REFERATE GENERALE

SiStemul cannaBinoid endogen. implicaii Farmacologice, perSpectiVe Farmacoterapeutice i medicamente noi.aurelia nicoleta cristea1, B. S. Velescu21. 2.

Profesor universitar, doctor n tiine farmaceutice Preparator universitar, doctorand

cuvinte cheie

sistemul cannabinoid endogen (SCBE), SCBE perspective farmacoterapeutice, SCBE medicamente noi, agoniti cannabinoizi, antagoniti cannabinoizi.Keywords

Lucrarea constituie un referat de sintez asupra cunotinelor actuale privind sistemul semnalizator cannabinoid endogen (SCBE), cu referire la: implicaii farmacologice, perspective farmacoterapice i medicamente noi cu mecanisme la nivelul acestui sistem (rimonabant, nabilona, dronabinol). Acest referat continu prezentarea SCBE, nceput ntr-un numr anterior al revistei, privind funciile fiziologice i implicaiile patologice ale sistemului. endogenous cannabinoid system. pharmacological implications, pharmacotherapeutical perspectives and the new drugs.

endogenous cannabinoid system (SCBE), SCBE pharmacotherapeutiThis paper represents a review of the up-to-date knowledge cal perspectives, SCBE new drugs, about endogenous cannabinoid system (SCBE): pharmacological cannabinoid agonists, cannabinoid implications correlated with mechanism type (agonist, antagonist, antagonists.

endocannabinoid metabolize catalyzing enzymatic systems inhibitor), pharmacotherapeutic perspectives, as well as the new drugs with mechanisms on this system (rimonabant, nabilona, dronabinol), from pharmacological and therapeutical view point. New data on SCBE, opened a new possible view for the treatment of some nervous disorders (melancholic depression, epilepsy, neurodegenerative disorders as Parkinson and Alzheimer diseases), immune disorders (multiple sclerosis, Crohns disease), cardiovascular disorders (stroke, arterial hypertension, myocardial infarction), neuropathic pain, inflammation and cancer of immune origin. In a previous paper of this journal, the receptors, endocannabinoids, physiological functions, pathological implications and correlations with other signaling systems were presented.

1. introducereCunoaterea SCBE a deschis o nou perspectiv pentru tratamentul unei patologii foarte largi: tulburri nervoase (depresie, epilepsie, boli neurodegenerative ca bolile Parkinson i Alzheimer), boliadresa de coresponden Prof. Dr. Aurelia Nicoleta Cristea Disciplina de Farmacologie i Farmacie clinic, Facultatea de Farmacie, UMF Carol Davila, Bucureti, Str. Traian Vuia 6, tel. 4021- 3180754, e-mail: farmacol_farmbuc@yahoo.com

imune (scleroza multipl, artrita reumatoid, boala Crohn), boli cardiovasculare (infarct de miocard, HTA), stroke, obezitate - caexie, anorexie orexie, emez (post chimioterapie anticanceroas), durere (neuropat, fantom-postamputaie, trigeminal), inflamaie, cancer, adicie la tutun i alcool. Se afl n studiu avansat noi medicamente cu mecanisme la nivelul SCBE. Au fost deja introduse n terapeutic, unele medicamente, ca de ex.: rimonabant (antagonist sintetic al receptorilor CB1) indicat n dependena de nicotin i ca anorexigen223

Anul XII, Vol.12, Nr. 2/2008

REFERATE GENERALE

i adjuvant n obezitate; nabilona (agonist) indicat ca antiemetic de rezerv; dronabinol (agonist, izomerul levogir al trans-delta-9-THC) indicat ca antiemetic de rezerv. Cu toate c SCBE este un sistem semnalizator tnr (n raport cu anul derscoperirii receptorilor cannabinoizi, respectiv CB1, n 1990 i CB2, n 1993), cu datele existente actualmente n literatura de specialitate, se poate redacta chiar o monografie. n aceast lucrare de sintez, vom aborda cele mai interesante aspecte farmacologice, raportate n final, la perspectiva farmacoterapeutic.

blocarea receptorilor cannabinoizi CB1 (mecanism de tip antagonist); inhibarea enzimelor de degradare a endocannabinoidelor (mecanism indirect); alte mecanisme, extra-SCBE (reducerea tonusului sistemului semnalizator excitator glutamatergic etc).

2. mecanismele moleculare la nivel de ScBe, efectele farmacodinamice i indicaiile farmacoterapeutice corespunztoareCunoaterea SCBE a deschis o nou perspectiv pentru tratamentul farmacologic al unei patologii foarte diversificat i care nu este nc acoperit corespunztor, cu medicaie eficient i bine tolerat. Patologia, creia i se poate adresa medicaia ce acioneaz la nivelul SCBE, cuprinde: tulburri nervoase (depresie, epilepsie, boli neurodegenerative ca bolile Parkinson i Alzheimer), boli imune (scleroza multipl, artrita reumatoid, boala Crohn), boli cardiovasculare i neurovasculare (HTA, infarct de miocard, stroke), obezitate - caexie, anorexie orexie, emez (post chimioterapie anticanceroas), durere (neuropat, fantompostamputaie, trigeminal), inflamaie, cancer, consum i adicie la tutun i alcool.(12) Mecanismele la nivelul SCBE, ce pot induce efecte farmacoterapeutice, sunt urmtoarele (Tabel I): activarea receptorilor cannabinoizi CB1 sau CB2 (mecanism de tip agonist);denumire agoniti naturali (fitocannabinoide) agoniti Sintetici 9-tHc, cB1

