Afectarea renala in Afectarea renala in vasculitele ANCA pozitivevasculitele ANCA pozitive
Vasculite- definitie
• Boli caracterizate prin prezenta de leucocite in peretele vascular, ducand la distrugerea structurii peretelui, la ischemie si necroza.
Clasificarea vasculitelor
• Primare
• Secundare
Clasificarea vasculitelorVASCULITELE VASELOR
MARI
• Arterita Takayasu - aorta si ramurile ei primare
• Arterita cu celule gigante – mai ales ramurile craniale care emerg din arcul aortic
VASCULITELE VASELOR MEDII
• Periarterita nodoasa – vasculita necrotizanta a arterelor mici-medii, musculare
• boala Kawasaki – arterita a arterelor mari,medii si mici, in special a coronarelor; apare mai ales la copii
• Vasculita izolata a SNC – afecteaza arterele medii si mici cerebrale
VASCULITELE VASELOR MICI
Clasificarea vasculitelor
VASCULITELE VASELOR MICI
ANCA POZITIVE
GRANULOMATOZA WEGENER
POLIANGEITA MICROSCOPICA VASCULITA RENALA IZOLATA
(VASCULITA PAUCI-IMUNA)
BOALA CHURG-STRAUSS
VASCULITE ANCA + INDUSE DE MEDICAMENTE
BOALA ANTI MB GLOMERULARA
ANCA NEGATIVE
PURPURA HENOCH-SCHÖNLEIN
VASCULITA CRIOGLOBULINEMICA
VASCULITELE DE HIPERSENSIBILIZARE
Vasculitele ANCA pozitive
• 1982 –anticorpi anti-antigene citoplasmatice ale neutrofilelor, la pacienti cu GN pauci-imuna (virusul Ross River)
• 1985 – ANCA in boala (granulomatoza) Wegener, sd Churg Strauss, poliangeita microscopica , vasculita renala izolata = glomerulonefrita pauci-imuna (fara semne de afectare extrarenala), vasculite induse de medicamente.
• ANCA – rol in diagnosticul si clasificarea vasculitelor • Rol patogenic al ANCA – in studiu.
ANCA
MPO = pANCA
PR3= cANCA
Antigenele tinta – in granulele azurofile
ale neutrofilelor si lizozomii peroxidazopozitivi ai monocitelor
Proteinaza 3 (PR3) = PR3-ANCA (cANCA)
Mieloperoxidaza (MPO) = MPO-ANCA (pANCA)
ANCA pozitiv
• Vasculite
• Boli imune nonvasculitice (boli inflamatorii intestinale, colagenoze,hepatite autoimune etc)
•granulomatoza Wegener•poliangeita microscopica •boala Churg-Strauss •vasculita renala izolata (vasculita pauci-imuna)•vasculite ANCA + induse de •medicamente•boala anti MB glomerulara
ANCA - depistare
1. imunofluorescenta indirecta – screening (sensibilitate mai mare)
2. ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay)- confirmare (specificitate mai mare)
Cand un test ANCA pozitiv este real pozitiv ?
• Valoarea predictiva pozitiva este de 88% la pacientii care au ambele teste pozitive – imunfluorescenta si testul ELISA
ANCA- date tehnice• In functie de patternul
evidentiat de imunofluorescenta s-au descris 2 categorii de ANCA:
- Pattern cANCA- fluorescenta difuza in citoplasma = in general sunt anticorpi anti PR3
- Pattern pANCA – fluorescenta perinucleara = in general anticorpi anti MPO
- Pattern atipic – in alte boli imune diferite de vasculite
(colagenoze, boala inflamatorie intestinala, hepatita
autoimuna) ~ pANCA
ANCArol patogenic
• Trigger necunoscut – infectios? Toxic? - determina aparitia ANCA
• Citokine proinflamatorii determina “amorsarea” neutrofilelor, care expun epitopii PR3 (proteaza) si MPO (mieloperoxidaza) , de care se leaga ANCA
• Determina degranularea PMN
• productie de radicali de oxigen si interactiunea cu celulele endoteliale
ANCArol patogenic
• Inflamatie glomerulara si necroza sunt induse de:
- Procese lezionale mediate imunologic (predominant imunitate umorala –ANCA)
- Ischemie rezultata din ingustarea lumenului arterelor si arteriolelor afectate de vasculita
VASCULITE ANCA POZITIVE
• granulomatoza Wegener
• poliangeita microscopica
• boala Churg-Strauss
• vasculita renala izolata (vasculita pauci-imuna)
• vasculite ANCA + induse de medicamente
• boala anti MB glomerulara
Boala Wegener
