Toxicomaniile

Conf. Dr. Horia Coman

Mecanismele psihofarmacologice ale dependentei •  Mari asemanari la diferite droguri •  Loc comun de geneza - sistemul dopaminergic

mezolimbic •  Neuroadaptarea ca fenomen compensator a

agresiunii •  nivele ale neuroadaptarii

•  molecular •  neurochimic (mediatori si receptori) •  celular •  neuro-anatomic, circuit neuronal

− alterarea functiei neuronale − alterarea functiei circuitului neuronal − modificari caracteristice cognitive,

comportamentale si fiziologice

Consecintele abuzului de droguri asupra receptorilor

• Reglarea sintezei - “up regulation”

• Reglarea degradarii - “down regulation”

• Activarea (agonisti) •  Inactivarea (antagonisti)

Alterarea expresiei genelor consecutiva abuzului cronic de droguri

•  alterarea expresiei genelor in nucleul acumbens - modificarea unor produse proteice

•  cresterea sintezei unor proteine care afecteaza transmisia glutamatergica si modificari ale unor subunitati ale receptorului pentru glutamat

•  administrarea cronica de cocaina modifica expresia unei gene cu cresterea proteinkinazei cAMP dependente si a altor enzime

•  administrarea cronica de opiacee, cocaina sau alcool influenteaza factorii de transcriptie

Neuroplasticitatea consecutiva abuzului de droguri

•  sensibilizarea consta in hiper-reactivitatea circuitului neuronal implicat in procesele de motivatie si recompensa (dopaminergic)

•  tranzitia de la un comportament dopamin-dependent la un comportament glutamat dependent

•  activarea sinaptica a receptorilor glutamatului determina formarea de noi sinapse - raspunsul prezinta trasaturi comune cu procesele de invatare si memorizare

•  drogomanul a invatat sa “se astepte” la actiunile drogului si la stereotipul si contextul asociat consumului de droguri

Principalele mecanisme neurobiologice implicate in determinismul toxicomaniilor

•  Sistemul dopaminergic mezolimbic •  Teoria efectului stimulant psihomotor •  Teoria “sensibilizarii”

•  GABA si receptorii GABA-ergici •  Complexul “iono-biochimic”

•  Receptorii pentru opioide si liganzii lor endogeni •  Receptorii miu, kappa si delta

Mecanisme implicate in dependenta alcoolica

•  Sistemul dopaminergic mezolimbic •  Medierea intaririi pozitive a efectelor

alcoolului •  Facilitarea validarii motivationale a

consumului •  Mediatia GABA-ergica

•  Scadere nivelului GABA cu cresterea numarului de receptori GABA-ergici – hiperexcitabilitate neuronala

•  Receptorii pentru opioide si liganzii lor •  Deficitul de endorfine determina preferinta

pentru alcool

Mecanisme de actiune ale amfetaminelor la nivelul sistemului nervos •  Sistemul dopaminergic mezolimbic

•  Amfetaminele determina o eliberare crescuta de catecolamine, inclusiv dopamina, in sinapsa

•  Ulterior amfetaminele sunt recaptate in neuronul presinaptic – prin oxidare rezulta produsi toxici

•  Sistemul nervos vegetativ simpatic •  Este responsabil pentru efectele

simpatomimetice, amfetaminele determinand o eliberare crescuta de noradrenalina la nivel periferic

•  Receptorii pentru opioide si liganzii lor •  Amfetaminele au actiune euforigena similara

opioidelor, fapt care sugereaza o mediatie comuna prin intermediul receptorilor specifici

Mecanisme care mediaza efectele cafeinei •  Eliberarea de adrenalina si

noradrenalina de catre sistemul simpato-medulo-suprarenal

•  Cresterea cantitatii de cAMP in celule secundar inhibarii fosfodiesterazei

•  Elibereaza ionii de Ca din reticulul sarcoplasmatic favorizand contractia musculara

Mecanisme de actiune ale THC •  THC actioneaza la nivelul receptorilor specifici

(CB1 si CB2) pentru cannabinoizii endogeni (anandamida si palmitoetanolamida)