2.1 mecanismul de tip agonist 2.1.1. efectul n depresie Cannabinoidele stimuleaz neurogeneza n hipocampul de embrion i de adult, i induc efecte anxiolitic i antidepresiv.(22) Cercetrile au relevat faptul c blocada specific farmacologic i genetic a receptorilor CB1 induce o stare fenotipic analoag cu depresia melancolic, sugernd implicarea hipofunciei endocannabinoide n etiologia depresiei melancolice. Date recente arat c activitatea SCBE este down-reglat de stresul cronic generator de stare depresiv. Pe de alt parte, activitatea endocannabinoid este crescut prin antidepresive. Aceste date sugereaz posibilitatea lansrii unei noi linii de medicamente, de tip agoniti CB1, pentru tratamentul depresiei melancolice, rezistente la farmacoterapia existent.(19) Atenie! Antagonitii (blocanii) receptorilor CB1, ei nsii cu poteniale indicaii terapeutice, unii fiind deja introdui n terapeutic, pot genera efect secundar depresiv, la administrare prelungit (ca de ex.: rimonabant) ! 2.1.2. efectul n stres Implicarea endocannabinoidelor n variate situaii corelate cu stresul a fost comunicat n anul 2005, separat, de trei echipe de cercettori (Di Shi i colab din Louisiana; Soya Atsushi i colab din Japonia; Sabatier Nancy din Edimburgh, Anglia), la American Physiological Societys 2005 Conference Steamboat Springs, Colorado. (www. sciencedaily.com)cB2 9-tHc, Canabinol (CB), Canabidiol (CBD) nabilone, Levonantradol, Methanandamide, CP-55,940, HU 210, R(+)-WIN 55,212-2, JWH-015, JWH-133 SR 144528, AM630

dronabinol, nabilone, Levonantradol, Methanandamide, CP-55,940, HU 210, ACEA, O-1812 rimonabant, SR 141716A, LY-320135, AM251, AM281

antagoniti

tabel i Agoniti i antagoniti ai receptorilor cannabinoizi, introdui n terapeutic sau n studiu 224 Terapeutic, Farmacologie i Toxicologie Clinic

REFERATE GENERALE

Di Shi a artat c n situaiile de stres fiziologic sau psihologic, hormonii de stres stimuleaz eliberarea endocannabinoidelor n hipotalamus, iar acetia acioneaz ca mediatori la nivelul hipotalamusului, n sensul inhibrii rapide a secreiei hormonilor tropi hipofizari i declanrii mecanismului de feedback negativ, cu reducerea rspunsului neuroendocrin la stres. Soya Atsushi a demonstrat prin cercetri in vitro, n nucleul supraoptic, locul de sintez al vasopresinei i oxytocinei, c CP55940, cannabinoid de sintez, inhib transmisiile sinaptice, att pe cele excitatoare, ct i pe cele inhibitoare, fr tulburarea homeostaziei neuronale. Sabatier Nancy a relevat c celulele oxytocinice din creierul de obolan, despre care se tie c sunt implicate n comportamentul social, produc endocannabinoide. Studii ulterioare aprofundate vor elucida posibilitile terapeutice al agonitilor cannabinoizi, n stres. Cercetri preclinice efectuate n Polonia i Germania n 2007, au evideniat c fitocannabinoidul anandamida inhib semnificativ, doz-dependent, dezvoltarea ulcerului gastric indus de stres, la obolan. Atenie ! Administrarea unui antagonist cannabinoid sintetic a agravat ulceraia. 2.1.3. efectul n stroke, traumatisme cerebrale, boal parkinson, boal alzheimer i scleroza multipl inflamatorie. Cercettorii au descoperit c, dup traumatismele cerebrale, sunt eliberate endocannabinoide. Endocannabinoizii au manifestat efect neuroprotector n tulburri hipoxice i traumatice i au demonstrat eficacitate nalt n modelele animale de stroke, traumatisme cerebrale, boal Parkinson i boal Alzheimer. Analogii de sintez ai endocannabinoizilor ar putea fi utili n aceste stri patologice. n acest sens mai trebuie avut n vedere faptul c boala Parkinson este caracterizat printr-o distrucie marcat la nivelul ganglionilor bazali, iar receptorii CB1 sunt larg reprezentai n ganglionii bazali i cerebel, formaiuni ce coordoneaz micarea i postura. De asemenea, noile cercetri au demonstrat c boala Alzheimer prezint o important component inflamatorie, iar endocannabinoidele posed i aciune antiinflamatorie. Studii clinice i experimentale au relevat faptul c fitocannabinoidele din marijuana, precum i endocannabinoidele protejeaz neuronii contra inflamaiei. S-a observat c marijuana amelioreaz simptoAnul XII, Vol.12, Nr. 2/2008

mele sclerozei multiple inflamatorii (MS).(43) Studiile efectuate de Ullrich Oliver i colab, publicate n 2006, au evideniat c endocannabinoiddul AEA (anandamida) are niveluri mai ridicate n esutul cerebral al pacienilor cu MS, comparativ cu esutul cerebral sntos. Continund cercetrile, experimental, au gsit niveluri crescute de AEA, n esutul cerebral de oarece, la care au provocat distrucii neuronale cu NMDA (excitant al celulelor neuronale), urmate de invazia de celule imune cerebrale (celule microgliale). Adugnd AEA la esutul cerebral lezat, au contracarat inflamaia consecutiv. Efectul antiinflamator s-a manifestat i n experienele n care distrucia cerebral a fost provocat prin privare de oxigen sau glucoz. Procesul inflamator a fost exacerbat, cnd a fost adugat un antagonist al receptorilor cannabinoizi. Investignd mecanismul prin care AEA previne procesul inflamator cerebral, ei au descoperit c sunt activate cile ce suprim producia de oxid de azot (NO). n concluzie, cercettorii consider c eliberarea de AEA (anandamid), n esutul cerebral lezat, funcioneaz ca un controlor de poart (gatekeeper), de tip bucl de feedback negativ n cadrul sistemului imun central, cu rolul de a diminua rspunsul inflamator i reaciile imune neurodegenerative, consecutive afectrii cerebrale primare. Endocannabinoidele suprim astfel, agresiunea celulelor microgliale asupra neuronilor neafectai. SCBE funcioneaz ca un sistem mesager local, ntre sistemul nervos i cel imun, fiind fiziologic implicat n controlul rspunsului imun i n neuroprotecie. Se deschide astefel o cale nou pentru farmacoterapeutic. (www.newsmedical.net) 2.1.4. efectul n hipertensiunea arterial, tulburrile cardiovasculare post oc i remodelarea post infarct de miocard (im) Receptorii cannabinoizi CB1 i CB2 au fost localizai i n sistemul cardiovascular.(36) Cannabinoidele induc efect intens hipotensiv i cardiodepresor bradicardizant, prin mecanism complex, direct i indirect, exercitnd un rol important n reglarea hipertensiunii arteriale.(14,27,36) Evidenele arat c efectele cardiovasculare se manifest n principal, pe calea receptorilor CB1 periferici.(3, 26) Se ntrevede o nou linie farmacoterapeutic n hipertensiunea arterial. Endocannabinoidele activeaz eliberarea de oxid de azot (NO) constitutiv, ce exercit o serie de efecte fiziologice pozitive, la nivel cardiovascular. Endocannabinoizii i analogii lor ar putea225