• Inflamatie granulomatoasa care afecteaza tractul respirator + vasculita necrotizanta care afecteaza vasele mici-medii ( capilare, venule, arteriole, artere)
• Glomerulonefrita necrotizanta este frecventa
CRITERII DE DIAGNOSTIC BOALA WEGENER
The American College of Rheumatology
4 criterii:
1. inflamatie nazala sau bucala – ulcere dureroase sau nedureroase sau secretii nazale purulente sau sanguinolente
2. anomalii radiografice pulmonare: noduli, infiltrate fixe sau cavitati3. sediment urinar anormal: hematurie microscopica cu sau fara
cilindri hematici4. inflamatie granulomatoasa pe biopsie de artera sau tesut
perivascular
• Prezenta a 2 sau > 2 din aceste 4 criterii pune dig cu o sensibilitate de 88% si specificitate de 92%
Boala Wegener teste de laborator
Teste de rutina = nespecifice: leucocitoza, trombocitoza, VSH accelerat, anemie normocroma , normocitara
Depistarea ANCA – suspiciune de dg
BIOPSIA - Necesara pt confirmarea diagnosticului : Tipic: vasculita plus inflamatie granulomatoasa
Din zonele cu semne de boala activa: CRS, piele, rinichi, plaman • Tract respirator superior- Inflamatie acuta sau cronica , frecvent cu granuloame- Piele - Vasculita leucocitoclazica cu prezenta redusa sau cu absenta C si Ig la
imunofluorescenta- Rinichi - Glomerulonefrita necrotizanta segmentala, pauci- imuna.
Poliangeita microscopica
• Vasculita necrotizanta cu depozite imune reduse sau absente care afecteaza vasele mici (capilare, venule, arteriole)
• Absenta granuloamelor• Apare frecvent glomerulonefrita necrotizanta• Frecvent si capilarita pulmonara • Considerata o varianta a BW.
Granulomatoza Wegener
• ~ 90 % ANCA + (procent mai mare de ANCA negativi la cei fara afectare renala);
• absenta ANCA nu poate exclude dg de BW.
• 80-90% au PR3 ANCA= cANCA
Poliangeita microscopica (PAM)
• 70% sunt ANCA +
• majoritatea MPO ANCA= pANCA
•Importanta dg diferential: tendinte diferite de recidiva (BW recidiveaza mai des)•Element principal de diferentiere: absenta inflamatiei granulomatoase in PAM
•Tipul de ANCA nu permite diferentierea BW de poliangeita microscopica pt ca in ambele pot apare atat pANCA cat si cANCA
Vasculita renala izolata (vasculita pauci-imuna)
• Ex histopatologic - identic cu BW sau poliangeita microscopica forma limitata renala a acestor boli; ( poate evolua spre BW sau PAM)
• Majoritatea au ANCA+ - in special MPO-ANCA (pANCA) (80%).
Sd Churg Strauss (granulomatoza alergica)
• Tulburare multisitemica caracterizata de rinita alergica, crize de astm, eozinofilie.
Paraclinic : anemie normocroma, normocitara, VSH accelerat, leucocitoza cu eozinofilie, IgE crescut, CIC, FR titru mic
• cca 50% sunt ANCA +, in special MPO ANCA (pANCA)• ANCA+ risc mai mare de afectare renala,neurologica si
alveolita hemoragica
Histopatologic: Inflamatie granulomatoasa bogata in eozinofile afectand tractul respirator + vasculita necrotizanta care afecteaza vasele mici-medii
• GN necrotizanta segmentala si focala, cu semilune, rar granuloame
Sd Churg Strauss (criterii de diagnostic)
Prezenta >4 din urmatoarele criterii (sensibilitate de 85% si specificitate de 99,7% pt dg bolii) :
1. Astm- wheezing2. Eozinofilie> 10%3. Mononeuropatie sau polineuropatie4. Opacitati migratorii sau tranzitorii pe RXP5. Anomalii ale sinusurilor paranazale6. Biopsie: vase de sange cu acumulari de eozinofile in
ariile extravasculare
Vasculite ANCA + induse de medicamente
• Majoritatea sunt MPO-ANCA (pANCA)
• Antitiroidienele (methimazol, carbimazol, propiltiouracil)– pot da GN ANCA +
• Hidralazida si minocilina – unele cazuri de “lupus medicamentos” sunt de fapt vasculite ANCA +
• Penicilamina, allopurinolul, procainamida, fenitoina, rifampicina, izoniazida, s.a.