•  THC stimuleaza sinteza dopaminei dar si a noradrenalinei si serotoninei

•  Efectul THC se datoreaza influentelor exercitate asupra mai multor sisteme de neurotransmitere (alaturi de cele mentionate sunt implicate acetilcolina, histamina, prostaglandinele si GABA)

•  Stimularea eliberarii de dopamina este mediata prin actiunea THC asupra receptorilor pentru opioide

•  Efectele slabe barbituric-like (anticonvulsivante) ale THC sunt mediate prin intermediul sistemului GABA-ergic, la fel precum catalepsia si inhibarea activitatii motorii spontane

Mecanisme de actiune ale cocainei •  Cocaina determinia cel mai intens

mecanism de reintarire a comportamentului adicitiv mediat prin sistemul dopaminergic mezolimbic (cocaina blocand transportorul dopaminei si implicit recaptarea ei)

•  Actiunea euforigena a cocainei se presupune ca este mediata prin sistemul receptorilor pentru opioide

•  Efectele generale ale cocainei sunt datorate impiedicarii recaptarii noradrenalinei de catre terminatiile simpatice

Mecanisme de actiune ale opioidelor

•  Efectele opioidelor sunt mediate prin receptorii pentru opioide, in special miu – majoritatea sunt miu agoniste, si in mai mica masura kappa – exista opioide kappa agoniste si kappa antagoniste

•  Opioizii actioneaza asupra sistemului dopaminergic •  Direct: stimularea neuronilor dopaminergici

din nucleul acumbens •  Indirect: prin inhibarea neuronilor GABA-

ergici care determina o hiperexcitabilitate a sistemului dopaminergic

•  Sedativele si hipnoticele •  Benzodiazepinele se leaga pe suprafata

subunitatilor alfa ale glicoproteinei receptorilor GABA-ergici determinand un efect agonist

•  Barbituricele se leaga de receptorii GABA-ergici la sedii diferite de cele ale GABA (subunitatile betha) sau ale bzd (subunitatile alfa)

•  PCP •  actioneaza atat asupra mediatiei

GABAergice cat si asupra receptorilor pentru opioide

Clasificarea substanţelor psihoactive

DSM-IV-TR

•  alcool •  amfetamine sau substanţe amfetamin-like •  cafeina •  cannabis •  cocaina •  halucinogene •  inhalante •  nicotina •  opiacee •  phencyclidina sau substanţe similare •  sedative, hipnotice sau anxiolitice

DSM-V

•  Alcool •  Cafeina •  Canabis •  Halucinogene (phencyclidina sau substanţe

similare) •  Inhalante •  Opiacee •  Sedative, hipnotice sau anxiolitice •  Stimulante (amfetamine sau substanţe amfetamin-

like, cocaina, alte subst nespecificate) •  Nicotina •  Altele (sau necunoscute)

CIM-10 (F10-F19) •  F 10 – Tulburări mentale şi comportamentale datorate utilizării alcolului •  F 11 - Tulburări mentale şi comportamentale datorate utilizării opioizilor

•  F 12 - Tulburări mentale şi comportamentale datorate utilizării canabisului

•  F 13 - Tulburări mentale şi comportamentale datorate utilizării sedativelor şi hipnoticelor

•  F 14 - Tulburări mentale şi comportamentale datorate utilizării cocainei

•  F 15 - Tulburări mentale şi comportamentale datorate utilizării altor stimulante, inclusiv cafeina

•  F 16 - Tulburări mentale şi comportamentale datorate utilizării halucinogenelor

•  F 17 - Tulburări mentale şi comportamentale datorate utilizării tutunului

•  F 18 - Tulburări mentale şi comportamentale datorate utilizării solvenţilor volatili

•  F 19 - Tulburări mentale şi comportamentale datorate utilizării mai multor droguri sau substanţe psihoactive

