Tumorile sistemului nervos central la copil si adolescent

14
REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009 119 Tumorile sistemului nervos central (SNC) re- prezintå 15-20% dintre malignitå¡ile întâlnite la copil ¿i adolescent (CBTRUS, 2005). În SUA se înregistreazå în fiecare an între 2.510-3.000 de copii cu tumori ale SNC, care se pot prezenta într-o multitudine de aspecte, ce întârzie deseori diagnosticul. Simptomele ¿i semnele clinice depind de rata de cre¿tere a tumorii, de localizarea lor în SNC ¿i de vârsta copilului. Tumorile SNC la copii prezintå o mare varietate histologicå, sunt cu o mare pro- babilitate diseminate în momentul stabilirii diag- nosticului ¿i mai frecvent de origine embriologicå, spre deosebire de cele de la adult (CBTRUS, 2005). Etiologia pentru cele mai multe tumori ale SNC la copil este necunoscutå. O serie de sindroame specifice sunt asociate, cu o mare inciden¡å, cu tumori ale SNC (Lindor ¿i colab., 1998). Pacien¡ii cu neurofibromatozå tipul 1 (NF-1) au o inciden¡å crescutå a glioamelor cu grad scåzut de gravitate, ce includ glioamele cåilor vizuale ¿i alte tipuri de tumori ale SNC (McGaughran, 1999). Copiii cu sclerozå tuberoaså au predispozi¡ie de a prezenta în asociere astrocitoame cu celule gigante (Webb ¿i colab., 1996), iar cei cu sindrom Li- Fraumeni au o predipozi¡ie crescutå pentru variate tumori, ce includ glioamele (Varley JM ¿i colab, 1997). Entitå¡i rare ca sindromul Gorlin (carcinomul cu celule bazale nevoide, cu transmitere autozomal dominantå) ¿i sindromul Turcot cu transmitere recesivå (sindromul polipozå tumoralå cerebralå) sunt asociate cu o inciden¡å crescutå a meduloblastomului (Cowan R ¿i colab., 1997; Paraf F, 1997). Expunerea la terapia de iradiere este unicul factor de mediu corelat, în mod consistent, cu dez- voltarea de tumori ale SNC ( Ron E ¿i colab., 1988). 4 REFERATE GENERALE TUMORILE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL LA COPIL ªI ADOLESCENT Central nervous system tumors in childhood and adolescence Dr. Daniela Popeia Clinica de Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii „Dr. Victor Gomoiu“, Bucure¿ti REZUMAT Tumorile sistemului nervos central (SNC) reprezintå între 15 ¿i 20% dintre malignitå¡ile întâlnite la copii ¿i adolescen¡i. Simptomele ¿i semnele clinice ale tumorilor SNC depind de rata de cre¿tere a tumorii, localizarea lor în SNC ¿i vârsta copilului. În articol se prezintå: date generale (sediul, tipurile majore, triada clasicå de manifeståri), diagnosticul, clasificarea, tipurile specifice de tumori (meduloblastom, tumorile neuroectodermale primitive supratentoriale, pineoblastoamele, tumorile teratoide/rhabdoide atipice, glioamele, apendimoamele, craniofaringioamele, tumorile cu celule germinative, tumorile plexurilor choroide, tumorile måduvei spinårii) cu managementul acestora. Cuvinte cheie: tumorile SNC, prezenta¡ie, diagnostic, tipuri specifice de tumori, tratament. ABSTRACT Central nervous system (CNS) tumors comprise 15% to 20% of all malignancies occuring in childhood and adolescence. Symptoms and signs depend on the growth rate of the tumor, its location in the central nervous system (CNS) and the age of the child. This article describes the presentation, diagnosis and the management of these tumors. Key words: central nervous system tumors; presentation; diagnosis; specific tumor types; management; childhood and adolescence. Adreså de coresponden¡å: Dr. Daniela Popeia, Spitalul Clinic de Copii „Dr. Victor Gomoiu“, Bulevardul Basarabia, Nr. 21, Sector 2, Bucure¿ti

Transcript of Tumorile sistemului nervos central la copil si adolescent

Page 1: Tumorile sistemului nervos central la copil si adolescent

REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009 119

Tumorile sistemului nervos central (SNC) re-prezintå 15-20% dintre malignitå¡ile întâlnite lacopil ¿i adolescent (CBTRUS, 2005).

În SUA se înregistreazå în fiecare an între2.510-3.000 de copii cu tumori ale SNC, care sepot prezenta într-o multitudine de aspecte, ceîntârzie deseori diagnosticul.

Simptomele ¿i semnele clinice depind de ratade cre¿tere a tumorii, de localizarea lor în SNC ¿ide vârsta copilului. Tumorile SNC la copii prezintåo mare varietate histologicå, sunt cu o mare pro-babilitate diseminate în momentul stabilirii diag-nosticului ¿i mai frecvent de origine embriologicå,spre deosebire de cele de la adult (CBTRUS, 2005).

Etiologia pentru cele mai multe tumori ale SNCla copil este necunoscutå. O serie de sindroamespecifice sunt asociate, cu o mare inciden¡å, cutumori ale SNC (Lindor ¿i colab., 1998).

Pacien¡ii cu neurofibromatozå tipul 1 (NF-1) auo inciden¡å crescutå a glioamelor cu grad scåzut degravitate, ce includ glioamele cåilor vizuale ¿i altetipuri de tumori ale SNC (McGaughran, 1999).Copiii cu sclerozå tuberoaså au predispozi¡ie de aprezenta în asociere astrocitoame cu celule gigante(Webb ¿i colab., 1996), iar cei cu sindrom Li-Fraumeni au o predipozi¡ie crescutå pentru variatetumori, ce includ glioamele (Varley JM ¿i colab,1997). Entitå¡i rare ca sindromul Gorlin (carcinomulcu celule bazale nevoide, cu transmitere autozomaldominantå) ¿i sindromul Turcot cu transmitererecesivå (sindromul polipozå tumoralå cerebralå) suntasociate cu o inciden¡å crescutå a meduloblastomului(Cowan R ¿i colab., 1997; Paraf F, 1997).

Expunerea la terapia de iradiere este uniculfactor de mediu corelat, în mod consistent, cu dez-voltarea de tumori ale SNC ( Ron E ¿i colab., 1988).

4REFERATE GENERALE

TUMORILE SISTEMULUI NERVOS CENTRALLA COPIL ªI ADOLESCENT

Central nervous system tumors in childhood andadolescence

Dr. Daniela PopeiaClinica de Pediatrie, Spitalul Clinic de Copii „Dr. Victor Gomoiu“, Bucure¿ti

REZUMATTumorile sistemului nervos central (SNC) reprezintå între 15 ¿i 20% dintre malignitå¡ile întâlnite la copii ¿iadolescen¡i. Simptomele ¿i semnele clinice ale tumorilor SNC depind de rata de cre¿tere a tumorii, localizarealor în SNC ¿i vârsta copilului.În articol se prezintå: date generale (sediul, tipurile majore, triada clasicå de manifeståri), diagnosticul,clasificarea, tipurile specifice de tumori (meduloblastom, tumorile neuroectodermale primitive supratentoriale,pineoblastoamele, tumorile teratoide/rhabdoide atipice, glioamele, apendimoamele, craniofaringioamele, tumorilecu celule germinative, tumorile plexurilor choroide, tumorile måduvei spinårii) cu managementul acestora.

Cuvinte cheie: tumorile SNC, prezenta¡ie, diagnostic, tipuri specifice de tumori, tratament.

ABSTRACTCentral nervous system (CNS) tumors comprise 15% to 20% of all malignancies occuring in childhood andadolescence. Symptoms and signs depend on the growth rate of the tumor, its location in the central nervoussystem (CNS) and the age of the child. This article describes the presentation, diagnosis and the managementof these tumors.

Key words: central nervous system tumors; presentation; diagnosis; specific tumor types;management; childhood and adolescence.

Adreså de coresponden¡å:Dr. Daniela Popeia, Spitalul Clinic de Copii „Dr. Victor Gomoiu“, Bulevardul Basarabia, Nr. 21, Sector 2, Bucure¿ti

Page 2: Tumorile sistemului nervos central la copil si adolescent

120 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009

PREZENTARE

Aproximativ o jumåtate dintre copiii cu tumoricerebrale se prezintå ca tumori de foså posterioarå.(Tabelul 1).

Cinci tipuri de tumori majore care provin dinfosa subtentorialå se prezintå cu deficiteneurologice focale; acelea care afecteazå ventricululal IV-lea sunt cele care atrag aten¡ia prin obstruc¡iaLCR cu asocierea hidrocefaliei. Triada clasicå

Tabelul 1. Tumori cu localizare în fosa posterioarå la copil

Page 3: Tumorile sistemului nervos central la copil si adolescent

121REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009

asociatå cu cre¿terea presiunii intracraniene, cucefalee diminea¡a, gre¡uri ¿i vårsåturi, poate apare,dar, mai frecvente la sugari sunt cefaleele nespe-cifice. La sugari, obstruc¡ia LCR cu dilata¡iaventricului al III-lea ¿i presiunea tectalå rezultantådeterminå pareza privirii în sus care poate deter-mina devia¡ia în jos a ochilor cu semnul „în apusde soare“ (setting sun sign).

Regiunile supraselarå ¿i pinealå sunt sediirelativ frecvente pentru tumorile cerebrale supra-tentoriale ale copilului (CBTRUS, 2005; PollackIF, 1994).

Tumorile din regiunea supraselarå, în principalcraniofaringioamele, glioamele cåilor vizuale ¿igerminoamele, se pot prezenta cu manifeståri vi-zuale complexe, ce includ diminuarea acuitå¡iivizuale unilateral sau bilateral, ¿i, în situa¡ii maisevere, de pierdere a vederii ca ¿i de disfunc¡iihormonale.

În regiunea pinealå, pot fi prezente variatetipuri de tumori la copil, incluzând germinoamele,tumorile cu celule germinative amestecate, pineo-blastoamele ¿i pineocitoamele de grad mai pu¡inagresiv (lower-grade). Leziunile regiunii pinealecauzeazå, în mod caracteristic, compresiunea saudistrugerea regiunii tectale a trunchiului cerebraldeterminând sindromul Parinaud, ce se manifeståprin paralizia sau pareza privirii în sus (upgaze),retrac¡ie sau nistagmus convergent, pupile carereac¡ioneazå mai bine la acomodare decât laluminå ¿i retrac¡ia pleoapelor. Cel mai frecvent,tumorile corticale sunt prezente la copil sub formåde glioame, de obicei de gravitate mai micå (low-grade), dar ele sunt, în aproximativ 20% dintrecazuri, anaplastice. Alte tipuri de tumori (tumorileneuroectodermale primitive supratentoriale ¿iependimoamele) pot fi prezente. Spre deosebirede situa¡ia de la adult, glioamele tip low-gradepediatrice nu se transformå frecvent în glioamehigh-grade, în cursul copilåriei. La copiii tineri,leziunile supratentoriale benigne extinse, cum arfi glioamele sau ganglioglioamele infantile difuze¿i tumorile neuroepiteliale disembrioplazice pot fieronat diagnosticate ca leziuni mult mai agresive.

