TUBERCULOZA – ELEMENTE GENERALE

Definiţie Boală infecto-contagioasă Boală endemică Produsă de Mycobacterium tuberculosis (bacilul Koch) Granuloame + inflamaţie + distrucţie Pulmonară, rareori extrapulmonară Evoluţie cronică, consumptivă şi deseori fatală IN ABSENTA TRATAMENTULUI EFICIENT

Etiologie Complexul Mycobacterium tuberculosis (MTB):

o M. tuberculosiso M. bovis – rar (transmitere digestiva)o M. africanum – rar (Africa Centrala si Occidentala)

Alte micobacterii:o patogene: M. leprae (lepra)o conditionat patogene: M. kansasii, M. scrofulaceum, complexul MAI (M. avium-intracellulare), etc.o saprofite

Caractere MTB Rezistent la colorare / decolorare (bacili acid-alcoolo-rezistenţi = BAAR) Creştere lentă – timp de generaţie de 18-24 h (3 săptămâni pe medii solide de cultură) Obligatoriu aerob Parazit intracelular facultativ Distrus de radiatiile ultraviolete

Transmiterea tuberculozei-sursa de infectie-

Bolnavii cu TB pulmonară, în special cei cu microscopie pozitivă (rol crucial in transmitere!!!) – tintaprogramelor de control

Contagiozitatea sursei:o densitatea bK in sputa (M+ >>> M-)o frecventa tusei

Surse alternative (rol extrem de modest): digestive

Bolnavi cu TB pulmonara↓

tuse, stranut, vorbire↓

picaturi mici↓

nuclei de picatura↓

Gazda sanatoasa

Riscul de infectie

1. densitatea surselor de infectie (TBP/M+)2. durata si proximitatea contactului cu sursele3. virulenta tulpinilor de bK4. rezistenta indivizilor la infectie

* cauzele majore ale riscului de infectie sunt primele doua; ultimele doua au o importanta mai mica si/sauneconfirmata. Riscul de infectie poate fi al unei persoane sau al unei populatii; in ultimul caz vorbim de riscul mediude infectie si exprimat pe un an este un indicator important al endemiei TB in populatie (vezi epidemiologie lasfarsit)

Scaderea riscului de infectie Tratamentul precoce (= depistarea precoce), corect si complet al surselor de infectie Ameliorarea conditiilor de locuit si de nutritie

Ciclul de transmitere a tuberculozei

* schema arata importanta centrala a tuberculozei pulmonare microscopic pozitive (M+) in transmiterea bolii siin mentinerea bolii in populatie prin mentinerea populatiei de indivizi infectati

Riscul de boala la infectati TBFactor de risc Incidenta TB (la 100.000 loc)infectie TB recenta (< 1 an) 2000 – 8000infectie TB recenta 1-7 ani 200infectie HIV 3500 – 14000toxicomanie iv + infectie HIV 4000 – 10000toxicomanie iv fara HIV 1000silicoza 3000 – 7000anomalii Rx sechele TB 200 – 400insuficienta renala 400 – 900diabet zaharat 300subponderal 200 – 260absenta factorilor de mai sus 100

* factorii de risc colorati in rosu cresc riscul de dezvoltare a BOLII tuberculoase de peste 10 ori la cei INFECTATIalti factori de risc nefigurati sunt varstele extreme (< 5 ani) si tratamentele imunosupresoare (frecventcorticosteroizi).corolarul acestui tabel este legat de indicatiile chimioprofilaxieiDe precizat pentru exemplificare incidenta TB in Romania si limitele incidentei in judete.

Scaderea riscului de boala la infectati Tratamentul infectiei tuberculoase latente (= chimioprofilaxie) Vaccinarea BCG

Infectia tuberculoasa

* In stanga se observa inhalareaparticulelor infectante ce ajung celmai frecvent in lobii inferiori. Indreapta apare focarul demutliplicare al MTB (= primummovens al infectiei) iar ulteriorapare adenopatia satelita.

Principalele situri ale diseminarii hematogene: meninge, varfuri pulmonare, ficat, splina, corticala renala,ganglioni, oase, articulatii. Orice sediu de multiplicare a MTB (inclusiv după diseminare) poate constitui o viitoarelocalizare a bolii tuberculoase, fie în continuarea multiplicării iniţiale (prin progresia primoinfecţiei sau a reinfecţieiexogene), fie la distanţă în timp, după oprirea multiplicării iniţiale (reactivare endogenă) !!!

Raspunsul imun in tuberculoza

*Prelucrarea antigenului fagocitatde Mf este urmata de prezentareaacestuia limfocitului T, urmata deproliferarea clonala a LT CD4+ tipTh1 ce vor determina activarea Mfce devin bactericide pentru MTB sirespectiv a LT CD8+ citotoxice cevor distruge Mf parazitate de MTB.

Aceste fenomene conduc lacontentia infectiei si eliminareatreptata a MTB din organism cuexceptia unui numar mic de bacilidormanti.

Evolutia primoinfectiei Reducerea treptata a populatiei micobacteriene

o eliminare completao persistenta unor bacili dormanti

Resorbtia focarelor inflamatorii, uneori precedata de necroza cazeoasa Fibroza si eventual calcificarea focarelor de multiplicare

Tuberculoza boala - mecanisme Evolutie in continuarea primoinfectiei – rara Reactivare endogena = multiplicarea MTB pornind de la bacilii dormanti

o dominant in tarile cu endemie scazuta Reinfectie exogena = o noua infectie la o persoana anterior infectata, urmata de dezvoltarea bolii

o dominant in tarile cu endemie mare

Metode de diagnostic Examenul bacteriologic Examenul histopatologic Testarea cutanata tuberculinica

Examenul bacteriologic Microscopie optica (evidentierea BAAR)

o Sensibilitate 10000 bacili / ml Cultura micobacteriilor si identificarea speciei

o Metoda de electieo Sensibilitate 100 bacili / ml

Inocularea la cobaio Costisitoare, lenta, doar in cercetareo Sensibilitate 1-10 bacili / ml

* Ne vom referi in continuare doar la primele doua

Probe clinice TB pulmonara (contaminate)

o Sputa spontana sau indusa cu aerosolio Mai rar alte

TB extrapulmonara (sterile)o Lichid pleural, peritoneal, pericardico Lichid cefalorahidiano Lichid articularo Urinao Fragmente bioptice

* Se va sublinia diferenta dintre secretiile respiratorii contaminate si celelalte produse ce trebuie recoltate steril; inplus se va sublinia importanta cultivarii tuturor fragmentelor bioptice de la pacienti suspecti de TB INAINTEAintroducerii in formol.