Clasificare după efectul asupra SNC

• Psiholeptice – efect inhibitor asupra SNC

• Psihoanaleptice – efect stimulant asupra SNC

• Psihodisleptice – efect de dezorganizare a activităţii SNC

Psiholeptice • Alcoolul • Analgezicele generale

•  Inhalatorii – eterul dietilic, protoxidul de azot

•  Intravenoase – barbiturice (ex. Tiopentalul sodic – Nesdonal, Pentothal), benzodiazepine (ex. Diazepam, Midazolam)

• Opioide • Sedative şi hipnotice •  Inhalante

Opiaceele

• Clasificare după originea şi structura chimică

• Clasificare după acţiunea asupra tipurilor de receptori pentru opioizi • Miu, kappa, delta • Agonişti • Agonişti – antagonişti (agonişti

parţiali) • Antagonişti

Nucleul de bază

Alcaloizi naturali

Compuşi semisintetici

Compuşi de sinteză

Morfina şi derivaţi

morfină codeină

heroină hidromorfonă oximorfonă Buprenorfină

butorfanol nalbufină

Derivaţi de fenilpiperidină

petidină fentanil alfentanil sufentanil

Derivaţi de difenilmetan

metadonă, dextromoramidă, dextropropoxifen

Derivaţi de benzomorfan

pentazocină

•  Opioide predominant miu agoniste •  Opiul – 10% morfina •  Morfina •  Hidromorfona (Dilaudid) •  Oximorfona

(Numorphan) •  Heroina (Diamorfina) •  Codeina •  Oxicodona •  Levorfanolul •  Petidina (Meperidine,

Mialgin) •  Fentanil •  Metadona •  Dextromoramida

(Jetrium) •  Dextropropoxifenul

(Darvon) •  Piritramida (Dipidolor) •  Tramadol (Tramal)

•  Opioide cu acţiune complexă: •  Pentazocina

(Fortral, Talwin): •  Kappa agonist •  Miu agonist parţial

•  Dezocina (Dalgan): •  Proprietăţile

pentazocinei •  Nalbufina:

•  Kappa agonist •  Miu antagonist

•  Butorfanolul: •  Proprietăţile

pentazocinei •  Buprenorfina:

•  Miu agonist parţial •  Kappa antagonist

Câteva caracteristici importante ale unor opioide

Opioid Influenţarea receptorilor specifici

Timp de injumătăţire (ore)

Potenţial de dependenţă

Morfina Agonist 3 Mare

Heroina Agonist 2 Mare

Codeina Agonist 6-8 Mic

Metadona Agonist 35 Mare

Pentazocina Miu agonist partial Kappa agonist

2-3 Mediu (i.m.) Mic (p.o.)

Sedative, hipnotice sau anxiolitice • Benzodiazepine

• Barbiturice

• Alte substanţe hipnotice

• Alte substanţe anxiolitice

Benzodiazepinele

• Efectele benzodiazepinelor • Efect anxiolitic • Efect sedativ • Efect hipnotic • Efect miorelaxant • Efect anticonvulsivant

• Clasificare • După profilul terapeutic • După durata de acţiune

Benzodiazepine care prezintă toate efectele terapeutice într-o măsură relativ egală (scală de la 1 – efect minim, la 5 – efect foarte puternic):

Denumirea Efect antianxios

Efect sedativ şi hipnotic

Efect miorelaxant

Efect antiepileptic

Raport efect antianxios / sedativ

Diazepam 5 3 5 4 1,66

Bromazepam 5 3 3 3 1,66

Ketazolam 3 3 3 3 1,00

Lorazepam 4 3 3 3 1,33

•  Benzodiazepine folosite ca hipnotice: •  Nitrazepam

• efect miorelaxant moderat

•  Flunitrazepam (Rohypnol) • efect miorelaxant

moderat •  Flurazepam

• durată lungă de acţiune

•  Triazolam • durată scurtă de

acţiune •  Midazolam

(Dormicum) • recomandat şi în

preanestezie

•  Benzodiazepine folosite ca anxiolitice: •  Alprazolam

(Xanax, Frontin) •  Clorazepatul

dipotasic (Tranxene)