DIAGNOSTIC

Diagnosticul tumorilor cerebrale ¿i ale måduveispinårii la copil a fost simplificat prin progreseleneuroimagisticii. (Vezina L-G, 2005). Datoritåsucceselor ¿i diponibilitå¡ii CT-scan, aceastå inves-tiga¡ie este frecvent prima tehnicå imagisticå cese efectueazå la copiii cu suspiciune de patologieintracranianå ¿i este efectuatå în mod curent.

CT scan depisteazå 95% (sau peste) din tumorilecerebrale. Datoritå imaginii de contrast superioarea MRI, aceastå metodå este esen¡ialå îndiagnosticul tumorilor cerebrale ¿i posibilitå¡ilorsale de realizare de imagini multiplan oferå datesuperioare în ceea ce prive¿te localizarea tumorii.Pe baza datelor clinice ¿i datelor imagistice, tu-morile cerebrale pot fi diagnosticate corect, înspecial cele cu punct de plecare în fosa poste-rioarå. Alte tehnici MRI cum este magneticresonance spectroscopy, care suplimenteazådatele anatomice cu date biochimice ¿i, posibil înviitor, cu diffusion tensor imaging, în specialtractographia poate fi utilå în caracterizarea tipuluitumorii ¿i interrela¡iilor sale anatomice.

Pentru diagnosticul tumorilor måduvei spinåriisau determinarea diseminårii leptomeningeale aacestora, MRI spinalå a înlocuit alte tehnici –mielografia sau CT-scan. În scopul evitårii arte-factelor postoperatorii, la pacien¡ii care sunt sus-pecta¡i cå prezintå tumori maligne, o MRI aîntregului ax neuro-spinal trebuie efectuatå anteriorinterven¡iei chirurgicale.

În cazuri selectate, PET (positron emissiontomography) poate procura informa¡ii adi¡ionale,dar aceastå metodå este utilå în furnizarea deelemente de bazå pentru diagnostic, ca un mijlocde urmårire a evolu¡iei tumorii în timp. PET estefoarte utilå în determinarea transformårii uneitumori de lower-grade (la început glialå) într-unneoplasm higher-grade ¿i în separarea post-terapie,în special postiradiere, a efectelor tratamentuluide evolu¡ia progresivå a tumorii.

CLASIFICARE

Din cauza variabilitå¡ii histologice a tumorilorcerebrale ¿i ale måduvei spinårii la copil, clasi-ficarea este frecvent dificilå ¿i uneori subiectivå(Kleihues ¿i colab., 2000). În foarte multe cazuri,diagnosticul continuå så fie fåcut predominant pebaza datelor microscopice. În situa¡ii selective,cum ar fi tumorile embrionare, în special în lezi-unile atipice teratoid/rhabdoide, imunohistochimiaeste de mare ajutor în diagnostic. De¿i studiilemoleculare în tumorile cerebrale ale copilului suntîn cre¿tere, ele nu pot fi utilizate frecvent în celemai multe sisteme de clasificare. Evaluarea activi-tå¡ii mitotice a tumorii, fixatå prin indicii mitotici,de obicei nu schimbå clasificarea, dar poate fi utilåîn situa¡ii selectate ¿i în determinarea prognos-ticului ¿i abordårii terapiei.

Page 4: Tumorile sistemului nervos central la copil si adolescent

122 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009

TIPURI SPECIFICE DE TUMORI

Discu¡iile asupra biologiei tumorii, pattern-uluicre¿terii, managementului ¿i prognosticului suntefectuate cel mai bine individual, în cadrul tipurilorde tumori.

În cele mai multe tumori, sunt folosite acelea¿imodalitå¡i de terapie (ex.: chirurgie, iradiere ¿i, laun numår mare de pacien¡i, ¿i chimioterapie); utili-zarea fiecårui tip din aceste tratamente nu estedependent numai de tipul tumorii, dar, de asemenea,de localizarea sa în SNC ¿i de vârsta copilului.

Terapiile biologice sunt de curând introduse înterapie, ¿i data introducerii în management esterezervatå în principal acelor pacien¡i care nu auråspuns la terapia ini¡ialå.

Meduloblastomul

Meduloblastomul, care prin defini¡ie î¿i areoriginea în fosa posterioarå, este cea mai întâlnitåtumorå cerebralå malignå a copilului. Medulo-blastomul este diagnosticat, de obicei, la copiii subvârsta de 15 ani; are o distribu¡ie bimodalå, cu unvârf la vârsta de 3-4 ani ¿i un alt vârf între vârstade 8 ¿i 9 ani (Packer RJ ¿i colab., 1999).

Tipul clasic – tipul nediferen¡iat de medulo-blastom – reprezintå 70% (sau peste) dintre cazuri¿i se caracterizeazå prin „pachete“ dense de celulecu nuclei hipercromatici, rotunzi, ovali sau cuformå de „morcov“ ¿i citoplasmå minimå.(Kleihues P ¿i colab., 2000). Varianta anaplasticåse caracterizeazå printr-o celulå mare, cu nucleipleiomorfici, nucleoli proeminen¡i ¿i citoplasmåmai abundentå, de asemenea, cu indici mitotici ¿iapoptotici mai mari (elemente de prognostic me-diocru) (Eberhart CG ¿i colab., 2004). În contrast,forma desmoplasticå – anterior „forma nodularå“,variantå de meduloblastom, pare mai sensibilå laterapie ¿i poate avea un prognostic mai bun(Giangaspero F ¿i colab., 1992).

BiologieMeduloblastomul este considerat cå ar avea

originea într-un tip de celulå primitivå din cerebel,provenind dintr-una din cele douå zone germinalecerebeloase – zona ventricularå – care formeazåcea mai dinåuntru grani¡å a cerebelului ¿i stratulgerminal extern care cåptu¿e¿te suprafa¡a cere-belului (Read TA ¿i colab., 2006). Se consideråcå celulele progenitoare multipotente ale zoneiventriculare ar fi sediul de dezvoltare al medulo-blastomului clasic, iar tumora clasicå este expresiaesen¡ialå, primitivå, foarte probabil, a markerilorcelulei stem.

Meduloblastoamele ce provin din stratul ger-minal estern, pe de altå parte, sunt considerate aavea originea într-o celulå neuronalå precursoaregranularå ¿i mai probabil ar fi desmoplasticå ¿iexprimå markerii liniei celulare granulare.

Variate gene ¿i cåi de semnalizare au fost iden-tificate ca active în meduloblastoame; ele sprijinåteoriile celulelor progenitoare (Packer RJ ¿i colab.,2008).

Sindromul carcinomului cu celule bazale ne-voide, care este cauzat de o muta¡ie a liniei ger-minative ereditare a genei PTCH de pe cromo-zomul 22, codificå receptorul SHH (sonichedgehog) al PTC 1 (PATCHED1) cu reprimaresonicå normalå la arici (Read TA ¿i colab., 2006).Muta¡ia somaticå a genei PTC 1 este asociatå pre-dominant cu varianta desmoplasticå a medulo-blastomului, posibil din stratul granular extern;aceastå „cale“ este probabil o poten¡ialå ¡intåpentru 10%-20% dintre meduloblastoame (EberhartCG ¿i colab., 2004; Raffel C ¿i colab., 1997). Me-duloblastomul clasic are mai pu¡in probabil ano-malii ale SHH (sonic hedgehog) ¿i, foarte probabil,anomalia provine din stratul granular intern. O altåcale semnal care a fost identificatå într-un subsetal pacien¡ilor cu meduloblastom a fost calea WNT,care este aberantå în sindromul Turcot (Ellison TW¿i colab., 2005). Pacien¡ii care au aceastå anomaliemolecularå, care a fost observatå la aproximativ15% dintre pacien¡i ¿i poate afecta cre¿terea ¿isupravie¡uirea celulelor cerebeloase multipotente,s-a demonstrat cå are un prognostic mai bun.

Anomaliile genetice moleculare specifice aufost asociate cu meduloblastomul ¿i corelatevariabil cu supravie¡uirea (Eberhart CG ¿i colab.,2004; Grotzer ¿i colab., 2004).

Amplificarea oncogenei MYCC a fost asociatåcu varianta cu celule mari (large-cell variant) ¿icu o evolu¡ie mai pu¡in bunå. În mod similar,expresia receptorului tirozin kinazei ERBB 2 a fostdemonstratå în 40% dintre meduloblastoame ¿ieste, de asemenea, predictivå pentru o evolu¡ie decalitate mai slabå (Gilbertson S ¿i colab., 2001).

Cre¿terea expresiei receptorului neurotrophin3 (TR KC) care regleazå proliferarea, diferen¡ierea¿i decesul celulelor stratului granular a fost asociatåcu o mai bunå supravie¡uire (Grotzer MA ¿i colab.,2001; Pomery S ¿i colab., 2002). Amplificareagenei OXT2 homeobox, o ¡intå retinianå, a fostidentificatå în varianta anaplasticå a medulo-blastomului (MacDonald TJ ¿i colab., 2003).Profilul expresiei genei a demonstrat diferen¡eleîntre tumorile metastatice ¿i nonmetastatice,deoarece factorul receptor beta platelet-derived

Page 5: Tumorile sistemului nervos central la copil si adolescent

123REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009

growth ¿i membrii cåii RAS-MAP-kinase suntsemnificativ up-regulated în tumorile metastatice(MacDonald TJ ¿i colab., 2001).

Acestea ¿i alte modificåri biologice au permiso în¡elegere semnificativ mai bunå a identificåriimeduloblastomului.

În timp, este probabil ca aceste anomalii întâlniteîn meduloblastoame vor fi utilizate în schema destadializare a tumorii tip, de asemenea, vor aveaefecte ca ¡inte terapeutice (Gajjar A ¿i colab., 2004;Ray A ¿i colab., 2004). În prezent, cu toate acestea,meduloblastoamele sunt stadializate ¿i tratatedominant pe baza parametrilor clinici.

TratamentLa cei mai mul¡i pacien¡i cu meduloblastom,

etapa ini¡ialå de tratament constå în rezec¡ia chirur-gicalå. Rezec¡ia totalå sau aproape totalå a tumoriiprimare este corelatå cu o supravie¡uire mai bunå,în special la pacien¡ii fårå diseminare secundarå(Albright AL ¿i colab., 2000). Astfel, rezec¡ia vadetermina evitarea drenajului crebrospinal ven-triculo-peritoneal la peste 60% dintre pacien¡i.