Boala anti MB glomerulara
• 10 - 40 % sunt ANCA + mai ales MPO ANCA (pANCA)
• Productia de ANCA ar putea precede productia de Ac anti MBG determinand alterari ale membranei glomerulare si capilare alveolare ducand la formarea de Ac anti MBG
• Semnificatia clinica a asocierii = neclara; posibil risc mai mare de afectare renala, de gravitate mai mare a bolii renale
ANCA MPO = pANCA
•Poliangeita microscopica – 60%
•Glomerulonefrita paucimuna limitata – 60%
•Sd Churg Strauss- 30%
•Boala Wegener – 15%
PR3= cANCA
•Boala Wegener- 75%
•Poliangeita microscopica – 30%
•Glomerulonefrita izolata pauciimuna- 30%
•Sd Churg Strauss – 30%
Proteinaza 3 (PR3) = PR3-ANCA
Mieloperoxidaza (MPO) = MPO-ANCA
Daca testele ANCA sunt negative, se poate exclude diagnosticul de vasculita
asociata ANCA ?
NU:• 40% din pacientii cu BW limitata au ANCA negativ, DAR
si 10% din cei cu boala severa pot fi ANCA negativi• 30 % din pacientii cu poliangeita microscopica = ANCA
negativi• 50% din cei cu sd Churg Strauss = ANCA negativi
• Statusul ANCA se poate schimba in timp – pacienti ANCA + ANCA negativi si invers
Afectarea renala in vasculitele ANCA +
Afectare renala
GN HTA IRC Histopatologie renala
Boala Wegener
75-85%
da F rar 40% GN necrotizanta pauciimuna, semilune, granuloame
Poli angeita microscopica
80-90%
da 20-35%
10-45% GN necrotizanta
si GN cu semilune , fara granuloame
Sd Churg Strauss
25-40%
da F rar 5-10% GN necrotizanta segmentala si focala, cu semilune, rar granuloame
Afectarea renala in vasculitele ANCA +
CLINIC: • Debut acut/insidios cu hematurie, oligurie si edeme. • Insuficienta renala acuta sau rapid progresiva- prezenta de obicei
de la debut
• HTA prin activarea SRAA indusa de ischemie
EX URINII: Sediment urinar activ – ca in GN acuta:
• Hematii, cilindri hematici sau granulosi, proteinurie (de obicei<3 g/24 ore)
Afectarea renala in vasculitele ANCA +
HISTOLOGIC• Glomerulonefrita necrotizanta(semilune – tipul 3)
pauci-imuna (cantitate redusa sau absenta depozitelor imune) in glomeruli
• Vasculita asociata
• Inconstant granuloame
HISTOLOGIE
Leziuni de necroza segmentala cu depozite de fibrina rosu intens,
Glomerul normal
.
Daca testele pt ANCA sunt pozitive mai este nevoie de biopsie tisulara pt confirmarea
diagnosticului ?
• DA
In functie de contextul clinic: • daca acesta este foarte sugestiv pt vasculita,
biopsia este totusi necesara pt evaluarea prognosticului si tratamentului .
• Daca acesta este mai putin sugestiv – biopsia este necesara pt confirmarea dg.
Diagnosticul diferential
ANCA si biopsia cu imunofluorescenta
• Vasculite ANCA negative (periarterita nodoasa vs poliangeita microscopica, purpura H-S, crioglobulinemii etc)
• Alte cauze de GN rapid progresive / cu semilune ( b. anticorpilor anti MBG - Goodpasture, nefropatia IgA, GN poststreptococica, LES, crioglobulinemie mixta etc)
• Alte boli granulomatoase – infectioase si neinfectioase (sarcoidoza, TBC)
• Alte boli nonvasculitice ANCA pozitive : PR, LES, sd Sjogren, miopatii inflamatorii, artrita cronica juvenila, SCL, artrite reactive, sd anticoagulant lupic)- pot fi pANCA + sau cu pattern atipic la imunofluorescenta
Diagnostic diferential
Evolutie:
• Insuficienta renala cronica rapid progresiva (20-25%)
Prognostic nefavorabil
• Disfunctie renala severa de la prezentare
• Lipsa de raspuns la tratamentul initial
• Procent mare de modificari fibrotice – fibroza interstitiala si glomeruloscleroza, pe biopsia renala initiala
TRATAMENT
• Tratamentul patogenic al vasculitei si GN ANCA pozitive = – Imunosupresoare – doze mari de CF/CS – Plasmafereza
• Tratament alternativ in formele rezistente/recaderi
Remisiuni = 75%Recaderi=30%
TRATAMENT
In caz de esec al tratamentului patogenic:
• Dializa renala
• Transplant renalse face la cel putin 6 luni dupa diagnosticul bolii
sau al ultimei recaderi recaderi posttransplant = 17%