REFERATE GENERALE

limita tulburrile cardiovasculare post oc i post infarct de miocard. Ipoteza deriv din observaiile efectuate pe modele animale, n care antagonitii receptorilor CB1 au exacerbat disfunciile endoteliale i au crescut mortalitatea. Wagner JA i colab. (1998-2003), experimentnd efectele unor antagoniti CB1 (SR141716A i AM-251) i a unui agonist cannabinoid neselectiv (HU-210), n ocul hemoragic, endotoxic, precum i n IM i ocul cardiogen, au observat urmtoarele fenomene. n ocul hemoragic i endotoxic indus la obolan, producia de endocannabinoide (AEA i 2-AG) de ctre plachetele sanguine i macrofage este crescut. Antagonistul SR141716A, reduce hipotensiunea n ocul hemoragic i endotoxic.(42) Antagonistul SR141716A, administrat la obolani ncepnd cu 24 de ore post IM, crete tensiunea sanguin n ocul cardiogen post IM, dar exacerbeaz disfuncia endotelial, are efecte negative asupra performanei cardiace i crete rata mortalitii. Interesant este c n acest experiment, antagonistul AM-251 nu a avut efect semnificativ asupra ratei de mortalitate. Diferena dintre cei doi antagoniti const numai n substituentul halogenat pe un ciclu fenil (clor i respectiv iod). Fenomenul observat sugereaz ns c, endocannabinoidele ar putea avea efect protector n ocul cardiogen i ar putea limita mortalitatea dup ischemia miocardic provocat prin ocluzia arterei coronare. De altfel se tie c, dup IM, nivelurile circulante de endocannabinoide sunt crescute.(41) Agonistul cannabinoid relativ neselectiv HU-210 a fost benefic, limitnd remodelarea primar (ntrun model fr reperfuzie dup ocluzia arterei coronare), n cazurile n care aria infarctului a fost mai mic dect 40% din suprafaa de risc, sugernd c intervenia cannabinoidelor este limitat de severitatea afectrii.(40) Evidenele acumulate susin rolul cannabinoidelor n reducerea difunciei endoteliale, ameliorarea tulburrilor de ischemie-reperfuzie (IRI), reducerea fazei primare de remodelare i limitarea mortalitii post IM. (18, 40) Atenie! Aceste observaii de farmacotoxicologie preclinic, efectuate asupra antagonitilor cannabinoizi, trebuie luate n considerare i cercetate aprofundat, n cadrul studiilor clinice privind noile medicamente de tip antagonist cannabinoid, unele deja introduse n terapeutic (ca de ex.: rimonabant), n scopul stabilirii contraindicaiilor. 2.1.5. efectul n durere, durerea neuropat i durerea inflamatorie Cannabinoidele reduc hiperalgezia i inflamaia, pe calea receptorilor CB1 periferici.(38) Agonitii226

receptorilor CB1 ar putea constitui o grup de analgezice forte, cu mecanism diferit de cel opioid.(6) Efectul analgezic al fitocannabinoidului delta-9tetrahidrocannabinoid (9-THC) a fost demonstrat experimental. Metabolitul hidroxilat 11-OHTHC s-a dovedit analgezic mai activ. Deasemenea, 9-THC poteneaz analgezia morfinic. Antagonitii receptorilor cannabinoizi reduc efectul analgezic al cannabinoidelor. Antagonitii receptorilor opioizi miu nu diminu efectul analgezic indus de cannabinoide, fapt ce exclude medierea opiodergic. n seria agonitilor de sintez biciclici ( cum este agonistul CP 55940,) s-a observat o relaie ntre structura chimic i aciunea analgezic. Lanul alifatic de 7-8 atomi de carbon imprim afinitate mare pentru receptorii CB1, precum i eficacitate analgezic maximal. Agonitii receptorilor CB2 ar putea constitui o grup nou de medicamente antiinflamatoare. CBN (cannabinol) i CBD (cannabidiol) sunt fitocannabinoide bioactive nonpsihotropice, dar induc unele dintre efectele antiinflamatoare i imunologice cunoscute pentru cannabis. Aceste efecte sunt mediate de receptorii cannabinoizi CB2 din celulele imune. Mecanismele efectului antiinflamator produs de cannabis sunt reprezentate de: creterea ratei de proliferare i supravieuire a celulelor imune i de scderea produciei de citokine. Ca atare, CBN i CBD pot reprezenta compui de referin pentru designul de medicamente noi antiinflamatoare, cu mecanism cannabinoidergic, fr efecte secundare psihotrope. Agonitii receptorilor CB2 ar putea constitui o nou clas de medicamente pentru durerea inflamatorie i neuropatic. De asemenea, ar putea ameliora i bolile autoimune caracterizate printr-o reacie puternic a celulelor T- helper, aa cum sunt: scleroza multipl, artrita reumatoid, boala Crohn. Acest potenial este investigat pentru agonitii de sintez: CP 55940 i WIN 55212-2. Agonistul WIN 55212-2 prezint o selectivitate moderat pentru receptorii CB2. Atenie ! Viitoarele medicamente de tip agonist cannabinoid, unele deja introduse n terapeutic (ca de ex.: dronabinol i nabilona, indicate ca orexigene i antiemetice) ar putea avea unele contraindicaii, bazate pe efectele secundare reliefate i ar trebui s fie investigate atent, n acest sens. Dintre aceste contraindicaii probabile, notm: starea de graviditate, obezitatea, predispoziia spre adicie la nicotin sau alcool.Terapeutic, Farmacologie i Toxicologie Clinic