Pot apårea complica¡ii postoperatorii semni-ficative, ce includ meningita septicå sau asepticå,pierderea postoperatorie de lichid cerebrospinal¿i cre¿terea morbiditå¡ii neurologice prin lezareadirectå a cerebelului sau trunchiului cerebral.Sindromul mutismul cerebelos a fost identificat lapeste 25% dintre pacien¡i ca urmare a rezec¡ieitumorii cerebeloase de linie medianå (RobertsonPL ¿i colab., 2006). Acest sindrom se prezintå cuun debut tardiv de mutism asociat cu o constela¡ievariabilå constituitå din nistagmus, hipotonie atrunchiului, dismetrie, disfagie, alte paralizii denervi cranieni supranucleari ¿i labilitate emo¡ionalåmarcatå. Mecanismul neurofiziologic de bazå alacestui sindrom este neclar, dar se crede cå ar filegat de leziunea vermisului cerebelos ¿i de posibilaafectare a conexiunilor dentatorubrotalamice ¿i acortexului motor suplimentar. Simptomele potpersista de la såptåmâni la luni. ¿i aproximativ 50%din cei afecta¡i vor prezenta sechele semnificativela 1 an de la interven¡ia chirurgicalå. Complica¡iilelegate de interven¡ia neurochirurgicalå nu sunt

relatate cu claritate decât în cazurile de interven¡iechirurgicalå agresivå (Tabelul 2).

Ca urmare a interven¡iei chirurgicale, pacien¡iisunt clasifica¡i, de obicei, într-unul dintre cele douågrupuri de risc, bazat pe extinderea rezec¡iei chiru-gicale ¿i evolu¡ia bolii în momentul stabiliriidiagnosticului. Stabilirea etapelor neuroradio-grafice, de¿i criticabile, råmân problematice,deoarece o revizuire a studiilor, pe plan interna-¡ional, demonstreazå o neuroimagisticå spinalåneadecvatå sau incorect interpretatå la aproape25% dintre pacien¡i (Packer RJ ¿i colab., 1999;Ray A ¿i colab., 2004). În diferitele stadii de evo-lu¡ie este necesarå o meticuloaså investigare ima-gisticå ¿i analizå a LCR prin punc¡ie lombarå. Întimp, deoarece aceste grupe de risc (a se vedeatabelul 2) sunt modificate prin includerea altorfactori, ca date histologice ¿i parametrii de geneticåmolecularå, un grup de pacien¡i cu risc intermediarpoate deveni mai evident.

Pacien¡ii peste vârsta de 3 ani cu boalå cu riscmediu sunt trata¡i conven¡ional prin iradierecraniospinalå (2400 cGy) ¿i local prin radioterapiecu voltaj crescut (5580 cGy), asociatå cu chimio-terapie adjuvantå (Packer RJ ¿i colab, 2006, 2008).Doza de terapie prin iradiere craniospinalå la copiiicare nu prezintå diseminarea bolii a fost scåzut la1/3 (de la 3600 cGy). Chimioterapia este utilizatåîn cursul ¿i dupå radioterapie.

O serie de studii în curs cautå så stabileascådacå o reducere a dozei de radioterapie cranio-spinalå de la 2340 cGy la 1800 cGy poate deter-mina o supravie¡uire echivalentå ¿i o mai bunåevolu¡ie neurocognitivå a pacien¡ilor.

Diferite regimuri chimioterapeutice audemonstrat beneficiul acestei terapii în medulo-blastoame. Cel mai testat chimioterapic esteprobabil vincristina, administratå în cursul radio-terapiei ¿i combina¡iile: vincristinå cu CCNU;cisplatin ¿i vincristinå; sau ciclofosfamidå, cispla-tinå ¿i vincristinå, urmare a radioterapiei (PackerRJ ¿i colab., 2006; Packer RJ ¿i colab., 2008).

Alte abordåri, demonstrând supravie¡uiri si-milare, au fost utilizate: radioterapie craniospinalåurmatå de doze mari de chimioterapeutice ¿i celulestem periferice (Gajjar A ¿i colab., 2006). Cu

Tabelul 2. Riscul (mediu sau sever) al meduloblastomului la copiii cu vârsta de peste 3 ani

Page 6: Tumorile sistemului nervos central la copil si adolescent

124 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009

asemenea combina¡ii folosite în cursul ¿i dupåradioterapie, peste 80% dintre copiii cu medulo-blastom cu risc mediu sunt în via¡å, fårå semne deboalå, la 5 ani de la efectuarea diagnosticului; mul¡idintre ace¿tia sunt aparent vindeca¡i de boala lor.Folosirea chimioterapiei pre-radioterapie a fosturmatå de supravie¡uiri inferioare (Packer RJ ¿icolab., 2006; Packer RJ ¿i colab., 2008; Gajjar A¿i colab., 2006; Taylor RE ¿i colab., 2003; Kuhl ¿icolab., 1998).

Copiii peste vârsta de 3 ani cu meduloblastomcu high-risk au în aproximativ 50% la 60%, 5 anide supravie¡uire dupå tratamentul cu doze maride iradiere craniospinalå (3.600 cGy) ¿i similaredoze de radioterapie localå, cu cele utilizate lacopiii cu risc mediu de boalå, asociate cuchimioterapie în cursul ¿i dupå terapia de iradiere(Gajjar A ¿i colab., 2006). Trialuri recente (GajjarA ¿i colab., 2006) au inclus utilizarea de carbo-platin ca radiosensitizer – în cursul terapiei curadia¡ii – ¿i administarea de chimioterapice în dozemari (higher-dose), constituit de un regim tera-peutic intensiv constituit din cisplatin, ciclo-fosfamidå, vincristinå ¿i etoposid – sus¡inut deadministrarea de celule stem periferice, cu rezul-tate posibil mai bune (Gajjar A ¿i colab., 2006).Adaosul eficient al terapiei biologice – acidulretinoic ¿i inhibitorii tirozin-kinazei – este inves-tigat sau explorat la un subset de pacien¡i (GajjarA ¿i colab, 2006).

Tratamentul copiilor sub vârsta de 3 ani, cu me-duloblastom este problematicå. Din cauza ima-turitå¡ii cerebrale ¿i a efectelor nocive rezultante aleiradierii totale a SNC la copilul mic, existå o semni-ficativå re¡inere de folosire a terapiei cu radia¡ii.

Tratamentul sugarilor ¿i copiilor mici este com-plicat prin cre¿terea, dupå toate probabilitå¡ile, adiseminårii în perioada efectuårii diagnosticuluila pacien¡ii copii, deoarece apoape 40% dintrecopiii sub vârsta de 3 ani cu meduloblastom vorprezenta diseminarea bolii la stabilirea diag-nosticului (Packer RJ ¿i colab., 1999; Packer RJ ¿icolab., 2008). De¿i au fost efectuate variate abordåriterapeutice cu chimioterapice, iar altele sunt înstudiu activ, cel mai important predictor al evolu¡ieieste, probabil, nu schema chimioterapicå utilizatå,ci, mai degrabå, biologia tumorii (Duffner PK ¿icolab., 1993; Rutkowski S ¿i colab., 2005; GeyerJR ¿i colab., 2005). Sugarii cu tumori desmo-plastice sau nodulare sunt sensibili la chimioterapie¿i 75% sau chiar mai mul¡i dintre pacien¡i, careprezintå aceastå variantå de histologie, pot fi trata¡inumai cu chimioterapie. Evolu¡ia este mai pu¡infavorabilå la sugar ¿i copilul mic care prezintå

meduloblastom clasic, nediferen¡iat, în special ceicare au boala diseminatå în momentul diagnos-ticului. Regimurile chimioterapeutice mai intensive,ce utilizeazå celule stem periferice ca suport sauregimuri care au fost suplimentate cu doze mari,intravenos, ¿i cu methotrexat intrarchidian aueviden¡iat o cre¿tere a eficacitå¡ii (Rutkpwski S ¿icolab., 2005; Geyer JR ¿i colab., 2005). Securi-tatea sau siguran¡a ¿i eficacitatea terapiei prin ira-diere focalå la sediul primar al tumorii, de ase-menea, a fost studiatå la acest grup de vârstå micå.

Copiii de toate vârstele, cu meduloblastom, caresupravie¡uiesc sunt cu risc semnificativ pentrusechele pe termen lung. Zona de SNC care a primitterapie prin iradiere a fost implicatå ca o cauzåprimarå a deficitului neurocognitiv pe termen lung(Packer RJ ¿i colab., 2008). Al¡i factori pot juca,de asemenea, un rol semnificativ în realizarea desechele. Ace¿tia includ: loca¡ia tumorii, extinderea ¿iprezen¡a hidrocefaliei la stabilirea diagnosticului,complica¡iile postchirurgicale, vârsta pacientului,efectele nocive poten¡iale ale chimoterapiei conco-mitente ¿i toxicitatea aditivå a radioterapiei locale (RisMD ¿i colab., 2001; Mulhern RK ¿i colab., 1989).

Dificultå¡ile neurocognitive sunt cele mai co-mune sechele chiar dupå reducerea radioterapieipe tot craniul de la 3.600 cGy la 2340 cGy, foartemul¡i copii, în special cei sub vârsta de 7 ani,prezentând dificultå¡i intelectuale semnificative(Ris MD ¿i colab., 2001; Mulhern RK ¿i colab.,1989). Deficitele includ: diminuarea inteligen¡ei,deficit în abilitatea perceptualå motorie, dimi-nuarea memoriei, a func¡iilor executive, a ac¡iuniide a învå¡a...

Sechelele neuro-endocrine sunt, de asemenea,relativ comune, dar acestea par a fi mai pu¡infrecvente la copiii care au fost trata¡i cu dozereduse în cadrul terapiei de iradiere craniospinale(Packer RJ ¿i colab., 1999; 2008). Insuficien¡ahormonului de cre¿tere este frecventå, afectândîn special copiii prepubertari care au primit 3.600cGy de radia¡ii craniospinale. Disfunc¡ia tiroidianåeste, de asemenea, frecvent întâlnitå dupå iradiere.

