile extractive apoase sunt preparate lichide obţinute prin macerarea,
infuzarea sau decocţia produselor vegetale cu apă. În funcţie de modul de obţinere
pot fi: macerate, infuzii, decocturi.
Farmacopeea Română Ed. a X-a oficializează o monografie generală Solutiones
extractivae aquosae, în cadrul căreia descrie tehnicile de bază de obţinere a
acestora.
Soluţiile extractive apoase au o compoziţie redusă şi nedozată de principii
active, o stabilitate limitată, în consecinţă se prepară numai la nevoie, de către
pacient (ceaiuri) sau în farmacie ca preparate magistrale.
15.1.1. Formularea soluţiilor extractive apoase
Se utilizează:
a. părţi din plantă: FRX prezintă condiţii pentru gradul de mărunţire al
părţilor de plantă utilizate ca materie primă pentru obţinerea soluţiilor
extractive apoase.
- părţile friabile de plantă (frunze, flori, partea aeriană) vor fi mărunţite la
un grad mai grosier pentru a se evita antrenarea la extracţie a
substanţelor balast. Pentru acestea se va utiliza tehnica de infuzare.
139
- părţile dure din plantă (rădăcini, rizomi, fructe, scoarţă) se vor pulveriza
fin şi în general se aplică tehnica decocţiei.
b. solvent: apa.
c. adjuvanţi: se utilizează conservanţi antimicrobieni potriviţi, modificatori
de pH.
15.1.2. Prepararea soluţiilor extractive apoase
a. Macerate - se prepară prin tehnica de macerare, care presupune extracţia la rece
prin punerea în contact a produsului vegetal cu apa o perioadă de timp. La soluţiile
extractive apoase, macerarea se aplică pentru extracţia mucilagiilor.
ex. Macerat din seminţe de in
b. Infuzii – tehnica de infuzare constă în aducerea apei la fierbere peste produsul
vegetal urmată de acoperirea vasului şi menţinerea o perioadă de timp în contact cu
solventul (fig.15.1.).
ex. Infuzie din flori de muşeţel
c. Decocturi – tehnica utilizată este decocţia, prin menţinerea apei în prealabil
încălzită cu produsul vegetal pe baie de apă un anumit interval de timp; această
metodă are în vedere extracţia eficientă a principiilor active din părţile dure de
plantă.
ex. Decoct din scoarţă de cruşin
FRX menţionează şi umectarea prealabilă a produselor vegetale în cazul
infuziei şi decocţiei. De asemenea, indică filtrarea soluţiilor extractive obţinute prin
vată sau tifon, pentru a le separa de produsul vegetal extras.
140
Fig. 15.1. Aspectul unor infuzii
15.1.3. Conservarea soluţiilor extractive apoase
Conservarea se face pe timp limitat, se păstrează în recipiente bine închise, la
rece.
15.1.4. Caracteristicile soluţiilor extractive apoase
Din punct de vedere organoleptic, soluţiile extractive apoase sunt preparate
lichide limpezi sau slab opalescente, cu culoarea, mirosul şi gustul caracteristice
componentelor extrase din produsul vegetal.
15.2. TINCTURI
Tincturile sunt preparate farmaceutice lichide, sub formă de soluţii alcoolice,
hidroalcoolice sau eteroalcoolice obţinute prin extracţia produselor vegetale.
Farmacopeea Română Ed. a X-a oficializează o monografie de generalităţi
Tincturae (Tincturi) împreună cu o serie de monografii individuale. Suplimentul
2006 le include la monografia Extracte.
Definiţia sugerează solventul principal utilizat la extracţie: alcoolul, de diverse
diluţii sau în amestec cu eterul. Tincturile diferă de soluţiile extractive apoase nu
numai prin solvent, ci şi prin concentraţia mai mare în principii active, care sunt
141
dozate. De asemenea, datorită solvenţilor utilizaţi, stabilitatea tincturilor este mare
şi acestea se prepară în industrie.
Tincturile intră în compoziţia altor preparate (magistrale), dar pot fi
administrate şi ca atare oral în picături sau extern în diverse diluţii cu apă
(comprese, spălături).
15.2.1. Formularea tincturilor
Se utilizează:
a. părţi din plantă: produsul vegetal se supune mărunţirii şi în cazul percolării
se umectează în prealabil.
b. solvenţi: alcool în diluţii diferite cu apă sau eter (concentraţia se stabileşte
funcţie de natura principiului activ ce urmează a fi extras şi de consistenţa
produsului vegetal);
15.2.2. Prepararea tincturilor
Metodele de extracţie aplicate la obţinerea tincturilor diferă de cele de la
soluţii extractive apoase.
a. Macerarea – este o tehnică asemnătoare ca principiu cu cea utilizată la
soluţii extractive apoase, însă menţinerea în contact cu solventul are loc în
timp indelungat (10 zile). Prin această metodă se prepară Tinctura de
portocale.
b. Macerarea repetată – se bazează pe macerarea produsului vegetal cu
porţiuni succesive din solvent la temperatura camerei. Astfel se obţine
Tinctura de opiu.
c. Percolarea – este o metodă cu randament mare, care necesită un echipament
numit percolator (cap. 6.2.5.). Solventul de extracţie traversează produsul
vegetal de sus în jos, tinctura este colectată într-un vas aflat la partea
inferioară. Percolarea este utilizată la prepararea multor tincturi, printre care
Tinctura Beladonna (Tinctura de mătrăgună) şi Tinctura de Mentă.
142
15.2.3. Conservarea tincturilor
Tincturile se păstrează în recipiente de capacitate mică, bine închise, ferit de
lumină (fig.15.2.).
Fig.15.2. Condiţionarea tincturilor.
15.2.4. Caracteristicile tincturilor
Tincturile sunt preparate limpezi, colorate, cu mirosul, gustul şi culoarea
caracteristice produsului vegetal din care s-au preparat şi solventului folosit la
extracţie.
15.3. EXTRACTE VEGETALE
Extractele sunt preparate farmaceutice fluide, moi sau uscate, obţinute prin
extracţia produselor vegetale cu diferiţi solvenţi, urmată de evaporarea totală sau
parţială a solventului şi aducerea masei reziduale sau a pulberii la concentraţia
sau la consistenţa prevăzută.
În Farmacopee este prezentată o monografie generală Extracta (Extracte) şi 4
monografii individuale. Suplimentul 2006 reuneşte tincturile şi extractele într-o
monografie generală, cu următoarea definiţie: preparate lichide (extracte fluide şi
tincturi), de consistenţă semisolidă (extracte moi) sau solidă (extracte uscate),
obţinute din produse vegetale sau materii animale, în general în stare uscată.
Ca şi tincturile, extractele sunt forme farmaceutice exclusiv industriale, care
conţin principii active exact dozate, mai concentrate ca tincturile (de aproximativ 2
ori), cu stabilitate mare (1-2 ani). Extractele vegetale au consistenţă diferită şi pot fi
143
incluse în forme farmaceutice diverse, lichide, semisolide sau solide (soluţii,
unguente, comprimate, supozitoare, etc.). Extractele nu se utilizează ca atare, ci
numai incluse în forme farmaceutice.
15.3.1. Formularea extractelor vegetale
Se utilizează:
a. părţi din plantă: produsul vegetal se prelucrează ca şi în cazul tincturilor;
b. solvenţi: spre deosebire de tincturi, la obţinerea extractelor vegetale solvenţii
sunt diverşi: alcool, apă, eter, apă cloroformată, etc.
c. substanţe auxiliare: modificatori de pH.
15.3.2. Prepararea extractelor vegetale
Metodele de extracţie utilizate la obţinerea extractelor sunt aceleaşi ca în cazul
tincturilor: macerare, macerare repetată şi percolare. Extracţia se efectuează însă
până la epuizarea produsului vegetal, după care urmează etapa de concentrare la
temperatură adecvată. Funcţie de gradul de concentrare, se pot obţine extracte de
consistenţe diferite:
- extracte fluide - după extracţie are loc concentrarea la temperatură redusă (la
1 g. plantă corespunde 1 ml. extract).
- ex. Extract fluid de cruşin (Extractum Frangulae fluidum).
- extracte moi - după extracţie are loc concentrarea până la max. 20 % materii
volatile.
- ex. Extract moale de odolean (Extractum Valerianae Spissum).
- extracte uscate - după extracţie are loc concentrarea până la max. 5 %
materii volatile.
- ex. Extract uscat de mărtăgună (Extractum Beladonnae siccum).
15.3.3. Conservarea extractelor – se face în recipiente de capacitate mică, bine
închise, ferit de lumină, la loc răcoros.
144
15.3.4. Caracteristicile extractelor
Extractele fluide se prezintă ca lichide limpezi, colorate, cu mirosul şi gustul
caracteristice produsului vegetal.
Extractele moi sunt preparate, viscoase, semisolide, colorate, cu aspect uniform.
Extractele uscate sunt pulberi cu aspect uniform, sub formă de lamele sau masă
spongioasă care se pulverizează uşor (fig.15.3.).
a. b. c.
Fig.15.3. Aspectul extractelor: a. fluide; b. moi; c. uscate.
O serie de caracteristici ale preparatelor extractive sunt sintetizate în tabelul 15.I.
Tabel.15.I. Caracteristici de bază ale preparatelor extractive.
SOLUŢII
EXTRACTIVE
APOASE
TINCTURI EXTRACTE
TIP DE
FORMULARE
preparate
magistrale
preparate
industriale
preparate
industriale
SOLVENT DE
EXTRACŢIE
apă alcool
(alcool + apă sau
eter)
solvenţi diverşi
COMPOZIŢIE variabilă exactă exactă
STABILITATE limitată mare (1-2 ani) mare (1-2 ani)
ADMINISTRARE
- ca atare sau în
compoziţia
altor
preparate.
- ca atare sau în
compoziţia
altor preparate.
- în compoziţia
altor
preparate.
145
FORME FARMACEUTICE ETEROGENE
16. EMULSII
Conform FRX, emulsiile sunt preparate farmaceutice lichide, mai mult sau
mai puţin viscoase, constituite dintr-un sistem dispers format din două faze lichide
nemiscibile, realizat cu ajutorul unor emulgatori şi destinate administrării interne
sau externe.
Definiţia acestei forme farmaceutice este înscrisă în monografia de
generalităţi Emulsiones. Suplimentul 2004 al FRX nu prezintă o monografie pentru
forma de emulsie, însă aceasta este menţionată la monografiile preparatelor pentru
diferite căi de administrare (ex. Preparate pentru nas, Preparate pentru ureche,
etc.).
Emulsiile sunt sisteme eterogene, alcătuite din două faze distincte:
- o fază hidrofilă (ce constă din apă, prescurtat A. sau H11
.);
- o fază lipofilă (uleioasă, prescurtată U. sau L.).
Funcţie de repartiţia celor două faze în cadrul sistemului, emulsiile pot fi:
- emulsii ulei în apă (U/A sau L/H), la care faza uleioasă este înglobată în faza
apoasă, altfel spus faza uleioasă reprezintă faza internă a sistemului şi faza
apoasă reprezintă faza externă. (tabel 16.I.).
- emulsii apă în ulei (A/U sau H/L), la care faza apoasă este cea internă şi faza
uleioasă este faza externă a sistemului.
11
H- abreviere pentru hidrofil; L- abreviere pentru lipofil.
146
Tabel.16.I. Caracterizarea emulsiilor ca sistem dispers
FAZA DISPERSATĂ (INTERNĂ,
DISCONTINUĂ – SM)
FAZA DISPERSANTĂ (MEDIU
DE DISPERSIE, FAZĂ EXTERNĂ,
CONTINUĂ)
EMULSIE APĂ/ULEI (A/U, H/L)
Lichid polar (APĂ) Lichid nepolar (ULEI)
EMULSIE ULEI/APĂ (U/A, L/H)
Lichid nepolar (ULEI) Lichid polar (APĂ)
Întrucât cele două faze (apoasă, uleioasă) nu au afinitate spontană, este nevoie
de o a treia componentă pentru a le aduce împreună: aceasta este componenta-cheie
şi se numeşte emulgator.
Emulgatorul are în molecula sa atât o parte lipofilă, cât şi una hidrofilă, având
deci afinitate selectivă pentru ambele faze ale sistemului. Datorită acestei
proprietăţi, emulgatorul se orientează la interfaţa celor două faze ale sistemului,
permiţând amestecarea lor (fig.16.1.).
Fig.16.1. Orientarea emulgatorului între cele două faze ale emulsiei.
147
Emulsiile sunt sisteme cu un grad mare de instabilitate fizică, tendinţa spontană
fiind de separare a fazelor. Emulgatorul va realiza dispersarea fazei interne în
picături fine în cadrul fazei externe, menţinând ulterior stabilitatea emulsiei
(împiedică separarea fazelor).
Funcţie de stabilitatea formulării sau după o anumită perioadă de timp,
emulsiile pot suferi modificări în stabilitate: reunirea picăturilor fine ale fazei
interne în picături mai mari (floculare, coalescenţă sau cremarea fazei uleioase la
suprafaţa fazei apoase). Toate acestea duc în timp la separarea fazelor, fenomen
considerat ireversibil (dezemulsionare sau „ruperea” emulsiei) (fig.16.2.).
Fig.16.2. Fenomene de instabilitate în cadrul emulsiilor.
Sistemul dispers tip emulsie poate fi întâlnit şi la alte forme farmaceutice, în
fază externă semisolidă (unguente) sau solidă (supozitoare). În aceste cazuri,
substanţele medicamentoase se vor repartiza într-o fază internă lichidă (apoasă sau
uleioasă) care se emulsionează în faza externă.
148
16.1. Formularea emulsiilor
În formularea emulsiilor trebuie să se ţină cont de calea de administrare, de
raportul dintre faza apoasă şi cea uleioasă, de substanţele medicamentoase ce
urmează a fi încorporate; funcţie de aceşti factori se selectează emulgatorii şi alţi
adjuvanţi.
Componentele principale ale unei emulsii sunt:
a. faza apoasă - apă distilată sau soluţii apoase medicamentoase;
b. faza uleioasă - este reprezentată de diverse uleiuri vegetale: ulei de floarea
soarelui, soia, măsline, etc;
c. emulgatori - se selectează după diferite criterii; un emulgator eficient trebuie
să scadă tensiunea superficială la interfaţa ulei/apă;
d. adjuvanţi - FRX prevede utilizarea unor antioxidanţi, stabilizanţi, agenţi
pentru creşterea viscozităţii, conservanţi antimicrobieni potriviţi.
16.2. Prepararea emulsiilor
Etapele preparării unei emulsii sunt:
- divizarea fazei interne în picături mari în faza externă urmată de forfecare12
intensă cu obţinerea de particule fine de fază internă;
- stabilizarea dispersiei formate cu ajutorul emulgatorului.
Celelalte ingrediente ale emulsiei (substanţe medicamentoase, adjuvanţi de
stabilitate) se vor dispersa preferenţial în una dintre faze. Temperatura de preparare
trebuie să asigure stabilitatea componentelor.
16.3. Conservarea emulsiilor
Emulsiile se conservă în recipiente bine închise, la 8-15º C. Pe etichetă trebuie
să se menţioneze A se agita înainte de administrare!
12
Forfecare = solicitare asupra unui corp prin acţiunea unor forţe care acţionează transversal.
149
16.4. Caracteristicile emulsiilor
Emulsiile trebuie să aibă un aspect lăptos şi omogen, culoarea, gustul, mirosul,
caracteristice componentelor. Stabilitatea fizică se verifică prin diluare cu faza
externă de 10 ori: emulsiile trebuie să rămână omogene (la examinare cu lupa 4,5 x
nu trebuie să prezinte semne de separare a fazelor) (fig.16.3.).
Fig.16.3.Aspectul unei emulsii examinată la microscop după colorarea fazei interne.
16.5. Aplicaţii ale emulsiilor
Emulsiile de uz intern se utilizează ca vehicule pentru substanţele
medicamentoase. Farmacopeea Română Ed. a X-a indică la calea orală utilizarea
exclusiv a emulsiilor de tip U/A. Substanţele medicamentoase lipofile (ex.
vitamine, uleiuri medicinale) se înglobează în faza uleioasă în scopul absorbţiei
superioare sau a mascării gustului.
Emulsiile de uz extern sunt fie vehicule pentru substanţele medicamentoase,
fie se aplică topic în vederea efectului emolient, nutritiv sau de curăţare a
componentelor fazei uleioase. Pentru calea externă se pot formula fie emulsii U/A,
fie A/U. La aplicarea dermică trebuie să se ţină cont că emulsiile A/U sunt
nelavabile, cele U/A sunt lavabile.
Pentru aplicaţii pe mucoase, sistemul tip emulsie poate reprezenta o opţiune în
cazul picăturilor pentru nas, picăturilor pentru ureche sau a preparatelor vaginale şi
rectale.
150
Emulsiile parenterale sunt formulate pentru calea intravenoasă (prefuzii
nutritive cu administrare lentă); acestea sunt prevăzute de FRX numai de tip U/A,
cu picăturile fazei uleioase dispersate foarte fin (fig.16.4.).
a. b.
Fig.16.4. Emulsii pentru administrare: a. parenterală: b. dermică.
151
17. SUSPENSII
Suspensiile sunt preparate farmaceutice lichide constituite din una sau mai
multe substanţe active insolubile solide, suspendate într-un mediu de dispersie
lichid şi destinate administrării interne sau externe.
FRX oficializează o monografie generală Suspensiones (Suspensii); În
Suplimentul 2004, forma farmaceutică de suspensie este menţionată în
monografiile preparatelor pentru diverse căi de administrare.
Suspensiile reprezintă de asemenea sisteme disperse eterogene, alcătuite din
două faze distincte:
- o fază internă solidă reprezentată de particulele insolubile de substanţă
medicamentoasă;
- o fază externă lichidă, în care se suspendă particulele solide. În cazul
suspensiilor, faza externă lichidă poartă denumirea de vehicul.
Suspensiile reprezintă o alternativă de formulare utilă pentru substanţele active
insolubile în apă, care se pot administra intern sub această formă (tabel 17.II.).
Tabel.17.I. Caracterizarea suspensiilor ca sistem dispers.
FAZA DISPERSATĂ (INTERNĂ,
DISCONTINUĂ)
FAZA DISPERSANTĂ (MEDIU DE
DISPERSIE (FAZĂ EXTERNĂ,
CONTINUĂ)
Substanţe solide insolubile
Lichide polare (apa, etc.)
Lichide nepolare (uleiuri, etc.)
Însă, ca orice sistem dispers eterogen, suspensiile pun probleme de
instabilitate fizică datorită tendinţei de aglomerare a particulelor în urma
sedimentării. În lipsa unor adjuvanţi potriviţi, după o perioadă de timp particulele
formează un sediment compact (cimentat), care devine greu sau imposibil de
redispersat (tabel 17.II.). Astfel, doza de substanţă medicamentoasă nu mai poate fi
152
prelevată corect. Ca urmare, cimentarea suspensiilor este un fenomen ce trebuie
împiedicat printr-o formulare adecvată.
Sistemul dispers tip suspensie poate fi întâlnit şi la alte forme farmaceutice,
atunci când substanţa medicamentoasă este insolubilă în faza externă a sistemului.
După consistenţa fazei externe, formele tip suspensie pot fi: lichide (picături pentru
ochi, nas, ureche, preparate injectabile), semisolide (unguente) sau solide
(supozitoare).
Tabel 17.II. Avantaje şi dezavantaje ale suspensiilor
Avantaje ale suspensiilor Dezavantaje ale
suspensiilor
Posibilitatea administrării unor substanţe
medicamentoase insolubile în concentraţii
ridicate;
Aplicaţie preferenţială în pediatrie (înlocuiesc
preparatele solide);
Biodisponibilitate superioară faţă de
preparatele solide (comprimate, capsule).