REFERATE GENERALE

2.1.6. efectul n reflux acid gastric, colici, sindrom de colon iritabil, boala chron Cercetrile preclinice indic faptul c SCBE ar putea fi o int terapeutic pentru aceste boli gastrointestinale. Cercetri preclinice au evideniat faptul c activarea SCBE antreneaz: hipomotilitate gastrointestinal, reducerea refluxului acid gastric, efect antiinflamator. Cercetri efectuate n Polonia (Krakovia) i Germania (Nuremberg), n 2007, au demonstrat c administrarea endocannabinoidului anandamid inhib doz-dependent, dezvoltarea ulcerelor induse prin stres la obolani i crete fluxul sanguin n mucoasa gastric. Administrarea unui antagonist de sintez anuleaz efectul anandamidei i agraveaz leziunile gastrice. 2.1.7. efectul n cancere Cercetri experimentale in vitro i in vivo pe tumori murine de origine imun (EL-4, LSA, P815) au evideniat faptul c agonitii receptorilor cannabinoizi cercetai (9-THC, Anandamida, HU 210) au stimulat apoptoza celulelor tumorale i a crescut rata de supravieuire a oarecilor. Studii in vitro, pe linii celulare tumorale umane cu leucemie i limfoame, au demonstrat susceptibilitatea acestora la cannabinoide (9-THC, anandamida i HU 210), care au indus apoptoza. JWH-015, agonist selectiv al receptorilor CB2, a avut deasemenea efect. Pretratarea cu un antagonist CB2 (SR144528) a antagonizat parial apoptoza indus de 9-THC. Examinarea liniilor celulare tumorale umane studiate (Jurkat, Molt-4, Sup-T1) a relevat prezena receptorilor cannabinoizi CB2, i nu a celor CB1. Aceste rezultate demonstreaz c receptorii cannabinoizi CB2, existeni n celulele maligne ale sistemului imun, pot reprezenta inte poteniale pentru noi medicamente anticanceroase, selective pentru cancerele de origine imun.(30) Studiile cu ligand-radioactiv au relevat un numr semnificativ de receptori CB2 n splina normal Cercetri experimentale, efectuate pe celule splenice normale de oarece sau celule cu leucemie mieloid au demonstrat c o funcie major a receptoruilor CB2 este reprezentat de stimularea migrrii. Ligandul endogen specific este 2-AG (2-arahidonoilglicerol) i acioneaz ca agent chemokinetic. A fost pus n eviden migrarea limfocitelor B i celulelor NK (Natural Killer), indus de 2-AG.(23, 25) S-a observat un sinergism de activitate ntre 2-Ag i interleukina-3. Alte cercetri au adus ns la lumin, efectul nefast al agonitilor cannabinoizi (de origine vegetal, endogen sau de sintez), n sensul inAnul XII, Vol.12, Nr. 2/2008

ducerii proliferrii celulelor canceroase, n unele linii celulare tumorale (glioblastom, cancer de sn). (31) De altfel, studii epidemiologice au evideniat incidena nalt de cancere de anumite tipuri (pulmonar, glioblastom, de prostat), la utilizatorii de cannabis ca drog.(11) 2.1.8. efectul n stri de grea i vom Efectul antiemetic al fitocannabinoidului delta9-tetrahidrocannabinol (-9-THC) , n emeza indus cu 5-hidroxitriptofan, are mecanism central i periferic.(10) Medicamente cu mecanism agonist cannabinoid au fost deja autorizate (nabilona, dronabinol) n unele state (Canada, SUA, UK), ca antiemetice de rezerv, n profilaxia greurilor i vomei induse de chimioterapia anticanceroas.(28,39) (A se vedea la punctul 3). Atenie ! Trebuie exclui pacienii cu tipuri de cancere n care cannabinoidele stimuleaz proliferarea celulelor canceroase (conform cercetrilor recente: punctul 2.1.7). 2.2. mecanismul de tip antagonist 2.2.1. efectul n obezitate Endocannabinoidele, pe calea receptorilor CB1 de la nivelul hipotalamusului, controleaz pozitiv apetitul, consumul de alimente i balana energetic.

(13, 34)

Blocajul receptorilor CB1 reduce consumul de alimente cu gust foarte bun. Blocantele receptorilor CB1, modulnd funcia cannabinoid, au dovedit eficacitate n obezitate. n aceast direcie, a fost deja introdus n terapeutic un nou medicament, denumit rimonabant (DCI), avnd ca indicaii obezitatea i dependena de nicotin. La ora actual, se manifest o nevoie acut de medicamente noi, eficace i bine tolerate, pentru tratamentul obezitii. deoarece obezitatea reprezint o problem major de sntate public. In ceea ce privete obezitatea, prevalena acesteia s-a triplat din anul 1980, n rile dezvoltate, datele statistice artnd c 2/3 dintre brbai i 1/2 dintre femei sunt supraponderali sau chiar obezi. n tratamentul obezitii, derivaii amfetaminici anorexigeni, cu mecanism central dopaminergic, au efecte secundare de tip dopaminergic i simpatomimetic, la nivel central (insomnie, agitaie) i periferic (hipertensiune, tahicardie, aritmii), precum i o sfer larg de contraindicaii (boli psihice, hipertiroidie, tulburri ale somnului, hipertensiune arterial, insuficien cardiac, aritmii, arterite). n227

REFERATE GENERALE

aceast categorie sunt anorexigenele: amfepramonum (Regenon) i sibutraminum (Reductil). Orlistat, un alt medicament recomandat n obezitate, este inhibitor specific al lipazelor digestive i favorizeaz eliminarea lipidelor nedigerate prin scaun, dar nu are eficacitate n toate cazurile. n unele cazuri, dup trei luni de tratament, greutatea nu scade cu minim 5%. SCBE pare a fi un sistem cheie n obezitate.(8,13) n acest sens pledeaz urmtoarele date din literatura de specialitate. Tmduitorii tradiionali utilizau cannabis ca stimulant al apetitului. Consumatorii de cannabis raporteaz adesea foame. Tetrahidrocannabinoid (THC) trateaz pierderea n greutate la pacienii cu SIDA i cancer. Cannabinoidele cresc consumul de alimente cu gust foarte bun, la animale nfometate. SCBE pare a fi up- reglat la roztoarele cu obezitate indus genetic. Hormonul adipocitar anorexigen, leptin, ce se afl n concentraie nalt n stare de saietate, regleaz negativ sinteza hipotalamic de anandamid i de 2- AG, suprimnd astfel semnalul endocannabinoid hipotalamic, la obolani normali. Activarea receptorilor endocannabinoizi CB1 crete nivelui semnalului endogen orexin. SCBE are un rol important n homeostazia energetic, cu extensie asupra factorilor de risc cardiovascular. Cercetrile efectuate la Bethesda, SUA, pe roztoare obeze leptin-deficiente sau receptor CB1-deficiente demonstreaz c endocannabinoidele, pe calea receptorilor CB1, provoac creterea prelurii de mncare n stare de nfometare, iar aciunea este negativ reglat de leptin, n regiunile creierului implicate n controlul apetitului (hipotalamus, sistemul limbic i amigdala). Se remarc oarecii CB1-deficieni, ca fiind suplii, deci rezisteni la diet ce induce obezitatea (DIO), n pofida prelurii nutriional-energetice similare cu oarecii neprivai de receptori CB1. Aceste studii experimentale sugereaz c reglarea greutii corpoarale de ctre endocannabinoide, pe calea receptorilor CB1, include pe lng controlul central al apetitului i mecanisme metabolice periferice la nivelul ficatului i esutului adipos.(32,37) Astfel, receptorii CB1 din adipocite sunt implicai n controlul secreiei de adiponectin i n activitatea lipoproteinlipazei. Endocannabinoidele i receptorii CB1 prezeni n ficat sunt up-reglai n caz de DIO. Activarea receptorilor CB1 crete de novo lipogeneza hepatic, prin activarea cilor de biosintez a acizilor grai i reduce sensibilitatea la228