Sechelele neurologice permanente includ: difi-cultå¡ile motorii, disfunc¡iile senzoriale (surditatea –cauzatå de tumorå, chimioterapie – în special decisplatinå, sau terapia prin iradiere; anomaliilevizuale, eviden¡iate în special la supravie¡uitori,pe termen lung) sunt, de asemenea, citate. Supra-vie¡uitorii sunt cu risc pentru microangiopatiavaselor mici, pentru sechele vasculare ¿i convulsii.Tumorile secundare sunt o altå complica¡ie petermen lung ¿i pot fi legate de predispozi¡ia ge-neticå de bazå a pacien¡ilor ¿i/sau de utilizarea

Page 7: Tumorile sistemului nervos central la copil si adolescent

125REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009

radioterapiei. Atât meningioamele cât ¿i glioamelepot apårea ca urmare a terapiei; în general, glioamelecu risc crescut tind så predomine în primii 5-10 anide terapie, meningioamele tind så creascå în timpmai lung (Neglia JP ¿i colab., 2006).

Tumorile neuroectodermale primitivesupratentoriale

Tumorile primitive neuroectodermale supra-tentoriale sunt caracterizate prin celule neuro-epiteliale insuficient diferen¡iate sau nediferen¡iate,care pot prezenta unele grade de diferen¡iere. De¿isimilare histologic, aceste tumori sunt biologicdiferite de meduloblastoame (Pomeroy S ¿i colab.,2002).Variate denumiri, incluzând pe aceea deneuroblastoame cerebrale, au fost utilizate pentruaceste tumori, care, prin defini¡ie, trebuie så aparådeasupra tentoriului, ini¡ial în cortexul cerebral ¿imai pu¡in frecvent în regiunea diencefalicå. Acestetumori sunt cu o frecven¡å micå, reprezentând2,5% din toate tumorile cerebrale întâlnite în toatåperioda copilåriei. Aceste tumori sunt stadializatepredominant pe baza extensiei tumorii la stabilireadiagnosticului, de¿i aproximativ 20% sau maipu¡in dintre leziuni eviden¡iazå prezen¡a unei dise-minåri. Gradul de rezec¡ie chirurgicalå este variabilcu evolu¡ia (Reddy AT ¿i colab., 2000; Massimino¿i colab., 2006; Jakacki R ¿i colab., 1995;Timmerman B ¿i colab., 2002). Tratamentulpostchirurgical este similar cu cel utilizat înmeduloblastoamele cu risc crescut, cei mai mul¡icopii fiind trata¡i cu boost-radiotherapy cranio-spinalå ¿i localå ¿i chimioterapie agresivå adju-vantå. Necesitatea terapiei prin iradiere cranio-spinalå nu a fost demonstratå niciodatå, de¿iaceastå terapie este utilizatå frecvent. Ratele desupravie¡uire raportate dupå 5 ani au fost între 30%¿i 60%, cele mai multe serii având 50% supra-vie¡uire (Reddy AT ¿i colab., 2000; Massimino M¿i colab., 2006; Jakacki R ¿i colab., 1995;Timmermann B ¿i colab., 2002). Tratamentulpostchirurgical este similar cu cel încercat lapacien¡ii cu meduloblastom cu risc crescut, cei maimul¡i pacien¡i fiind trata¡i cu boost-radiotherapylocalå ¿i chimioterapie agresivå adjuvantå. Nece-sitatea terapiei de iradiere craniospinalå nu a fostdemonstratå niciodatå în mod clar, de¿i este efec-tuatå curent. Rata de supavie¡uire la 5 ani este de30%-60%, în cele mai multe cazuri de 50% lapacien¡ii afecta¡i (Reddy AT ¿i colab., 2000;Massimino M ¿i colab., 2006; Jakacki R ¿i colab.,1995; Timmerman B ¿i colab., 2002).

Pineoblastomul

De¿i pineoblastomul este clasificat ca o tumoråa parenchimului pineal, aceastå tumorå este con-ceptualizatå cel mai frecvent ca o subvariantå detumori embrionare ¿i este tratatå similar cu medulo-blastomul cu risc crescut. Aceastå tumorå repre-zintå aproximativ 25% dintre tumorile care aparîn regiunea pinealå.

Pineoblastomul prezintå diseminare în mo-mentul stabilirii diagnosticului în 20%-30% dintrecazuri (Reddy AT ¿i colab., 2000; Massimino M¿i colab., 2006; Jakacki R ¿i colab., 1995;Timmerman B ¿i colab., 2002).

Rezec¡ia totalå anterioarå ini¡ierii unui tratamentadjuvant este neobi¿nuitå din cauza localizåriitumorii. Numårul de supravie¡uitori dupå terapiade iradiere cranio-spinalå plus terapia de iradierelocalå în asociere cu chimioterapie adjuvantå –similare cu terapia pacien¡ilor cu meduloblastomcu risc crecut – este destul de variabil, unele studiiraportând o ratå de supravie¡uire dupå 5 ani în jurde 60% (Reddy AT ¿i colab, 2000; Massimino M¿i colab., 2006; Jakacki R ¿i colab., 1995;Timmerman B ¿i colab., 2002). Alte serii depineoblastoame au fost raportate cu evolu¡ii maipu¡in favorabile, în special la copiii mai mici carenu sunt trata¡i cu radioterapie cranio-spinalå.

Tumorile teratoid/rhabdoide atipice

Tumorile teratoid/rhabdoide atipice (AT/RTs)au fost recunoscute ini¡ial ca o entitate discretå lafinele anului 1980 (Rorke LB ¿i colab., 1996).Aceste leziuni, care predominant apar la copiii subvârsta de 3 ani, pot fi diagnosticate ini¡ial la copilulmare ¿i adolescent; ele sunt caracterizate histologicprin celule rhabdoide amestecate cu o componentåvariabilå a celulelor primitive neuroectodermale,mezenchimale ¿i epiteliale.

Celula rhabdoidå este o celulå rotundå spreovalå, de mårime medie, cu margini distincte, unnucleu excentric ¿i un nucleol proeminent. Com-ponenta neuroectodermalå primitivå a AT/RTs estede nedistins de cea care este constatatå în alteforme de tumori neuroectodermale primitive. Stu-diile imunohistochimice demonstreazå cå AT/RTssunt diferite de meduloblastoame, deoarece com-ponenta rhabdoidå a tumorii este coloratå carac-teristic pentru antigenul membranei epiteliale,vimentin, cytokeratin, proteina acidicå fibrilaråglialå ¿i, în timp, actina muscularå ¿i proteinaneurofilamentoaså. Studiile genetice moleculareau demonstrat cå AT/RTs sunt distincte de altetumori embrionare ¿i sunt caracterizate prin

Page 8: Tumorile sistemului nervos central la copil si adolescent

126 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009

dele¡iile sau muta¡iile genei supresoare a tumoriihSNF5 /INI1 localizatå în regiunea cromozomalå22q11.2 (Biegel JA ¿i colab., 1999).

Managementul AT/RTs este extrem de proble-matic. Tumora provine egal din fosa posterioaråsau din zona supratentorialå (Packer RJ ¿i colab.,2002). Diseminarea este raportatå la aproximativ25% dintre pacien¡i în momentul stabilirii diag-nosticului. Evolu¡ia la sugari dupå tratamentul cuprotocolul folosit la copilul cu vârsta sub 3 ani cumeduloblastom, incluzând protocolul chimio-terapiei cu doze mari, a fost decep¡ionant, cusupravie¡uire prelungitå ce apare în mai pu¡in de20% dintre pacien¡ii care au tumori nediseminate,în principal, la cei cårora li s-a efectuat o rezec¡ietotalå sau aproape totalå. Diferite alte abordårichimioteraputice sunt în studiu, incluzând adaosulde methotrexat la protocolul terapeutic sau folo-sind protocoale constituite din asocieri de diferitemedicamente utilizate în meduloblastom ¿i sarcomla sugar. Supravie¡uirea pare favorabilå la pacien¡iipeste vârsta de 3 ani (la stabilirea diagnosticului),trata¡i prin rezec¡ii extinse cranio-spinale ¿i boost-radioterapie localå ¿i chimioterapie localå ¿ichimioterapie.

Glioamele

Glioame high-grade (HGG = high-gradegliomas)

Aceste tumori sunt prezente cel mai frecventîntre vârsta de 5 ¿i 10 ani (Ciurea AV ¿i colab.,1997). Pacien¡ii pot prezenta cefalee, „slåbiciune“muscularå (weakness), modificåri ale personalitå¡ii¿i convulsii; cu toate acestea, convulsiile sunttipice în leziunile corticale de grad u¿or (MarcheseMJ ¿i colab., 1990).

Pe CT ¿i MRI, glioamele high-grade (HGG)apar tipic ca leziuni cu formå neregulatå, cu exa-gerare par¡ialå a contrastului ¿i edem peritumoral,cu sau fårå efect de maså (Marchese MJ ¿i colab.,1990).

Rezec¡ia chirurgicalå radicalå (peste 90%) estecel mai puternic predictor de evolu¡ie favorbilå înHGG (high-grade gliomas) urmatå de iradiere(Wolff JE ¿i colab., 2002; Wisoff JH ¿i colab.,1998). Cu toate acestea, numai 49% dintre tumorilede la nivelul superficial al emisferelor ¿i 8% dintretumorile de linie medianå sau ale creierului – înprofunzime – sunt disponibile pentru rezec¡ieradicalå. Iradierea totalå sau pe câmpuri largi cu5.000 cGy – 6.000 cGy este elementul principalsau punctul de sprijin al terapiei. Asocierea terapieiprin iradiere a ameliorat rata de supravie¡uire la 5

ani (10% la 30%) în compara¡ie cu interven¡iachirurgicalå singurå (0%) (Wolff JE ¿i colab.,2002). De¿i rapoarte ini¡iale au demonstrat unbeneficiu al chimioterapiei adjuvante cu pred-nison, CCNU ¿i vincristinå (pCV) în compara¡iecu radioterapia singurå (46% versus 18%), un studiuurmåtor a comparat pCV cu 8 chimioterapice(eight in one day) nu a realizat acela¿i beneficiu(26%) (Sposto R ¿i colab., 1989; Finlay JL ¿icolab., 1995). Mai recent, a fost utilizatå temozo-lamida ¿i iradierea simultanå urmatå de terapie deîntre¡inere cu temozolamida; cu toate acestea,aceastå schemå nu a demonstrat nici o ameliorareîn ceea ce prive¿te supravie¡uirea. În prezent, niciun trial clinic randomizat nu a demonstrat unbeneficiu clar al chimioterapiei. Dozele mari dechimioterapie pentru HGG au demonstrat rås-punsuri eficiente, ¿i, în ciuda toxicitå¡ii semni-ficative asociate, pot justifica investiga¡ii urmåtoare(MacDonald TJ ¿i colab., 2005; Coppes MJ ¿icolab., 1999).

Terapia biologicå – ca medicamentele care auca ¡intå angiogeneza – este investigatå ca oabordare alternativå. La copiii cu HGG (high-gradegliomas) nu sunt încå bine definite ¡intele terapieibiologice specifice (Packer RJ ¿i colab., 2008).