Examenul microscopic

Coloratia Ziehl-Neelsen Standard Relativ laborioasa (in special citirea lamelor)

frotiu de sputa ce arata pe langa celule si alte resturi colorate in albastru si numerosi BAAR colorati in rosu (Ziehl-Nielsen, 1000x)

Rezultate semicantitative

Numar BAAR RezultatAbsenti Negativ1-9 BAAR / 100 campuri Nr. Exact BAAR10-99 BAAR / 100 campuri +1-9 BAAR / 1 camp ++≥ 10 BAAR / 1 camp +++Marire 1000x (obiectiv cu imersie)

* Se poate preciza ca in cazul gasirii a doar 1-2 bacili pe 100 campuri se mai citesc inca 200 si in cazul in care raman1-2 bacili pe 300 de campuri (deci sub 3 bacili pe 300 de campuri) rezultatul este considerat neconcludent si se varepeta proba).

Examenul microscopic

Coloratii fluorescente Rapide Rezultatul pozitiv necesita confirmare prin Z-N

* Rolul coloratiilor fluorescente in eliminarea lamelor negative, diminuand numarul de lame colorate cu Z-N

coloratie cu auramina O vizualizata in microscopul cu fluorescenta, 1000x

Cultura micobacteriilor Metoda standard de diagnostic al TB Medii solide, de ex. Lowenstein-Jensen

o Standardo Crestere in 4-6 saptamani

Medii lichideo Rapide (incepand de la cateva zile)o Mult mai scumpe

* Culturi de Mycobacterium tuberculosis pemediul Lowenstein-Jensen

Testarea sensibilitatii Dificila, costisitoare, grevata de erori Rezistenta MTB la antituberculoase este definita cantitativ (> 1% bacili rezistenti) Este obligatorie:

o Pentru izoniazida si rifampicinao La retratament sau in suspiciunea de chimiorezistenta initiala

Examenul histopatologicProbe clinice Fragment pleural (biopsie pe ac, mai rar toracoscopica) Ganglion Fragment pericardic sau peritoneal Os sau membrana sinoviala Perete bronsic, laringe, plaman Rar alte

* A se reaminti importanta cultivarii unor portiuni din aceste fragmente, INAINTEA introducerii in formol, intrucatcultura MTB constituie cel mai important argument diagnostic pentru TB.

* granulom epitelioid la nivel pulmonar (sageata) cu o zona intinsa de necroza cazeoasa (zona amorfa roza dincentrul imaginii), 100x. pe slide-ul urmator puteti vedea imaginea marita

* granulom epitelioid cu celule Langhans in centru, 400x

* Fotografie macroscopica pe sectiune de plaman observandu-se o cavitate cu cazeum (alb) in interior

* fragment pleural cu un granulom epitelioid fara necroza cazeoasa, 100x

Testarea cutanata tuberculinica

= injectarea strict intradermica de antigene din MTB (denumite PPD = derivat de proteina purificata) ce provoaca o reactie de hipersensibilitate intarziata ce consta in acumularea locala de limfocite si macrofage exprimata macroscopic printr-o induratie la locul injectarii

* intradermoreactia la tuberculina

in stanga puteti observa tehnica de administrare strict intradermic cu formarea unei papule albe (se observa maibine in imaginea marita din centru)in dreapta citirea cu ajutorul unei rigle a diametrului transversal al induratiei, aici de 12 mm; subliniati importantamasurarii induratiei si nu a eritemului, a diametrului transversal si nu a celui longitudinal si momentul ideal de 72de ore a citirii, in orice caz nu imediat, precum si necesitatea identificarii cu cat mai mare precizie a marginilortransversale ale induratiei.

Rezultate Pozitiva (infectie tuberculoasa)

o 10 mmo 5 mm la cei infectati HIV

Negativa (absenta infectiei tuberculoase)o < 10 mmo < 5 mm la infectati HIV

* A se sublinia relativitea interpretarii la populatiile vaccinate BCG si faptul ca sunt numeroase rezultate falspozitive si fals negative – vezi slide-urile urmatoare.

Rezultate la testari succesive Viraj tuberculinic = pozitivarea reactiei cutanate la tuberculina

o Diagnostic de infectie tuberculoasa recenta Salt tuberculinic = cresterea cu minim 10 mm a diametrului reactiei cutanate la tuberculina

o Semnificatie incerta

Rezultate false Fals pozitive

o Vaccinare BCGo Contact cu micobacterii atipice

Fals negativeo Erori de tehnicao Sarcoidoza activa, boli hematologice maligne, infectii virale acute (oreion), vaccinari antivirale cu

virus viu, infectia HIVo Tratamente imunosupresoare de durata (inclusiv corticoterapia)o Faza initiala a infectiei tuberculoase

IGRA (interferon γ release assay)pentru diagnosticul INFECTIEI TUBERCULOASE Bazate pe detectarea cresterii nivelului de IFG in sangele subiectilor aflat in contact cu antigene specifice

MTB Avantaje:

o Specific MTBo Rapido O singura vizita (pt. recoltare sange)