insulin. Calea de biosintez a acizilor grai pare s reprezinte o int molecular comun, att pentru efectul central asupra apetitul ct i pentru efectele periferice metabolice ale endocannabinoidelor. Blocanii receptorilor CB1 au efecte opuse. 2.2.2. efectul n adicia la nicotin Blocajul receptorilor CB1 reduce adicia la nicotin i motivaia de continuare a fumatului. Blocantele receptorilor CB1, modulnd funcia cannabinoid, au dovedit eficacitate n adicia la nicotin. n aceast direcie, a fost deja introdus n terapeutic un nou medicament, denumit rimonabant (DCI), avnd ca indicaii dependena de nicotin i obezitatea.(20) La ora actual, se manifest o nevoie acut de medicamente noi, eficace i bine tolerate, pentru oprirea fumatului, deoarece fumatul reprezint una dintre problemele majore de sntate public. Statisticile din UK arat c, fumatul este responsabil de 1 din 5 mori, omornd un numr de cca 114 000 persoane, anual. Aproximativ 70% dintre fumtorii aduli doresc s renune, dar renunarea este dificil datorit simptomelor declanate de sevraj. (BHF, www.heartstats.org). n tratamentul adiciei la nicotin, terapia cu nicotin (gum masticabil) nu este eficace n toate cazurile. Terapia cu bupropionum, indicat n sevrajul tabagic, are efecte secundare. Bupropion este un antidepresiv, inhibitor al recaptrii noradrenalinei, serotoninei i dopaminei. Prezint risc crescut de convulsii i este contraindicat n epilepsie. De asemenea este contraindicat i n anorexie nervoas i bulimie. SCBE pare a fi un sistem cheie n adicia la nicotin. Mecanismele neurobiochimice implicate n adicia la fumat sunt urmtoarele. Consumul cronic de nicotin stimuleaz continuu SCBE, n nucleul accumbens, parte a cii mesolimbice a plcerii corelat cu nvarea stimulat de rsplat i efectele hedoniste ale medicamentelor adictive. Dopamina eliberat n nucleus accumbens contribuie la motivaia fumtorilor de a beneficia de efectele nicotinei. 2.2.3. efectul n consumul i adicia la alcool SCBE, pe calea receptorului CB1, pare a avea rol n comportamentul de consum excesiv de alcool, precum i dezvoltarea adiciei i toleranei la alcool.(1,2) n acest sens, cercetri experimentale recente au evideniat creterea biosintezei de endocanTerapeutic, Farmacologie i Toxicologie Clinic

REFERATE GENERALE

nabinoizi, AEA i 2-AG, prin tratament cronic cu alcool. Consecutiv, stimularea persistent a receptorilor CB1, de ctre concentraiile crescute de AEA i 2-AG, antreneaz compensator reglarea down a receptorilor CB1, cu instalarea toleranei la alcool. Aceste date au fost confirmate i de cercetrile ulterioare, care au demonstrat c activarea receptorilor CB1 antreneaz dorina de alcool, iar blocarea receptorilor CB1, cu antagonistul SR 141716A, suprim preluarea voluntar de alcool de ctre obolani. n consecin, blocantele receptorilor CB1 pot fi utilizate n manegementul consumului i adiciei la alcool. Atenie! Observaiile de farmacotoxicologie preclinic, efectuate asupra antagonitilor cannabinoizi, n diverse modele experimentale, trebuie luate n considerare i cercetate intensiv i extensiv, n cadrul studiilor clinice, pre- i post-marketing, privind noile medicamente de tip antagonist cannabinoid. Pentru antagonitii cannabinoizi, deja introdui n terapeutic (aa cum este rimonabant), este abolut necesar s se iniieze studii postmarketing de farmacoepidemiologie, privind potenialul farmacoepidemiologic datorat efectelor secundare demonstrate deja (depresie melancolic, anxietate, pierdere n greutate pn la caexie, exacerbarea disfunciilor endoteliale i creterea mortalitii cardiovasculare, etc). 2.3. mecanismul indirect, de cretere a nivelurilor de endocannabinoizi, prin inhibarea enzimelor de degradare a endocannabinoizilor 2.3.1. efectul n anxietate, durere, boli neurodegenerative i cancere Inhibitorii enzimelor ce catalizeaz degradarea endocannabinoidelor (FAAH i MAGL) ar putea avea utilitate terapeutic, ca urmare a creterii concentraiei i efectelor endocannabinoidelor, n esuturile n suferin (stres celular sau degenerare celular), posibil fr efecte n alte esuturi. Astfel, inhibitorii anandamid- hidrolazei (enzima ce degradeaz anandamida) ar putea fi utili n managementul anxietii, durerii, unor boli neurodegenerative i cancere.(6) De asemenea, monitorizarea nivelurilor enzimei ar putea oferi markerul molecular dorit pentru femeile gravide predispuse la avort spontan. Anandamid hidrolaza acioneaz ca un punct de control la intersecia dintre hormonii i citokinele ce controleaz sarcina. Progesteronul crete nivelurile de anandamid hidrolaz i astfel reduce concentraia de anandamid.Anul XII, Vol.12, Nr. 2/2008