Glioamele low-gradeCele mai multe glioame corticale low-grade la

copii sunt astrocitoamele juvenile pilocytice (JPA= juvenile pilocytic astrocytoma) sau astrocitoa-mele fibrilare difuze. Alte forme, ca oligoden-drogliomul, oligoastrocitomul ¿i gliomul mixt suntmai pu¡in comune (Gurney JG ¿i colab., 1999).

Gliomul cortical low-grade (Low-grade corti-cal gliomas = LGG) este cel mai frecvent; clinic,pacientul prezintå cefalee ¿i convulsii. La CT-scan,în astrocitomul difuz se eviden¡iazå o maså omo-genå cu densitate joaså, fårå intensificare lasubstan¡a de contrast. MRI pune în eviden¡å o„maså“ cu densitate scåzutå (hipodenså) în T1 ¿ihiperintenså în T2, cu u¿oarå intensificare la sub-stan¡a de contrast. Imaginile leziunilor din JPA suntsimilare cerebelului în duplicat sau dublurå.

Rezec¡ia completå este curativå pentru cele maimulte cazuri; chiar în excizia incompletå a tumorii,progresia spre supravie¡uire pe termen lung estecomunå (Pollack JF ¿i colab., 1999). Dacå pro-gresiunea tumorii continuå, dupå opera¡ie seindicå re-rezec¡ia tumorii. La pacien¡ii care prezintåo tumorå progresivå, care nu a råspuns la terapiachirurgicalå de rezec¡ie, iradierea cu 5.000 cGy –5.500 cGy este justificatå. Chimioterapia estejustificatå pentru sugarii ¿i copiii tineri ¿i, cel maifrecvent, include carboplatin ¿i vincristin.

Page 9: Tumorile sistemului nervos central la copil si adolescent

127REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009

O supravie¡uire, în general, de 95%, este în-tâlnitå dupå 5 ani de la stabilirea diagnosticului,în timp ce supravie¡uirea dupå o progresiune liberåeste de 88%. Rezultate mai pu¡in favorabile au fostconstatate la pacien¡ii cu astrocitoame nonpilocitice(Pollack JF ¿i colab., 1995).

Glioamele chiasmaticeGlioamele cåii vizuale, care se pot extinde, de

asemenea, la hipotalamus, includ o formå relativcomunå de gliom al copilului.

Tumorile chiasmei optice sunt, de obicei, degrad u¿or (low-grade). 20% dintre copiii cuneurofibromatozå tipul 1 (NF-1), dezvoltå tumoriale cåilor vizuale, predominant JPA, în cursulcopilåriei (Burger PC ¿i colab., 2000). Tumorilecåilor vizuale pot cauza diminuarea vederii, stra-bism, proptosis ¿i/sau nistagmus. Extensia lahipotalamus poate fi prezentå cu tulburåri endo-crinologice ce includ pubertatea preoce. Neuro-imagistica (CT-scan, MRI) demonstreazå prezen¡aunei „mase“ supraselare, care ocupå chiasma.Leziunile cåilor optice au o capacitate limitatå deextindere, deoarece ele sunt limitate în procesulde migra¡ie între nervul optic optic ¿i chiasmå(Burger PC ¿i colab., 2000).

Terapia prin iradiere cu 5.000 cGy – 5.500 cGyeste rezervatå copilului mare care are tumorisimptomatice sau progresive. Terapia cu carbo-platin ¿i vincristinå a demonstrat „diminuarea“ ¿i/sau stabilizarea tumorii la peste 90% dintre copiiisub vârsta de 5 ani (Gropman AL ¿i colab., 1998;Packer RJ, 2000). La copiii cu NF-1, biopsiatumorii pentru confirmare histologicå nu estenecesarå, datoritå aspectului deosebit de carac-teristic al tumorii pe imagistica MRI. La ace¿ti copii,leziunile pot fi detectate prin screening-ul de rutinå,înainte de debutul simptomelor ¿i tratamentul esteadesea re¡inut, pânå ce devine clarå progresia cli-nicå sau radiograficå a tumorii.

Glioamele trunchiului cerebralGlioamele trunchiului cerebral reprezintå 10-

15% dintre toate tumorile SNC la copil; ele sunt,de obicei, neobi¿nuite la popula¡ia adultå. Vârfulde inciden¡å este între 5 ¿i 9 ani, dar poate apåreaoricând în cursul copilåriei (Gurney JC ¿i colab.,1999).

Glioamele trunchiului cerebral, în mod obi¿nuit,provin din punte, loca¡ie care tipic seamånå cugioblastomul multiform al adultului ¿i are aproapeconstant un prognostic întunecat. În contrast,acelea care provin din trunchiul cerebral sau dinbulb, sunt probabil benigne (low-grade), sunt mai

„indolente“ ¿i au o evolu¡ie mai bunå. Glioamelede trunchi cerebral prezintå în mod obi¿nuitdeficite multiple de nervi cranieni, în special pa-ralizii ale perechilor a VI-a ¿i a VII-a, semnepiramidale ¿i deficite cerebeloase (Farmer JP ¿icolab., 2001). Glioamele pontine difuze prezintåcaracteristici imagistice (CT ¿i MRI) similare cuglioamele high-grade (HGG). Glioamele detrunchi cerebral low-grade (BSGs) sunt relativdiscrete, adesea exophytice ¿i la substan¡a decontrast intensificare, cu componentå chisticå(Kleihues P ¿i colab., 2000).

Tratamentul constå în iradierea totalå cu 5.500cGy – 6.000 cGy. Peste 90% dintre pacien¡i careau leziuni intrinseci difuze au un råspuns terapeutictranzitoriu, dar în final evolu¡ia se face spre decesprin progresiunea bolii în decurs de 18 luni de lastabilirea diagnosticului. Nici radioterapia hiper-frac¡ionatå, nici chimioterapia nu s-au demonstratbenefice (Mandell LR ¿i colab., 1999). Leziunilede tip low-grade sunt tratate cu doze de iradieresimilare, dar, în general, råspund mai pu¡in fa-vorabil decât duplicatele lor în alte loca¡ii (FarmerJP ¿i colab., 2001; Rubin G ¿i colab., 1998).

Glioamele cerebeloaseGliomul cerebelos este constatat aproape ex-

clusiv la copii, apårând cel mai frecvent între 4 ¿i9 ani. JPA (Juvenile pilocytic astrocytomas) estecel mai comun subtip, considerat a reprezenta 85%dintre glioamele cerebeloase (Rickert CH ¿i colab.,2001). Astrocitomul difuz este urmåtorul cel maicomun, în timp ce astrocitomul malign este rar calocalizare cerebeloaså. Copiii, în mod tipic, prezintåcefalee, vårsåturi, edem papilar ¿i tulburåri alemersului. CT-scan ¿i MRI pun în eviden¡å fie otumorå solidå (20%), fie una mixtå (solidå ¿i chisticå)(80%) care se intensificå cu substan¡å de contrast(Undjian S ¿i colab., 1989; Kayama T ¿i colab.,1996). Tumorile pilocytice sunt bine circumscrise¿i caracterizate printr-un model bifazic cu propor¡iivariate de celule bipolare cu fibre Rosenthal ¿i celulemultipolare flotante sau deta¿ate cu microchisturi.

Rezec¡ia chirugicalå totalå este curativå în 95%-100% dintre cazuri (Undjian S ¿i colab., 1989;Kayama T ¿i colab., 1996). Astrocitoamele cere-beloase maligne rar au o evolu¡ie nefavorabilå ¿inecesitå terapie agresivå similarå cu a glioamelorhigh-grade (HGG) supratentoriale.

Ependimoamele

Ependimoamele constituie 5-10% dintre toatetumorile cerebrale (Robertson PL ¿i colab., 1998;

Page 10: Tumorile sistemului nervos central la copil si adolescent

128 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009

Horn B ¿i colab., 1999). Cele mai multe epen-dimoame (70%-80%) provin din fosa posterioarå¿i, din cauza unei predilec¡ii relative pentru unghiulcerebelopontin ¿i por¡iunea lateralå a trunchiuluicerebral inferior, determinå frecvent deficitemultiple a nervilor cranieni, incluzând paralizianervilor cranieni VI ¿i VII, pierderea auzului ¿idificultå¡i de degluti¡ie. Ependimoamele tind så fiemai insidioase decât meduloblastoamele ¿i înperioada stabilirii diagnosticului, în ciuda loca¡ieilor laterale în fosa posterioarå, frecvent determinåhidrocefalie obstructivå. Se cunosc variate sub-tipuri histologice ale ependimoamelor; totu¿i, cli-nic, cea mai importantå distinc¡ie este între leziunileanaplastice ¿i tumorile celulare, de obicei cu gradceva mai scåzut de gravitate (Merchant TE ¿i colab.,2002). Ependimoamele mixopapilare, care aparpredominant în zonele conus-ului ¿i cauda equinaale måduvei spinårii sunt probabil subtipuri diferitebiologic ale tumorii de bazå care au un istoricnatural mai benign.

Aproximativ 5% dintre ependimoame sunt dise-minate în momentul stabilirii dignosticului; stadiulde extindere al bolii este realizat fie înainte, fiedupå interven¡ia chirurgicalå (Bouffet ¿i colab.,1998). Gradul de rezec¡ie chirurgicalå este undeterminant critic al evolu¡iei la copiii cu epen-dimoame care necesitå rezec¡ia totalå sau aproapetotalå, în raport cu gradul de control pe termenlung al tumorii (Pollack JF ¿i colab., 1995). Terapiaasociatå (iradiere ¿i chimioterapie) este rezervatåpredominant copiilor peste vârsta de 3 ani ¿i acelorpacien¡i care au suferit o rezec¡ie subtotalå ¿i/sauîn tumorile anaplastice (Merchant TE ¿i colab.,2004; Needle MN ¿i colab., 1997). Studii rando-mizate, ce au utilizat chimioterapia ca un adjuvantdupå radioterapie, nu au demonstrat ameliorårisemnificative în supravie¡uire, de¿i, mai recent,investiga¡iile preiradiere-faza a 2-a sugereazå cåiradierea poate avea un rol adjuvant, într-un regimterapeutic combinat cu terapia medicamentoaså(cisplatin) (Packer RJ ¿i colab., 2008; MassiminoM ¿i colab., 2006).