•  Medazepam (Rudotel, Nobrium)

•  Oxazepamul •  Clordiazepoxidul

(Napoton) •  Clobazam •  Tofisopamul

(Grandaxin)

Clasificarea benzodiazepinelor după durata de acţiune Denumirea Timp pt concentraţia

plasmatică max (ore) Timp de înjumătăţire (ore) Medicament Metaboliţi

Alprazolam Bromazepam Clobazam Clorazepat Clordiazepoxid Diazepam Flunitrazepam Lorazepam Medazepam Nitrazepam Oxazepam Triazolam

1,6 1-4 1-4 1-4 5

0,5 – 1,5 1 – 1,5 2 – 4 1 – 2

2 2 – 4 1 – 2

10 – 15 10 - 15 10 – 20 20 18 36 - 50 2 30 – 65 5 – 15 30 – 90 15 – 60 30 – 90 12 – 24 23 – 39 10 – 20 - 26 – 56 30 – 90 23 – 29 - 4 – 10 - 2 – 5 3 – 10

Clasificarea barbituricelor după durata de acţiune

Denumire Durata efectului

Doza hipnotică (mg)

Doza sedativă (mg)

Ciclobarbital Secobarbital Pentobarbital Amobarbital Fenobarbital

scurtă scurtă scurtă medie lungă

100 – 200 100 100 100 100

- 30 – 50

30 30 – 50 15 – 30

Alte substanţe hipnotice şi anxiolitice

•  Hipnotice •  Zolpidem (Stilnox)

•  diferit chimic de bzd dar se leagă pe sediul acestora la nivelul receptorilor GABA-ergici

•  Zopiclona (Imovane) •  proprietăţi asemănătoare

bzd – mecanism GABA-ergic

•  Glutetimida •  asemănător

barbituricelor •  Metiprilona

•  asemănător barbituricelor

•  Cloralhidratul •  acţiune

anticonvulsivantă

•  Anxiolitice •  Meprobamat •  Bromizoval

(Bromoval) •  Bromura de Ca •  Buspirona * •  Propranololul * •  Clonidina * •  Hidroxizin *

* Nu determină dependenţă

Inhalantele •  Hidrocarburi alifatice sau aromatice

•  carburanţi •  adezivi •  diluanţi pentru vopsele

•  Hidrocarburi halogenate •  epuratori •  pasta corectoare •  aerosoli propulsivi

•  Alţi compusi volatili •  esteri •  cetone •  glicoli

Psihoanaleptice:

• Amfetaminele şi compusii înrudiţi amfetaminelor

• Cafeina

• Cocaina

Amfetaminele: •  Structură feniletilaminică substituită •  Reprezentanţi:

• amfetamina • dextroamfetamina – de 2-4 ori mai

activă • metamfetamina

•  Substanţe cu structură chimică asemănătoare şi efect similar • metilfenidatul (Centedrin, Ritalin)

•  Substanţe cu structură chimică diferită dar efecte similare • pemolina (Cylert, Tradon)

Medicamente de tip amfetaminic utilizate ca anorexigene

•  Amfepramona - dietilpropion (Anorex, Regenon, Tenuate) – abuz risc scăzut, dependenţă posibilă

•  Mefenorex (Pondinil, Rondimen) – risc abuz şi dependenţă slabe

•  Cathina (Norpseudoephedrin, Amorphan), •  Fentermina (Linyl) - risc moderat de abuz şi

dependenţă •  Fenmetrazina (Gracidin, Preludin) - risc

moderat de abuz şi dependenţă •  Fendimetrazina (Plegin, Prelu-2) – risc

moderat de abuz şi dependenţă •  Fenfluramina (compus amfetaminic

halogenat) (Minifage, Ponderal), Dexfenfluramina (Adifax, Isolipan)

Cafeina •  Există unele semne de dependenţă:

• Toleranţa • Sindrom de abstinenţă (relativ benign,

durează câteva zile): • iritabilitate, nervozitate • nelinişte, • letargie, • cefalee, • tulburări de concentrare

• Acestea sunt insuficiente pentru a îndeplini criteriile diagnostice caracteristice abuzului sau dependenţei

•  Intoxicaţia acuta – semnificaţie clinică

Cocaina

•  Forme de administrare: • Frunze de coca • Pasta de coca – extract brut din

planta coca • Clorhidrat de cocaină

• Prizat • Dizolvat şi administrat i.v.