Atenie! Trebuie reinute posibilele contraindicaii ale acestor inhibitori ai enzimelor ce degradeaz endocannabinoidele, fundamentate pe reaciile adverse induse de nivelurile crescute de endocannabinoide. Astfel, de exemplu, s-a observat c nivelurile joase de anandamid-hidrolaz par a contribui la avortul spontan. Acest fenomen poate fi un efect secundar al anandamidei, care pe calea receptorilor CB1 poate induce, la concentraii ridicate, moartea celular i sistarea implantrii blastocitelor. Ca urmare, o probabil contraindicaie a viitoarelor medicamente inhibitoare de anandamid hidrolaz este sarcina. 2.3.2. efectul n hipertensiunea arterial Cercetri experimentale recente evalueaz potenialul farmacoterapeutic al inhibitorilor enzimei FAAH, n tratamentul hipertensiunii arteriale. n acest scop, a fost cercetat performana cardiac, la oareci FAAH-knockout comparativ cu oarecii normali. Parametrii cardiovasculari bazali, funcia sistolic i diastolic, precum i sensibilitatea baroreflexelor a fost similar la cele dou categorii de oareci. Totui, la oarecii FAAHknockout efectele cardiovasculare ale anandamidei administrate au fost potenate, nregistrndu-se efecte mai intense hipotensive i deprimante ale contractilitii cardiace, comparativ cu oarecii normali. Nivelurile miocardice ale endocannabinoidelor AEA (anandamida) i OEA au fost mai nalte la oarecii FAAH-knockout, dar nu i cele ale endocannabinoidului 2-AG.(33) alte mecanisme, extra-ScBe 2.4.1. efectul anticonvulsivant, antiepileptic Cannabis a fost utilizat n medicina tradiional, inclusiv pentru tratamentul epilepsiei. Efectul anticonvulsivant a fost evideniat experimental pentru cannabidiol (CBD), care a prezentat efect anticonvulsivant similar fenitoinei. Mecanismul efectului anticonvulsivant al CBD, a fost relevat cu dexcanabinol (cannabinoid de sintez), care s-a comportat ca antagonist al receptorilor NMDA ai glutamatului.(5) Blocajul receptorilor CB1 induce activitate epileptic, n lobul temporal. Atenie! trebuie acordat medicamentelor antagoniste CB1 (ca de ex. rimonabant), care admnistrate n timpul sarcinii, pot induce la ft sau nou-nscut, sindrom epileptic. Este interesant de cercetat o eventual i posibil implicaie a SCBE n potenialul antiepileptic al organismului, prin mecanismul indirect, de feed-back229

REFERATE GENERALE

negativ asupra eliberrii de glutamat n sinapsele glutamatergice. Mecanismul este cunoscut i descris pentru endocannabinoidele biosintetizate i eliberate din postsinapsa glutamatergic, via receptorilor CB1 situai la nivelul presinapsei glutamatergice. (9,29)

3. medicamente noi, cu mecanisme de aciune la nivelul ScBeMedicamente noi, cu mecanisme la nivelul SCBE, sunt deja introduse n terapeutic sau se afl n studiu avansat (Tabelul I, Figura 1, figura 2). 3.1. medicamente noi, introduse n terapeutic Sunt: Rimonabant (antagonist sintetic al receptorilor CB1) indicat ca anorexigen i adjuvant n tratamentul obezitii, i n adicia la nicotin; Dronabinol (agonist sintetic al receptorilor CB1) indicat ca antiemetic i orexigen; Nabilona (agonist sintetic al receptorilor CB1) indicat ca antiemetic i orexigen.

dus de Rinaldi- Carmona i colab., n anul 1994. Mecanism: Are mecanism direct de aciune, fiind antagonist sintetic al receptorilor de tip CB1. Conform studiilor in vitro, antagonitii cannabinoizi par s acioneze ca agoniti inveri (agoniti ce transform conformaia inactiv a receptorului, n conformaia cea mai slab activ). De altfel, s-a observat faptul c cca 85% dintre medicamentele ncadrate ca antagoniti par s fie agoniti inveri.(24)

rimonaBant (Sr 141716)H 3C H CH3 O H3C

DRONABINOLH HO CH3H 3C O CH 3 H OH O NABILONA CH 3

H 3C H 3C H

H3C Cl

O NH N

N

N RIMONABANT Cl

Cl

Figura 1. Structurile chimice pentru agoniti (dronabinol, nabilona) i antagoniti (rimonabant) cannabinoizi, introdui n terapeutic 230

Antagonist de sintez al receptorilor CB1, intro-

Farmacodinamie: Se cunoate c fitocannabinoidul THC (tetrahidrocannabinoid) scade pragul de stimulare a hipotalamusului lateral necesar pentru antrenarea alimentrii, genernd astfel efect orexigen. Endocannabinoidul anandamid, administrat n hipotalamusul ventromedial, stimulez apetitul la obolani.(21) Rimonabant, ca i semnalul anorexigen endogen leptina (adipocitokin), crete pragul de stimulare a hipotalamusului lateral necesar pentru antrenarea alimentrii, avnd astfel efect anorexigen i scznd stimularea hrnirii. Leptina suprim cannabinoizii hipotalamici. Rimonabant blocheaz alimentarea indus de orexigenul endogen Orexin- A prin activarea receptorilor Orexin (Ox1r). Asocierea rimonabant (antagonist al receptorilor cannabinoizi CB1) cu naloxon (antagonist al receptorilor opioizi miu i kappa) poteneaz semnificativ supresia prelurii de hran, prin blocajul celor dou sisteme orexigene. Efectul major al rimonabantului este de reducere preferenial a consumului de alimente gustoase. Dar diminu i consumul celor mai puin gustoase. Este de reinut faptul c, experimental, rimonabant a indus efect anti-supt, n primele 24 de ore de la natere, reversibil la tratament cu un agonist al receptorilor CB1. Se cunoate c endocannabinoidele AEA (anandamida) i 2-AG sunt prezente n laptele matern animal i uman, avnd un rol stimulator n supt.(16) Rimonabant, prin blocarea receptorilor cannabinoizi din esutul adipos, induce experimental expresia genelor pentru adiponectin, adipocitokin cu efecte antiaterosclerotice i antidiabetice. Farmacoterapie: Medicamnetul rimonabant a fost autorizat n USA de ctre FDA , cu indicaii ca anorexigen i adjuvant n tratamentul obezitii, precum i n dependena de nicotin. n UE a fost autorizat de ctre EMEA (n iulieTerapeutic, Farmacologie i Toxicologie Clinic