☻ Fenomene de
instabilitate fizică
(aglomerare,
sedimentare, cimentare).
17.1. Formularea suspensiilor
Se utilizează:
a. substanţe medicamentoase – acestea se pulverizează la un grad de fineţe
avansat, impus de calea de administrare (ex. particulele pentru suspensiile
oftalmice trebuie să fie mai fine decât cele pentru suspensiile orale).
b. vehicule - funcţie de proprietăţile substanţelor şi de calea de administrare se vor
selecta vehicule polare (apă, alcool, glicerină) sau nepolare (uleiuri vegetale).
c. adjuvanţi – asigură suspendarea corespunzătoare a particulelor, împiedică
cimentarea, asigură caracterele subiective ale suspensiei: umectanţi, agenţi
pentru creşterea viscozităţii, coloranţi, conservanţi antimicrobieni potriviţi.
153
17.2. Prepararea suspensiilor
FRX indică prepararea suspensiilor prin dispersarea substanţelor solide
aduse la un grad de fineţe corespunzător scopului şi modului de administrare,
urmată de completarea la masa prevăzută (m/m).
O variantă de preparare alternativă este prin dizolvarea substanţei
medicamentoase în vehicul urmată de precipitarea ei sub formă de particule
suspendate prin diferite procedee (reacţii de dublu schimb, precipitare cu solvenţi
organici, modificarea pH-ului).
17.3. Conservarea suspensiilor
FRX prevede păstrarea suspensiilor în recipiente bine închise, la 8-15º C.
Pe eticheta recipientului trebuie să se menţioneze “A se agita înainte de
administrare!”.
17.4. Caracteristicile suspensiilor
Suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene după agitare. Culoarea,
mirosul şi gustul sunt caracteristice componentelor.
Suspensiile care se aplică pe plăgi, arsuri, pielea sugarilor se prepară prin
metode care le asigură sterilitatea şi care permit evitarea unei ulterioare
contaminări cu microorganisme.
Suspensiile pot sedimenta în timp, dar după o agitare de 1-2 minute trebuie
să se disperseze şi să-şi menţină omogenitatea pe toată durata administrării.
17.5. Aplicaţii ale suspensiilor
17.5.1. Suspensii de uz intern
Suspensiile orale se formulează în două moduri:
- suspensii lichide
- pulberi sau granule pentru suspendare în momentul administrării (ex
tempore) - suspensii uscate sau reconstituibile.
154
Suspensiile lichide conţin o substanţe medicamentoase din diverse clase
terapeutice: antiacide, analgezice, antipiretice utilizate în medicaţia pediatrică,
antibiotice şi chimioterapice.
Suspensiile cu antiacide se prezintă ca preparate multidoză sau unidoză;
substanţele cu acţiune antiacidă sunt pulberi insolubile anodine, putând fi utilizate
în doze mari: oxid de magneziu, hidroxid de aluminiu, carbonat de calciu.
Suspensiile reconstituibile (uscate) se formulează în general ca pulberi sau
granule cu antibiotice sau substanţe active din alte categorii şi sunt utilizate
preponderent în medicaţia pediatrică. Acest tip de formulare reprezintă o rezolvare
tehnologică pentru substanţele medicamentoase ce au stabilitate limitată în vehicul
(fig.17.1.).
Amestecul de pulberi/granule se suspendă în apă în momentul administrării şi
se păstrează la rece un timp limitat (max. 7 zile). Tot ca suspensie reconstituibilă se
prezintă şi suspensia cu sulfat de bariu (substanţă de contrast folosită în
gastroenterologie), care se administrează in dosis plena (toată cantitatea odată).
a. b.
Fig.17.1. Suspensii reconstituibile: a. multidoză; b. unidoză.
17.5.2. Suspensii dermice
Pentru suspensiile de uz extern administrate dermic se utilizează termenii
loţiuni, mixturi, pensulaţii.
155
Ca vehicule pentru suspensiile topice se preferă alcoolul, glicerina în
combinaţie sau nu cu apa. Substanţele medicamentoase incluse în suspensiile
topice au acţiune sicativă, astringentă13
, keratolitică14
, antimicotică: oxid de zinc,
talc, sulf, acid salicilic.
ex. Mixtură mentolată: conţine mentol, talc, oxid de zinc, glicerol, apă distilată.
După evaporarea apei pulberile insolubile (talc, oxid de zinc) se etalează ca un
film subţire la suprafaţa pielii.
17.5.3. Suspensii administrate pe mucoase
Suspensiile aplicate pe mucoase prezintă caracteristici de formulare
adaptate particularităţilor locului de aplicare. Suspensiile pentru aplicare vaginală,
rectală vor fi discutate la capitolele Preparate rectale, Preparate vaginale.
Suspensiile pentru mucoasa bucală se numesc badijonaje, colutorii şi se
caracterizează printr-o viscozitate ridicată, de aceea vehiculele preferenţiale pentru
acestea sunt: glicerină, propilenglicol.
Suspensiile auriculare, nazale şi oftalmice sunt menţionate în monografiile
Picături pentru ureche, Picături pentru nas şi Picături pentru ochi din Farmacopee
şi necesită condiţii particulare de formulare (cap.19.1., 19.2., 19.3.).
ex. Picăturile pentru nas sunt preparate lichide sub formă de soluţii, emulsii,
suspensii destinate aplicării pe mucoasa nazală.
17.5.4. Suspensii parenterale – sunt preparate administrate pe cale intramusculară
şi în general sunt concepute pentru o eliberare prelungită (retard). Sunt descrise în
monografia Preparate injectabile din FRX (cap.18.1.).
13
Proprietate de a contracta ţesuturile prin precipitarea proteinelor de la locul inflamat. 14
Substanţă cu acţiune exfoliantă la nivelul epidermei.
156
18. PREPARATE PARENTERALE
Administrarea parenterală prezintă unele beneficii considerabile, fiind o cale
importantă de alternativă la carea orală. (cap.10.2.). Pe căile parenterale
(intravenos, intramuscular, subcutan, intradermic) se administrează o gamă diversă
de preparate sub formă injectabilă, perfuzabilă sau implantabilă.
18.1. PREPARATE INJECTABILE
Preparatele injectabile includ mai multe forme farmaceutice. Farmacopeea
Română le defineşte la monografia generală Iniectabilia: Soluţii, suspensii, emulsii
sterile sau pulberi sterile care se dizolvă sau se suspendă într-un solvent steril
înainte de folosire; sunt repartizate în fiole sau flacoane şi se administrează prin
injectare.
Alături de monografia generală Preparate injectabile, FRX oficializează şi
o serie de monografii individuale.
18.1.1. Soluţii injectabile
18.1.1.1. Formularea soluţiilor injectabile
Condiţii de formulare
La formularea soluţiilor injectabile trebuie să se ţină seama de o serie de condiţii.
a. Sterilitate
Sterilitatea este o condiţie esenţială pentru preparatele parenterale, care
poate fi îndeplinită luându-se măsurile de asepsie necesare, dar şi prin aplicarea
metodelor de sterilizare adecvate. Măsurile de asepsie cuprind:
- lucrul în spaţii amenajate – pentru preparatele unde este obligatorie
sterilitatea, prepararea se va face în spaţii de producţie speciale (camere sterile),
157
unde se va asigura lipsa contaminării prin filtrarea aerului, dezinfecţie şi
îmbrăcăminte specială pentru personal (cap.6.2.7.)
- spălarea recipientelor (fiole, flacoane) – recipientele vor fi spălate
conform unui protocol şi sterilizate în prealabil.
Metodele de sterilizare utilizate sunt:
- sterilizarea în recipientul final - pentru soluţiile injectabile, metoda de
sterilizare cu cea mai largă aplicare este sterilizarea prin căldură umedă
(autoclavare).
- prepararea aseptică – se poate folosi pentru cazurile când sterilizarea în
recipientul final nu este posibilă.
b. Apirogenitate
Prin apirogenitate (gr. pyros = foc + gennao = a naşte) se înţelege absenţa
dintr-un preparat a substanţelor pirogene. Acestea sunt componente ale peretelui
celulei bacteriene (endotoxine), substanţe responsabile de apariţia de reacţii febrile
la administrarea preparatelor parenterale.
d. Izotonie
Izotonia reprezintă o condiţie cerută la o serie de preparate precum preparatele
parenterale şi preparatele aplicate pe unele mucoase (nazală, oftalmică). Această
condiţie are în vedere presiunea osmotică a unui preparat comparativ cu presiunea
osmotică a umorilor organismului (plasmă, lichid lacrimal, mucus nazal, etc.).
Pornind de la premisa că membrana celulară se comportă ca o membrană
semipermeabilă, la introducerea în organism a unei soluţii cu o concentraţie ionică
(tradusă prin presiune osmotică) diferită, tendinţa va fi de egalizare, prin diluarea
soluţiei mai concentrate.
Astfel, soluţiile cu presiune osmotică (concentraţie ionică) mai mare decât cea a
plasmei se numesc soluţii hipertonice şi la administrarea lor, reglarea are loc prin
diluarea soluţiei (fig.18.1.). Acest fenomen se manifestă prin deshidratarea celulei,
158
iar pe mucoase apare o diluare intensă cu drenare de lichid (lichid lacrimal, mucus
nazal).
Soluţiile cu presiune osmotică (concentraţie ionică) mai mică decât cea a
plasmei se numesc soluţii hipotonice şi nu sunt admise, deoarece prin fenomenul
osmotic ce apare la administrare, diluarea lichidului intracelular duce la leziuni ale
celulei (în sânge apare hemoliza, pe mucoase apar leziuni) (fig.18.1). În consecinţă,
concentraţia ionică a soluţiilor hipotonice se egalizează cu cea a lichidelor
organismului prin izotonizare (adaosul de substanţe numite izotonizanţi - electroliţi
sau neelectroliţi care manifestă fiecare o anumită presiune osmotică asupra
membranei celulare).
Fig.18.1. Realizarea echilibrului presiunii osmotice prin pătrunderea sau ieşirea apei din
celulă la administrarea unei soluţii parenterale.
e. Izohidrie
Condiţia de izohidrie se referă la asigurarea în preparatele farmaceutice a unui
pH asemănător cu cel plasmatic (~7,4). Izohidria este o condiţie dificil de
îndeplinit, având în vedere că unele substanţe medicamentoase nu sunt stabile la
pH neutru. Din acest punct de vedere, FRX prevede că în toate cazurile pH-ul
preparatelor injectabile trebuie să asigure stabilitatea substanţelor active.
159
Atunci când este posibil, reglarea pH-ului preparatelor injectabile se realizează
cu substanţe tampon.
f. Toleranţă. Inocuitate
Toleranţa soluţiilor injectabile este influenţată de proprietăţile substanţei
medicamentoase dar şi de următorii factori: pH-ul soluţiei, viscozitatea solventului,
volumul de injectare, prezenţa anumitor adjuvanţi.
18.1.1.2. Componentele soluţiilor injectabile
a. Substanţe medicamentoase
Condiţia principală pentru formularea substanţelor medicamentoase ca
soluţii este ca acestea să fie solubile în solventul ales.
b. Solvenţi
Solventul polar de elecţie este apa distilată pentru preparate injectabile
(care trebuie să fie sterilă şi apirogenă). În cazurile când nu este posibilă formularea
în solvent apos, se recurge la alţi solvenţi polari (ex. propilenglicol,
polietilenglicoli, alcool benzilic, etanol, sau amestecuri ale acestora cu apa). Dintre
solvenţii nepolari, FRX prevede uleiul de floarea soarelui neutralizat şi sterilizat.
c. Adjuvanţii pentru asigurarea stabilităţii soluţiilor injectabile sunt: izotonizanţi,
substanţe tampon pentru reglarea pH-ului, substanţe pentru creştrea solubilităţii
(solubilizanţi), conservanţi.
18.1.1.3. Prepararea soluţiilor injectabile
Soluţiile injectabile se prepară în spaţii de producţie în care se evită
contaminarea microbiană.
Etapele de fabricare a soluţiilor injectabile (fluxul tehnologic) includ:
- obţinerea soluţiilor (dizolvarea substanţelor medicamentoase şi a
adjuvanţilor);
- filtrarea soluţiilor;
160
- condiţionarea soluţiilor în fiole şi închiderea fiolelor;
- sterilizarea în recipientul final;
- controlul calităţii;
- condiţionarea secundară (ambalarea în cutii de carton).
Recipientele de condiţionare pentru soluţiile injectabile sunt:
- fiole de diverse capacităţi (1, 2, 5 şi 10 ml.) (fig.18.2.-a.);
- flacoane;
- cartuşe preumplute (fiole-seringi) (fig.18.2.-b.).
a. b.
Fig.18.2. Recipiente de condiţionare pentru preparate injectabile: a. fiole; b. cartuşe
preumplute.
18.1.1.3. Caracteristicile soluţiilor injectabile
Soluţiile injectabile sunt preparate limpezi, practic lipsite de particule în
suspensie. Culoarea este dependentă de componentele soluţiei.
18.1.2. Suspensii injectabile
O substanţă medicamentoasă destinată administrării parenterale se prelucrează
sub formă de suspensie când este insolubilă în apă, iar soluţiile sale în alţi solvenţi
nu sunt acceptate la calea parenterală, sau când se urmăreşte o acţiune prelungită
(efect depôt, retard – pentru unele suspensii cu antiinflamatoare, insulină,
antibiotice).
Calea de administrare a suspensiilor injectabile este exclusiv intramusculară.
161
18.1.2.1. Componentele suspensiilor injectabile
a. Substanţe medicamentoase suspendate (sunt admise doar particule foarte
fine: 0,1-10 μm.);
b. Vehicule: apa distilată pentru preparate injectabile; uleiuri vegetale;
c. Adjuvanţii utilizaţi sunt specifici formei de suspensie.
18.1.2.2. Prepararea suspensiilor injectabile se realizează prin metodele de
dispersare, precipitare, cu precauţiile necesare în ceea ce priveşte asigurarea
sterilităţii preparatelor. În unele cazuri, prepararea aseptică este singura metodă ce
se poate aplica, nefiind posibilă sterilizarea preparatului în recipientul final.
18.1.2.3. Caracteristicile suspensiilor injectabile:
FRX prevede ca după agitare 1-2 minute suspensiile injectabile trebuie să
fie omogene şi fără reziduuri fixate pe fundul sau pe gâtul recipientului.
18.1.3. Emulsii injectabile
Emulsiile injectabile reprezintă o categorie restrânsă de preparate, cu
administrare de asemenea intramusculară.
18.1.4. Pulberi injectabile
Pulberile injectabile se formulează când substanţa medicamentoasă este
instabilă sub formă de soluţie sau suspensie. Se prezintă ca pulberi care se dizolvă
sau se suspendă ex tempore într-un solvent adecvat.
18.1.4.1. Componentele pulberilor injectabile
Aceste preparate conţin numai substanţă medicamentoasă sub formă de
pulbere fină, rareori adjuvanţi. În general, adjuvanţii necesari sunt prezenţi în
solventul de reconstituire (uneori se adaugă o substanţă anestezică).
162
Solvenţii/vehiculele de reconstituire sunt: apa distilată pentru preparate
injectabile sau soluţie izotonică de clorură de sodiu (ser fiziologic).
18.1.4.2. Metode de preparare a pulberilor injectabile
Acestea sunt în general metode de recuperare a pulberii dintr-o dispersie lichidă
(uscarea soluţiilor sau a suspensiilor); unele dintre aceste metode au fost
menţionate la cap.6.2.1.: cristalizare, atomizare (nebulizare), liofilizare.
18.1.4.3. Recipiente de condiţionare
Pulberile injectabile se condiţionează în flacoane specifice din sticlă, închise
cu dopuri de cauciuc şi sigilate cu o capsulă de aluminiu (fig.18.3.)
Fig. 18.3. Mod de condiţionare a pulberilor injectabile
18.2. PREPARATE PERFUZABILE
Preparatele perfuzabile sunt oficializate în FRX la monografia Infundibilia
(monografie generală însoț ită de monografii individuale).
Conform FRX, preparatele perfuzabile sunt soluţii apoase sau emulsii ulei
în apă izotonice, sterile şi apirogene care se administrează intravenos în volume de
100 ml. sau mai mari, cu ajutorul unui dispozitiv de perfuzare. Suplimentul 2004
precizează că preparatele perfuzabile nu conţin conservanţi antimicrobieni.
163
Preparatele perfuzabile se administrează în spital, sub supraveghere viteza
de perfuzare fiind reglată după necesităţile terapeutice (nr. picături/minut – fig.
18.4.).
Există preparate perfuzabile concepute în scopuri diverse:
- perfuzii pentru restabilirea echilibrului hidroelectrolitic;
- perfuzii pentru reglarea dezechilibrului acido-bazic;
- perfuzii cu substanţe energetice;
- perfuzii folosite în metabolismul reconstituant;
- perfuzii pentru nutriţie parenterală;
- perfuzii cu preparate de sânge şi înlocuitori de plasmă;
- perfuzii medicamentoase.
Fig.18.4. Dispozitiv de perfuzare (perfuzor).
18.2.1. Formularea preparatelor perfuzabile
Condiţiile ce trebuie îndeplinite la formularea preparatelor perfuzabile sunt:
- sterilitate
- apirogenitate
- izotonie
- izohidrie
- compoziţie ionică cât mai apropiată de lichidele organismului.
Soluţiile perfuzabile trebuie să fie limpezi, lipsite de particule în suspensie.
164
În cazul formei de emulsie perfuzabilă, aceasta se admite să fie exclusiv de
tip U/A, iar după agitare trebuie să aibă un aspect omogen, fără nici un semn de
separare a fazelor.
18.2.2. Componentele preparatelor perfuzabile:
a. electroliţi, rar substanţe medicamentoase;
b. solvenţi: exclusiv apa pentru preparate injectabile.
18.2.3. Prepararea preparatelor perfuzabile - se respectă regulile de la
preparatele injectabile.
18.2.4. Materiale de condiţionare:
- flacoane de capacitate mare, din sticlă sau plastomer de capacitate 100-1000
ml, închise etanş (cu dopuri de cauciuc şi capsule de aluminiu);
- recipiente din plastomer suple sau rigide (pungi) (fig.18.5.).
Fig.18.5. Recipiente de condiţionare pentru preparatele perfuzabile (www.infusionnurse.org)
Suplimentul 2004 reuneşte cele două forme într-o monografie generală
numită Preparate parenterale (Parenteralia), cu definiţia: preparate sterile
destinate administrării prin injectare, perfuzare sau implantare în corpul uman sau
animal.
165
19. PREPARATE APLICATE PE MUCOASE
19.1. PICĂTURI PENTRU OCHI (COLIRE)
Picăturile pentru ochi sunt preparate farmaceutice sterile sub formă de
soluţii sau suspensii, folosite în tratamentul şi diagnosticarea bolilor de ochi. Se
pot prezenta şi sub formă de pulberi sterile care se dizolvă sau se suspendă înainte
de administrare.
Picăturile pentru ochi sunt înscrise în FRX la monografia generală
Oculoguttae şi în Suplimentul 2004 al FRX la monografia Preparate oftalmice
(Ophthalmica), cu definiţia: soluţii sau suspensii sterile, apoase sau uleioase, care conţin
una sau mai multe substanţe active, destinate administrării pe globul ocular.
19.1.1. Formularea colirelor
Din punct de vedere al formulării, colirele se clasifică în:
- colire multidoză;
- colire unidoză – sunt condiţionate specific şi sunt destinate unei singure
insitlaţii. Se mai numesc oftadoze (fig.19.1.).
a. b.