Nu pune decat dg. de infectie cu MTB, nu de boala Ex: testul Quantiferon TB-Gold

Vaccinarea BCG Tulpina vie Calmette-Guerin (M. bovis atenuat) Vaccinare obligatorie in z 3-4 de la nastere Reactie loco-regionala: nodul ulceratie crusta cicatrice postvaccinala ≈ 3-4 mm, ± adenopatie

satelita La 6-8 sapt postBCG: viraj tuberculinic (10-14 mm diametru) Memorie imuna tranzitorie: medie 6-8 ani Protectie imuna relativa

DIAGNOSTICUL TUBERCULOZEIDr. Irina Strambu

Sef LucrariDiagnosticul TB la copil• Infectia tuberculoasa• Tuberculoza primara• Tuberculoza extrapulmonara la

copil

Diagnosticul TB pulmonare aadultului• Clinica• Radiologie• Bacteriologie• Evolutie

TB: lantul epidemiologic

TUBERCULOZA COPILULUI

• Suspiciune in fata unui context sugestiv: copil din focar de tuberculoza, copil simptomatic• Elemente de diagnostic: Clinic, Radiologic, Epidemiologic, IDR la PPD/IGRA• Confirmata rar prin examen bacteriologic (10%)

1. PRIMOINFECTIA TUBERCULOASA• Asimptomatica in majoritatea cazurilor• Trece neobservata• Diferita de tuberculoza boala

2. TUBERCULOZA PULMONARA PRIMARA• Primoinfectie cu manifestari clinico-radiologice• 10% din cazurile de primoinfectie• Mai frecventa sub varsta de 5 ani

Simptomatologie:• Tuse persistenta (>2 sapt)• Simptome generale:

– Febra usoara– Scadere ponderala/intarzierea cresterii in greut– Apatie/indiferenta– Rar febra inalta, letargie

• Manifestari cutaneo-mucoase:– Eritem nodos– Conjunctivita flictenulara

Tablou radiologic• Complex primar tipic:

– Opacitate alveolara acinara (3-10 mm)– Adenopatie hilara si/sau mediastinala, uneori izolata

• UNILATERALA!– Atentie: dg diferential adenopatii (timus, limfom)

• Uneori opacitate segmentara sau lobara prin atelectaziaprodusa de adenopatie (lobul mediu sau lingula)

Diagnostic• Context epidemiologic• Elemente clinice sugestive• IDR (eventual cu retestare in caz de test negativ)• Anomalii radiologice compatibile• Eventual endoscopie: confirma adenopatia• Confirmare bacteriologica: < 10% De ce ??

– Aspirat bronsic– Aspirat gastric

Evolutie• De obicei evolutie benigna, vindecare chiar in absenta tratamentului• Risc de a dezvolta tuberculoza secundara dupa o periada de latenta variabila

Complicatii:Complicatii locale imediate:• Fistulizarea ganglionara intr-o bronsie

– risc de obstructie bronsica acuta la copiii mici– Bronhoscopie: fistula, aspirat bronsic bK +

• Tuberculoza pulmonara cavitara primara – necroza la nivelul condensariipulmonare

Complicatii locale tardive:• Bronsiectazii• Atelactazie cel mai frecvent a lobului mediu (prin compresia adenopatiei

calcificate)• Hemoptizie

3. TUBERCULOZA PULMONARA PRIMO-SECUNDARA• Rar la copilul mic• La adolescent sau copilul mare in conditii de malnutritie• Tablou clinico-radiologic cu cel al tuberculozei la adult (imagini cavitare)• Confirmare prin examen bacteriologic al sputei, aspiratului bronsic sau gastric• Tratament similar cu cel al tuberculozei la adult

4. TUBERCULOZA EXTRAPULMONARA: FORME GRAVE• Meningita tuberculoasa• Tuberculoza miliara• Forme grave, adesea mortale• Incidenta scazuta de vaccinarea BCG

Meningita tuberculoasa Tablou clinic similar cu cel al meningitei la adult:

o Debut insidios si nespecific, ulterior cefalee si varsaturio Uneori coma si rigiditate a membreloro Afectare nervi cranieni

Rx toracica: normala sau aspect de tuberculoza primara sau imagine miliara Ex. fund de ochi: tuberculi coroizi LCR: Lichid clar, normotensiv

o nr. moderat crescut de celule, predominanta limfocite,o proteine crescute, glucoza scazutao culturi deseori pozitive pentru BK (microscopie bK negativa!)

Diagnostic suspectat in:– Context epidemiologic– Neconfirmarea altei etiologii a meningitei

– Chiar in prezenta unei IDR negative (frecvent) Tratament instituit rapid (fara a astepta rezultatul culturilor)Tuberculoza miliara Simptome:

– Debut in primele saptamani de la primoinfectie (4-6)– Forma severa de boala:

• febra inalta• varsaturi, diaree• dispnee, cianoza, uneori insuficienta respiratorie

Radiografie toracica: aspect de miliara adenopatie Fund de ochi si LCR: semne de diseminare IDR rareori pozitivaDiagnostic Suspiciune in caz de:

– Context epidemiologic– Rx toracica: miliara– IDR pozitiva

Tratament instituit rapid

5. ALTE FORME DE TUBERCULOZA EXTRAPULMONARA Tuberculoza ganglionara: peste 50% din cazurile de tuberculoza extrapulmonara la copil Tuberculoza vertebrala si a articulatiilor Tuberculoza seroaselor: pleurezia si peritonita

Concluzii (TB copii) Suspiciune intr-un context clinic si epidemiologic Confirmata de IDR si izolarea ocazionala a bacililor Evolutie frecvent benigna, autolimitativa Risc de dezvoltare a bolii ulterior Uneori apar forme diseminate cu prognostic grav in absenta tratamentului