REFERATE GENERALE

2006), fiind indicat la urmtoarele categorii de pacieni: obezi cu indexul de mas corporal BMI 30 kg/m2 ; supraponderali cu indexul de mas corporal BMI 27 kg/m2 i cu factori de risc asociai (dislipidemie, diabet tip 2). Posologie: 5-20 mg/zi, nainte de micul dejun; aduli peste 18 ani, 20 mg/zi. La oprirea tratamentului cu rimonabant, se poate nregistra un revers gradat al pierderii n greutate. Farmacotoxicologie: Efecte adverse semnalate: grea, vom, diaree, gur uscat, anorexie; depresie (vezi mai jos), anxietate, iritabilitate, nervozitate, dereglri de somn, slbirea memoriei, ameeli, parestezie, hipoestezie, sciatic, valuri de cldur, astenie, slbirea ateniei; tendonite, crampe musculare; prurit, hiperhidroz; mai puin obinuit sughiuri, furie, agresivitate, ideaie de suicid; rar halucinaii. Depresia: Pacienii i supraveghetorii vor fi informai asupra riscului de depresie i sftuii s opreasc tratamentul i s cear sfatul medicului, dac simptomele apar. Precauii: epilepsie; istoric de ideaie de suicid ori de stri depresive (se evit cu excepia lipsei de alternativ terapeutic); vrstnici peste 75 de ani; insuficien hepatic ( se evit dac este sever). Contra-indicaii: boli depresive majore, tratament concomitent cu antidepresive; boli psihiatrice necontrolabile; insuficien renal sever; sarcin; alptare Interaciuni: concentraia plasmatic a rimonabantului este crescut de ketoconazol, care este inhibitor enzimatic. (British National Formulary: http://www.bnf.org/ bnf/bnf/55/3387.htm#_3387.1; http://www.bnf.org/ bnf/bnf/55/129841.htm#this; http://www.bnf.org/ bnf/bnf/55/41001i1071.htm; EMEA: http://www.emea.europa.eu/humandocs/ Humans/EPAR/acomplia/acomplia.htm) rezultatele studiilor preclinice, cu rimonabant: Cercetrile preclinice, efectuate pe animalele de laborator, au evideniat urmtoarele efecte, pentru rimonabant: Administrat intracerebroventricular, rimonabant scade apetitul la obolani n stare de saietate sau la post;Anul XII, Vol.12, Nr. 2/2008

n administrare periferic, rimonabant diminu preluarea de hran, mrete consumul de energie, descrete lipogeneza semnificativ, cu scderea depunerilor adipoase, dar cu conservarea masei musculare;(8) Rimonabant atenueaz hiperfagia indus de anandamid sau tetrahidrocannabinol, prin blocajul receptorilor CB1 implicai n orexie; oarecii CB1-knock out mnnc mai puin n comparaie cu cei normali i sunt mai supli, au rezisten la dieta de inducere a obezitii (DIO);(37) oarecii CB1-knock out prezint un comportament hiperdipsic redus la soluia gustoas de sucroz oarecii nou-nscui, tratai cu rimonabant, la fel ca cei CB1-knock out, sunt lipsii de comportamentul de iniiere a suptului, n primele 24 de ore, cu consecine fatale; efectul anti-supt este reversibil la tratament cu un agonist al receptorilor CB1; Blocajul CB1 realizat de rimonabant are eficien mai mare la oarecii nfometai sau deprivai de hran. n aceste condiii, sunt crescute eliberarea cannabinoidelor endogene i exprimarea receptorilor CB1. Ori s-a demonstrat c eficacitatea unora dintre antagoniti este mai nalt dac receptorul antagonizat este up-reglat sau over-exprimat; naintarea n vrst pare s scad aciunile centrale ale cannabinoidelor; Dac o scdere similar corelat cu vrsta, se demonstreaz la om, s-ar putea explica apariia anorexiei la vrstnici; obolanii tratai cu rimonabant, dup 5 zile, dezvolt toleran la efectul asupra apetitului, dar pierderea n greutate persist; La obolanii Zucker-obezi, care au niveluri nalte hipotalamice de endocannabinoid 2-AG, rimonabant provoac efecte mai mari de inhibiie a prelurii hranei i de scdere n greutate, precum i o dezvoltare a toleranei mai ntrziat, comparativ cu obolanii normali (13 zile, fa de 4 zile). ntreruperea tratamentului cu rimonabant induce un efect advers hiperfagic de tip rebound, manifestat dup 4-5 zile de la sistare, consecutiv instalrii unei sensibilizri a receptorilor cu externalizarea acestora (reglare up); Recurena hiperfagiei n perioada de ntrerupere a tratamentului nu antreneaz creterea n greutate, iar pierderea n greutate continu; Animalele tratate cu rimonabant scad mai231

REFERATE GENERALE

mult n greutate, comparativ cu perechile lor netratate, dei ingereaz cantiti similare de hran; Acest fenomen sugereaz existena altui mecanism de aciune al rimonabantului pentru efectul de pierdere n greutate, pe lng cel de scdere a prelurii calorice prin hran; Astfel, la oarecii devenii obezi prin dieta impus i tratai cu rimonabant, s-a nregistrat o cretere a oxidrii acizilor grai, nsoit de scderea nivelului acizilor grai liberi plasmatici, fenomen ce ar putea fi mediat printr-o stimulare a activitii simpatice n hipotalamus; Creterea sensibilitii insulinei indus de rimonabant este mediat pe calea receptorilor CB1 i efectul este absent la oareci CB1knock out. Toate aceste rezultate sugereaz rolul important al SCBE, n comportamentul de hrnire i n modularea prelurii der hran n corelaie cu simul gustului.

rezultatele studiilor clinice, cu rimonabant: Studiul clinic RIO-LIPIDS, de eficacitate n sindromul metabolic (17) Se consider c pacienii cu sindrom metabolic prezint o constelaie de factori de risc cardiovascular, ce cresc dramatic probabilitatea unui atac de cord, deoarece esutul adipos secret o serie de adipocitokine, dintre care unele au rol proinflamator (TNF, PCR). Cel puin trei din urmtorii factori de risc trebuie s fie prezeni: obezitate abdominal (apreciat prin circumferina taliei); hipertensiune arterial; niveluri crescute de trigliceride; niveluri sczute de HDL; creterea rezistenei la insulin, cu niveluri anormale de glucoz, pe nemncate; Rimonabant poate controla sindromul metabolic, prin urmtoarele efecte: scade greutatea corporal i obezitatea abdominal (circumferina taliei); mbuntete concentraiile de lipide i glucoz sanguin (marker de rezisten la insulin), la pacieni obezi i supraponderali. Studiul RIO-LIPIDS a fost multicentric (67 centre, din 8 state), randomizat, dublu-orb, controlat vs placebo, extins p timp de 2 ani (2001-2003). La nceputul studiului, cei 1036 de pacieni cu sindrom metabolic inclui au avut indexul de mas corporal (BMI) ntre valorile 27-40 kg/m2, iar raportul colesterol total/HDL peste 4,5 la femei i232