Fig. 19.1. Tipuri de colire din punct de vedere al formulării: a. multidoză; b. unidoză
(oftadoze) (www.hiebers.com)
166
Condiţii de formulare a colirelor
a. Sterilitate
Colirele reprezintă una dintre formele farmaceutice obligatoriu sterile. Ochiul
lezat sau bolnav prezintă o sensibilitate crescută la contaminarea cu agenţi
patogeni, din acest motiv se impun condiţii de asepsie la prepararea formelor
farmaceutice aplicate oftalmic.
Pentru asigurarea sterilităţii finale a preparatelor se au în vedere
următoarele măsuri de prevenţie:
- lucrul în spaţii de producţie în care se asigură asepsia;
- sterilizarea prealabilă a materiilor prime, ustensilelor, recipientelor;
- echiparea corespunzătoare a personalului.
Metodele de sterilizare utilizate sunt:
- sterilizarea finală a preparatelor multidoză (se realizează prin căldură umedă);
- când nu este posibilă sterilizarea în recipientul final se va aplica metoda
lucrului aseptic însoţită de filtrare bacteriană (cea din urmă aplicabilă numai la
soluţii).
O metodă specifică de sterilizare a colirelor o reprezintă adăugarea de
conservanţi, care au rolul de a autosteriliza preparatul. Această metodă este
posibilă numai în cazul colirelor multidoză.
FRX recomandă o serie de conservanţi la monografia Oculoguttae: borat de
fenilmercur, diacetat de clorhexidină, clorură de benzalconiu. Suplimentul 2004
prevede: „conservantul antimicrobian trebuie să-şi păstreze eficacitatea în timpul
perioadei de utilizare a picăturilor oftalmice”.
b. Izotonie
Izotonia este o condiţie pentru unele preparate aplicate pe mucoase; se admite
ca picăturile pentru ochi să fie izotonice sau slab hipertonice. Aplicarea unui colir
hipotonic poate induce leziuni ale mucoasei, de aceea colirele hipotonice se
izotonizează.
167
c. Izohidrie
În mod ideal, colirele ar trebui să aibă o valoare de pH apropiată de cea
fiziologică (~7,4 pentru lichidul lacrimal). Multe substanţe medicamentoase însă nu
sunt stabile la acest pH, de aceea în formularea colirelor se urmăreşte pH-ul de
stabilitate al acestora, deoarece lacrimile pot tampona cantităţi mici de soluţie cu
pH în afara celui fiziologic. FRX nu impune un interval de pH pentru colire.
d. Toleranţă, inocuitate, eficacitate
Toleranţa picăturilor pentru ochi este corelată cu presiunea osmotică, pH-ul
preparatului, natura substanţelor medicamentoase, vehiculele, adjuvanţii adăugaţi.
Componentele picăturilor pentru ochi
a. Substanţe medicamentoase
Substanţele medicamentoase formulate în colire sunt destinate unei acţiuni
locale, în diverse afecţiuni specifice: afecţiuni acute (infecţii asociate cu
inflamaţii ale conjunctivei sau ale corneei, leziuni, inflamaţii postoperatorii,
etc.), sau cronice (glaucom15
).
Clasele terapeutice de substanţe medicamentoase sunt diverse: antibiotice,
vasoconstrictoare, antiinflamatoare, antiglaucomatoase, etc.
b. Solvenţi (vehicule)
Funcţie de solubilitatea substanţelor medicamentoase, se pot formula colire ca
soluţii sau suspensii. Solvenţii/vehiculele recomandate de Farmacopee sunt:
- apa distilată pentru preparate injectabile;
- apa distilată proaspăt fiartă şi răcită.16
;
- ulei de floarea soarelui neutralizat17
şi sterilizat.
15
Glaucom = complex simptomatic ocular determinat de creşterea presiunii intraoculare. 16
Apa distilată fiartă 2-3 minute şi răcită la temperatura camerei. 17
Se neutralizează cu o bază aciditatea imprimată de acizii graşi liberi din compoziţia uleiului.
168
c. Adjuvanţi
Pentru stabilitatea şi toleranţa colirelor se adaugă adjuvanţi ca: izotonizanţi,
agenţi de reglare a pH-ului, solubilizanţi18
, agenţi de viscozitate, conservanţi
antimicrobieni.
19.1.2. Prepararea colirelor
În prezent, prepararea colirelor se realizează în industrie, însă se poate efectua
şi în farmaciile de spital, dacă există boxă sterilă şi se poate asigura condiţia
esenţială de sterilitate. În industrie, prepararea se realizează în camere sterile, care
asigură asepsia şi evitarea contaminării ulterioare cu microorganisme.
Colirele - soluţii se prepară conform regulilor de la soluţii (dizolvarea
substanţelor medicamentoase urmată de completare la masă şi filtrare).
Colirele - suspensii se prepară prin dispersare urmată de completare la masă
(m/m).
19.1.3. Condiţionarea colirelor
Condiţionarea colirelor se realizează diferenţiat funcţie de formulare.
Colirele multidoză se condiţionează în recipiente închise etanş, din sticlă sau
plastomer (monobloc), sterile, prevăzute cu picurător. Capacitatea prevăzută a
recipientelor este de maxim 10 ml. În practică frecvent se utilizează recipiente cu
capacitate de 3-5 ml.
Colirele unidoză se condiţionează în fiole suple din plastomer de capacitate 0,2-
0,4 ml.
Suplimentul 2004 al FRX prevede obligativitatea menţionării pe etichetă a perioadei
limită de utilizare a unui colir multidoză după deschiderea recipientului; această
perioadă nu trebuie să depăşească 4 săptămâni.
18
Contribuie la dizolvarea unor substanţe insolubile.
169
În lipsa altor precizări, valabilitatea unui colir multidoză este de 15 zile de la
deschiderea flaconului.
Alte preparate lichide aplicate oftalmic sunt spălăturile (băile) oculare (Soluţii
pentru băi oculare), destinate spălării sau impregnării pansamentelor oculare.
Acestea se prepară în cantităţi mari şi trebuie să fie sterile, izotonice, izohidrice. Se
condiţonează în recipiente de diverse capacităţi (flacoane de capacitate mare – cel
mult 200 ml. - sau fiole unidoză de 10 ml.) (fig.19.2.).
Fig.19.2. Moduri de condiţionare a băilor oculare (www.hellotrade.com).
19.2. PICĂTURI PENTRU NAS (ERINE)
Picăturile pentru nas sunt preparate farmaceutice lichide, sub formă de
soluţii, emulsii, suspensii, destinate administrării pe mucoasa nazală.
FRX prevede o monografie generală Rhinoguttae şi o monografie
individuală. Suplimentul 2004 al FRX prevede monografia Preparate nazale
(Nasalia), în care sunt menţionate şi picăturile pentru nas.
Administrarea picăturilor pentru nas este destinată unei acţiuni locale în
diverse afecţiuni ale mucoasei, însă datorită bogatei vascularizaţii pe care o
170
prezintă mucoasa, este posibilă şi o acţiune generală (sistemică). În terapie există
actualmente o serie de forme farmaceutice nazale destinate absorbţiei sistemice
(tabel 19.I.).
Tabel. 19.I. Avantaje şi dezavantaje ale picăturilor pentru nas
Avantaje Dezavantaje
Administrare uşoară;
Posibilitatea de absorbţie
sistemică pentru unele substanţe
medicamentoase.
☻ Producerea de sensibilizări,
prejudicierea funcţiei ciliare;
☻ Interval scurt de menţinere pe
mucoasa nazală.
Medicamentele administrate pe mucoasa nazală traversează o serie de bariere:
- bariera fizică – este reprezentată de epiteliul şi de mucusul nazal.
Epiteliul nazal este alcătuit din mai multe tipuri de celule. Dintre acestea
predomină celulele ciliate, pe suprafaţa cărora se găsesc formaţiuni numite cili
vibratili (protuberanţe asemănătoare firelor de păr). Aceste celule au rolul de a
dirija mucusul nazal spre faringe, prin mişcări ondulatorii.
Mucusul nazal îndeplineşte o serie de roluri: protecţia mucoasei nazale prin
menţinerea umidităţii şi temperaturii optime, transportul particulelor străine.
- bariera temporară constă în clearance-ul19
mucociliar care asigură protecţia
eficientă a mucoasei nazale prin eliminarea tuturor contaminanţilor sau a
particulelor străine din aerul inspirat.
Factorii externi care influenţează clearance-ul mucociliar sunt: temperatura,
umiditatea aerului, iar factori dependenţi de preparate sunt: pH-ul, presiunea
osmotică, natura substanţelor medicamentoase.
- bariera chimică este reprezentată de activitatea enzimatică existentă la acest
nivel, care poate inactiva o serie de substanţe medicamentoase aplicate pe
mucoasa nazală.
19
Termen ce desemnează acţiunea de eliminare, epurare din organism.
171
19.2.1. Formularea picăturilor pentru nas
Sensibilitatea mucoasei nazale şi necesitatea păstrării integrităţii funcţiilor
sale impun condiţii speciale de formulare pentru picăturile pentru nas.
Condiţii de formulare
a. pH-ul este un factor important în formularea erinelor, întrucât soluţiile prea
acide sau prea alcaline produc iritarea sau lezarea mucoasei nazale. De
asemenea, un pH acid sub 5,5 sau peste 8 induce stoparea mişcării ciliare cu
perturbarea funcţiei de clearance.
FRX prevede ca picăturile pentru nas trebuie să aibă un pH cuprins între 6-7,5.
b. Izotonie – aplicarea de preparate hipotonice duce la edem al mucoasei şi
leziuni, de aceea se impune ca soluţiile nazale hipotonice să se izotonizeze.
Ca picături pentru nas se admit preparate izotonice sau slab hipertonice.
c. Viscozitatea picăturilor pentru nas reprezintă un factor de formulare important,
întrucât o viscozitate mărită prelungeşte timpul de contact cu mucoasa nazală şi
garantează o eficacitate crescută comparativ cu a erinelor apoase. Viscozitatea
prea mare a erinelor poate stopa mişcarea cililor vibratili, de aceea există unele
limite ale viscozităţii picăturilor pentru nas.
d. Toleranţă, inocuitate, eficacitate
Formularea picăturilor pentru nas influenţează toleranţa acestora, prin efectele
componentelor asupra clearance-ului mucociliar; factori ce influenţează toleranţa
erinelor sunt: viscozitatea, pH-ul, dar şi natura substanţelor medicamentoase.
172
Componentele picăturilor pentru nas
a. Substanţe medicamentoase
Substanţele medicamentoase formulate în erine pentru acţiunea locală aparţin
diverselor clase terapeutice: antibiotice, vasoconstrictoare, antiinflamatoare,
antialergice, antiseptice.
Pentru acţiunea sistemică se formulează o serie de preparate care sunt inactivate
prin administrare orală sau la care se doreşte ocolirea căii parenterale. Astfel sunt
disponibile sub formă de erine o serie de substanţe hormonale: hormonul
antidiuretic, calcitonina.
b. Solvenţi (vehicule)
FRX prevede la monografia Rhinoguttae următoarele vehicule:
- soluţii apoase izotonizate (ex. soluţia izotonică de clorură de sodiu, soluţia
izotonică de glucoză);
- ulei de floarea soarelui neutralizat.
c. Adjuvanţi
- izotonizanţi;
- agenţi de reglare a pH-ului: sisteme tampon: tampon fosfat, tampon citrat;
- agenţi de viscozitate;
- conservanţi antimicrobieni;
- stabilizanţi;
- emulgatori (pentru erinele-emulsii);
- agenţi de suspendare (pentru suspensii).
19.2.2. Prepararea picăturilor pentru nas
Funcţie de sistemul dispers dorit, erinele se prepară prin dizolvarea,
suspendarea sau emulsionarea substanţelor medicamentoase în apă sau ulei de
floarea soarelui neutralizat şi completarea la masa prevăzută (m/m).
173
19.2.3. Condiţionarea picăturilor pentru nas
Picăturile pentru nas se condiţionează în recipiente bine închise, prevăzute cu
sisteme de picurare (fig.19.3.a.).
Ca recipiente de condiţionare se utilizează fie flacoane prevăzute cu picurător,
sau prevăzute cu sistem de propulsie a conţinutului sub formă de picături fine
(spray nazal). Acestea din urmă prezintă o canulă care se introduce în fosa nazală,
iar la o singură apăsare a dispozitivului de propulsie se eliberează o singură doză
(valvă dozatoare) (fig.19.3.b.).
a. b.
Fig. 19.3. a. Recipiente de condiţionare pentru erine (www.indiamart.com). b. Administrarea
corectă a erinelor sub formă de spray nazal (www.dailymed.nlm.nih.gov).
19.3. PICĂTURI PENTRU URECHE
Picăturile pentru ureche sunt oficializate de către Farmacopeea Română
ediţia a X-a ca monografie generală Otoguttae, cu următoarea definiţie:
Picăturile pentru ureche sunt preparate lichide sub formă de soluţii, emulsii
sau suspensii, destinate administrării în conductul auditiv.
Suplimentul 2004 al FRX menţionează picăturile pentru ureche în
monografia generală Preparate auriculare (Auricularia), subcapitolul Picături şi
spray-uri auriculare, cu definiţia: soluţii, emulsii sau suspensii care conţin una sau
174
mai multe substanţe active în solvenţi corespunzători (de exemplu apă, glicoli sau
uleiuri grase), destinate administrării în conductul auditiv extern, fără să exercite
o presiune supărătoare asupra timpanului. Aceste preparate pot fi, de asemenea,
aplicate în conductul auditiv extern cu ajutorul unui tampon impregnat cu lichid.
19.3.1. Formularea picăturilor pentru ureche
Tratamentul local la nivelul urechii oferă avantajul unei acţiuni rapide şi
directe la locul afectat printr-o administrare facilă.
Spre deosebire de celelalte mucoase, mucoasa auriculară prezintă o secreţie
lipofilă, fapt ce impune alegerea în formulare a unor solvenţi/vehicule viscoase care
să aibă o remanenţă mai mare la locul de aplicare; preparatele apoase nu realizează
un contact prelungit cu mucoasa, nu dizolvă secreţiile, astfel apa ca vehicul nu va fi
prima alegere în cazul picăturilor pentru ureche. De asemenea, în unele cazuri, prin
efect osmotic, preparatele apoase pot transporta infecţia în profunzime.
Condiţii de formulare
a. pH: FRX prevede ca picăturile pentru ureche să aibă un pH cuprins între 5-
7,5.
b. Izotonie
Aplicarea locală a preparatelor lichide în conductul auditiv nu impune condiţii
legate de presiunea osmotică decât în cazul unui timpan lezat şi preparatul poate
pătrunde în urechea medie. Doar în acest caz, se impune ca picăturile pentru ureche
să fie izotonice şi sterile.
Componentele picăturilor pentru ureche
a. Substanţe medicamentoase
Substanţele medicamentoase sunt formulate în picături pentru ureche în
scopul unei acţiuni exclusiv locale, în tratamentul diferitelor afecţiuni localizate la
175
acest nivel: infecţii microbiene sau fungice însoţite de inflamaţii, durere, prurit,
supuraţii sau alte simptome specifice.
Frecvent se includ în picăturile pentru ureche substanţe medicamentoase
antibiotice cu spectru larg, antiseptice, anestezice locale, analgezice,
antiinflamatoare.
b. Solvenţi/vehicule
Monografia Otoguttae este cea mai generoasă în ceea ce priveşte numărul şi
varietatea de solvenţi pentru picăturile pentru ureche; astfel sunt prevăzuţi: apă,
glicerol, alcool diluat, propilenglicol, uleiuri vegetale. În cazul afecţiunilor însoţite
de supuraţii se vor prefera solvenţii viscoşi cu efect de drenare (glicerol,
propilenglicol) sau alcoolul diluat, cu rol sicativ. Apa distilată se utilizează în
general în amestec cu alţi solvenţi polari admişi.
c. Adjuvanţi: agenţi de reglare a pH-ului, sisteme tampon, solubilizanţi,
conservanţi antimicrobieni potriviţi, emulgatori (pentru picăturile pentru
ureche-emulsii).
19.3.2. Prepararea picăturilor pentru ureche se realizează, conform FRX prin
dizolvarea, suspendarea sau emulsionarea substanţelor medicamentoase
într-un vehicul corespunzător şi completarea la masa prevăzută (m/m).
19.3.3. Condiţionarea picăturilor pentru ureche se realizează în recipiente bine
închise, de capacitate mică, prevăzute cu sistem de picurare.
În terapia locală a afecţiunilor otice se utilizează şi alte forme farmaceutice
lichide auriculare:
spălături auriculare – se prepară în volume mari şi sunt condiţionate în
recipient specific.
spray-uri auriculare – conţin formulări tip picături pentru ureche care sunt
condiţionate în recipiente prevăzute cu valvă de aerosolizare a preparatului
ca picături fine la locul de aplicare.
176
19.4. PREPARATE BUCOFARINGOLARINGIENE
Preparatele bucofaringolaringiene sunt preparate lichide (soluţii, emulsii,
suspensii), semisolide sau solide destinate igienei şi tratamentului afecţiunilor
cavităţii bucale, gingiilor, dinţilor, faringelui şi laringelui.
Preparatele bucofaringolaringiene sunt menţionate de Suplimentul 2004 al
FRX la monografia Preparate bucofaringiene.
19.4.1. Preparate lichide bucofaringolaringiene
Preparatele bucofaringolaringiene lichide sunt de mai multe categorii (tabel 19.II.):
ape de gură – soluţii pentru spălarea cavităţii bucale cu efect antiseptic,
dezodorizant, astringent, anestezic; se folosesc ca atare sau diluate.
colutorii (badijonaje, pensulaţii) – preparate lichide viscoase, destinate a fi
aplicate pe mucoasa orală, cu acţiune locală;
gargarisme – soluţii apoase concentrate care se diluează în momentul utilizării;
spălarea se face prin barbotarea lichidului, evitând înghiţirea.
inhalaţii, spray-uri, aerosoli.
Tabel.19.II. Componente ale preparatelor lichide bucofaringolaringiene.
Tip de preparat Substanţe medicamentoase Substanţe auxiliare
Ape de gură antiseptice, astringente,
anestezice, antiinflamatoare
solvenţi: apă, alcool,
glicerol.
Colutorii
antiseptice, antimicotice,
astringente, anestezice,
antiinflamatoare.
vehicule: glicerol,
propilenglicol, alţi
solvenţi viscoşi.
Gargarisme
antiseptice, emoliente,
astringente
vehicule: apa distilată,
soluţii extractive apoase
(infuzii).
177
19.4.2. Preparate semisolide bucofaringolaringiene
Acestea sunt reprezentate de unguente hidrofile (geluri buco-adezive).
19.4.3. Preparate solide bucofaringolaringiene
Preparatele bucofaringolaringiene solide sunt diverse, aparţinând unor clase
diferite de forme farmaceutice:
- comprimate de supt
- gume medicamentoase
- comprimate sublinguale
- pudre dentifrice20
19.4.4. Condiţii generale de formulare a preparatelor bucofaringolaringiene:
- corelarea formulării cu tipul de preparat (lichid, solid, semisolid) şi cu
acţiunea urmărită;
- asigurarea unui pH cât mai apropiat de neutralitate (pH-ul salivar);
- preparatele să fie noncariogene şi să aibă un gust plăcut.
19.4.5. Condiţionarea preparatelor bucofaringolaringiene se face în recipiente
bine închise, adecvate tipului de administrare (fig.19.4.).
Fig.19.4. Recipiente de condiţionare pentru ape de gură.
20
Preparat solid utilizat pentru curăţarea danturii.