Craniofaringioamele

Craniofaringioamele reprezintå 5-10% dintretoate tumorile cerebrale la copil ¿i se considerå cåprovin din punga embrionarå remanentå Rathkedin regiunea selarå (Grill J ¿i colab., 2001). Prezen-tarea clinicå este variabilå ¿i simptomele pot fisecundare blocajului LCR, care are ca rezultatcre¿terea presiunii intracraniene ¿i lezarea directåa chiasmei ¿i hipotalamusului de cåtre tumora

solidå ¿i chistul asociat. Simptomele vizuale suntvariabile ¿i includ diminuarea acuitå¡ii vizuale launul sau ambii ochi ¿i deficitul câmpului vizual.Anomaliile endocrinologice în momentul diagnos-ticului sunt comune ¿i includ: insuficien¡a pro-cesului de cre¿tere, întârzierea matura¡iei sexuale,cre¿terea în greutate ¿i, în foarte pu¡ine cazuri,diabet insipid.

Vârful de inciden¡å al craniofaringiomului esteini¡ial între 6 ¿i 10 ani ¿i mai târziu la 11-15 ani.Craniofaringioamele sunt de dimensiuni mari înmomentul stabilirii diagnosticului ¿i sunt frecventmase multilobulate, cu componente solide ¿i chis-tice ¿i o cantitate semnificativå de calcificåri.

Dimensiunile tumorii ¿i proximitatea sa cuhipotalamusul, cåile vizuale ¿i arterele carotide ca¿i tendin¡a craniofaringiomului de a fi destul derezistent ¿i aderent la structurile cerebrale critice¿i sub suprafa¡a lobilor frontali, face dificilå înde-pårtarea sau extirparea chirurgicalå (Grill J ¿i colab.,2001; Muller HL ¿i colab., 2004). În ciuda deca-delor de experien¡å clinicå, existå controverseprivind managementul optim. Extirparea completåa tumorii determinå în 80-95% o ratå de supra-vie¡uire de 10 ani; se poate, de asemenea, asociacu dificultå¡i neurocognitive ¿i tulburåri semni-ficative de comportament, iar la foarte mul¡ipacien¡i se noteazå prezen¡a de deficite hormonalepermanente (Grill J ¿i colab., 2001). Dupå extir-parea totalå a tumorii, mul¡i pacien¡i vor necesita,pentru procesul de cre¿tere, suplimentåri tera-peutice [tiroidå, hormon de cre¿tere, suplimentarecortizonicå cronicå, DDAVP pentru terapia dia-betului insipid (necesar la 75% din pacien¡i)].

Gradul afectårii neurocognitive sau psihologiceeste tradus prin diminuarea severå a memoriei, tul-buråri comportamentale ¿i obezitate, secundareleziunilor subfrontale ¿i hipotalamice, ce pot fisevere ¿i în unele cazuri amenin¡åtoare de via¡å(Puget S ¿i colab., 2007). Sunt semnificative abor-dårile alternative care includ rezec¡ia par¡ialå atumorii ¿i/sau aspira¡ia chistului, urmatå de radio-terapie ce pot fi eficiente în controlul bolii (SandsSA ¿i colab, 2005). Brachiterapia intercavitarå cufolosirea p32 sau y90, aspira¡iile chistice repetatesau administrarea intrachisticå de bleomicinå potfi utile în situa¡ii selectate (Merchant TE ¿i colab.,2006; Kobayashi T ¿i colab., 2005). Chiar dupåinterven¡ii chirurgicale pu¡in agresive ¿i dupå altemetode de tratament, sechelele pot apårea. Defi-citele hormonale sunt pu¡in probabile dacå tijaglandei pituitare este conservatå (Caceres A,2005).

Page 11: Tumorile sistemului nervos central la copil si adolescent

129REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009

Tumori cu celule germinale (Germinoame)

Tumorile cu celule germinale, care constituieaproximativ 2-5% dintre toate tumorile cerebraleale copilului, provin predominant din regiuneasupraselarå ¿i pinealå, dar pot apårea pretutindeniîn SNC (Balmaceda C ¿i colab., 1998). În ciudarelativei rapide rate de cre¿tere, ele pot så fieinsidioase dupå 6 luni - 1 an de la debutul ini¡ialal simptomelor, care pot include dificultå¡i ¿colare,poliurie, probleme de comportament, care apar la1/3 din pacien¡i. Germinoamele ¿i tumorile cucelule germinative mixte reprezintå 60% dintre„masele“ tumorale ale regiunii pineale. Germi-noamele pot fi prezente în ambele regiuni (regi-unea supraselarå ¿i regiunea pinealå) la o propor¡iede 10-20% dintre pacien¡i. Pacien¡ii cu simpto-matologie legatå de afectarea regiunii pinealeprezintå simptome de hidrocefalie ¿i/sau de leziunetectalå directå (sindrom Parinaud); pacien¡ii culeziuni atât în regiunea pinealå, cât ¿i în regiuneasupraselarå, prezintå diabet insipid sau alte deficitehormonale, chiar în cauzele cu manifeståri neuro-radiografice echivoce (Packer ¿i colab., 2008).Tumorile din regiunea talamicå ¿i cele diseminateîn SNC (creier ¿i måduva spinårii) pot fi mai dificilde diagnosticat ¿i nu demonstreazå „intensificare“caracteristicå la substan¡a de contrast.

Confirmarea histologicå este uzualå, dar nu esteîntotdeauna necesarå pentru diagnosticul de ger-minom ¿i diferen¡iere de alte tumori ale regiuniipineale ca pineocitomul ¿i teratomul (Muller HL¿i colab., 2005; Balmaceda C ¿i colab., 1998).Niveluri crecute în LCR, în cazuri selectate, ¿i însânge de alfa-fetoproteinå ¿i de β-HCG pot fi utilepentru confirmarea unei tumori cu celulegerminative mixte. Niveluri crescute numai debeta-human chorionic gonadotropin (b-HCG) suntutile pentru diagnosticul de choriocarcinom. Osubvarietate de germinom, varianta syncytio-trophoblasticå – prezintå niveluri moderate de b-HCG în LCR. Interven¡ia chirurgicalå la pacien¡iipresupu¿i cå prezintå tumori cu celule germinativede obicei este rezervatå acelor pacien¡i la care diag-nosticul nu poate fi efectuat prin prezen¡a marke-rilor caracteristici în LCR sau în cazul în caretumora este foarte mare ¿i impune evacuarea saueliminarea „masei“ voluminoase (Packer ¿i colab.,2008).

Terapia prin iradiere a fost modalitatea ini¡ialåde terapie la pacien¡ii cu germinom pur; boostradioterapia cranio-spinalå plus boost radiote-rapia localå poate fi curativå în 95% dintrepacien¡i (Packer ¿i colab., 2008), incluzând ¿i pe

cei cu diseminare a tumorii în momentul efectuåriidiagnosticului (Packer RJ ¿i colab., 2000; PackerRJ ¿i colab., 2008; Legido A, Packer RJ, SuttonLN ¿i colab., 1989). Germinoamele sunt, totu¿i,chimiosensibile ¿i tratamentul chimioterapic prei-radiere urmat de radioterapie strict localizatå,alåturi de terapie intraventricularå poate fi eficientå¿i determinå într-o oarecare måsurå sechele rare,datoritå evitårii iradierii totale a SNC (Bamberg M¿i colab., 1999; Bouffet E ¿i colab., 1999;Balmaceda C ¿i colab., 1996). În mod diferit,pacien¡ii cu tumori cu celule germinale mixte pre-zintå numai 40-60% probabilitate de control delungå duratå a bolii dupå radioterapie ca terapieunicå. La ace¿ti pacien¡i, regimurile chimioterapicemultidrog (cisplatin+etoposid) administrat fieînainte, fie dupå radioterapie poate så determineo ameliorare a ratelor de supravie¡uire (Yoshida J¿i colab., 1993).

Tumorile plexurilor choroide

Tumorile plexurilor choroide sunt relativneobi¿nuite, constituind 1-5% dintre tumorilepediatrice (Berger C ¿i colab., 1998; Pencalet P ¿icolab., 1998; McEvoy AW ¿i colab., 2000).Papiloamele plexurilor choroide, din cauza locali-zårii lor intraventriculare ¿i asocierii cu super-produc¡ia ¿i blocajul cåilor de reabsorb¡ie a LCR,determinå predominant hidrocefalie. Papiloameleapar de notorietate la copiii de vârstå micå ¿i deter-minå hidrocefalie masivå. Cre¿terea lor este evi-den¡iatå prin evaluarea prenatalå prin ultraso-nografie. Spre deosebire de situa¡ia de la copilulmare ¿i adult, în care, în mod comun, papiloameleprovin din ventriculul al IV-lea, tumorile infantileprovin clasic din ventriculii laterali ¿i pot fi bila-terale. Tratamentul de alegere în papiloameleplexurilor choroide constå în „îndepårtarea“ lorchirurgicalå. Datoritå marcatei vasculariza¡ii aacestor tumori, hidrocefaliei masive adesea pre-zentå ¿i vârstei pacientului, ele pot prezenta oconsiderabilå mortalitate chirurgicalå.

Carcinoamele plexurilor choroide sunt multmai probabil invadante în parenchimul cerebralînvecinat decât papiloamele. În ciuda agresivitå¡iilor histologice rezec¡ia totalå singurå poate deter-mina un control al afec¡iunii pe termen lung(Packer RJ ¿i colab., 2008). Tratamentul optim încarcinoamele plexurilor choroide cu rezec¡ie sub-totalå este neclar. De¿i chimioterapia adjuvantå ¿iradioterapia au fost folosite cu råspuns favorabil,eficacitatea pe termen lung a acestei abordåri estedificil de demonstrat (Balmaceda C ¿i colab., 1996;

Page 12: Tumorile sistemului nervos central la copil si adolescent

130 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009

Yoshida J ¿i colab., 1993; Berger C ¿i colab., 1998;Pencalet P ¿i colab., 1998; McEvoy AW ¿i colab.,2000).

Tumorile måduvei spinårii

Tumorile måduvei spinårii pot fi extrem dedificil de diagnosticat la copii, care pot prezenta:întârzierea în mers ¿i la copiii mai mari cu tulburåride mers dificil de a fi caracterizate (Merchant TE¿i colab., 2000; Epstein F ¿i colab., 1995). Durerilede spate sunt frecvente, dar adesea nespecifice ¿iini¡ial nelocalizate, iar anomaliile senzoriale suntfrecvent dificil de a fi caracterizate la copii. Tu-morile din regiunea conus-ului determinå precocedificultå¡i ale func¡iei intestinale ¿i ale veziciiurinare. Tumorile måduvei spinårii sunt sub 10%dintre toate neoplasmele SNC. Cele mai comuneleziuni primare ale SNC sunt constituite de glioame¿i ependimoame. Pacien¡ii cu NF-1 (neuro-fibromatozå tip 1) sunt predispu¿i så dezvolteastrocitoame intramedulare ¿i sunt cu risc crescutpentru compresiune medularå extrinsecå prinneurofibroame. Copiii cu NF-2 (neurofibromatozåtip 2) sunt predispu¿i probabil så prezinte ependi-

moame intramedulare, care sunt frecvent indolente¿i necesitå o terapie „u¿oarå“ timp de mai mul¡i ani.