TUBERCULOZA PULMONARĂ (TBP) A ADULTULUI

Importanţă:o Cea mai frecventă manifestare a tuberculozei (5/6 din cazuri)o Sursă de infecţie

Localizare pulmonară izolată, rareori diseminare si in alte organe Diagnosticul precoce + tratamentul corect şi complet = cea mai eficientă profilaxie a TB în comunitate

Manifestari clinice – debut

Frecventa este descrescanda: insidios = frecvent, acut = uneori, asimptomatic = rar

Manifestări generale Astenie fizică Anorexie Scădere ponderală (semnificativ > 10% din masa

iniţială) Transpiraţii Ascensiune termică variabilă (posibil absentă) Amenoree nejustificată (femei)

Simptome respiratorii Tuse persistentă (peste 3 săptămâni) =

simptomul central !!! Expectoraţie mucoasă / mucopurulentă, posibil

absentă Hemoptizie (uneori inaugurală)

o deseori mică (spute hemoptoice)o rareori masivă (ameninţătoare de viaţă)

Examen fizic toracic Frecvent sărac Raluri localizate (crepitante sau

sibilante/ronflante) Sindrom de condensare – rar Suflu amforic – excepţional (cavernă situată

superficial)

Manifestări clinice nespecifice uneori absente tusea persistentă = cel mai important semn de

apel pentru tuberculoza pulmonară

Dg diferential – tuse persistenta

Examene de sputa bK• Elementul esential pt diagnosticul si monitorizarea TB• 1 control de sputa initial

– 3 produse de sputa, insotite de un bon la laborator– Ex. Microscopic (BAAR) : 24 h

• Ziehl-Neelsen• Fluorescenta (auramina-rodamina)

– Ex. cultura (tipul de micobacterie): 4-8 sapt– (Antibiograma: doar HR sau extinsa)– Monitorizare: T2, T4-5, T6, T10-12

Radiografia toracică• Element central în diagnosticul tusei persistente• NU permite stabilirea diagnosticului pozitiv• Element de orientare diagnostică

Leziuni radiologice specifice TB1. Infiltrate Opacităţi de tip alveolar (condensări acinare)

– Mărime diferită (subsegmentare lobare)– Omogene sau neomogene (zone transparente în interior)

2. Imagine cavitară– Pereţi relativ subţiri– Fără nivel lichidian– +/-bronhie de drenaj– Unică, rareori multiple– Localizare caracteristica: apical, dorsal LS, apical LI– Adesea insotita de leziuni mai tinere (noduli, infiltrate)

3. Leziuni radiologice nodulare Micronoduli (<3mm) = diseminare hematogenă Noduli acinari (4-10mm) – uneori confluenţi (dimensiuni de câţiva cm) = diseminare bronhogenă

o Noduli confluenti si necrozati = “miez de paine” Macronodul (>10mm), uneori calcificat, stabil în timp (tuberculom)

Imagine cavitara

Forma extensiva (“bronhopneumonica”)

*Condensari multiple bilaterale difuze cu crutarea relativa a jumatatii superioare stangi

Tuberculom

Alte leziuni radiologice• Sechele:

– Complex primar calcificat– Fibroză localizată– Fibroză extinsă (fibrotorax)

• Complicaţii– pneumotorax / piopneumotorax– pleurezie de însoţire

Criterii radiografice de suspiciune a tuberculozei• Localizarea leziunii principale cu precădere în:

– Segmentele apical şi posterior ale lobului superior– Segmentul apical al lobului inferior– Asocierea de leziuni diferite pe aceeaşi radiografie (cavitati, noduli, leziuni fibroase)

• Asocierea de leziuni la distanţă (doi lobi / ambii plămâni)• Dinamică lentă în timp a leziunilor

*Prezenta a mai multor criterii creste suspiciunea; dinamica lenta in timp este atat in evolutia naturala spreagravare cat si in evolutia sub tratament spre ameliorare / vindecare

Dg diferential – imagine cavitara

Dx diferential condensare acinaraTuberculoza pulmonara trebuie sa constituie diagnosticul diferential al oricarei pneumonii cu evolutienecorespunzatoare sub tratament antibiotic !!

Diagnostic pozitiv al TB pulmonare la adultDA

• Manifestari clinice (tuse persistenta)• Examen sputa bK• Modificari Rgx compatibile• Examen HP

NU• IDR la PPD• Anticorpi antimicobacterieni• Quantiferon

Diagnostic TB pulmonaraI. Decizia administrarii tratamentului antituberculos – argumente:• Epidemiologice• Clinice• Radiologice• Microscopia sputei

– 2 esantioane pozitive– un esantion pozitiv cu aspect clinico-radiologic compatibil– Negativa (3-6 esantioane) cu aspect clinico-radiologic sugestiv (decizia unui pneumolog)

II. Confirmarea diagnosticului de TB pulmonara: (!!!)• Cultura pozitiva a sputei• Evolutie clinico-radiologica favorabila sub tratament, in absenta unuui diagnostic alternativ

Evoluţia boliiIn absenta tratamentului corect:– Agravare progresiva cu extensie lezionala– Frecvent deces– Eliminare persistenta de bacili (sursa de

infectie)

Sub tratament corect– Resorbţia lentă a infiltratelor– Reducerea în dimensiuni şi închiderea

cavităţilor– Fibroză localizată– Oprirea eliminarii de bacili

Complicaţii în cursul tratamentului• Hemoptizie (masivă) – eroziunea unui perete arterial bronşic• Pneumotorax – ruperea unei cavităţi în spaţiul pleural (piotorax)• Pleurezie de vecinătate

Sechele şi complicaţii tardive• Hemoptizie – ruperea anevrismelor cicatriceale• Bronşiectazii secundare Hemoptizii Infecţii recurente• Insuficienţă respiratorie cronică Distrucţie parenchimatoasă întinsă Fibroză pulmonară secundară• Aspergilom în cavitatea restantă (hemoptizii)