178
19.5. PREPARATE RECTALE
Preparatele rectale se prezintă ca preparate lichide, semisolide sau solide,
destinate aplicării pe mucoasa rectală, în vederea unei acţiuni locale sau
sistemice.
Acestea sunt reunite în Suplimentul 2004 al FRX în monografia generală
Preparate rectale (Rectalia).
Preparatele rectale sunt formulate fie pentru o acţiune locală, fie sistemică,
datorită posibilităţii de absorbţie a substanţelor medicamentoase prin venele
hemoroidale. Absorbţia pe calea rectală este comparabilă cu cea de la calea orală,
de aceea pentru substanţele puternic active, toxice, dozele maxime prevăzute de
FRX sunt aceleaşi ca la calea orală.
Acolo unde este posibil şi formularea o permite, pH-ul preparatelor lichide
trebuie să fie apropiat celui fiziologic (7,2-7,4).
19.5.1. Preparate rectale lichide - se pot formula ca soluţii, emulsii sau suspensii,
dependent de substanţa medicamentoasă şi de solubilitatea acesteia în
vehiculul ales. Acestea sunt de mai multe tipuri.
Băi rectale – sunt soluţii apoase sau extractive apoase, utilizate în volum
mare la temperatura corpului pentru afecţiuni externe anale sau perianale.
Clisme – sunt administrate endorectal ca spălături sau irigaţii. Sunt preparate
care se administrează in dosis plena21
.
- Clisme cu efect mecanic (evacuator) – se utilizează pentru efectul
laxativ;
- Clisme pentru radiodiagnostic – utilizate în explorarea colonului;
- Clisme medicamentoase – conţin substanţe medicamentoase care
urmează a fi absorbite pe calea rectală prin venele hemoroidale.
21
Administrarea întregii cantităţi de preparat într-o singură priză.
179
- Clisme alimentare – sunt formulate cu substanţe nutritive şi energetice
pentru a suplini alimentaţia orală.
Microclisme (rectiole) - sunt clisme ce conţin un volum mic de lichid (4-10
ml.) şi sunt de asemenea formulate ca preparate unidoză (fig.19.5.)
Aerosoli (spume)
a. b. c.
Fig. 19.5. Mod de condiţionare pentru clisme (a) şi microclisme (b,c) (www.medidose.com,
http://lfofamerica.com).
19.5.2. Preparate rectale semisolide – sunt reprezentate de unguente rectale.
Acestea sunt menţionate de monografie (sunt prezentate în cap.21.).
19.5.3. Preparate rectale solide se prezintă sub formă de supozitoare rectale
(cap.22) sau capsule rectale. FRX oficializează supozitoarele rectale la
monografia separată Supozitoare (Suppositoria).
19.6. PREPARATE VAGINALE
Preparatele vaginale sunt preparate lichide, semisolide sau solide, destinate
aplicării pe mucoasa vaginală, în vederea unei acţiuni locale.
Preparatele cu aplicaţie vaginală sunt reunite în Suplimentul 2004 al FRX la
monografia Preparate vaginale (Vaginalia).
180
Preparatele vaginale sunt concepute în general pentru o acţiune locală; există
însă şi cazuri când absorbţia din mucoasa vaginală este sistemică: pentru
substanţele medicamentoase hormonale (estrogeni, progestative), pentru care
mucoasa are specificitate de absorbţie.
Substanţele medicamentoase aparţin unor clase terapeutice diverse: antibiotice,
antitrichomoniazice22
, antimicotice, antiseptice, astringente, anestezice,
antiinflamatoare, contraceptive.
19.6.1. Preparate vaginale lichide
Acestea sunt destinate spălăturilor vaginale şi se formulează ca soluţii,
suspensii, spume sau spray-uri. De asemenea, se pot formula ca pulberi
reconstituibile pentru spălături vaginale (unidoză), care se dispersează în apă
încălzită ex tempore. În afară de apă şi soluţiile extractive apoase (infuzii) se mai
pot utiliza ca vehicule.
19.6.2. Preparatele vaginale semisolide: sunt unguentele vaginale (descrise la
cap.21.).
19.6.3. Preparatele vaginale solide sunt diverse: capsule moi, comprimate,
supozitoare vaginale (ovule), inserte vaginale.
19.6.4. Condiţionarea preparatelor vaginale este specifică formei farmaceutice -
în recipiente bine închise.
22
Substanţe cu acţiune asupra unui parazit specific vaginal: Trichomonas vaginalis.
181
20. AEROSOLI FARMACEUTICI
Aerosolii farmaceutici sunt preparate alcătuite din substanţe medicamentoase
sub formă de particule lichide sau solide cu grad avansat de fineţe, dispersate într-
un gaz.
Suplimentul 2004 al FRX oficializează aerosolii la monografia generală
Preparate presurizate.
Tabel. 20.I. Caracterizarea aerosolilor ca sistem dispers eterogen
FAZA DISPERSATĂ
(INTERNĂ, DISCONTINUĂ)
FAZA DISPERSANTĂ (MEDIU
DE DISPERSIE,
FAZĂ EXTERNĂ, CONTINUĂ)
- Particule fine solide
- Particule fine lichide Gaz
Aerosolii reprezintă o formă farmaceutică avantajoasă în principal prin
posibilitatea vehiculării substanț ei medicamentoase direct la locul de acț iune
(avantaj important mai ales în cazul aerosolilor de inhalaţie).
Problema principală a formulării în cazul formei de aerosol rămâne generarea
lor. Din acest punct de vedere, există mai multe tipuri de aerosoli:
a. aerosoli obţinuţi prin condensare
b. aerosoli obţinuţi prin dispersare/propulsare
aerosoli obţinuţi prin dispersare cu aer sau vapori de apă
aerosoli obţinuţi prin dispersare cu gaz propulsor
c. aerosoli sub formă de pulberi
182
20.1. Clasificarea aerosolilor după modul de generare
20.1.1. Aerosoli obţinuţi prin condensare
Principiul obţinerii aerosolilor prin condensare constă în antrenarea particulelor
solide sau lichide volatile în aer şi condensarea lor pe o suprafaţă rece (fig. 20.1.)
În terapie această metodă se aplică în cazul soluţiilor de uleiuri volatile, care se
adaugă în apă la temperatura de fierbere, cu evaporare şi antrenarea lor împreună
cu vaporii de apă: ajungând pe căile respiratorii superioare, se condensează şi îşi
manifestă acţiunea decongestivă. Un alt exemplu este cel al aerosolilor tip solid în
gaz, din ţigările antiastmatice.
Fig.20.1. Aerosolizarea prin condensare.
20.1.2. Aerosoli obţinuţi prin dispersare/propulsare
Pentru propulsarea aerosolilor se utilizează mai multe principii:
- generarea de aerosoli cu aer sau vapori de apă.
- generarea de aerosoli cu gaz propulsor în produsele de aerosolizare
presurizate.
183
Ambele tipuri de generare au la bază utilizarea unor dispozitive ce propulsează
preparatul (lichid în general) prin duze, expulzându-l sub formă de ceaţă fină.
Construcţia de bază a dispozitivului cuprinde (fig.20.2.):
- flacon (recipient) în care se introduce formularea (tip soluţie, suspensie
sau emulsie a substanţei medicamentoase); flacoanele sunt din sticlă sau
plastomer suplu pentru aerosolii generaţi cu aer şi din metal pentru aerosolii
generaţi cu gaz propulsor.
- valvă de aerosolizare (componenta cheie, ce sigilează flaconul); valva este
prevăzută cu un cap de apăsare (actuator) care are o duză fină pentru
expulzarea lichidului; valva prezintă în prelungire un tub plonjor în lichidul de
aerosolizat. Unele valve sunt prevăzute şi cu o cameră de dozare a conţinutului,
şi se numesc valve dozatoare (engl. metered aerosol sau metered dose inhaler-
MDI).
- gaz propulsor – este prezent pentru aerosolii generaţi pe acest principiu.
Fig. 20.2. Componente ale unui dispozitiv de aerosolizare.
184
20.1.2.1. Generarea aerosolilor prin dispersare cu aer sau vapori de apă
La acest tip de aerosoli, la apăsarea valvei, curentul de aer (sau vapori)
antrenează lichidul prin duză, acesta fiind dispersat ca aerosol (fig. 20.3.).
Fig.20.3. Propulsarea aerosolilor cu aer (ex. spray nazal – www.photo-dictionary.com).
20.1.2.2. Generarea aerosolilor prin dispersare cu gaz propulsor
La acest tip de aerosoli propulsarea se realizează cu ajutorul unui gaz: gazul
poate fi sub presiune (comprimat sau lichefiat). În cazul gazului lichefiat, acesta se
află într-un echilibru constant cu vaporii săi: în interiorul flaconului se află
formularea lichidă de substanţă medicamentoasă, gazul lichefiat şi vaporii gazului
(fig.20.4.).
Fig.20.4. Dispersarea aerosolilor ca particule fine cu ajutorul unui gaz propulsor.
185
20.2. Clasificarea aerosolilor după calea de administrare
20.2.1. Aerosoli aplicaţi pe piele şi mucoase
Aceştia pot fi aerosoli generaţi cu aer sau cu gaz propulsor (tabel 20.II.).
Prezintă avantajul unei stabilităţi crescute; de asemenea, se elimină contactul
manual cu suprafaţa de tratat.
Tabel 20.II. Tipuri de aerosoli aplicaţi pe piele şi mucoase şi caracteristicile lor.
Spray dermic - Dispersie fină a SM. la locul de aplicare
- Efect răcoritor
- Valvă continuă
- Substanţe antiinflamatoare, antimicotice,
antiseptice
Spray nazal - Valvă dozatoare
- Formulare tip picături pentru nas (erine)
Spray bucal,
bucofaringian
- Valvă dozatoare sau continuă
- Substanţe antiinflamatoare, antiseptice,
dezodorizante, etc.
Spray otic - Formulare tip picături pentru ureche
Spray vaginal - Aerosol tip spumă
- Valvă nedozatoare (continuă)
20.2.2. Aerosoli de inhalaţie
Aerosolii inhalatori sunt aerosoli în doze măsurate (eng. metered dose
inhaler- MDI). Administrarea corectă presupune sincronizarea inspirului cu
activarea dispozitivului. La copii, se poate ataşa la dispozitiv o cameră de
prelungire (spacer) pentru uşurarea administrării (fig.20.5.).
186
Fig.20.5. Administrarea aerosolilor inhalatori la copii cu ajutorul unui prelungitor (spacer).
Aerosoli sub formă de soluţii sau suspensii ale substanţei medicamentoase
aerosolizate cu gaz propulsor.
La acest tip de dispozitive, valva este poziţionată în partea inferioară, iar capul
de apăsare îl reprezintă flaconul însuşi (fig. 20.6.)
Fig.20.6. Modul de administrare al aerosolilor inhalatori cu gaz propulsor.
Aerosoli sub formă de pulberi fine în sistem nepresurizat
Pulberile pentru inhalaţii se administrează cu ajutorul unor dispozitive speciale
care realizează doar dozarea, aerosolizarea efectuându-se cu forţa de inspir a
pacientului. Pulberile au particule de dimensiuni micronice şi sunt condiţionate
187
multidoză sau unidoză. Dispozitivele dozate prezintă pulberea condiţionată în
capsule tari (operculate) sau blistere, care sunt perforate în momentul administrării
şi pulberea este pusă în libertate (fig.20.7.).
a. b. c.
click
inhalare
deschidere
d. e.
Fig.20.7. Dispozitive pentru pulberi inhalatorii condiţionate in capsule: a, b. dispozitiv tip
Rotahaler; c. dispozitiv tip Handihaler; d. Dispozitiv Diskus pentru pulberi inhalatorii
condiţionate în blistere – poziţionarea blisterului în interiorul dispozitivului; e. mod de
folosire al dispozitivului Diskus (www.cipladoc.com, www.emedicine.medscape.com,
www.newsfox.com).
188
21. UNGUENTE
Unguentele sunt preparate farmaceutice semisolide, destinate aplicării pe piele
sau mucoase în scop terapeutic sau de protecţie; sunt constituite din excipienţi
(baze de unguent) în care se pot încorpora substanţe medicamentoase.
Farmacopeea Română Ed. a X-a oficializează 2 monografii generale -
Unguente (Unguenta) şi Unguente oftalmice (Unguenta ophtalmica) - şi o serie de
monografii individuale. În Suplimentul 2004 al FRX unguentele sunt înscrise la
monografia Preparate semisolide pentru aplicaţii cutanate (Preparationes molles
ad usum dermicum).
După scopul formulării, există mai multe tipuri de unguente.
Unguente medicamentoase – acestea conţin substanţe medicamentoase şi sunt
destinate tratamentului unei afecţiuni specifice; pot fi:
- unguente dermice (aplicate pe piele);
- unguente aplicate pe mucoase: oftalmice, nazale, otice, vaginale,
rectale, bucale.
Unguente de protecţie - sunt concepute contra acţiunii agresive a unor agenţi
nocivi; sunt utilizate în industrie pentru protecţia suprafeţelor de piele expuse (ex.
mâinile operatorilor).
Unguente cosmetice - pentru îngrijirea pielii sănătoase.
21.1. Formularea unguentelor
Acesta este un aspect important care urmăreşte dispersarea substanţei
medicamentoase în substanţa auxiliară (excipient), care poartă numele de bază de
unguent şi asigurarea condiţiilor specifice locului de aplicare. Baza de unguent
trebuie să îndeplinească următoarele calităţi:
- consistenţă semisolidă;
- capacitate de etalare.
189
Baza de unguent este în general alcătuită din mai mulţi excipienţi de consistenţe
diverse (solizi, semisolizi, lichizi) care împreună îi conferă proprietăţile dorite.
ex. mai mulţi excipienţi lipofili în diverse proporţii formează prin topire o bază de
unguent adecvată: ulei de floarea soarelui (excipient lichid), ceară (excipient solid),
vaselină23
(excipient semisolid).
Denumirea de unguent este o denumire generică; funcţie de tipul de formulare,
există o serie de denumiri specifice, fiecare cu anumite caracteristici:
pomezi (fr. pommade) – sunt unguente cu baze lipofile, ce formează un film
superficial gras pe piele şi sunt alcătuite dintr-o fază continuă, omogenă.
creme – reprezintă sisteme disperse tip emulsie în fază semisolidă
(unguente-emulsii), la care faza uleioasă este reprezentată de excipienţi
lipofili, iar faza apoasă este peste 10 % din masa preparatului.
paste – reprezintă sisteme disperse tip suspensie în fază semisolidă
(unguente-suspensii): substanţa medicamentoasă este suspendată în faza
semisolidă, reprezentată de baza de unguent în proporţie mare (peste 25 %)
şi la aplicare formează un film protector pe piele.
geluri – reprezintă unguente la care baza de unguent are o consistenţă
hidrofilă şi aspect translucid. Aceste baze se obţin din substanţe care se
îmbibă şi se structurează în apă ca baze viscoase (polimeri hidrofili)
(fig.21.1.).
23
Excipient lipofil de consistenţă semisolidă, de culoare alb translucid, obţinut la rafinarea
petrolului; conţine un amestec de hidrocarburi.
190
a. b. c.
Fig. 21.1. Aspectul unor unguente: a. pomadă; b. cremă; c. gel.
Funcţie de solubilitatea în baza de unguent, substanţa medicamentoasă poate
forma diverse tipuri de dispersie (tabel 21.I.).
Tabel.21.I. Tipuri de sisteme disperse ce pot exista pentru forma farmaceutică de unguent.
Solubilitatea
substanţei
medicamentoase în
baza de unguent
Tip de sistem dispers
- substanţă solidă sau
lichidă solubilă în baza
de unguent;
SISTEM
OMOGEN
(TIP SOLUŢIE)
- SOLID/SEMISOLID (S/SS)
- LICHID/SEMISOLID (L/SS)
substanţă solidă
insolubilă în baza de
unguent;
SISTEM
ETEROGEN
(TIP SUSPENSIE)
- SOLID/SEMISOLID (S/SS)
substanţă lichidă
insolubilă în baza de
unguent.
SISTEM
ETEROGEN
(TIP EMULSIE)
- LICHID/SEMISOLID (L/SS)
Baza de unguent are în principal rolul de a încorpora substanţa
medicamentoasă în masa sa şi de a o transporta la locul de acţiune. Pe lângă acest
rol, baza de unguent contribuie şi la absorbţia substanţei medicamentoase în
profunzimea locului de aplicare.
191
La formularea unguentelor, se vor avea în vedere anumite criterii de alegere a
bazei:
stadiul bolii (acut, cronic);
acţiunea dorită (locală, în profunzimea locului de aplicare);
caracteristicile fizico-chimice ale substanţei medicamentoase.
Unguentele care se aplică pe plăgi, arsuri, pielea sugarilor trebuie să fie
preparate cu baze de unguent cu proprietăţi emulsive sau peilculogene; se asigură
sterilitatea şi evitarea contaminării ulterioare cu microorganisme.
Componentele unguentelor
a. Substanţele medicamentoase formulate în unguente sunt destinate fie unei
acţiuni locale în tratamentul dermatologic (antibiotice, antifungice, antiseptice,
astringente, sicative, etc.), fie unei acţiuni în profunzimea locului de aplicare
(substanţe antiinflamatoare).
b. Bazele de unguent se impart în:
baze lipofile (grase) – sunt insolubile în apă, solubile în uleiuri şi sunt
nelavabile.
Conţin excipienţi semisolizi, solizi, lichizi aparţinând următoarelor clase
chimice:
- gliceride: grăsimi vegetale sau animale solide, uleiuri vegetale; uleiuri
hidrogenate;
- hidrocarburi: vaselină, parafină solidă, parafină lichidă;
- siliconi (polisiloxani);
- ceruri (esteri ai acizilor graşi cu alcoolii graşi): lanolina24
, cetaceum25
,
ceara de albine;
24
Masă galbenă, semisolidă, filantă, cu miros specific, obţinută prin ecxtracţie din lâna oilor. 25
Ceară cristalină purificată, care provine din cavităţile craniene şi pericraniene ale caşalotului
(Physeter macrocephalus L sau Physeter catodon).
192
baze – emulsii - acestea au o capacitate superioară de etalare şi de penetrare
prin piele şi absorbţie a substanţei medicamentoase de la locul de aplicare.
Funcţie de tipul de emulsie pe care îl reprezintă, sunt:
- baze – emulsii de tip apă în ulei (A/U): la acestea faza uleioasă este
alcătuită din excipienţi lipofili, iar faza internă (emulsionată) este apa sau
soluţii apoase medicamentoase;
- baze – emulsii de tip ulei în apă (U/A): excipienţii graşi sunt încorporaţi
ca fază internă emulsionată în faza externă apoasă.
La fiecare tip de bază, emulgatorul este încorporat în faza externă.
baze hidrofile (hidrogeluri) – acest tip de baze de unguent sunt bine tolerate,
lavabile şi au un aspect elegant. Se obţin din polimeri hidrofili care se îmbibă în
prezenţa apei - polimeri organici naturali ca amidon sau alginaţi, polimeri
semisintetici (derivaţi celulozici) sau sintetici (carbopol, polietilenglicoli).
21.2. Prepararea unguentelor se realizează dependent de tipul de bază de unguent
pe care îl conţin.
Unguentele cu baze lipofile se prepară prin topirea excipienţilor şi
încorporarea substanţei medicamentoase, urmată de amestecare până la răcire.
Unguentele - emulsii se prepară prin emulsionarea fazei interne în faza externă
în care s-a încorporat emulgatorul şi amestecare până la răcire; substanţa
medicamentoasă se dispersează în una din faze.
Unguentele cu baze hidrofile se prepară prin obţinerea bazei de unguent
(hidrogel) şi încorporarea substanţelor medicamentoase în bază.