La pacien¡ii cu glioame low-grade, MRIeviden¡iazå o måduvå a spinårii måritå, hipoin-tenså, în momentul efectuårii diagnosticuluiasociatå cu syrinx fin. Se noteazå o intensificarefocalå, în special în tumorile pilocytice. În general,ependimoamele sunt pu¡in mai circumscrise decâtastrocitoamele.

Astrocitoamele spinale low-grade pot fi tratateefectiv prin rezec¡ia chirurgicalå extensivå sau prinrezec¡ie par¡ialå urmatå de radioterapie sau,posibil, la copiii mici de chimioterapie (ConstantiniS ¿i colab., 2000; Bouffet E ¿i colab., 1998).Evolu¡ia la pacien¡ii care au ependimoame estepu¡in mai variabilå, de¿i controlul pe termen lungdupå rezec¡ie ¿i radioterapie adjuvantå uzualå esteposibil.

Leziunile high-grade pot fi foarte dificil derezecat chiar dupå radioterapie, cei mai mul¡ipacien¡i prezentând recidive ale tumorii la 3-5 anide la efectuarea diagnosticului, asociate cu dise-minare neuroaxialå (Constantini S ¿i colab., 2000).

BIBLIOGRAFIE

1. Albright AL, Sposto R, Holmes E et al – Correlations ofneurosurgical subspecialization with outcomes in children withmalignant brain tumors. Neurosurgery, 2004, 47, 897-887.

2. Balmaceda C, Heller G, Rosenblum M et al – Chemotherapywithout irradiation – a novel approach for newly diagnosed CNSgerm cell tumors: results of an interational cooperative trial. TheFirst International Central Nervous System Germ Cell Tumor Study.J Clin Oncol, 1996, 14, 2908-2915.

3. Balmaceda C, Modak S, Finlay J – Central nervous system germcell tumors. Semin Oncol, 1998, 25 (2), 243-250.

4. Bamberg M, Kortmann RD, Calaminus G et al – Radiationtherapy for intracranial germinoma: results of the Germancooperative prospective trials MaKEJ 83/86/89. J Clin Oncol, 1999,17, 2585-2592.

5. Berger C, Thiesse P, Lellouch-Tubiana A et al – Choroid plexuscarcinoma in childhood: clinical features and prognostic factors.Neurosurgery, 1998, 42, 470-475.

6. Biegel JA, Zhou JY, Rorke LB et al – Germ line and acquiredmutations of INI in atypical teratoid and rhabdoid tumours. CancerRes, 1999, 59, 74-79.

7. Bouffet E, Baranzelli MC, Patte C et al – Combined treatmentmodality for intracranial germinomas: results of a multicentre SFOPexperience. Société Francaise d’Oncologie Pediatrique. Br J Cancer,1999, 79, 1199-1204.

8. Bouffet E, Perilongo G, Canete A et al – Intracranialependymomas in children: a critical review of prognosis factors forcooperation. Med Pediatr Oncol, 1999, 30, 319-329.

9. Bouffet E, Pierre-Kahn A, Marchal JC et al – Prognostic factorsin pediatric spinal astrocytoma. Cancer, 1998, 83, 2391-2399.

10. Burger PC, Cohen KJ, Rosenblum MK et al – Pathology ofdiencephalic astrocytomas. Pediatr Neurosurg, 2000, 32, 214-219.

11. Caceres A – Intracavitary therapeutic options of cysticcraniopharyngioma. Childs Nerv Syst, 2005, 21, 705-718.

12. CBTRUS, 2005 – Statistical report: primary brain tumors in theUnited States, 1995-1999. Published by the Central Brain TumorRegistry of the United States.

13. Ciurea AV, Vasilescu G, Nu¡eanu L et al – Neurosurgicalmanagement of cerebral astrocytoma in children. Ann N/Y Acad Sci,1997, 824, 237-240.

14. Constantini S, Miller DC, Allen JC et al – Radical excision ofintramedullary spinal cord tumors: surgical morbidity and long-termfollow-up evaluation in 164 children and young adults. J Neurosurg,2000, 93, 183-193.

15. Coppes MJ, Lau R, Ingram LC et al – Open-label comparison ofthe efficacy of single intravenous doses of dolasetron mesylate inpediatric cancer patients receiving moderately to highly emetogenicchemotherapy. Med Pediatr Oncol, 1999, 33, 99-105.

16. Cowan R, Hoban P, Kelsey A et al – The gene for the nevoidbasal cell tumour suppressor gene in meduloblastoma. Br J Cancer,1997, 76, 141-145.

17. Duffner PK, Horowitz ME, Krischer JP et al – Postoperativechemotherapy and delayed radiation in children less than three yearsof age with malignant brain tumors. N Engl J Med, 1993, 328 (24),1725-1731.

18. Eberhart CG, Kratz J, Wang Y et al – Histopathological andmolecular prognostic markers in meduloblastoma: c-myc, N-myc, TrkCand anaplasia. J Neuropathol Exp Neurol, 2004, 63 (5), 4441-4449.

19. Ellison DW, Onilude OE, Lindsey JC et al – Beta-catenin statuspredicts a favorable outcome in childhood meduloblastoma: theUnited Kingdom Children’s Cancer Study Group brain tumourcommittee. J Clin Oncol, 2005, 23, 7951-7957.

20. Epstein F, Constantini P – Spinal cord tumors of childhood.In:Pang D, editor. Disorders of the pediatric spine. New York: RavenPresse, 1995, p. 55-76.

21. Farmer JP, Montes JL, Freeman C et al – Brainstem gliomas: a10 year institutional review. Pediatr Neurosurg, 2001, 34, 206-214.

Page 13: Tumorile sistemului nervos central la copil si adolescent

131REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009

22. Finizio FS – CT and MRJ aspects of supratentorial hemispherictumors of childhood and adolescence. Childs Nerv Syst, 1995, 11,559-567.

23. Finlay JL, Boyett JM, Yates AJ et al – Randomized phase III trialin childhood high-grade astrocytoma comparing vincristine, lomustineand prednisone with the eight drugs in 1 day regimen. Children’scancer Group. J Clin Oncol, 1995, 13, 112-123.

24. Gajjar A, Hernan R, Kocak M et al – Clinical, histopathologic andmolecular markers of prognosis: toward a new disease riskstratification system for medulloblastoma. J Clin Oncol, 2004, 22(6), 984-993.

25. Geyer JR, Jennings M, Sposto et al – Multiagent chemotherapyand deferred radiotherapy in infants with malignant brain tumors: areport from the Children’s Cancer Group. J Clin Oncol, 2005, 23,7621-7631.

26. Giangaspero F, Rigobella L, Badiali M et al – Large-cellmedulloblastoma, a distinct variant with highly aggressive behavior.Am J Surg Pathol, 1992, 16 (7), 687-693.

27. Gilbertson S, Wickramasinghe C, Hernan R et al – Clinical andmolecular stratification of disease risk in medulloblastoma. Br JCancer, 2001, 85, 705-712.

28. Grill J, Le Lelay Mc, Gambarell D et al – Postoperativechemotherapy without irradiation for epedymoma age: a multicentertrial of the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol, 2001,19, 1288-1296.

29. Gropman AL, Packer RJ, Nicholson HS et al – Treatment ofdiencephalic syndrome with chemotherapy: growth, tumor responseand long-term control. Cancer, 1998, 83, 166-172.

30. Grotzer MA, Hogarty MD, Janss AJ et al – MYC messenger RNAexpression predicts survival outcome in childhood primitiveneuroectodermal tumor/medulloblastoma. Clin Cancer Res, 2001, 7,2425-2433.

31. Grotzer MA, Janss AJ, Fung K et al – TrkC expression predictsgood clinical outcome in primitive neuroectodermal brain tumors. JClin Oncol, 18, 1027-1035.

32. Gurney JG, Bunin GR – CNS and miscellaneous intracranial andintraspinal neoplasms. In: Ries LAG, SM, Gurney et al editors.Cancer incidence and survival among children (MD). National CancerInstitute SEER, program, 1999, p. 51-63.

33. Horn B, Heideman R, Geyer R et al – A multi-institutionalretrospective study of intracranial ependymoma in childrenidentification of risk factors. J Pediatr Hematol Oncol, 1999, 21,203-211.

34. Jakacki R, Zeltzer PM, Boyett JM et al – survival and prognosticfactors following radiation and/or chemotherapy for primitiveneuroectodermal tumors of the pineal region in infants and children:a report of the Children’s Cancer Group. J Clin Oncol, 1995, 13/61,1377-1383.

35. Kayama T, Tominaga T, Yoshimoto T – Management of pilocyticastrocytoma. Neurosurg Rev, 1996, 19, 217-220.

36. Kleihues P, Cavenee WK – Survival and prognostic factorsfollowing radiation therapy and chemotherapy for ependymoma inchildren: a report of the Children’s Cancer Group, Lyon, France:JARC Press, 2000.

37. Kobayashi T, Kida Y, Mori Y et al – Long-term results of gammaknife surgery for the treatment of craniopharyngioma in 98consecutive cases. J Neurosurg, 2005, 102 (Peds, 6), 428-

38. Kuhl J, Muller HL, Berthold F et al – Preradiation chemotherapyof children and young adults with malignant brain tumors: results ofthe German pilot trial HIT ‘88 / ‘89. Klin Pediatr, 1998, 210 (4), 227-233.

39. Legido A, Packer RJ, Sutton LN et al – Suprasellar germinoms inchildhood. A reappraisal. Cancer, 1989, 63, 340-344.

40. Lindor NM, Greene MH – Mayo Familial Cancer Program. Theconcise handbook of family cancer syndromes. J Natl Cancer Inst,1998, 90, 1039-1071.

41. MacDonald TJ, Arenson E, Sposto R et al – Phase II study ofhigh-dose chemotherapy before radiation in children with newlydiagnosed high-grade astrocytoma: final analysis of Children’sCancer Group study 9933. Cancer, 2005, 104, 2862-2871.

42. MacDonald TJ, Brown KM, La Fleure B et al - Expressionprofiling of medulloblastoma: PDGFRA and the RAS/MAPKpathway as therapeutic targets for metastatic disease. Nat Genet,2001, 29, 143-152.

43. MacDonald TJ, Rood B, Santi MR et al – Advances in thediagnosis, molecular genetics and treatment of pediatric embryonalCNS tumors. Oncologist, 2003, 8, 174-186.