TUBERCULOZA EXTRAPULMONARĂ (TBEP)

Reprezintă 1/6 din cazurile de tuberculoză (la HIV–) Cuprinde toate localizările – exceptând plămânul Mai frecventă la infectaţii HIV Origine – focarele de diseminare hematogenă Leziuni paucibacilare Diagnostic pozitiv: bacteriologic şi/ sau histopatologic

Tuberculoza diseminată (septicemie TB) Cuprinde:

• Tuberculoza miliară acută şi cronică• Tuberculoza diseminată areactivă• Formă gravă de tuberculoză (mortalitate ridicată)

Frecvent IDR la PPD este negativ – nu exclude diagnosticul (virajul tuberculinic in cursul tratamentului =argument dg retrospectiv)

Tuberculoza miliară Cea mai frecventă formă de TB diseminată Leziuni active mici (<3mm) răspândite în întregul organism Frecvent: plămân, ficat, splină Uneori: măduvă osoasă, seroase, rinichi, sistem nervos central, suprarenale Granulie – afectare difuză (nu predominant pulmonară)

Tuberculoza miliară acută Copil şi adult tânăr (posibil la orice varsta) Rapid progresivă, fatală în absenţa tratamentului Mortalitate crescută (28%) în pofida tratamentului corectManifestări clinice Simptome generale – domină tabloul clinic:

• febră 38-40°C,• frisoane,• astenie fizică intensă,• anorexie,• scădere ponderală

Tuse seacă Dispnee progresivă → detresă respiratorie Examenul fizic: tahicardie, hepatomegalie, splenomegalie

Radiologic

Diagnostic pozitiv - dificil Secreţiile respiratorii (sputa, LBA) sunt paucibacilare Examen bioptic:

o Biopsie pulmonară transbronşică – dificil de efectuato Biopsie hepatică - nespecificăo Biopsie de măduvă osoasă – deseori diagnostică

*Se subliniaza importanta tratamentului precoce, cu un prag scazut de suspiciune diagnostica datoritaprognosticului grav, chiar in absenta unei confirmari bacteriologice sau de alta natura

Diagnostic diferenţial• Alte cauze infecţioase: CMV, S.aureus, Pn.carinii• Carcinomatoza miliară• Pneumonita de hipersensibilitate• Sarcoidoza

Tuberculoza miliară cronică• Vârstnici• Formă clinică insidioasă• Clinic: febră, sindrom consumptiv• Rx. imagine miliară• Diagnostic pozitiv dificil, frecvent postmortem• Diagnostic diferenţial – alte boli cu afectare interstiţială

Tuberculoza diseminată areactivă• Formă clinică insidioasă, rară• Frecvent la imunodeprimaţi (terapii biologice!)• Histologic: arii intinse de necroză pline de bacili, fără formare de granuloame• Clinic: evoluţie fulminantă sau cronică• Evoluţie nefavorabilă in pofida tratamentului eficient

Meningita tuberculoasă• Origine: focare de diseminare hematogenă din cursul primoinfecţiei• Apare in prima copilărie• Deseori in cadrul unei tuberculoze miliare

Manifestări clinice• Debut subacut• Iniţial: - febră şi alterarea stării generale

- iritabilitate/ astenie fizică- cefalee- +/- vărsături

• Ulterior: - alterarea stării de conştienţă- redoarea cefei- semne de paralizie a nervilor cranieni

• Tardiv: - fotofobie- poziţie antalgică fetală- comă

Investigatii• Rx variabilă: - normală

- imagine miliară- aspectul leziunii primare

• IDR la PPD negativă (se pozitivează in cursul tratamentului = argument dg retrospectiv)• Ex. fund de ochi: tuberculi coroizi

Examenul LCR (punctie lombara) - Principalul test diagnostic• Clar/ opalescent• Glucoză scăzută (< 40 mg/dl)• Proteine crescute (0,6-2 g/dl)• Celularitate crescută, predominanţa limfocitelor• BAAR -- în microscopie, deseori + în cultură• Diagnostic molecular (PCR)

Diagnostic pozitiv! De probabilitate – tratamentul se instituie rapid• Vârstă < 5 ani• Copii nevaccinaţi BCG• Contact cu pacient cu tuberculoză pulmonară activă• LCR – lichid clar cu limfocitoză şi proteine crescute

Diagnostic diferenţialExamenul LCR

Pleurezia tuberculoasă• Forma cea mai frecventă de TB extrapulmonară• Adult tânăr, adolescent• Origine:

– rar diseminare hematogenă– ruperea in pleura a unui nodul pulmonar subpleural

• Mecanism – reactie inflamatorie granulomatoasă intensă la prezenta Ag micobacteriene• Poate apărea ca o complicaţie a tuberculozei pulmonare

MANIFESTĂRI CLINICEDebut acut

• Durere intensa cu caracter pleural (junghi)• Ascensiune termică• Tuse seacă• +/- polipnee Semne generale anterioare

• Astenie fizică• Inapetenţă• Scădere ponderală

Examen fizicSindrom lichidian pleural:• Matitate bazală intensă, deplasabilă• Abolirea vibraţiilor vocale• Abolirea murmurului vezicular• +/- suflu pleuretic la marginea superioară a matităţii• În pleurezii mici semnul Hirtz pozitiv

Paraclinic1. Rx: opacitate de tip lichidian2. IDR la PPD negativ; se pozitivează în cursul tratamentului = argument dg retrospectiv3. Ex. lichidului pleural:

– Serocitrin– Exsudat (proteine > 3g/dl, LDH > 2/3 din LDH plasmatic)– Numeroase limfocite (> 90%)– ADA crescută

4. Ex. histopatologic – biopsie pleurală (+) în 80% din cazuri; randamentul creste cand se asociaza culturafragmentelor bioptice

Radiologic

Evoluţie• Spontană:

– Resorbţie spontană, vindecare fără sechele;– Risc de TB pulmonară in urmatorii 5 ani

• Sub tratament antituberculos– Vindecare completa in toate cazurile– Fara riscul apariţiei TB pulmonare– Corticosteroizi – fără efect

Tuberculoza ganglionară• Copil şi adult tânăr• Mecanism – diseminare limfohematogenă• Frecvent ganglioni laterocervicali şi supraclaviculari• Clinic:

– adenopatie nedureroasă, elastică, neaderentă– rar apar manifestări generale

• IDR la PPD frecvent +

Tuberculoza ganglionară• Diagnostic:

– Cultura bK: punctat ggl, fragment ggl– Histologic: fragment ggl

• Diagnostic diferenţial– adenopatii abcedate– sarcoidoza, neoplazii, limfoame maligne– Alte micobacterii: M. scrofulaceum, M. intracellulare

• Evoluţie variabilă sub antituberculoase, uneori necesită tratament chirurgical*De precizat rezistenta la antiTB a altor micobacterii si evolutia lor favorabila cu vindecare spontana la pubertate

Spondilita tuberculoasă (morb Pott)• Copii şi adulţi• Mecanism - diseminare hematogenă în cursul primoinfecţiei, rar diseminare limfatică• Vertebre toracale/ lombare• Leziuni:

– Iniţial: eroziune anterioară a corpilor vertebrali– Ulterior: tasare vertebrală → cifoză angulară– Ruptura leziunilor în ţesuturile paravertebrale → abces “rece”

Manifestări clinice - dependente de localizare– Durere în punct fix, influenţată de palpare– Rareori manifestări generale– Tardiv – gibozitate

Rx. profil:– Eroziunea anterioară a corpurilor vertebrale– Tasare vertebrală

Diagnostic pozitiv:– Examen bacteriologic din cazeumul exteriorizat– Biopsia osului afectat

Diagnostic diferenţial: spondiloză, spondilite infecţioase, metastaze osoase

Tuberculoza articulară• Articulaţii mari, frecvent monoarticulară• Obiectiv: tumefacţie nedureroasă → amiotrofie progresivă → distrucţie articulară• Rx.: leziunile epifizare + mărirea spaţiului articular• IDR la PPD +• Diagnostic: cultura bk din lichidul sinovial

Tuberculoza renală• Mecanism: reactivarea focarelor de diseminare hematogenă• Afectarea ulterioară a ureterelor, vezicii urinare• Clinic:

• durere lombară,disurie, tumefacţie, hematurie• rar manifestări generale

• IDR la PPD frecvent +• Diagnostic: culturi bK din urină• Complicaţii: stricturi ureterale, insuficienţă renală cronică

Pericardita tuberculoasă• Rară, de obicei asociată cu infecţia HIV• Mecanism: reactivarea focarelor hematogene din cursul primoinfecţiei• Simptome: febră, durere toracică, dispnee progresivă• Obiectiv: frecătură pericardică, zgomotelor cardiace,• Rx: lărgirea siluetei cardiace, ştergerea arcurilor, dublu contur• ECG: modificări difuze de fază terminală• Diagnostic: biopsie pericardică• Complicaţii: tamponadă cardiacă

Alte localizariTuberculoza peritoneala• Evoluţie insidioasă• Clinic: ascită; rareori abdomen acut• Diagnostic: laparotomie exploratorie cu examen histologic + bacteriologic al fragmentelor peritoneale

Tuberculoza laringiana• Formă rară, intens contagioasă• Se asociază cu TB pulmonară extinsă• Clinic: disfonie, uneori obstrucţie laringiană

Localizări foarte rare• Tuberculoame cerebrale• TB cutanată• TB intestinală – nu este f rara!!!• TB hepatosplenică• TB auriculară• TB oculară• TB tiroidiană• TB suprarenaliană (insuficienţă

corticosuprarenală)

TUBERCULOZA SI INFECTIA HIV

MTB – HIV• Infectia HIV: cel mai puternic factor de risc pentru aparitia TB la o persoana infectata in prealabil cu M.tb• Tuberculoza + infectie HIV = SIDA• Tuberculoza = cea mai frecventă infectie oportunistă in infectia HIV in tările cu endemie mare

Circumstante de diagnostic• Pacient cunoscut cu infectie HIV:

– Tuse persistentă• Tuberculoză ca prim semn al infectiei HIV:

– La persoane cu risc de infectie HIV– Pacienti cu tratament antituberculos care prezintă scădere ponderală sau dezvoltă semne clinice

de SIDATuberculoza pulmonara• CD4 > 200/mm3:

– Semne clinico-radiologice similare pacientilor fara infectie HIV– Predomina cazurile BAAR (+)– Frecventa in tarile cu endemie mare a tuberculozei

• CD4 < 200/mm3:– Forme atipice clinic: diseminate (miliara), absenta leziunilor cavitare– Prezenta adenopatiilor mediastinale

Diagnosticul tuberculozei pulmonare• Necesara confirmarea bacteriologica• Excluderea altor cauze de pneumonii la imunodeprimati

Tuberculoza extrapulmonara (Mai frecventa la indivizii HIV-pozitivi!)• Ganglionara• Seroase (pleurezie, peritonita, pericardita)• Meningita

Evolutia tuberculozei• Sub tratament evolutie similara cazurilor HIV (-)• Reactii adverse mult mai frecvente• Mortalitate mai mare prin complicatii legate de prezenta SIDA• Nu se administreaza:

– Rifampicina (in caz de administrare concomitenta de antiretrovirale)– Thioacetazona: reactii cutanate severe

PREVENTIA TUBERCULOZEI• Primara: izolarea si tratarea cazurilor de tuberculoza pulmonara activa• Secundara (prevenirea dezvoltarii bolii tuberculoase):