21.3. Condiţionarea (ambalarea) unguentelor
Se realizează în recipiente bine închise (flacoane de sticlă, cutii plastomer,
tuburi din aluminiu sau plastomer). Unguentele se păstrează la o temperatură de
maxim 25º C.
193
21.4. Caracteristicile unguentelor
Unguentele trebuie să aibă un aspect omogen, culoare şi miros caracteristice
componentelor.
FRX prezintă şi o condiţie obligatorie legată de pH-ul unguentelor: acesta
trebuie să fie cuprins între 4,5 - 8,5.
21.5. Unguente aplicate pe mucoase
Unguente oftalmice
FRX prezintă o serie de precizări suplimentare în monografia generală
Unguenta ophtalmica. Unguentele oftalmice sunt definite ca preparate
farmaceutice semisolide, sterile, care se aplică pe mucoasa conjunctivală.
Avantajul principal al acestora îl reprezintă creşterea timpului de contact cu
mucoasa conjunctivală.
Unguentele oftamice se prepară în condiţii aseptice cu baze de unguent
lipofile şi neiritante. Ca la toate preparatele oftalmice, există obligativitatea
sterilităţii.
Unguentele oftalmice se condiţionează în recipiente închise etanş, cu cel mult
10 g. unguent (în practică, frecvent se utilizează recipiente de capacitate mai
mică: 2-7 g.).
Unguente aplicate pe alte mucoase
La unguentele aplicate pe mucoasele nazală, otică, vaginală, rectală, bucală,
baza de unguent se alege funcţie de caracteristicile mucoasei şi scopul terapeutic.
De exemplu, pentru aplicaţii pe mucoasa bucală se preferă bazele de unguent
hidrofile (formulare tip gel bucal).
pH-ul se va regla funcţie de condiţiile mucoasei (ex. mucoasa nazală, otică),
dar şi de cerinţele formei de unguent.
194
22. SUPOZITOARE
Farmacopeea Română Ediţia a X-a prezintă o monografie generală pentru
supozitoare: Suppositoria (Supozitoare) şi o serie de monografii individuale.
Conform FRX, supozitoarele sunt forme farmaceutice solide, care conţin
doze unitare din una sau mai multe substanţe medicamentoase; sunt destinate
administrării pe cale rectală, vaginală, uretrală.
În Suplimentul 2004 al Farmacopeei, fiecare tip de supozitoare este menţionat
la monografii generale diferite: supozitoarele rectale sunt oficializate la monografia
Preparate rectale (Rectalia), supozitoarele vaginale la monografia Preparate
vaginale (Vaginalia) şi supozitoarele uretrale la monografia Creioane (Styli).
În tabelul 22.I. sunt prezentate o serie de caracteristici ale celor trei tipuri de
supozitoare.
Tabel.22. I. Caracteristici de bază ale diverselor tipuri de supozitoare
Tip de
supozitor
Formă Masă
Supozitoare
rectale
-cilindro-conică sau de torpilă;
- adulţi 2-3 g;
- copii 1-2 g.
Supozitoare
vaginale
(ovule)
- sferică sau ovală (FRX)
- forme diverse (Supl. 2004).
- 2-4 g (cu baze
lipofile);
- 5-12 g. (cu masă
glicero-gelatinoasă).
Supozitoare
uretrale
(bujiuri)
- cilindri ascuţiţi la un capăt
- 2-3 g.
195
22.1. Formularea supozitoarelor
Supozitoarele rectale sunt destinate tratamentului local al mucoasei rectale
sau tratamentului sistemic, având în vedere posibilitatea de absorbţie completă a
substanţei medicamentoase prin venele hemoroidale. Din acest punct de vedere,
FRX prevede ca dozele terapeutice maxime pentru substanţele toxice şi pentru cele
puternic active sunt aceleaşi cu cele pentru preparatele farmaceutice administrate
intern.
Pentru tratamentul local al afecţiunilor hemoroidale se includ substanţe
antiinflamatoare, antiseptice, astringente, antiseptice, antibiotice. În vederea
efectului sistemic, gama de substanţe medicamentoase formulate este largă.
Supozitoarele rectale reprezintă o formă farmaceutică preferată în medicaţia
pediatrică, dar şi la bătrâni sau în anumite afecţiuni pentru care tratamentul per os
nu este de dorit. În medicaţia pediatrică, supozitoarele conţin substanţe sedative,
antipiretice, analgezice, laxative, etc.
Supozitoarele vaginale (ovulele) asigură în general un tratament local;
pentru substanţele hormonale se poate realiza şi o absorbţie sistemică (derivaţi
estrogenici sau progestativi).
Supozitoarele uretrale sunt destinate tratamentului afecţiunilor urinare la
bărbat. Actualmente utilizarea s-a restrâns considerabil, preferându-se abordarea
tratamentului sistemic per os.
În toate cazurile, substanţele medicamentoase se vor încorpora în
excipientul principal, de consistenţă solidă, care se numeşte bază de supozitor
(masă de supozitor). Rolul bazei de supozitor este de a vehicula substanţele
medicamentoase la locul de acţiune (mucoasa rectală, vaginală, uretrală, după caz).
Funcţie de modul de dispersie a substanţei medicamentoase în baza de
supozitor, se pot întâlni mai multe tipuri de sisteme disperse, substanţa
medicamentoasă putându-se dizolva, suspenda sau emulsiona în bază (tabel 22.II.).
196
Tabel. 22.II. Tipuri de sisteme disperse ce pot exista pentru forma farmaceutică de
supozitor
Solubilitatea
substanţei
medicamentoase în
baza de supozitor
Tip de sistem dispers
-substanţă solidă sau
lichidă solubilă în baza
de supozitor
SISTEM
OMOGEN
(TIP SOLUŢIE)
- SOLID/SOLID (S/S)
- LICHID/SOLID (L/S)
-substanţă solidă
insolubilă în baza de
supozitor
SISTEM
ETEROGEN
(TIP SUSPENSIE)
- SOLID/SOLID (S/S)
-substanţă lichidă
insolubilă în baza de
supozitor
SISTEM
ETEROGEN
(TIP EMULSIE)
- LICHID/SOLID (L/S)
FRX oficializează două tipuri de baze de supozitor.
Bazele de supozitor liposolubile sunt excipienţi de consistenţă solidă,
grăsoasă, care cedează substanţa medicamentoasă prin topire la temperatura
corpului. Aceste baze trebuie să aibă, în consecinţă, un interval de topire situat în
jurul temperaturii corpului uman (37 °C).
FRX menţionează două baze de supozitor lipofile: untul de cacao şi gliceridele
semisintetice neutre.
Untul de cacao (Oleum cacao, Butir cacao) se prezintă ca o masă solidă, de
culoare galbenă, cu miros specific de cacao, fiind obţinut prin presarea seminţelor
arborelui de cacao (Theobroma cacao) (fig.22.1.a.). Din punct de vedere chimic,
este alcătuit dintr-un amestec de gliceride (mono-, di- sau trigliceride cu diverşi
acizi graşi, din care predomină acidul oleic). Întrucât untul de cacao prezintă o serie
de dezavantaje legate de originea sa naturală (râncezire, fenomen de polimorfism
care induce dificultăţi la preparare, lipire de forme în cazul turnării), s-au obţinut
prin semisinteză o serie de mase de supozitor cu proprietăţi superioare.
197
Astfel au fost fabricate diverse sorturi de gliceride semisintetice neutre, prin
selectarea acizilor graşi şi reesterificare. Gliceridele semisintetice neutre sunt mase
de culoare albă, cu aspect elegant, care se pot prelucra foarte uşor în industrie.
Bazele de supozitor hidrosolubile sunt amestecuri de substanţe care se
prepară în general prin încălzire şi ulterior solidifică la răcire. Aceste baze cedează
substanţa medicamentoasă prin dizolvare în fluidele corpului (mucus rectal,
vaginal). În consecinţă, cedarea substanţei medicamentoase din aceste baze are loc
mai lent decât din bazele liposolubile, dată fiind cantitatea redusă de lichid de la
nivelul mucoaselor menţionate.
Dintre aceste baze, FRX oficializează masa glicerogelatinoasă (amestec de
gelatină, glicerină şi apă care se bazează pe îmbibarea gelatinei şi formarea unei
dispersii viscoase care la răcire solidifică – fig.22.1.-b.) şi amestecurile de
polietilenglicoli.
a. b.
Fig. 22.1. a. unt de cacao. b. aspectul supozitoarelor cu diverse baze.
22.2. Prepararea supozitoarelor
Prepararea supozitoarelor se poate realiza prin următoarele metode:
- modelare manuală
- topire-turnare
- presare
198
În toate cazurile, procedeul implică încorporarea substanţei medicamentoase în
baza de supozitor şi prelucrarea prin una din metode (fig.22.2.).
Metoda de modelare manuală se aplică încă în farmacii şi se bazează pe
proprietatea de plasticitate a bazelor liposolubile (unt de cacao, gliceride
semisintetice neutre), care se pot modela prin prelucrare manuală.
Metoda de topire - turnare este cea aplicată industrial, datorită metodei
automatizate. Principiul metodei cuprinde etapele sintetizate în fig. 22.2.
Metoda de presare se bazează tot pe proprietatea de plasticitate a bazelor
lipofile, cărora li se poate imprima o anumită formă la presare. Metoda nu se mai
aplică astăzi din cauza dezavantajelor legate de lipsa uniformităţii masei şi
conţinutului supozitoarelor obţinute.
FORMULARE/
TIP DE BAZĂ
CARACTERISTICI DE PREPARARE
Baze
liposolubile:
încorporarea
substanţei
medicamentoase
în baza de
supozitor topită
în industrie - turnarea direct în recipientele de condiţionare
primară (tipare-ambalaje)
Baze
hidrosolubile:
încorporarea
substanţei
medicamentoase
în baza
preparată în
prealabil
Fig. 22.2. Etapele preparării supozitoarelor
199
22.3. Condiţionarea (ambalarea) supozitoarelor – în recipiente bine închise;
supozitoarele se păstrează la o temperatură de cel mult 25º C.
În farmacie, supozitoarele se condiţionează în cutii de plastomer, iar în
industrie în folii de plastic termosudate numite tipare-ambalaje (fig. 22.3.)
Fig. 22.3. Tipare-ambalaje pentru supozitoare.
22.4. Caracteristici ale supozitoarelor
FRX prevede ca supozitoarele să prezinte un aspect omogen, să-şi păstreze
forma şi consistenţa la temperatura camerei. Astfel, examinate cu lupa (4,5x) în
secţiune longitudinală, supozitoarele nu trebuie să prezinte aglomerări de particule,
cristale, bule de aer.
O determinare importantă de control al calităţii supozitoarelor o reprezintă
determinarea comportamentului la topire/dizolvare, prin care se setează un timp
maxim in vitro pentru cedarea substanţelor medicamentoase funcţie de tipul de
bază ce îl conţin supozitoarele.
200
23. FORME ADEZIVE CUTANATE
Formele adezive cutanate sunt produse destinate a fi aplicate pe piele ca
pansament compresiv sau prin simpla presare. Acestea sunt de mai multe categorii,
însă Farmacopeea Română (Suplimentul 2004) oficializează monografia Sisteme
terapeutice transdermice şi subcapitolul Plasturi medicamentoşi în cadrul
monografiei Preparate semisolide pentru aplicaţii cutanate.
23.1. Forme adezive nemedicamentoase: sunt destinate a fixa materialul de
pansament pe piele sau a proteja pielea; sunt alcătuite dintr-un excipient adeziv
dispersat pe un suport.
a. emplastre cauciucate (sparadrape) – pot fi perforate sau nu;
b. pansamente adezive – pe suprafaţa suportului se găseşte un material de
pansament textil.
23.2. Forme adezive medicamentoase: din punct de vedere al manifestării
acţiunii medicamentoase (al penetrării substanţei medicamentoase prin piele),
acestea sunt:
cu acţiune locală: emplastre, pansamente adezive, timbre.
cu acţiune generală: sisteme terapeutice transdermice (STT-uri, patch-uri).
23.2.1. Forme adezive medicamentoase cu acţiune locală
a. Emplastre medicamentoase (plasturi medicamentoşi) - sunt preparate
semisolide conţinând una sau mai multe substanţe medicamentoase
dispersate într-o bază adezivă moale, care este dispersată uniform pe
suprafaţa unui suport în scopul aplicării pe piele.
Din această categorie, utilizaţi la scară largă sunt plasturii cu acţiune
keratolitică (emplastre coricide pentru bătături) şi cele antiherpetice (fig.
23.1.).
201
Fig. 23.1. Aplicarea unui plasture antiherpetic (http://www.vivodibenessere.it).
b. Pansamente adezive – sunt destinate a fi aplicate în general pe răni: sunt
alcătuite dintr-un suport adeziv pe suprafaţa căruia se aplică un material
textil impregnat cu o substanţă medicamentoasă. Acestea se prezintă ca
benzi decupate şi ambalate individual (ex. plasturi cu rivanol).
c. Timbre – sunt utilizate în scop diagnostic, fiind impregnate cu substanţe
reactogene; sunt circulare, au diametru mic (1 cm.) şi în centru se găseşte
substanţa fixată pe suportul adeziv.
23.2.2. Forme adezive medicamentoase cu acţiune sistemică
În această categorie se încadrează sistemele terapeutice transdermice (abr.
STT, engl. Transdermal Therapeutic System, TTS).
Acestea sunt dispozitive adezive ce servesc ca suport sau vehicul pentru
una sau mai multe substanţe medicamentoase destinate a fi aplicate pe piele sau
pe un loc delimitat, în vederea unei acţiuni sistemice, după eliberarea şi
traversarea barierelor cutanate (tabel 23.I.).
202
Tabel 23.I. Avantaje şi dezavantaje ale STT-urilor.
Avantaje Dezavantaje
Avantaje corelate cu eliberarea
controlată a substanţei medicamentoase:
- evitarea efectelor secundare;
- complianţa crescută prin administrare la
intervale mari;
☻ Posibilităţi limitate de
formulare (număr redus
de substanţe
medicamentoase);
Evitarea primului pasaj hepatic; ☻ Apariţia efectelor iritative
sau alergice la locul
aderării dispozitivului;
Comoditatea administrării. ☻ Posibilitatea dezlipirii
STT-ului;
Având în vedere rolul de barieră al pielii, există puţine substanţe
medicamentoase care pot fi absorbite prin piele direct în fluxul sanguin.
Nitroglicerina a fost una din primele substanţe medicamentoase formulată ca STT,
datorită versatilităţii sale. Alte substanţe care se pretează a fi formulate astfel sunt:
fentanylul (un analgezic din clasa opiaceelor), nicotina (STT-uri pentru combaterea
sevrajului după renunţarea la fumat), hormonii estrogeni (STT-uri pentru
substituţia hormonală în menopauză), clonidina ca antihipertensiv, scopolamine
pentru răul de mişcare.
Din punct de vedere al formulării, cuvântul sistem implică eliberarea
modificată a substanţei medicamentoase. Sistemele terapeutice transdermice au o
eliberare constantă a substanţei pe o perioadă prestabilită de timp (12 ore, 24 ore
sau chiar câteva zile). Acest model de eliberare se numeşte eliberare controlată
(fig.23.2.).
203
a. b.
Fig. 23.3. Modelul de eliberare controlată al STT-ului (a. - concentraţia de substanţă este
constantă pe unitatea de timp), comparativ cu o formă cu eliberare convenţională (b.,
comprimate - apar fluctuaţii de concentraţie corespunzătoare dozelor administrate).
Funcţie de substanţa pe care o conţin şi de acţiunea ei terapeutică, STT-urile
se fixează pe diverse zone ale corpului: braţ (fig.23.3.), coapsă, în spatele urechii
(ex. pentru cele indicate în răul de mişcare).
Fig. 23.3. Aplicarea STT-urilor pe braţ (http://m.drugabuse.gov).
204
24. PULBERI MEDICAMENTOASE
Pulberile medicamentoase sunt preparate farmaceutice solide, alcătuite din
particule uniforme ale uneia sau mai multor substanţe medicamentoase, asociate
sau nu cu substanţe auxiliare; sunt folosite ca atare sau divizate în doze unitare.
FRX oficializează o monografie generală Pulberi (Pulveres) şi 3 monografii
individuale. În Suplimentul 2004 pulberile sunt prevăzute în monografiile Pulberi
pentru administrare orală, Pulberi pentru aplicaţii cutanate, Pulberi pentru
inhalaţii.
Pulberile sunt sisteme disperse eterogene de solid în gaz (S/G), în care faza
dispersată solidă predomină.
Pulberile aparţin mai multor categorii şi se pot clasifica funcţie de criterii
diverse:
formulare:
- pulberi simple – conţin o singură substanţă medicamentoasă, cu sau fără
adaos de excipienţi;
- pulberi compuse – conţin două sau mai multe substanţe medicamentoase.
repartizarea dozelor:
- pulberi unidoză (divizate în doze unitare) – sunt ambalate industrial în
pliculeţe (saşete) termosudate;
- pulberi multidoză- sunt ambalate în recipiente prevăzute cu unitate de
prelevare (linguriţă, spatulă, etc).
calea de administrare:
- pulberi pentru administrare orală (ca atare sau după dispersare în apă);
- pulberi aplicate pe piele sau mucoase (pudre).
utilizare:
- pudre medicamentoase;
205
- pudre cosmetice.
24.1. Formularea pulberilor
În formularea pulberilor se va ţine seama de proprietăţile fizico-chimice ale
substanţelor medicamentoase, dar şi de calea de administrare. Având în vedere
specificitatea acestei forme farmaceutice, devin importante proprietăţile
particulelor individuale ce alcătuiesc pulberea (forma, gradul de fineţe), dar şi alte
proprietăţi ce determină comportamentul la prelucrarea pulberii în totalitate
(densitate).
Pentru pulberile orale este important şi modul de administrare (ca atare sau
după dispersare în apă). În cazul pulberilor orale care se înghit ca atare gradul de
fineţe trebuie să fie mai avansat decât pentru pulberile care se dizolvă în apă
înaintea administrării. În ambele cazuri însă, asigurarea unui gust plăcut al
preparatului este esenţială.
Pulberile orale prezintă unele avantaje faţă de alte forme farmaceutice:
- eliberarea imediată a substanţei medicamentoase, absorbţie îmbunătăţită
faţă de alte forme solide;
- stabilitate mare faţă de preparatele lichide;
- posibilitatea încorporării de doze mari de substanţe medicamentoase.
Există însă şi o serie de dezavantaje ale pulberilor orale:
- limitări în mascarea gustului;
- fabricare laborioasă, timp îndelungat.
Pentru pudre, proprietăţi precum: capacitatea de etalare, capacitatea de
adsorbţie, o bună curgere a pulberii26
, gradul de fineţe foarte avansat sunt esentiale
în calitatea preparatului.
26
Capacitatea particulelor unei pulberi de a aluneca unele faţă de altele sub influenţa gravitaţiei sau
sub influenţa altor forţe (vibraţie, presiune).
206
Ingrediente la formularea pulberilor
Pulberi orale: în pulberile orale se formulează substanţe medicamentoase
din clase terapeutice diverse.
În cazul pulberilor, substanţele medicamentoase sunt dispersate în masa
excipientului numit diluant; acesta dă masă preparatului, fiind echivalentul
solventului sau vehicului de la formele lichide, sau al bazei de unguent.
Alte ingrediente importante pentru pulberile orale sunt corectorii de gust, miros
(edulcoranţi, aromatizanţi) sau alţi stabilizanţi.
Pudre: în compoziţia pudrelor se preferă diluanţi cu proprietăţi sicative, de
etalare, lubrifiere (ex. talc, amidon, caolin). Substanţele medicamentoase formulate
în pudre sunt antibiotice, antiseptice, antifungice, etc.