44. Mandell LR, Kadota R, Freeman C et al – There is no role forhyperfractionated radiotherapy in the management of children withnewly diagnosed diffuse intrinsec brainstem tumors: results of apediatric oncology group phase III trial comparing conventional vs.Hyperfractionated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1999,93, 959-964.

45. Marchese MJ, Chang CH – Malignant astrocytic gliomas inchildren. Cancer, 1990, 65, 2771-2778.

46. Massimino M, Gardola L, Spreafico F et al – Supratentorialprimitive neuroectodermal tumors (S-PNEET) in children: aprospective experience with adjuvant intensive chemotherapy andhyperfractionated accelerated radiotherapy. Int J Radiol Oncol BiolPhys, 2006, 64, 1031-1037.

47. Massimino M, Giangaspero F, Garre ML et al – Salvagetreatment for childhood ependymoma after surgery only pitfalls ofomitting at once adjuvant treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006, 65(4), 1440-1445.

48. McEvoy AW, Harding BN, Phipp KP et al – Management ofchoroid plexus tumours in children: 20 years experience at a singleneurosurgical center. Pediatr Neurosurg, 2000, 32, 192-199.

49. McGaughran JM, Harris DL, Donnai E et al – A clinical study oftype 1 neurofibromatosis in northwest England. J Med Genet, 1999,36, 197-203.

50. Merchant TE, Jenkins JJ, Burger PC et al – Influence of tumorgrade on time to progression after irradiations for localizedependymoma in children. J Radiol Oncol Biol Phys, 2002, 53, 52-57.

51. Mulhern RK, Kepner JL, Thomas PR et al – Neuropsychologicfunctioning of survivors of childhood medulloblastoma randomized toreceive conventional or reduced – dose cranio-spinal irradiation: aPediatric Oncology Group study. J Clin Oncol, 1989, 16, 1723-1728.

52. Merchant TE, Kiehna EN, Kun LE et al – Phase II trial ofconformal radiation therapy for pediatric patients withcraniopharyngioma and corelation of surgical factors and radiationsdosimetry with charge in cognitive function. J Neurosurg, 2006, 104(Peds 2), 54-102.

53. Merchant TE, Kiehna EN, Thompson SJ et al – Pediatric low-grade and ependymal spinal cord tumors. Pediatr Neurosurg, 2000,32, 30-36.

54. Merchant TE, Mulhern RK, Krasin MJ et al – Preliminary resultsfrom a phase II trial of conformal radiation therapy and evaluation ofradiation-related CN effects for peditric patients with localizedependimoma. J Clin Oncol, 2004, 22, 31, 56-62.

55. Müller HL, Albanese A, Calaminus G et al – Consensus andperspectives on treatment strategies in childhood craniopharyngioma:results of a meeting of the craniopharyngioma study group (SIOP),Geneva, 2004. J Pediatr Endocrinol Metab, 2006, 19, 453-454.

56. Müller HL, Bruhnken G, Emser A et al – Longitudinal study onquality of life in 102 survivors of childhood craniopharyngioma. ChildsNerv Syst, 2005, 21, 975-980.

57. Neglia JP, Robison LL, Stovall M et al – New primary neoplasmsof the central nervous system in survivors of childhood cancer: areport from the Childhood Cancer Survivor Study. J Natl CancerInst, 2006, 98, 1528-1537.

58. Packer RJ – Chemotherapy: low-grade gliomas of thehypothalamus and thalamus. Pediatr Neurosurg, 2001, 32, 259-263.

59. Packer RJ, Biegel JA, Blancy S et al – Atypical teratoid /rhabdoid tumor of the central nervous system: report on workshop. JPed Hem/Onc, 2002, 24(5), 337-342.

60. Packer RJ, Cogen P, Vezina G et al – Medulloblastoma: clinicaland biologic aspects. Neuro Oncol, 1999, 1, 232-250.

61. Packer Rj, Cohen BH, Cooney K – Intracranial germ cell tumors.Oncologist, 2000, 5, 312-320.

62. Packer R, Gajjar A, Vezina G et al – Phase III study ofcraniospinal radiation therapy followed by adjuvant chemotherapy fornewly diagnosed average-risk medulloblastoma. J Clin Oncol, 2006,24(25), 4202-4208.

63. Packer RJ, MacDonald Tobey, Vezina G – Central NervousSystem Tumors. Pediatr Clin N Am, 2008, 55, 121-145.

64. Paraf F, Jothy S, Van Meir EG – Brain tumor polyposis syndrome:two genetic diseases? J Clin Oncol, 1997, 15, 2744-2758.

Page 14: Tumorile sistemului nervos central la copil si adolescent

132 REVISTA ROMÂNÅ DE PEDIATRIE – VOL. LVIII, NR. 2, AN 2009

65. Pencalet P, Sainte-Rose C, Lellouch-Tubiana A et al –Papillomas and carcinomas of the choroid plexus in children. JNeurosurg, 1998, 88, 521-528.

66. Pollack IF – Brain tumors in children. N Engl J Med, 1994, 331,1500-1507.

67. Pollack IF – The role of surgery in pediatric gliomas. J Neurooncol,1999, 42, 271-288.

68. Pollack IF, Claassen D et al – Low-grade gliomas of the cerebralhemispheres in children: an analysis of 71 cases. J Neurosurg, 1995,82, 536-547.

69. Pollack IF, Gerszten PC, Martinez AJ et al – Intracranialependymomas of childhood long-term outcome and prognosticfactors. Neurosurgery, 1995, 37, 656-666.

70. Pomeroy S, Tamayo P, Gaasenbeck M et al – Prediction ofcentral nervous system embryonal tumour outcome based on geneexpression. Nature, 2002, 415 (6870), 436-442.

71. Popescu Valeriu, Bleahu ID, Bleahu Camelia – Tumorilesistemului nervos central. În: Popescu Valeriu (sub redac¡ia),Neurologie pediatricå, Vol. 1, ch. 20, p. 560-592.

72. Puget S, Garnett M, Wray A et al – Pediatric craniopharyngiomas:classification and treatment according to the degree of hypothalamicinvolvement. J Neurosurg, 2007, 106 (Peds 1), 3-12.

73. Raffel C, Jenkins RB, Frederick L et al – Sporadicmedulloblastomas contain PTCH mutation. Cancer Res, 1997, 57,842-845.

74. Ray A, Ho M, Ma J et al – A clinicobiological model predictingsurvival in medulloblastoma. Clin Cancer Res, 2004, 10, 7613-7620.

75. Read TA, Hegedus B, Wechsler-Reya R et al – The neurobiologyof neuro-oncology. Ann Neurol, 2006, 6, 3-11.

76. Reddy AT, Janas AJ, Phillips PC et al – Outcome for childrenwith supratentorial primitive neuroectodermal tumors treated withsurgery, radiation and chemotherapy. Cancer, 2000, 88 (9), 2189-2193.

77. Rickert CH, Paulus W – Epidemiology of central nervous systemtumors in childhood and adolescence based on the new WHOclassification. Childs Nerv Syst, 2001, 17, 503-511.

78. Ris MD, Packer R, Goldwein J et al – Intellectual outcome afterreduced-dose radiation therapy plus adjuvant chemotherapy formedulloblastoma: a Children’s Cancer Group Study. J Clin Oncol,2001, 19, 3470-3476.

79. Robertson PL, Zeltzer PM, Boyett JM et al – Survival andprognostic factors following radiation therapy and chemotherapy forependymoma in children: a report of the Children’s Cancer Group. Jof Neurosurg, 1998, 88, 695-703.

80. Ron E, Modan B, Boice JD et al – Tumors of the brain andnervous system after radiotherapy in childhood. N Engl J Med, 1988,319, 1033-1039.

81. Rorke LB, Packer RJ, Biegel JA – Central nervous systematypical teratoid/rhabdoid tumors of infancy and childhood: definitionof a entity. J Neurosurg, 1996, 85, 56-65.

82. Rubin G, Michowitz S, Horev G et al – Pediatric brain stemgliomas: an update. Childs Nerv Syst, 1998, 14, 167-173.

83. Rutkowski S, Bode U, Deinlein F et al – Treatment of earlychildhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy alone. NEngl J Med, 2005, 352 (10), 978-986.

84. Sands SA, Milner JS, Goldberg J et al – Quality of life andbehavioral follow-up study of pediatric survivors ofcraniopharyngioma. J Neurosurg, 2005, 103 (Peds 4 ), 302-311.

85. Spotro R, Ertel JJ, Jenkin RD et al – The effectiveness ofchemotherapy for treatment of high-grade astrocytoma in children:results of a randomized trial. A report from the Children’s CancerStudy Group. J Neurooncol, 1989, 7, 165-177.

86. Taylor RE, Bailey CC, Robinson K et al – Results of arandomized study of preradiation chemotherapy versus radiotherapyalone for nonmetastatic medulloblastoma. The International Societyof Pediatric Oncology United Kingdom Children’s Cancer StudyGroup PNET-3 Study. J Clin Oncol, 2003, 21 (8), 1582-1591.

87. Timmermann B, Kortmann RD, Kuhl J et al – Role ofradiotherapy in the treatment of supratentorial primitiveneuroectodermal tumors in childhood: results of the prospectiveGerman brain tumor trials HIT 88/89 and 91, J Clin Oncol, 2002,20, 842-849.

88. Undjian S, Marinov M, Georgiev K – Long-term follow-up aftersurgical treatment of cerebellar astrocytomas in 100 children. ChildNerv Syst, 1989, 5, 99-101.

89. Varley JM, Evans DGR, Birch JM – Li-Fraumeni syndrome – amolecular and clinical review. Br J Cancer, 1997, 76, 1-14.

90. Vezina LG – Neuroradiology of childhood brain tumors: newchallenges. J Neuro-Oncol, 2005, 75, 243-252.

91. Webb DW, Fryer AE, Osborne JP – Morbidity associated withtuberous sclerosis: a population study. Dev Med Child Neurol, 1996,38, 146-155.

92. Wisoff JH, Boyett JM, Berger MS et al –Current neurosurgicalmanagement and the impact of the extent of resection in thetreatment of malignant gliomas of childhood: a report of theChildren’s Cancer Group trial no CCG – 945. J Neurosurg, 1998,89, 52-59.

93. Wolff JE, Gnekow AK, Kortmann RD et al – Preradiationchemotherapy for pediatric patients with high-grade glioma. Cancer,2002, 94, 264-271.

94. Yoshida J, Sugita K, Kobayashi T – Treatment of intracranialgerm cell tumors: effectiveness of chemotherapy with cisplatin andetoposide (CDDP and VP16). Acta Neurochir (Wien), 1993, 120, 111-117.