– Depistarea si tratarea infectiei tuberculoase latente– Vaccinarea BCG

Grupe de risc• Persoane expuse surselor de infectie: contacti familiali, institutii medicale (pacienti, personal)• Imunodeprimati

– Infectie HIV– Silicoza, limfoame, diabet zaharat, transplant de organ, etc

• Marginalizati social (penitenciare, azile, fara locuinta, imigranti)

Infectia tuberculoasa latenta• Depistare: testare tuberculinica (diagnostic dificil in tarile unde vaccinarea BCG este obligatorie)• Tratament (chimioprofilaxie): izoniazida 5 mg/kgcorp/zi (max. 300 mg) timp de 6 luni

Chimioprofilaxie - indicatii• Contacti familiali < 5 ani indiferent de rezultatul testarii tuberculinice• Infectati HIV cu testare tuberculinica pozitiva (> 5 mm)• Eventual alte categorii:

– Alti contacti familiali ai bolnavilor cu TBP/M+ (in special cu viraj tuberculinic si/sau < 35 ani)– Alte categorii de imunodeprimati cu testare tuberculinica pozitiva

Vaccinarea BCG• Vaccin viu atenuat (bacilul Calmette-Guerin provenit din M. bovis)• Efect:

– Protectie partiala (20-60%) impotriva dezvoltarii tuberculozei boala– Prevenirea formelor grave de tuberculoza la copil (TB diseminata, meningita TB)

• Indicatii: nou-născuti (la nastere) sau in primul an• Contraindicatii: imunodeficiente congenitale (nu infectia HIV ci doar SIDA)

Evolutie postvaccinala• Evolutie normala: induratie rosie (3-4 saptamani), uneori cu ulcerare, in final cicatrice usor retractila cu

diametru de 5 mm• Complicatii locale: adenopatii satelite uneori fistulizate, ulceratie locala prelungita• Complicatie generala: BCG-ita (= infectie diseminata, similara tuberculozei diseminate, ce apare la

imunodeprimati)

TRATAMENTUL TUBERCULOZEI

= Administrarea de antibiotice cu efect asupra MTB (chimioterapie antituberculoasa)Decizia administrarii tratamentului – argumente:

• epidemiologice• clinice• radiologice• examenul microscopic al sputei

Populatiile micobacterieneLocalizate• intracelular• extracelular

Ritm de multiplicare• rapida• lenta• intermitenta

Efectul medicamentelor antiTBEfect bactericid - pe populatii cu multiplicare rapida• ↓ rapid populatiilor micobacteriene (dispare contagiozitatea)• ↓ durata tratamentului• favorizeaza trecerea in faza de X lenta/intermitenta

Efect sterilizant - pe populatii cu multiplicare lenta/intermitenta• preventia recidivelor• contribuie la ↓ duratei trat.• trebuie administrate de la inceput

Efectul medicamentelor antiTBDinamica lenta a multiplicarii micobacteriene

+Postefectul antibiotic al medicamentelor antiTB

Administrare medicamentelor in priza unica zilnica intermitenta (de 2-3 ori pe saptamana)

Chimiorezistentaapare prin mutatie genica spontana in populatiile micobacteriene salbatice (1 la 105-108)mutant rezistent la 2 antiTB – 1 la 1010-1013 (mutatii independente intre ele)leziunile cavitare - 108-109populatie micobacteriana insuficienta pentru aparitia spontana a mutantilormultirezistenti

Chimiorezistenta dobandita – monoterapie cu un medicament antiTBChimiorezistenta initiala – infectare cu o tulpina deja rezistenta

Cerinte tratament antituberculosAsociere de minim trei antituberculoase eficiente

+Efect bactericid + Efect sterilizant

+Durata suficienta

Sterilizarea organismului prevenirea recidivelor

Medicamente antiTBDe prima linie• eficienta • toxicitate ↓• utilizate in regimurile standard

De rezerva• eficienta ↓• toxicitate • utilizate in regimuri individualizate in TB multichimiorezistenta (MDR)

Izoniazida (INH, I) Activitatea bactericida cea mai intensa Actioneaza in special pe populatiile

o cu multiplicare rapidao extracelulare

Rifampicina (RMP, R) Intens bactericida Efect sterilizant potent Activa pe toate populatiile micobacteriene

INH + RMPAntituberculoase majoreAsocierea lor timp de 6 sau 8 luni• vindecarea TB cu germeni sensibili• previne aparitia chimiorezistentei si recidivelor

Pirazinamida (PZM, Z)Modest bactericidaEfect sterilizant potentActioneaza pe populatii intracelulare, la pH acidAsocierea PZM in primele 2 luni de tratatament permite scaderea duratei la 6 luni

Streptomicina (SM, S)Efect bactericid modestNu are efect sterilizant

Etambutol (EMB,E)Efect bacteriostatic modestNu are efect sterilizant

INH + RMP + PZM + EMB/SM*Etambutol sau streptomicina previn instalareachimiorezistentei atunci cand sunt asociate la regimulHRZ la pacientii cu chimiorezistenta initiala (frecvent lahidrazida). Dupa doua luni se poate afla gradul derezistenta si se individualizeaza regimul terapeutic.Altfel asocierea EMB sau SM nu aduce beneficiisuplimentare in TB cu germeni chimiosensibili

Dozele medicamentelor antiTBAdministrare

Zilnica (6/7 sau 7/7) Intermitenta (3/7)Doza uzuala

(mg/kgC/priza)Doza max (mg) Doza uzuala

(mg/kgC/priza)Doza max (mg)

H 5 300 10 600R 10 600 10 600Z 30 2000 40 2500E 25 1500-1600 30 2000S 20 1000 20 1000

Principii de tratament antiTBAsociere de medicamente antiTB active2 faze• initiala (intensiva) – reducerea rapida a populatiei micobacteriene• de continuare – distrugerea micobacteriilor restante