TRATAMENT tratament initial
Asociere CF cu CS – p.o. sau* i.v. ( * CYCLOPS )Indicatii: forme cu risc vital: • creatininemie> 2 mg/dl, • hipoxemie, • afectarea SNC, • infarct/perforatie intestinala
Posologie:• CF p.o. 1,5-2 mg/kgc/zi,• CF puls terapie i.v. = 0.5 - 1.0 g/m2 suprafata
corporala Durata tratamentului cu CF - pana la obtinerea remisiunii
(3-6 luni)Asociere cu Prednison- 1 mg/kgc/zi
TRATAMENT tratament initial
Monoterapia cu CS – rata de remisiune mai mica decat in tratament combinat,
rata de recadere – mai mare
• pulsterapie cu Metilprednisolon (7 - 15 mg/kg =doza maxima de 500 - 1000 mg/zi, trei zile consecutiv), urmata de Prednison – 1 mg/kgc/zi, din ziua 4
• direct cu Prednison p.o., aceeasi doza
Durata tratamentului cu doze mari de Prednison= 2-4 saptamani, apoi se scade progresiv pana la 20 mg/zi
Durata totala a tratamentului cu Prednison = 6-9 luni
TRATAMENTtratament initial
Plasmafereza - in formele foarte severe de vasculita:
1. Vasculite cu ANCA si AMBG concomitenti
2. Vasculite cu alveolita hemoragica severa, cu scaderea paO2 sau la care apare deteriorarea manifestarilor pulmonare in ciuda tratamentului imunosupresor
3. Vasculite cu IRC necesitand dializa inca de la prezentare (nu si la cei cu IRC care nu necesita dializa)
• Raportul beneficiu terapeutic- morbiditate = discutabil• In cazul in care apar complicatii infectioase la pacientul cu plasmafereza se
utilizeaza doza unica de Ig i.v. 100-400 mg/kgc pt compensarea partiala a scaderii nivelului de Ac.
ALTERNATIVE TERAPEUTICE(formele refractare sau cu recaderi)
• Mycophenolat mofetil
• Anti-TNF-alpha (etanercept, infliximab, adalimumab)
• AntiCD20 (rituximab)
• Anti limfocite T
• Imunoglobuline i.v.
• Transplant de celule stem dupa chemoterapie cu doze mari, mielosupresiva
TRATAMENT mentinere a remisiunii
• Imunosupresoare mai putin agresive• Durata= 1-2 ani dupa obtinerea remisiunii
• MTX (creatininemie<2 mg/dl) • Azatioprina (IRC)• Mycofenolat mofetil – mai putin eficient ca in LES
• Cyclosporina – nu este recomandata pt mentinerea remisiunii.
• Etanercept (antiTNF alfa)– ineficient ca tratament de intretinere
RASPUNSUL LA TRATAMENT
• Definit ca rezolutia partiala sau totala a manifestarilor inflamatorii.
• Unele anomalii persista in ciuda inactivarii bolii ca urmare a leziunilor permanente induse de boala sau de tratament
• EX: daca dispar semnele si simptomele de activitate a bolii, sedimentul urinar devine inactiv, pacientul este considerat in remisiune chiar daca se observa o usoara agravare a insuficientei renale.
• Daca dupa 2-3 luni de tratament imunosupresor la pacienti care au de la inceput IRC- dializo-necesitanta nu se obtine o ameliorare a functiei renale, sau dezvolta pe parcurs o IRC dn, se renunta la tratamentul imunosupresor.
Cresterea ANCA poate prezice o reactivare a bolii?
NU:
• la 30% din pacienti evolutia bolii nu este paralela cu evolutia ANCA
• Nu este justificata terapia citotoxica agresiva la toti pacientii cu cresteri ale titrului ANCA.
ANCA persistent negativ demonstreaza remisiunea bolii?
NU INTOTDEAUNA:
• Unii pacienti pot avea ANCA negativ permanent sau chiar in momentul recaderii
• Daca pacientul a avut ANCA + pe perioada de activitate a bolii, o negativare a ANCA poate insemna remisie.
TRATAMENT Monitorizarea tratamentului
Tratamentul cu CF:• monitorizarea HLG- leucocitelor care nu trebuie sa
scada sub 3000/mm3 , a neutrofilelor care nu trebuie sa scada sub 1500/mm3
TRATAMENTprofilaxia complicatiilor tratamentului
Pt CF:• Profilaxia infectiilor cu Pn Carinii (trimetoprim-sulfametoxazol)
• Profilaxia amenoreei – cu leuprolide- agonist al hormonului de eliberare al gonadotropinei
• Cancer vezical (hidratare, Mesna)
Pt CS: • Profilaxia infectiilor fungice (nystatin)
• Profilaxia gastritei (blocanti H2 sau de pompa de protoni)
• Profilaxia osteoporozei (calciu,vitamina D, bifosfonati)