24.2. Prepararea pulberilor
La prepararea pulberilor se vor parcurge o serie de operaţii preliminare
esenţiale, în ordinea logică prezentată în fig 24.1. Uscarea pulberilor este o operaţie
importantă în asigurarea stabilităţii şi în facilitarea pulverizării. Pulverizarea
asigură un grad de fineţe corespunzător scopului administrării şi creşte viteza de
dizolvare prin micşorarea mărimii particulelor. Prin cernere se realizează sortarea
particulelor pe intervale granulometrice. Amestecarea pulberilor realizează
repartiţia uniformă a dozei de substanţă medicamentoasă în masa totală a pulberii,
având implicaţii în uniformitatea conţinutului.
207
Fig. 24.1. Operaţii preliminare la prepararea pulberilor farmaceutice
24.3. Condiţionarea (ambalarea) pulberilor
Conform FRX, pulberile se condiţionează în recipiente bine închise.
Pulberile multidoză se condiţionează în flacoane de sticlă sau împreună cu
măsura dozatoare.
208
Pulberile unidoză se condiţionează în capsule de hârtie, capsule gelatinoase
tari, plicuri termosudate (saşete). Pudrele se condiţionează în cutii cu capac perforat
care să permită aplicarea pe piele sau mucoase.
24.4. Caracteristici şi controlul calităţii pulberilor
- Omogenitatea: pulberile trebuie să aibă un aspect uniform (fără aglomerări
de particule).
- Gradul de fineţe al pulberii - se determină cu ajutorul sitelor standard.
209
25. GRANULE
Granulele sunt preparate farmaceutice solide constituite din agregate
solide uscate ale particulelor pulverulente, suficient de rezistente la manipulare,
destinate administrării orale. Unele granule sunt înghiţite sau mestecate, altele
sunt dizolvate sau dispersate în apă sau în alt lichid corespunzător, înainte de
administrare (Supl. 2004, FRX).
Obţinerea granulelor implică un procedeu de aglomerare a particulelor
pulberilor. Acest procedeu prezintă o serie de avantaje:
– scăderea volumului faț ă de pulberea iniţială, care implică îmbunătăţirea
caracteristicilor tehnologice ale amestecului (curgere, etc.);
– stabilitate crescută faţă de pulberi;
Granulele pot reprezenta o formă farmaceutică propriu-zisă, care se
administrează ca atare, prin înghiţire sau după dispersare în apă. Acestea se numesc
zaharuri granulate, datorită conț inutului mare în zahăr sau alte zaharuri.
Zaharurile granulate se pot formula în moduri diverse:
- zaharuri granulate propriu-zise
- zaharuri granulate efervescente: acestea se administrează după dizolvare în
apă cu efervescenţă. Efervescenţa rezultă din reacţia dintre un acid slab (acid
tartric, citric, malic) şi o bază slabă (bicarbonat de sodiu, bicarbonat de
potasiu).
O categorie aparte o reprezintă granulele pentru siropuri sau suspensii. Acestea
se formulează ca preparate multidoză reconstituibile ex tempore (sunt descrise la
cap. Siropuri şi cap. Suspensii).
Granulele sunt şi o formă intermediară importantă în prepararea altor forme
farmaceutice: capsule tari sau comprimate (fig.25.1.)
210
Pentru capsulele tari, umplerea cu granule poate asigura o eliberare
modificată27
sau o rezolvare a unor incompatibilităţi între componentele formulării
conţinutului. În scopul modificării eliberării, granulele se pot acoperi cu straturi
gastrosolubile (solubile la pH-ul gastric) sau enterosolubile (solubile la pH-ul
intestinal).
Granule ca formă propriu-zisă
- zaharuri granulate
- zaharuri granulate efervescente
Granule acoperite
- gastrosolubile
- enterosolubile
Granule ca formă intermediară
- granule convenţionale
- granule cu eliberare modificată
- pelete
Granule pt. comprimate
Granule încapsulate
Fig. 25.1.Tipuri de granule.
În cazul comprimatelor, prepararea intermediară a granulelor a constituit pentru
mult timp singura metodă tehnologică de obţinere. Datorită gradului avansat de
coeziune, granulele supuse presiunii conduc la comprimate corespunzătoare.
Actualmente însă, granularea nu mai reprezintă unica metodă de obţinere a
comprimatelor, însă este o metodă reproductibilă şi aplicabilă în continuare la scară
largă.
O categorie aparte de granule o reprezintă peletele (minigranulele). Acestea
sunt granule sferice, netede, cu rezistenţă mecanică mare şi dimensiuni de 0,5-1,5
27
Forme farmaceutice cu eliberare modificată: forme farmaceutice la care se modifică timpul, viteza
sau locul eliberării substanţei medicamentoase.
211
mm. Se obţin prin procedee specifice şi ulterior se acoperă succesiv cu straturi
polimerice; sunt formulate în general pentru o eliberare modificată
(enterosolubile28
sau cu eliberare prelungită- retard). Peletele se pot include în
capsule tari sau se pot comprima (fig. 25.2.).
Farmacopeea Română descrie granulele acoperite, “cu unul sau mai multe
straturi continue şi uniforme, formate din substanţe cu rol de protecţie sau cu rol de
dirijare a eliberării substanţelor active”.
Deci, acoperirea granulelor poate avea şi alte scopuri în afara unei eliberări
modificate: protecţia substanţei medicamentoase de factorii externi, mascarea
gustului.
Fig. 25.2. Pelete: aspect ș i modul de condiț ionare în capsule gelatinoase tari.
25.1. Formularea granulelor
Formularea are în vedere tipul de granule care se intenţionează a se obţine, cât
şi proprietăţile substanţei medicamentoase şi modul de eliberare a acesteia
(eliberare convenţională sau modificată). Funcţie de aceste considerente se vor
selecta ingredientele formulării:
- substanţe medicamentoase: pentru zaharurile granulate se formulează de
obicei substanţe anodine (vitamine, minerale sau substanţe cu acţiune
antipiretică antiinflamatoare, analgezică, etc.).
28
Eliberare la nivel intestinal pe baza solubilităţii specifice a excipienţilor formei farmaceutice la
pH-ul intestinului.
212
- substanţe auxiliare
- Diluanţi: se aleg dependent de tipul de granule: pentru zaharurile
granulate, diluanţii vor avea şi putere de îndulcire: zahăr, glucoză,
manitol, sorbitol, etc.
- Lianț i (sin. aglutinanţi) - reprezintă excipienţii-cheie în formularea
granulelor, cu rolul de a aglomera particulele de pulbere, datorită
proprietăţilor adezive pe care le posedă. Lianţii pot fi soluţii viscoase de
polimeri sau siropuri de zaharuri de concentraţii diverse.
- Dezagreganţi – excipienţi cu rol de a desface granulele în particulele
constituente în contact cu fluidele biologice.
- Excipienţi de modificare a eliberării: de exemplu, în cazul granulelor
acoperite, aceştia reprezintă dispersii de polimeri care formează un film
la suprafaţa granulelor.
25.2. Prepararea granulelor
Principiul preparării granulelor are la bază aglomerarea amestecului de pulbere
ajutorul liantului, care se va alege funcţie de metoda de preparare şi de
proprietăţile substanţei medicamentoase.
Procedeul de granulare se poate realiza cu adaos de umiditate (granulare
umedă) sau fără umiditate (granulare uscată).
Granularea umedă
În granularea umedă, liantul este un lichid viscos care se adaugă peste
amestecul de pulberi. Acest procedeu tehnologic realizează coeziunea particulelor
solide pe baza a două principii, ce pot suferi modificări funcţie de echipamentul
industrial folosit:
a. aglomerarea particulelor are loc până la obţinerea unei mase umede care
apoi se trece prin sită; se obţin granule de diferite forme, care ulterior sunt
uscate şi sortate (metoda de granulare umedă prin dispersare – fig. 25.3.).
213
Fig.25.3. Schema etapelor granulării umede prin dispersare.
b. aglomerarea pulberii are loc cu obţinerea directă a granulelor de dimensiuni
reduse, fără a fi necesare fazele descrise anterior, deci granulele se
construiesc “in situ” (metoda de granulare prin asociere – fig 25.4.).
Condiţia de bază în acest caz este ca adăugarea soluţiei de liant să se facă
sub formă de spray peste pulberea antrenată în aer (ex. granularea în pat
fluidizat). Uscarea are loc concomitent sau după obţinerea granulelor.
Fig.25.4. Schema etapelor granulării umede prin asociere.
214
Granularea uscată
Pentru a aglomera un amestec de pulberi fără adaos de umiditate este necesar
un liant sub formă de pulbere şi aplicare de presiune. Procedeul se realizează într-
un echipament numit compactor cu role (fig.25.5.): amestecul de pulbere este
presat între doi cilindri (role), rezultând foliole compacte care apoi sunt mărunţite
în granule uscate. Granulele obţinute astfel se mai numesc brichete.
Fig.25.5. Compactor cu role (www.alexanderwerk.com)
25.3. Condiţionarea granulelor se realizează conform FRX în recipiente bine
închise.
Zaharurile granulate se condiţionează în flacoane din sticlă sau plastomer,
prevăzute cu măsură dozatoare. Granulele unidoză se condiţionează în plicuri
termosudate (saşete). Pentru granulele efervescente, având în vedere sensibilitatea
role de compactare
pâlnie alimentare material
dispersor (formare granule)
zonă de generare folii compacte
215
lor la umiditate, FRX recomandă condiţionarea în recipiente bine închise, prevăzute
cu o substanţă deshidratantă.
25.4. Caracteristici şi controlul calităţii granulelor
Eliberarea substanţei medicamentoase din granule are loc după desfacerea
acestora în particulele constituente (dezagregare). FRX prevede la controlul
calităţii granulelor testul de dezagregare in vitro. Acest test impune un mediu şi un
timp maxim de dezagregare pentru fiecare tip de granule. De exemplu,
dezagregarea zaharurilor granulate se testează în apă şi trebuie să aibă loc în maxim
15 minute.
216
26. CAPSULE
Capsulele sunt menţionate de FRX şi de Suplimentul 2004 ca monografie
generală cu definiţia: Preparate farmaceutice formate din învelişuri care conţin
doze unitare de substanţe active asociate sau nu cu substanţe auxiliare; sunt
destinate administrării orale.
Cuvântul-cheie al definiţiei formei farmaceutice de capsule este înveliş. Acest
model de alcătuire specific prezintă mai multe avantaje, dar si o serie de limitări
(tabel 26.I.).
Tabel.26.I. Avantaje şi dezavantaje ale capsulelor.
Avantaje Dezavantaje
Maschează gustul neplăcut al unor
substanţe medicamentoase;
☻ Nepotrivite pentru
medicaţia pediatrică;
Posibilităţi de dirijare sau retardare
a eliberării substanţelor
medicamentoase;
☻ Costuri mari de
producţie.
Identificare facilă.
Calea de administrare generală pentru capsule este calea orală, de aceea
FRX o menţionează în definiţie, precizând însă că mai există şi alte căi de
administrare.
Funcţie de tipul de capsulă, acestea pot fi: calea rectală, vaginală, sau
capsulele pot fi numai vectori pentru conţinutul cu aplicaţie specială: capsule cu
unguent oftalmic, capsule cu pulbere pentru inhalaţie.
Tipuri de capsule
Funcţie de natura învelişului, capsulele pot fi:
- capsule de amidon (amilacee, caşete)
- capsule gelatinoase (fig.26.1.)
217
gelatinoase tari (operculate, gelule)
gelatinoase moi (perle)
- capsule cu înveliş din alte materiale (ex. derivaţi celulozici).
a. b.
Fig.26.1. Tipuri de capsule: a. capsule gelatinoase moi; b. capsule gelatinoase tari (www.theholykale.com, www.alibaba.com);
26.1. Capsule gelatinoase tari
Se mai numesc capsule operculate sau gelule şi au formă de cilindri rotunjiţi la
un capăt, care se închid prin îmbinare. Funcţie de capacitatea lor (volum), există 8
mărimi de capsule gelatinoase tari: de la 000 la 5 (fig.26.2.).
Fig.26.2. Capsule gelatinoase tari: dimensiuni.
Capsulele gelatinoase tari se administrează în principal pe cale orală, însă există
şi capsule tari pentru alte căi de administrare:
- capsule vaginale: în general pentru această cale de administrare se preferă
capsulele gelatinoase moi, însă există şi formulări de capsule tari pentru
aplicare vaginală;
218
- capsule cu pulbere pentru inhalaţie: capsulele operculate servesc ca înveliş
pentru pulberile inhalatorii. În acest caz, este nevoie de un dispozitiv special
care să perforeze capsula (cap.20, Aerosoli).
26.1.1. Formularea capsulelor gelatinoase tari
Formularea capsulelor cuprinde în general două aspecte: formularea învelişului
şi formularea conţinutului.
a. Formularea învelişului
Învelişul capsulelor gelatinoase tari este alcătuit din unele ingrediente de
bază:
- gelatină - reprezintă substanţa formatoare de perete, având calităţi
excelente de a realiza un film rezistent, plastic şi uşor solubil în apă. Este
un polimer de origine animală, obţinut prin hidroliză acidă (gelatina tip A)
sau bazică (gelatina tip B) din piele de porc sau oase de animale. Cele două
tipuri de gelatină diferă prin proprietăţi cum ar fi: punctul izoelectric29
,
viscozitate şi caracteristicile filmului polimeric la uscare. Gelatina este
rapid digerată în organism de către enzimele proteolitice, având şi
avantajul unui preţ de cost scăzut.
- apă – reprezintă mediul de dispersie pentru gelatină, dar şi pentru celelalte
componente; este prezentă ca umiditate reziduală după uscare şi în peretele
capsulelor finale, împiedicând friabilitatea acestora.
- plastifiant – substanţă cu rol în elasticitatea peretelui capsulei;
- conservant – se adaugă obligatoriu, având în vedere tendinţa accentuată de
contaminare a dispersiilor de gelatină.
29
Punct izoelectric = pH-ul la care soluţia unei proteine conţine anioni şi cationi în proporţii egale.
219
- colorant – există un număr de coloranţi admişi de către Ministerul
Sănătăţii. Coloranţii au rol în identificarea capsulelor, în marketing şi cresc
complianţa pacienţilor.
- opacifiant – substanţă ce conferă aspectul opac al peretelui capsulei, cu rol
în protecţia conţinutului faţă de lumină.
În formularea peretelui capsulelor gelatinoase tari componentele de bază
sunt gelatina, conservantul, apa şi plastifiantul. Colorantul şi opacifiantul sunt
opţionale, însă în general se adaugă din motivele menţionate.
b. Formularea conţinutului
În ceea ce priveşte conţinutul capsulelor, posibilităţile de formulare sunt
variate. FRX prevede în compoziţia acestora pulberi sau granulate.
Există şi alte variante de formulare, ce urmăresc fie o modificare a eliberării
substanţei medicamentoase, fie evitarea unor incompatibilităţi: pulbere şi granule,
pulbere şi pelete, comprimate încapsulate (minitablete), pulbere şi comprimat, etc
(fig.26.3.b.). Mai rar, în capsulele tari se includ şi lichide sau semisolide, însă acest
tip de formulare nu este preferat, fiind rezervat capsulelor gelatinoase moi. Dacă
totuşi se apelează la umplerea conţinut lichid sau semisolid, capsulele se vor sigila
corespunzător, pentru a se evita pierderile de conţinut (fig.26.3.a.).
a. b.
Fig.26.3 a. Capsule gelatinoase tari umplute cu: a. lichid; b. minitablete (www.indiamart.com, www.vifor.ch).
220
26.1.2. Prepararea capsulelor gelatinoase tari cuprinde următoarele etape:
– fabricarea industrială a capsulelor goale (corp, capac) - se realizează de către
fabricanţi industriali specializaţi, care furnizează capsulele goale fabricilor de
medicamente. Capsulele goale se obț in pe principiul imersiei unor mulaje
corespunzătoare mărimilor corpurilor, respectiv capacelor, în baia de gelatină.
Mulajele sunt apoi uscate, când se formează pereţii capsulelor care se detaşează
şi se îmbină cele două jumătăţi corespunzătoare (fig. 26.4.).
Fig. 26.4. Schema secvenţială a fabricării peretelui capsulelor tari.
– umplerea capsulelor se poate realiza în serie mică fie în farmacie sau în
laboratoarele de cercetare, fie în industrie cu ajutorul unor maşini speciale,
automatizate. În farmacie şi laborator capsulele se pot umple la un aparat
semiautomat numit gelular sau aparat Feton (fig.26.5.).
Fig.26.5. Aparat Feton de umplere a capsulelor tari în farmacie sau laborator
(www.torpac.com).
221
Principiul aparatului se bazează pe calcularea volumului de pulbere ce umple
exact corpul capsulelor de o mărime selectată. Capsulele sunt deschise simultan,
conţinutul (pulberea) se umple prin nivelare, după care capsulele se închid şi se
detaşează din aparat (fig. 26.6.)
Fig. 26.6. Etapele umplerii capsulelor tari în farmacie: A. plasarea capsulelor goale cu
corpul în jos; B. deschiderea capsulelor; C. umplerea corpurilor cu amestecul de pulberi
prin nivelare; D. închiderea (aplicarea capacelor) (www.torpac.com).
În industrie capsulele se umplu automat, la maşini cu randament mare.
Principiul umplerii industriale constă în transferul unui volum măsurat de pulbere
în corpul capsulei. Pentru măsurarea volumului de pulbere se utilizează diverse
dispozitive, dependent de tipul de echipament.
– închiderea capsulelor se realizează în mai multe moduri: prin îmbinare cu
gâtuitură, prin sigilare cu bandă de gelatină (recomandată în cazul umplerii cu
lichide, paste sau minitablete), sau prin sigilare într-un singur punct (fig.26.7.).
222
a. b.
Fig.26.7. Mod de închidere a capsulelor operculate prin îmbinare cu gâtuitură: a. poziţie
de pre-închidere (pre-lock, pentru capsule goale); b. închidere definitivă (după umplere) (www.alibaba.com).
26.1.3. Caracteristici şi controlul calităţii capsulelor gelatinoase tari
O etapă importantă în controlul calităţii capsulelor este testul de
dezagregare. Pentru casule, conceptul de dezagregare implică desfacerea
(dizolvarea) peretelui capsulei la contactul cu mediul gastrointestinal şi eliberarea
conţinutului. Controlul dezagregării in vitro se efectuează într-un mediu de
dezagregare impus de Farmacopee şi într-un timp maxim pentru fiecare tip de
capsulă
- ex. capsulele gastrosolubile trebuie să se dezagrege în max. 30 min. în apă.
26.2. Capsule gelatinoase moi
Capsulele gelatinoase moi sunt definite în Suplimentul 2004 al FRX ca
preparate farmaceutice solide unidoză cu un înveliş mai gros decât capsulele tari;
învelişul este continuu; au forme şi capacităţi variate.
Capsulele geltinoase moi se mai numesc perle sau softgels (prescurtare din
engl. soft gelatin capsules).
Capsulele gelatinoase moi au în general formă sferică sau ovală, însă pot exista
şi alte forme destinate administrării rectale sau includerii de unguent oftalmic sau
uleiuri volatile pentru inhalare în medicaţia pediatrică (fig.26.8.). Pentru unguente
oftalmice sau capsule pentru inhalaţie se apelează la forma ovală cu o prelungire la
223
unul din capete, care se taie în momentul administrării conţinutului. Acest tip de
capsule se mai numesc capsule răsucite.
Fig.26.8. Diferite forme pentru capsulele gelatinoase moi.