• Cocaină alcaloid – crack • Uşor de vaporizat

Psihodisleptice

•  Halucinogene •  Cannabis

• cannabinoizi naturali – THC (tetrahidrocannabinolul)

• cannabinoizi de sinteză: de ex. Nabilone (Cesamet) - antiemetic

•  Phencyclidina PCP şi compuşi înrudiţi: • Ketamina (Ketalar) • ciclohexamina • dizlocipina

Halucinogenele

• Ergotul • dietilamida acidului lisergic – LSD

•  Fenilalchilamidele • mescalina • dimetoxi-metil-amfetamina – STP • Ecstasy –

metilendioximetamfetamina •  alcaloizi indolici

• psilocibina • dimetil-triptamina – DMT

Clasificarea internaţională a drogurilor după legitimitatea utilizării medicale şi gravitatea dependenţei

• Droguri din categoria I •  fără utilizare medicală şi cu

potenţial maxim de dependenţă şi abuz

• Droguri din categoria a II-a • utilizare legitimă medicală dar

potenţial înalt de dependenţă şi abuz

• Droguri din categoria a III-a • utilizare medicală legitimă şi

potenţial de abuz • Droguri din categoria a IV-a

• utilizare medicală legitimă şi potenţial mai redus de abuz şi dependenţă

Droguri de categoria I

•  Heroina •  Marijuana (THC) •  Hasis (rasina din

cannabis) •  Metilendioxietilamfe

tamina (MDA) •  Metilendioximetamf

etamina (Ecstasy)

•  LSD •  Mescalina •  Peyot (principiul

activ este mescalina)

•  Psilocibina

Droguri din categoria a II-a •  Phencyclidina •  Amfetamina •  Cocaina •  Metilfenidatul •  Fenmetrazina •  Amobarbital •  Metaqualon •  Pentobarbital •  Secobarbital

•  Codeina •  Fentanil •  Hidrocodon •  Levorfanol •  Meperidina •  Metadona •  Morfina •  Opiu •  Oxicodona •  Oximorfona

Droguri din categoria a III-a • Benzfetamina • Glutetimida • Metiprilon • Paracetamol + Codeină • Asprina, Fenacetina (sau

Paracetamol) + Cofeină + Codeină

• Aspirină + Codeină

Droguri din categoria a IV-a •  Fentermina • Cloralhidrat • Clordiazepoxi

d • Clonazepam • Clorazepam • Diazepam

• Mefobarbital •  Fenobarbital • Propoxifen • Pentazocina • Meprobamat

Întrebări de verificare

•  Care dintre substanţele de mai jos se încriu în categoria I după legitimitatea utilizării medicale şi potenţialul de dependenţă •  Benzfetamina •  Metilendioximetamfetamina •  Meperidina •  Metadona •  Psilocibina

•  Care dintre opioidele de mai jos sunt predominant miu agoniste •  Codeina •  Buprenorfina: •  Metadona •  Petidina •  Pentazocina

•  Care dintre hipnoticele de mai jos sunt înrudite cu barbituricele •  Zopiclona •  Glutetimida •  Cloral hidratul •  Metiprilona •  Hidroxizinul

•  Care din subsţantele de mai jos sunt considerate psihodisleptice •  Dietilamida acidului lisergic •  Metamfetamina •  Cannabis •  Fencyclidina •  Oximorfona

•  Care din medicamentele de tip amfetaminic de mai jos utilizate ca anorexigene •  Fenmetrazina (Preludin) •  Fendimetrazina (Prelu-2) •  Tofisopam (Grandaxin) •  Pemolina (Cylert) •  Fenfluramina