Durata tratamentului – lunga (sterilizeaza organismul + previne recidivele)Ritm de administrare:• zilnic/intermitent• priza unica, a jeun

H + R (6 luni) + Z+E/S (in primele 2 luni)• vindeca > 95% din TB cu germeni sensibili• constituie baza regimurilor de tratament antiTB

Asocierea de S/E• protejeaza fata de monorezistenta initiala

Regimuri terapeutice

Reg Tipuri de cazuri Regim terapeutic1 TBP BAAR + (caz nou) TBEP

severa

2 TBP BAAR + (retratament)

3 TBP BAAR + cu esecul unuiretratament

Individualizat

Evaluarea initiala a pacientuluiLocalizarea TB: pulmonara, extrapulmonaraTratamente antiTB anterioareAlti factori:• sarcina (H,R,Z,E se pot adm.)• medicatie concomitenta (anticonceptionale, anticoagulante orale)• Boli asociate:

• diabet zaharat• insuficienta renala cronica• hepatita cronica• infectie HIV/SIDA

Monitorizarea tratamentului1. Aderenta la tratament2. Eficienta tratamentului3. Monitorizarea efectelor adverse

Aderenta la tratamentDOT (directly observed therapy) – de electie, mai ales in faza intensivaComprimate cu combinatii fixe de medicamente (HR /HRZ) – impiedica monoterapia antiTB

Eficienta tratamentuluiMonitorizare clinica• scaderea/disparitia febrei• reducerea/disparitia tusei• revenirea apetitului alimentar• cresterea in greutate

Monitorizare bacteriologica - cea mai importanta !!!!!

Tratament eficientNegativarea sputei in microscopie la sfarsitul fazei intensive (absenta negativarii prelungirea fazeiintensive la 3 luni)Negativarea persistenta in culturi a sputei in cursul tratamentului, incepand de la sfarsitul a 4 luni detratamentCompletarea certa a intregului tratament, chiar in absenta examenelor bacteriologice

Tratament ineficientExamen bacteriologic al sputei pozitiv (microscopie / cultura) incepand de la sfarsitul a 4 luni de tratamentOprirea prematura a tratamentuluiReluarea tratamentului (retratament)• confirmare bacteriologica obligatorie• antibiograma obligatorie (suspiciune mare de chimiorezistenta)

Monitorizarea efecte adverse

Hepatita medicamentoasaprincipalul efect adversdeterminata de H, R si/sau Zmai frecventa la cei cu alcoolism cronic, boli hepatice cronicemonitorizarea enzimelor hepatice (TGO, TGP) la cei cu ff de risc sau cu enzime crescute la debutul trat.depistare: clinica (simptome) sau prin citoliza hepaticaatitudine: 5x oprirea H,R,Z (SE la cei gravi sau foarte contagiosi) urmata de reluarea secventialapentru identificarea medicamentului incriminat care va fi oprit definitiv

Tratamente adjuvanteCorticoterapia 0.5mg/kC/zi, 5-6 sapt.• meningita TB• pericardita TB• Nu are efecte in TB pulmonara, pleurala, primara

Tratament chirurgical– complicatiile TB– TB cu germeni polichimiorezistenti

EPIDEMIOLOGIA TUBERCULOZEIDefinitii

Infectia tuberculoasa = infectia latenta cu MTB, fara manifestari clinice, Rx sau bacteriologiceTB activa (boala) = prezenta manif. clinice si/sau Rx determinate de multiplicarea MTB si de raspunsul org.Cazul de tuberculoza = pacientul cu TB activa confirmata bacteriologic / dg. de un medic, la care se decideinitierea trat. antituberculos

EpidemiologieTuberculoza = boala infecto-contagioasa, cea mai raspandita la om, cea mai persistentaEndemie infectiozitate redusa imunitate relativa - 10% dintre pers. infectate fac boala in decursul intregii lor vieti (max. in primii 2 ani) perioada de latenta indelungata

Tuberculoza în lume -2012TB este a 7-a cauză de deces la nivel mondial1/3 din populaţia globului este infectată>80% pot fi vindecaţiÎn 2011 s-au înregistrat 1,45 milioane de decese prin TB, echivalând cu 3800 de decese/ zi9 milioane de cazuri noiIncidenţa globală la nivel mondial a fost de 128%000Cele mai multe cazuri s-au înregistrat în Asia (59%) şi Africa (26%).

Morbiditatea TBIncidenta = numarul de cazuri de TB nou diagnosticata in decurs de un an raportat la 100.000 locuitoriPrevalenta = numarul de cazuri de TB existente in comunitate la un moment dat raportat la 100.000 loc.Mortalitatea = numarul de decese datorate TB in decurs de un an raportat la 100.000 locuitori

Co-infectia HIV-MTBInfectia HIV – cel mai mare factor de risc pentru progresia infectiei latente spre TB activa• Infectati MTB ce se infecteaza HIV – risc de 8-10% pe an de a face TB activa• Infectati HIV ce se infecteaza MTB – risc si mai mare de a face TB activa

ESTIMAREA PRINCIPALILOR INDICATORI EPIDEMIOMETRICI AI TB LA NIVELMONDIAL, 2012

INCIDENTA GLOBALA A TB (IG) IN ROMANIA IN PERIOADA 1972-2013

NUMARUL DE CAZURI NOI SI RECIDIVE TB INREGISTRATE IN ROMANIA IN PERIOADA 1965-2013

INCIDENTA TB LA COPII IN ROMANIA IN PERIOADA 2005-2013

RATA DE DEPISTARE A CAZURILOR DE TB IN ROMANIA IN PERIOADA1990-2012

NUMARUL DE PACIENTI MDR/XDR – TB CU LOCALIZARE PULMONARAINREGISTRATI IN ROMANIA, IN PERIOADA 2008-2013

MORTALITATEA PRIN TB IN ROMANIA IN PERIOADA 1990-2012