Căile de administrare pentru capsulele moi sunt deci mai variate decât în
cazul capsulelor tari:
- calea orală - este cea mai utilizată;
- calea oftalmică - pe această cale capsulele sunt vectori pentru aplicarea de
unguent unidoză (capsule răsucite – fig 26.8..);
- calea rectală – capsulele rectale moi sunt de formă ovală sau alungită
(fig.26.8.);
- calea vaginală – capsulele vaginale moi sunt o alternativă la supozitoare; au
formă sferică sau ovală;
- capsule cu conţinut lichid pentru inhalaţii - reprezintă o modalitate de
includere a unor uleiuri volatile utilizate ca descongestionante ale căilor
respiratorii superioare; se utilizează capsule răsucite care se taie ex tempore
şi se eliberează soluţia încapsulată pentru a fi inhalată;
- capsule cu conţinut semisolid pentru aplicaţii cosmetice (creme – fig.26.8.).
26.2.1. Formularea capsulelor gelatinoase moi
Ca şi în cazul capsulelor gelatinoase tari, pentru capsulele moi formularea
include cele două etape: formularea învelişului şi formularea conţinutului.
224
Formularea învelişului capsulelor moi are în vedere aceleaşi ingrediente ca în
cazul capsulelor operculate, cu deosebirea că se utilizează o gelatină de viscozitate
diferită şi proporţiile ingredientelor diferă, astfel încât să se obţină un înveliş mai
gros, continuu şi cu plasticitate distinctă funcţie de calea de administrare.
Ingredientele sunt aceleaşi: gelatină, plastifiant, conservant, colorant, opacifiant.
Capsulele moi pot conţine colorant şi/sau opacifiant opţional, dependent de
stabilitatea conţinutului. În general însă, ele se colorează pentru a facilita
identificarea.
Formularea conţinutului - Farmacopeea Română recomandă pentru capsulele
moi un conţinut lichid sau semisolid sub formă de pastă (FRX). Condiţia de bază a
formulării conţinutului capsulelor în general este ca acesta să nu interacţioneze în
nici un fel cu peretele de gelatină. Pentru capsulele moi posibilitatea de
inetracț iune creș te considerabil, datorită conț inutului lichid, cu o mobilitate
mare. Având în vedere solubilitatea gelatinei în apă, vehiculele pentru conţinutul
capsulelor moi sunt în general uleiuri vegetale, în care se vor dispersa (dizolva sau
suspenda) substanţele medicamentoase.
Există ș i variante de capsule moi cu conț inut solid (pulberi), însă necesită
echipamente de umplere speciale ș i în general se preferă umplerea pulberilor în
capsule operculate.
26.2.2. Prepararea capsulelor gelatinoase moi
Capsulele gelatinoase moi sunt forme farmaceutice exclusiv industriale.
Necesitatea obţinerii unui perete continuu impune utilizarea unui echipament
special. Astfel, în metoda de obţinere automatizată (procedeul Scherer) are loc
formarea peretelui concomitent cu umplerea capsulelor; procedeul presupune
următoarele etape:
– gelatina este obţinută ca folii suple cu o anumită elasticitate şi grosime;
– foliile se mulează la cald pe matriţe de capacitatea şi forma capsulelor aflate
pe suprafaţa unor tamburi cilindrici (valţuri);
225
– valţurile (tamburii) sunt poziţionate astfel încât la îmbinare să reconstituie
capsula din cele două jumătăţi, iar conţinutul este turnat concomitent cu
formarea peretelui pe tamburi (fig.26.9.).
Fig.26.9. Obţinerea capsulelor gelatinoase moi prin procedeul Scherer (Pharmagel
Engineering SPA, Italia).
Prin acest procedeu, capsulele moi sunt umplute complet şi cu randament
foarte mare.
26.2.3. Condiţionarea capsulelor se realizează în recipiente bine închise.
În industrie se recurge la condiţionarea colectivă (flacoane din sticlă sau
platomer) atât petntru capsulele tari cât şi pentru cele moi. De asemenea,
condiţionarea individuală în folii tip blister este utilizată pe scară largă pentru
ambele tipuri de capsule gelatinoase.
folie gelatină
matriţe rotative (valţuri)
tuburi de umplere lichid în capsule
capsule moi
226
26.2.4. Caracteristici şi controlul calităţii capsulelor moi
Printre parametrii care se verifică se înscriu:
- aspectul: se verifică integritatea învelişului;
- testul de dezagregare - se execută asemănător ca în cazul capsulelor tari.
26.3. Conservarea capsulelor trebuie să asigure un mediu ferit de umiditate,
având în vedere sensibilitatea învelişului capsulelor: la umiditate mare
capsulele se pot înmuia şi pot elibera conţinutul.
Păstrarea la o umiditate prea redusă însă este dezavantajoasă, deoarece
duce la scăderea conţinutului de apă reziduală din înveliş, care asigură elasticitatea
acestuia. Astfel, capsulele pot deveni friabile şi crapă, fenomen întâlnit mai adesea
la capsulele operculate.
227
27. COMPRIMATE
Comprimatele constituie forma farmaceuticăcea mai frecvent folosită,
reprezentând aproximativ 80 % din produsele farmaceutice prescrise în prezent.
Acest impact deosebit în terapie se datorează numeroaselor avantaje pe care le au
comprimatele comparativ cu celelalte forme farmaceutice:
- dozaj precis;
- fabricare industrială cu randament mare, preţ de cost scăzut;
- posibilităţi de modificare a eliberării substanţelor medicamentoase;
- stabilitate ridicată datorită volumului redus, ceea ce induce un timp de
valabilitate îndelungat;
- administrare comodă, cu diverse variante (înghiţire, dispersare în apă, etc.)
Comprimatele prezintă însă şi unele inconveniente:
- control al calităţii complex, exprimat prin numărul mare de determinări
pentru caracterizarea acestei forme farmaceutice;
- nu sunt recomandate la copii (excepţie cele cu dispersare în apă);
- comprimatele cu eliberare modificată prezintă un preţ de cost crescut,
datorită tehnologiilor inovatoare.
FRX prezintă o monografie generală de Comprimate (Compressi, Tabulettae),
şi câteva monografii individuale.
Comprimatele sunt forme farmaceutice solide care conţin doze unitare din
una sau mai multe substanţe active. Se obţin prin comprimarea unui volum
constant de substanţe active asociate sau nu cu substanţe auxiliare. Sunt destinate
administrării orale.
Definiţia menţionează câteva cuvinte-cheie ce diferenţiază forma farmaceutică
de comprimat: obţinerea prin comprimare sugerează diferenţierea de celelalte
forme farmaceutice solide care sunt compacte, dar se obţin prin alte procedee (ex.
turnare în forme).
228
Calea de administrare orală este cea mai întâlnită pentru forma farmaceutică
de comprimat. Astfel, comprimatele:
se înghit ca atare,
se dispersează în apă cu sau fără efervescenţă (ex. comprimate
dispersabile);
– comprimate efervescente: sunt comprimate neacoperite care se
dezagregă în urma reacţiei de efervescenţă produsă în mediu apos
între componentele acidă şi alcalină aflate în formulare.
se menţin în gură:
– comprimate de supt, masticabile – sunt destinate unei eliberări lente
a substanţei medicamentoase, pentru o acţiune locală în zona buco-
faringo-laringiană;
- comprimate sublinguale - comprimate care se plasează sub limbă,
unde eliberează substanţa medicamentoasă, care se absoarbe direct
în fluxul sanguin;
- comprimate orodispersabile (ODT30
) - comprimate neacoperite
destinate a fi plasate în gură, unde se dispersează rapid, înaintea
înghiţirii;
- comprimate mucoadezive – comprimate preparate din polimeri ce au
proprietatea de bioadeziune la mucus, menț inându-se un timp
îndelungat la locul aplicării, care se face prin presare, de regulă în
zona dintre gingie ș i obraz.
Există comprimate şi pentru alte căi de administrare:
- comprimate vaginale;
- comprimate pentru implantare (fig.27.2.).
30
Abreviere a denumirii din limba engleză: orally disintegrating tablets
229
În funcţie de formulare, comprimatele pot fi:
comprimate neacoperite:
- au formă de discuri sau alte forme, aspect uniform, margini intacte,
suprafaţa plană sau convexă, gustul, mirosul, culoarea caracteristice
substanţelor medicamentoase folosite; pot prezenta pe una sau pe
ambele feţe şanţuri sau inscripţionări.
comprimate acoperite:
- au formă de discuri sau alte forme, aspect uniform, fără pete, suprafaţa
plană sau convexă, continuă, de obicei lucioasă; sunt albe sau colorate şi
pot prezenta pe una sau ambele feţe inscripţionări.
Funcţie de materialul de acoperire, acestea sunt:
- comprimate acoperite cu zahăr (drajeuri);
- comprimate acoperite cu film polimeric (comprimate filmate)
(fig.27.2.).
Eliberarea substanţei medicamentoase din comprimate se realizează prin
procesul de dezagregare (desfacere) a acestora.
Funcţie de modul de eliberare comprimatele se împart în mai multe tipuri:
comprimate cu eliberare convenţională: realizează eliberarea substanţei
medicamentoase fără intervenţii care pot modifica cinetica corespunzătoare
standardelor teoretice ale formei, prin dezagregare într-un timp maxim
standard prevăzut de către Farmacopee. În acest caz eliberarea depinde
numai de proprietăţile fizico-chimice ale substanţei medicamentoase.
comprimate cu eliberare modificată: la acestea sunt modificate viteza,
timpul sau locul eliberării substanţei medicamentoase prin diferite
procedee.
La comprimate, modificarea eliberării se realizează în ambele sensuri:
230
- eliberare accelerată31
- eliberare prelungită (retard)
a. b. c.
Fig. 27.1. Aspectul comprimatelor: a. neacoperite; b. acoperite cu zahăr (drajeuri); c.
acoperite cu film. (www. drugs-pharmaceuticals.factoidz.com).
Fig. 27.2. Tipuri de comprimate.
31
Eliberare accelerată = eliberare cu o viteză crescută faţă de o formă convenţională pentru aceeaşi
cale de administrare.
231
27.1. Formularea comprimatelor
În formularea comprimatelor se vor lua în considerare diferiţi parametric:
- caracteristicile substanţei/substanţelor medicamentoase: doza
terapeutică/comprimat, solubilitate, proprietăţi ale particulelor de pulbere, etc.
- tipul de comprimat şi scopul formulării (comprimat de înghiţit, de supt,
efervescent, etc) sau în alte cazuri, calea de administrare (ex. comprimat
vaginal). Funcţie de acest criteriu, se vor alege excipienţii.
- excipienţii şi rolul lor: în compoziţia formulării comprimatelor intră o serie de
excipienţi întâlniţi la pulberi, capsule sau comprimate, dar şi unii excipienţi
specifici.
Diluanţi: prezintă acelaşi rol ca în cazul celorlalte forme farmaceutice solide
orale: sunt pulberi care completează masa comprimatului; cel mai utilizat diluant
este lactoza, existând sub diverse sorturi comerciale.
O categorie aparte de diluanţi o reprezintă diluanţii direct compresibili: aceşti
excipienţi sunt procesaţi prin diverse metode tehnologice şi au proprietatea de a se
comprima direct (fără granulare prealabilă): ex. celuloza microcristalină.
Lianţi (aglutinanţi): au rol la granulare (cap.25), agregă particulele
pulverulente în granule, facilitând comprimarea. În cazul granulării umede, lianţii
sunt lichide viscoase, iar în granularea uscată sunt pulberi cu capacitate de adeziune
la presiune.
Dezagreganţi: sunt excipienţi care se opun ca acţiune lianţilor: ajută la
eliberarea substanţei medicamentoase prin absorbţia de apă în masa comprimatului
şi desfacerea acestuia (ex. amidon, derivaţi celulozici).
Lubrifianţi: au rol tehnologic, în procesul de comprimare; astfel, asigură
umplerea uniformă a matriţei, previn lipirea materialului de piesele maşinii de
comprimat, micşorează frecarea şi implicit uzura pieselor echipamentului. Ca
lubrifianţi se utilizează în general substanţe hidrofobe: stearat de magneziu, talc.
- metoda de preparare: va fi aleasă funcţie de proprietăţile substanţei
medicamentoase, excipienţi şi alte considerente farmacotehnice. Metoda de
232
obţinere generală este comprimarea (compactarea): procesul de presare
exercitat asupra unui material (pulbere sau granulat) pentru a realiza o masă
aderentă, compactă, de formă predeterminată.
27.2. Prepararea comprimatelor
În legătură cu prepararea comprimatelor, FRX precizează următoarele:
substanţele active, asociate sau nu cu substanţe auxiliare, şi aduse la gradul de
fineţe prevăzut, se omogenizează şi se comprimă direct sau după o prealabilă
granulare.
Metodele de preparare a comprimatelor sunt deci:
- comprimarea directă: substanţele medicamentoase împreună cu excipienţi
direct compresibili se amestecă şi se comprimă direct. Excipienţii direct
compresibili antrenează comprimarea întregului amestec de pulberi datorită
proprietăţilor lor.
- comprimarea indirectă: presupune granularea prealabilă a substanei
medicamentoase împreună cu o parte din excipienţi; granulele obţinute se
comprimă ulterior.
Procesul de comprimare se realizează cu ajutorul maşinilor de comprimat,
care prezintă următoarele componente de bază (fig.27.3.):
- matriţa (cavitate pereche cu poansoanele, care dă forma şi volumul
comprimatului);
- poansoane (superior şi inferior, comprimă şi expulzează comprimatul);
- pâlnie de alimentare (alimentează matriţa cu material de comprimat –
pulbere sau granule).
Procesul de comprimare cuprinde următoarele etape de bază:
- umplerea matriţei cu material;
- comprimarea propriu-zisă;
- expulzarea comprimatului.
233
Maşinile de comprimat sunt de două tipuri, după funcţionarea componentelor
de bază:
- maşini de comprimat cu excentric (fig.27.3.): la aceste maşini, matriţa este
fixă, ea este alimentată prin glisarea pâlniei mobile; materialul este
comprimat de către poansonul superior şi comprimatul este expulzat de
poansonul inferior.
Fig. 27.3.Maşină de comprimat cu excentric.
- maşini de comprimat rotative: acestea sunt maşinile utilizate în industrie:
prezintă mai multe prechi de matriţe şi poansoane, care sunt dispuse pe o
placă rotativă; pâlnia de alimentare este fixă şi ambele poansoane
comprimă (fig.27.4.).
pâlnie mobilă
matriţă
poanson superior
poanson inferior
(coborât)
234
Fig. 27.4. Maşină de comprimat rotativă (www. pharma-machines.com).
27.3. Acoperirea comprimatelor
Obiectivele acoperirii comprimatelor sunt următoarele:
- mascarea gustului şi mirosului substanţelor medicamentoase;
- protecţia faţă de agenţii externi;
- administrare plăcută, uşoară;
- rezistenţă mecanică crescută;
- identificare uşoară;
- modificarea eliberării substanţelor medicamentoase prin acoperirea cu
învelişuri gastrosolubile sau enterosolubile (dirijare, retardare).
27.3.1. Procedee de acoperire
Principiul acoperirii comprimatelor are la bază obţinerea preliminară a
nucleelor (comprimatele ce urmează a fi acoperite), care sunt antrenate în aer în
echipamente diverse; peste nuclee se pulverizează lichidul de acoperire în mai
multe etape, care alternează cu uscarea.
– Drajefierea (acoperirea cu zahăr) se realizează într-o în turbină rotativă,
după principiul descris (fig. 27.5.).
dispozitiv de alimentare fix (prin aspirare)
placă rotativă cu seturi de matriţe şi poansoane
poansoane inferioare
poansoane superioare
235
Fig.27.5. Acoperirea comprimatelor cu film în turbină rotativă (www. spec-eng.com);
– Acoperirea cu film polimeric se efectuează fie în turbină, fie în pat
fluidizat: nucleele sunt antrenate de jos în sus într-o mişcare turbionară,
concomitent cu pulverizarea soluţiei de acoperire ș i introducerea aerului
cald pentru uscarea filmului (fig. 27.6.).
Fig.27.6. Acoperirea comprimatelor cu film în pat fluidizat (www.gea-pharma.in).
duză spray soluţie de acoperire
nuclee în mişcare
turbină rotativă
intrare aer cald
duză lichid de acoperire
nuclee antrenate în aer
236
– Acoperirea prin comprimare are la bază aplicarea filmului de acoperire la
maşina de comprimat: se introduce în matriţă pulberea care va constitui
filmul corespunzător pe o faţă a comprimatului, apoi nucleul, peste care se
adaugă pulberea corespunzătoare feţei opuse şi se comprimă.
27.4. Condiţionarea comprimatelor
FRX prevede la condiţionarea comprimatelor „recipiente bine închise”. În
industrie, acestea sunt recipiente (flacoane) din plastomer, sticlă sau metal pentru
condiţionarea colectivă. Condiţionarea individuală se realizează în folii tip blister
(fig.27.7.).
Pentru comprimatele efervescente, Farmacopeea prevede condiţionarea în
recipiente bine închise, în prezenţa unei substanţe deshidratante.
a. b.
Fig. 27.7. Comprimate efervescente: a. mod de condiţionare; b. dezagregarea în apă (www.alka-seltzer.com).
27.5. Caracteristici şi controlul calităţii comprimatelor
- Aspectul: comprimatele de diverse tipuri trebuie să corespundă din punct de
vedere macroscopic, conform descrierii. Prezenţa unor pigmentări, striuri,
margini deteriorate sau desprinderi ale stratului de acoperire indică degradarea
comprimatului respectiv.
237
- Dezagregarea comprimatelor: reprezintă desfacerea comprimatului în
particulele componente şi eliberarea substanţelor medicamentoase. Asceastă
determinare de control al calităţii setează un timp-limită în care comprimatul
trebuie să se dezagrege.
ex.conform FRX comprimatele neacoperite trebuie să se dezagrege în apă în
max. 15 minute.
238
28. ALTE FORME FARMACEUTICE SOLIDE AGLOMERATE
Pastile. Tablete turnate. Ciocolate medicamentoase. Gume
medicamentoase.
28.1. Pastile
Pastilele sunt definite de Suplimentul 2004 al FRX ca preparate unidoză,
pentru supt, prin dizolvarea sau dezagregarea lentă în gură, pentru obţinerea, în
general a unui efect local.
Aceste preparate conţin substanţa medicamentoasă dispersată într-o bază de
zahăr la cald, amestecul obţinut ulterior se toarnă în forme, iar la răcire rezultă
forma de pastilă cu un aspect translucid. Procedeul tehnologic are elemente comune
cu obţinerea bomboanelor de cofetărie.
Funcţie de formulare şi de consistenţă, pastilele sunt:
pastile moi (engl. molded lozenges)
pastile dure (engl. hard candy lozenges) (fig.28.1.)
a. b. c.
Fig.28.1. Diverse tipuri de pastile: a,b. pastile dure; c. pastile moi (www.istock.com).
239
28.2. Tablete turnate
Sunt preparate de formă plată sau cilindrică, la care substanţele
medicamentoase (în general vitamine sau alte substanţe anodine) se amestecă cu
conţinut mare de zaharuri şi aromatizanţi şi se presează în forme.
28.3. Ciocolate medicamentoase
Sunt preparate solide obţinute prin amestecarea substanţelor medicamentoase
cu: zahăr, cacao, ciocolată, unt de cacao, şi sunt destinate în special formulării unor
vitamine sau minerale în medicaţia pediatrică. Se prepară prin turnare în forme sau
presare (fig.28.2.).
Fig. 28.2. Ciocolate medicamentoase.
28.4. Gume medicamentoase
Aceste preparate sunt menţionate de Suplimentul 2004 al FRX la
monografia generală Gume medicamentoase (Masticabilia gummis medicata), cu
definiţia: Preparate solide a căror bază este alcătuită din gumă; sunt destinate a fi
mestecate fără a fi înghiţite.
Gumele medicamentoase sunt concepute ca preparate farmaceutice pentru
o acţiune locală (în afecţiuni ale cavităţii bucale: inflamaţii, leziuni) sau sistemică
(după absorbţie prin mucoasa sublinguală sau bucală – fig.28.4.).
ex. gumele medicamentoase cu nicotină indicate ca adjuvant în renunţarea la fumat
urmăresc absorbţia directă a substanţei prin mucoasa bucală, deci un efect
240
sistemic; se realizează astfel suplinirea cantităţii de nicotină din ţigări cu cea
medicamentoasă, pentru a se evita sindromul de sevraj la întreruperea fumatului.
Fig.28.4. Gume medicamentoase.
241
BIBLIOGRAFIE 32
1. Aiache J.M., Beyssac E., Cardot J.M., et.al., Initiation á la connaissance du
médicament, 5-eme Ed., Elsevier-Masson, 2008.
2. Alexander F.T., Attwood D., Physicochemical principles of pharmacy,
Pharmaceutical Press, London, 2006.
3. Allen, L. V., Popovich, N. G., and Ansel, H. C., Ansel’s Pharmaceutical Dosage
Forms and Drug Delivery Systems, 8-th Edition, Lippincott Williams & Wilkins
Publishers, 2005.
4. Armenante P. Pedersen H., Introduction to Mixing Equipment and Processes in
Pharmaceutical Operations, 2009, http://pharmahub.org/resources/292.
5. Allen L., V., Dosing, dosing conversions and dosage forms. Using opioids for pain
management, RxTriad, 13 (1), 2010.
6. Anderson S. (editor), Making medicines-A brief history of pharmacy and
pharmaceuticals, 1-st. Edition, Pharmaceutical Press, London, 2005.
7. Aulton M.E. (editor), Pharmaceutics, The science of Dosage Form Design, Churchill
Livingstone, 2002.
8. Augsburger L.L., Hard shell capsules, 2007, FMC Corporation,
www.fmcbiopolymer.com.
9. Bar-Shalom D., The future of oral paediatric formulations, in Rose K., van den
Anker J.N., (eds), Guide to Paediatric Drug Development and Clinical Research,
Basel, Karger; 2010:128–130.
10. Barkley A., Levine S., Signorino C., The evolution and evaluation of tablets
coatings, Tablets & Capsules, 2006, http://online1.ispcorp.com/en-
US/Media/Articles/The%20Evolution%20and%20Evaluation%20of%20Tablet%20C
oatings.pdf.
11. Brittain H.G., Particle-Size Distribution, Part III; Determination by analytical
sieving, Pharmaceutical Technology dec. 2002, www.pharmtech.com.
12. Brunner M, Dehghanyar P, Seigfried B, Martin W, Menke G, Müller M., Favourable
dermal penetration of diclofenac after administration to the skin using a novel spray
gel formulation, Br J Clin Pharmacol. 2005; 60(5):573-7.
13. Canavan N., Formulation - pediatric drug development -for the mouths of babes,
Pharmaceutical Formulation & Quality, Apr-May 2011, www.pharmaquality.com.
14. Cojocaru Ileana, Braha Steriana., Tehnologie farmaceutică, Forme farmaceutice
lichide omogene, Editura „Gr. T. Popa” Iaşi, 2003.
15. Cristea Aurelia Nicoleta, Farmacologie generală, Ed. Didactică şi Pedagocică
Bucureşti 1998.
16. Deveswaran R., Bharath S., Basavaraj B.V., Abraham S., Furtado S., Madhavan V.,
Concepts and techniques of pharmaceutical powder mixing process: A current
update, Research J.Pharm. and Tech. 2(2): Apr.-Jun. 2009.
17. Evans R., Hall I., Pharmaceutical Packaging Technology, Taylor & Francis, 2000.
32
Sitoteca a fost consultată în perioada 2009-2012.
242
18. Gad C.S., Pharmaceutical Manufacturing Handbook: Production and Processes,
John Wiley & Sons, New Jersey, 2008.
19. Glass B.D., Haywood A., Stability considerations in liquid dosage forms
extemporaneously prepared from commercially available products, J. Pharm.
Pharmaceut. Sci., 9(3): 398-426, 2006, www.cspscanada.org. 20. Greene R. J., Harris N.D., Pathology and therapeutics for pharmacists – A basis for
clinical pharmacy practice, 3-rd Edition, Amaltea Publishing House, Pharmaceutical
Press, Bucharest, 2010. 21. Guerrero, M., Albet C., Palomer A., Guglietta A., Drying in Pharmaceutical and
Biotechnological Industries, Food Science and Technology International, June 2003;
9 (3): 237-243.
22. Hancock B. C., Colvin J.T., Mullarney M.P., Zinchuk A.P., The relative densities of
pharmaceutical powders, blends, dry Granulations, and immediate-release tablets,
Pharmaceutical Technology apr. 2003, www.pharmtech.com.
23. Handa SS, Khanuja SPS, Longo G, Rakesh DD., Extraction Technologies for
Medicinal and Aromatic Plants. International centre for science and high
technology, Trieste, 2008, 21-25.
24. Hess D.R., Metered-dose inhalers and dry powder inhalers in aerosol therapy,
Respir. Care. 2005, 50(10): 1376-83.
25. Jew K.R., Soo-Hoo W., Erush S.C., Extemporaneous Formulations for Pediatric,
Geriatric, and Special Needs Patients, American Society of Health-System
Pharmacists, 2010.
26. Jornitz M.W., Meltzer T.H., Filters and Filtration, in Pharmaceutical Dosage
Forms: Parenteral Medications, 3-rd Ed., Vol. 2: Facility Design, Sterilization and
Processing, Informa Healthcare, Aug. 2010.
27. Kibbe A.H., Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical
Association & Pharmaceutical Press,Washington, DC & London, UK, 2000.
28. Kremers E., Sonnedecker G., Kremers and Urdang`s History of Pharmacy, Amer.
Inst. Historz of Pharmacy, 1986.
29. Kunii D., & Levenspiel O., Fludization Engineering, 2-nd ed., John Wiley & Sons:
New York, NY, 1991.
30. Kulshreshtha A.K., Singh O.N., Wall G. M. (eds), Pharmaceutical suspensions: from
formulation development to manufacturing, Springer New York, Dordrecht,
Heidelberg, London, AAPS, 2010.
31. Lapornik B, Prosek M, Wondra, A. G. Comparison of extracts prepared from plant
by-products using different solvents and extraction time, Journal of Food Engineering
2005; 71: 214–222.
32. Magnusson BM, Cross SE, Winckle G, Roberts MS., Percutaneous absorption of
steroids: determination of in vitro permeability and tissue reservoir characteristics in
human skin layers, Skin Pharmacol Physiol. 2006;19(6): 336-42.
33. Matei Ioana, Mermeze Gh., Propedeutică farmaceutică, Editura Imprimeriei de Vest,
Oradea, 1998.
34. Matthews K.H., Freeze-drying of shaped pharmaceutical dosage forms, European
Industrial Pharmacy, 3, 2009, 12-15,
http://www.industrialpharmacy.eipg.eu/records/EIP3/EIP3%20Jun09%20P12.pdf.
35. Mez-Mangold Lydia, Breve historia del medicamento, F. Hoffmann- La Roche &
Cia., S.A., Basel, 1971.
243
36. McConville F.X., Tips for Drying Active Pharmaceutical Ingredients, 2007,
http://www.process-heating.com.
37. Molimard M, Raherison C, Lignot S, Depont F, Abouelfath A, Moore, N.,
Assessment of handling of inhaler devices in real life: an observational study in 3811
patients in primary care, J Aerosol Med., 2003;16(3): 249–254.
38. Monger P., Packaging security in the pharmaceutical industry, An M.C. A.
Inspector’s viewpoint, „Pharm Technol. Int. Biopharm”, 1993: 50.
39. Nail S.L., Gatin L.A., Freeze-drying: principles and practice, In K. E. Avis, H. A.
Lieberman, and L. Lachman (eds.), Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral
Medications, Vol. 2, Marcel Dekker, New York, 1993, 163–233.
40. Pawar Avinash S., Bageshwar Deepak V., Khanvilkar Vineeta V., Kadam Vilasrao
J., Advances in pharmaceutical coatings, International Journal of Chem. Tech.
Research, 2010, 2(1): 733-737.
41. Popovici Iuliana, Lupuleasa Dumitru, Tehnologie farmaceutică, Editura Polirom,
Iaşi, vol. I 2001, vol. II 2008, vol. III 2009.
42. Popovici Iuliana, Lupuleasa D., Hriscu Anişoara, Dicţionar farmaceutic, Ed. a II-a,
Ed. Didactică şi Pedagogică Bucureşti, 1998.
43. Popovici Iuliana, Ochiuz Lăcrămioara, Lupuleasa D., Terminologie Medicală ș i
Farmaceutică, ed. a 2-a, Ed. Polirom, Iaș i, 2011.
44. Porter S.C., Scale up of film coating, in Levin M., Editor, Pharmaceutical Process
Scale-up, 2-nd Edition, Taylor and Francis, 2002.
45. Posey M.L., Pharmacy - an introduction to the profession, PhA Publications; 1-st
Ed., Washington D.C., 2003.
46. Rainsford KD, Kean WF, Ehrlich GE, Review of the pharmaceutical properties and
clinical effects of the topical NSAID formulation, diclofenac epolamine, Curr.Med.
Res. Opin. 2008; 24(10): 2967-92.
47. Rikonda Venkateswara Sastry, Janaki Ram Nyshadham, Joseph A. Fix, Recent
technological advances in oral drug delivery – a review, Pharmaceutical Science &
Technology Today, 3 (4), 2000.
48. Shaukat A., Langley N., Formulation-excipients - dry granulation simplifies
tabletting process, Pharmaceutical Formulation & Quality, Apr-May 2010,
www.pharmaquaquality.com
49. Shah A., Sheth N., Film coating technology: An overview, 2009,
http://www.pharmainfo.net.
50. Silindir M., Ozer A.Y., Sterilization methods and the comparison of E-Beam
sterilization with gamma radiation sterilization, Fabad J. Pharm. Sci.,2009, 34: 43–
53.
51. Stegeman S., Hard gelatin capsules: today and tomorrw, 2002,
http://capsugel.com/media/library.
52. Standing J. F., Tuleu C. Paediatric formulations - getting to the heart of the problem,
Int J Pharm, 300 (1-2), 2005: 56-66.
53. Stevens J., Mims P., Coles N., Lipid Emulsions as Drug Delivery Systems, Business
Briefing: Pharmatech 2003, http://www.touchbriefings.com.
54. Stranz M., Sastango, E.S., A review of pH and osmolarity, International Journal of
Pharmaceutical Compounding, 6 (3), May/Jun. 2002: 216-220.
244
55. Sutton W.V.S., Industrial sterilization technologies: principles and overview, in
Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, 3-rd Ed., Vol. 2: Facility
Design, Sterilization and Processing, Informa Healthcare, Aug. 2010. 56. Tiwari P., Kumar B., Kaur M., Kaur G., Kaur H., Phytochemical screening and
Extraction: A Review, 2011, 1 (1): 98-110.
57. Tezky T, Holquist C., Misadministration of capsules for inhalation, Drug Topics
2005: 4:48.
58. Trissel L. A.: Handbook of injectable drugs, 5-th Ed., American Society of Hospital
Pharmacists Inc., Maryland, 1988;
59. Thompson J.E., A practical guide to contemporary pharmacy practice, 3-rd Ed.,
Volters Kluwer Health, Lippincott Wiliams & Wilkins, 2009.
60. Tousey M.D., The granulation process-Basic technologies for tablet making,
Pharmaceutical Technology-Tableting & Granulation 2002, www.pharmtech.com.
61. *** CDC-Guideline for Disinfection and Sterilization in Healthcare Facilities, 2008,
http://www.cdc.gov/hicpac/pdf/guidelines/Disinfection_Nov_2008.pdf.
62. ***Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Editors Swarbrick J., Boylan J.C.,
Marcel Dekker Inc., New York, Basel, 2001.
63. *** European Pharmacopoeia, 7-th Edition, Strassbourg, 2010.
64. *** Farmacopeea Română Ed. a X a, Editura Medicală, Bucureşti, 1993 şi
Suplimentele 2000, 2001, 2004, 2006.
65. *** Generic drugs, Center for Drug Evaluation and Research, F.D.A.,
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusiness
Assistance/ucm127615.pdf.
66. *** Ghid de Bună Practică Farmaceutică (BPF), aprobat prin Hot. Consiliului
Ştiinţific al ANMDM, 27.03.2009.
67. *** Legea 339/29.11.2005, privind regimul juridic al plantelor, substanţelor şi
preparatelor stupefiante şi psihotrope, Monitorul Oficial, 1095/5.12.2005.
68. *** Memomed 2011, Ed. a 17-a, Ed. Universitară, Bucureşti.
69. *** http://www.whocc.no/atc/structure_and_principles/.
70. *** Merck Manual, Merck & Co. Inc., http://www.merckmanuals.com.
71. *** Norme privind clasificarea şi eliberarea medicamentelor de uz uman. Legea
95/2006, Titlul VII, Medicamentul, cap. VI., Clasificarea medicamentelor, art. 780,
781, Hot. Consiliului Ştiinţific al ANMDM, 7 iun. 2010.
72. ***Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20-th Ed., Lippincott,
Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005.
73. *** The International Pharmacopoeia,
http://www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia/overview/en/index.html.
245
INDEX ALFABETIC
A
absorbţie 117
acoperire 235,236
actuator 183 aditiv 57
adjuvant 57
aerosol 110,181 aglutinant 212,231
alopatie 48
ambalare 55,89
amestecare 71 amestecătoare 73,74
anodin 44
apă de gură 176 apirogenitate 157
aromaterapie 48
asepsie 82 atomizare 62
auricular 112
autoclav 83
B
badijonaj 155,176
bandă transportoare 61
bază de unguent 191 bază de supozitor 196,197
băi rectale 178
biodisponibilitate 119
bioechivalenţă 119 boxă sterilă 85
bujiuri 194
C
capsule 216
capsule gelatinoase moi 222 capsule gelatinoase tari 217
centrifugare 79
cernere 69
cimentare 151
ciocolate medicamentoase 239
clarificare 79 clasare 70
clearance 119
clearance mucociliar 170 clismă 178
coeficient de solubilitate 75
colir 165
colutoriu 155,176 compactor cu role 214
comprimate 227
comprimate filmate 229 concasor 68
condensare 182
condiţionare 86
conducţie 63 conservare 89
controlul calităţii 92
convecţie 60 creme 189
criodesicare 65
D
decantare 79 decoct 139
decocţie 77
denumire chimică 19 denumire comercială 19,20
denumire comună internaţională(DCI) 19
denumire oficinală 19 depozit 16
dezagregare 215,222,237
dezagregant 231
dezemulsionare 147 diluant 206,231
dinamizare 50
disponibilitate farmaceutică 116 distribuţie 117
dizolvare 74
doză 41
drajefiere 235 drajeu 229
duză 184,234
246
E
elastomeri 88 eliberare controlată 202
eliberare modificată 210,229
eliminare 117 emulgator 146
emulsii 145
emulsii perfuzabile 150
emplastre 105,200 enterosolubil 211
erine 169
etichetare 22,24,27,44,45,46 etuvă 61,83
excipient 56
extracte 52,142
F
farmacie 13
farmacodependenţă 43
farmacofor 54 Farmacopeea Română 31
Farmacopeea Europeană 33
farmacovigilenţă 13
fază dispersată 123 fază dispersantă 123
fiole 160
fiole buvabile 133 filtrare 78
filtru 80
fitocomplex 52 fitoterapie 48
fişă de fabricaţie 26
forma farmaceutică 18
forme adezive cutanate 200 formulare 25
G
gargarism 176
gaz propulsor 184 gel 189
gelular 220
generic 20
gliceride semisintetice neutre 197
granule 209
granulare 212,213,214 granulometrie 66
gume medicamentoase 239
H
hipertonic 157 hipotonic 158
homeopatie 48,49
I
idiosincrazic 43
industrial 24 infuzare 77
infuzie 139
interval terapeutic 42 intoleranţă 43
intoxicaţii medicamentoase 43
izohidrie 158,167 izotonie 157,166,171,174
L
1aborator farmaceutic 15
liant 212,231 liofilizare 65
lot de fabricaţie 27
lubrifiant 231
M
macerare 77
macerare repetată 141
macerat 139 magistral 21
masa glicerogelatinoasă 197
maşină de comprimat 232,233
materii prime 51 matriţă 232
mărunţire 67
medicament 18
247
mediu de dispersie 123
metode terapeutice 48
membrană bacteriologică 83 metabolizare 117
microclisme 179
microunde 64 minigranule 210,211
mixer 73
mojar 67
monografie 34,35,36,37 mori 69
mucoadeziv 228
mucoase 106
N
narcotic 46
nebulizare 62
O
Oculoguttae 165
ODT 228
oficinal 22
oficină 14 oftadoze 165
oftalmic 108
operaţii farmaceutice 58 opoterapie 48
orodispersabil 228
Otoguttae 173 ovule 115,194
oxid de etilen 84
P
parenteral 101 pastă 189
pastile 238
pat fluidizat 62, 235
pelete 210,211 pensulaţie 176
percolare 77, 141
percolator 78
perfuzabil 101
perfuzor 164
per os 100 picături pentru nas 169
picături pentru ochi 165
picături pentru ureche 173 pistil 67
plastomeri 88
plasturi medicamentoşi 200
poanson 232 polietilenglicoli 197
pomadă 189
posologie 41 porfirizare 68
principiu activ 55
preformulare 25
preparat farmaceutic 18 preparat opoterapeutic 53
preparate bucofaringolaringiene 176
preparate injectabile 155 preparate parenterale 155
preparate perfuzabile 162
preparate rectale 178 preparate vaginale 179
produs vegetal 18
propulsare182
psihotrop 45 pudre 205
pulberi 204
pulberi inhalatorii 186,187 pulberi injectabile 161
pulverizare 66
puternic activ 44
R
radiaţie 64
reacţii adverse 43
receptură 15 recipient 86
rectal 113
rectiole 179
Rectalia 178 remediu 49
reţetă 94
Rhinoguttae 169
248
S
semisinteză 54
Separanda 44,45
serie de fabricaţie 27
sinteză 54 siropuri 135
sistem ATC 29,30
sistem dispers 123
sistem terapeutic transdermic 201,202 sistemic 99
site farmaceutice 70,71
solubilitate 75 soluţii extractive apoase 52,138
soluţii medicamentoase 127
soluţii moleculare 74,123
solvent 56,129 spacer 186
specialităţi farmaceutice 24
spray 184,185 sterilizare 81
STT 201,202
stupefiant 46 sublingual 107
substanţă medicamentoasă 18,55
substanţe auxiliare 56
supliment FRX 38,124,125 supozitoare 194
suspensii 151
T
tablete turnate 239
termen de valabilitate 89,90
timbre 201
timp de înjumătăţire 119 tipare-ambalaje 199
tincturi 52,140
tincturi-mamă 49 tobe de amestecare 73,74
tobe de uscare 64
topic 104
toxic 46 toxicomanie 43
tub plonjor 183
U
unguente 188 unguente oftalmice 193
unt de cacao 196
uscare 59
V
Vaginalia 179
valvă 183
vehicul 56, 152 Venena 46
viscozitate 171
viteză de dizolvare 76
volum de distribuţie 118
Z
zaharuri granulate 209
Top Related