peste 5 la brbai. Dieta a fost hipocaloric, pe tot timpul studiului. Dup un an de tratament cu rimonabant sau placebo, procentele de pacieni cu sindrom metabolic, nregistrate, au fost respectiv de: 26% (pentru rimonabant 20 mg/ zi), 40% (pentru rimonabant 20 mg/zi) i 41% (pentru placebo). Reaciile adverse nregistrate mai frecvent au fost: grea, ameeal, infecii respiratorii, anxietate, diaree, insomnie. Studiul clinic RIO-NORTH AMERICA, de eficacitate asupra greutii corporale i factorilor de risc cardiometabolici, la pacieni supraponderali i obezi (35) Studiul a fost de faz III, multicentric (64 centre din SUA i 8 din Canada), dublu-orb, randomizat, controlat vs. placebo, extins pe timp de doi ani (august 2001 aprilie 2004). Studiul a investigat efectul tratamentului cu rimonabant (5 mg/zi sau 20 mg/zi) asociat cu diet hipocaloric, asupra greutii corporale i factorilor de risc cardiometabolici, la 3045 pacieni supraponderali (BMI > 27) sau obezi (BMI > 30). Rimonabant a demonstrat eficacitate n: reducerea foamei, mbuntirea nivelurilor HDL i sensibilitii insulinei. Efectele tratamentului cu 20mg/zi rimonabant, privind reducerea greutii corporale i circumferinei corporale, au fost modeste dar susinute. Factorii de risc cardiometabolic (trigliceride i HDL ) au fost influenai favorabil. Efectele au avut semnificaie statistic, fa de placebo. Dup primul an de studiu, pacienii obezi cu indice de mas corporal peste 30 (BMI > 30), tratai cu rimonabant n dozele de 5 mg sau 20 mg, au avut pierderi medii n greutate de 3,4 kg i respectiv 6,6 kg, comparativ cu cei tratai cu placebo la care scderea a fost de numai 1,7 kg. Factorii de risc CV (HTA i nivelurile de LDL) nu au fost mbuntii n acest studiu RIO, n pofida ateptrilor dup cercetrile preclinice pe obolan. Reaciile adverse semnalate au fost: grea, diaree, rinofaringit, anxietate, insomnie. Studiul clinic STRATUS US, de eficacitate n dependena de nicotin (17) Studiul a inclus indivizi ce fumau n medie 23 de igri pe zi. Tratamentul cu rimonabant a dublat cazurile de renunare la fumat, acestea reprezentnd 28% n grupul tratat, fa de 16% n grupul placebo. Grupul tratat cu rimonabant a rmas abstinent timp de 4Terapeutic, Farmacologie i Toxicologie Clinic

REFERATE GENERALE

sptmni, dup ntreruperea tratamentului. Creterea n greutate, la indivizii cu indici de mas corporal normali, a fost n medie, de 1,7 Kg la lotul placebo i 0,5 Kg la tratai. La pacienii obezi, creterile au fost n medie de 2,1 Kg pentru lotul placebo i respectiv 0,4 Kg la tratai.

naBilona (dci)Este cannabinoid de sintez, cu structur triciclic incluznd benzopiranul dimetilat, ntlnit i n structura fitocannabinoidului THC. Farmacodinamie: Are mecanism direct, fiind agonist farmacologic al receptorilor endocannabinoizilor. Rezultatele studiilor clinice arat c eficacitatea antiemetic a nabilonei este superioar antiemeticelor cu mecanism antidopaminergic (cum sunt proclorperazina, tioproperazina i metoclopramid). Farmacoterapie: nregistrat ca antiemetic de rezerv, n profilaxia greurilor i vomei induse de chimioterapia anticanceroas, n: Canada, USA, UK i Mexic. Indicaii: grea i vom provocat de chimioterapia citotoxic, rezistent la antiemeticele convenionale (sub supraveghere atent, preferabil n spital) Posologie: 1-2 mg x 2/zi. Iniial 1mg de 2ori/zi, crescnd dac este necesar la 2mg de 2ori/zi, pe tot parcursul ciclului de terapie citotoxic i, dac este necesar, nc 48 ore dup ultima doz a fiecrui ciclu; maxim 6 mg zilnic, luate divizat n 3 doze. Prima doz trebuie luat n noaptea dinaintea iniierii tratamentului citotoxic i a doua doz cu 1-3 ore naintea primei doze de medicament citotoxic; Pentru copii i adolesceni sub 18 ani se consult protocolul local de tratament (de uz fr licen). Farmacotoxicologie: Efecte adverse: Somnolen, vertij, euforie, gur uscat, ataxie, tulburri de vedere, dificulti de concentrare, tulburri de somn, disforie, hipotensiune, durere de cap i grea; deasemenea confuzie, dezorientare, halucinaii, psihoz, depresie, scderea coordonrii, tremor, tahicardie, scderea apetitului alimentar, i durere abdominal. Atenie ! Efectele de comportament: Pacienii trebuie s fie fcui contieni privind posibilele modificri ale strii de dispoziie (euforie, disforie) i alte efecte adverse de comportamentAnul XII, Vol.12, Nr. 2/2008

(halucinaii, psihoz). Efectele adverse asupra strii mentale pot persista timp de 4872 ore dup sistarea tratamentului. Precauii: Istoric de tulburri psihiatrice; vrstnici; hipotensiune; boal cardiac; sarcin; conductori auto. Somnolena poate afecta performana ndemnrilor (ex. ofaj); Efectele alcolului sunt potenate. Contra-indicaii: insuficien hepatic sever, alptare la sn. Interaciuni: Asocierea nabilonei cu alcool, anxiolitice i hipnotice poteneaz efectul sedativ al nabilonei. (British National Formulary: http://www.bnf. org/bnf/bnf/55/3449.htm#this; http://www.bnf.org/ bnf/bnf/55/41001i629.htm; WIKIPEDIA: http://en.wikipedia.org/wiki/ Nabilone)

dronaBinol (dci)Este izomerul levogir al fitocannabinoidului trans-delta-9-THC, oficializat n Farmacopeea American (USP). Farmacodinamie: Are mecanism direct, fiind agonist farmacologic al receptorilor endocannabinoizilor. Rezultatele studiilor clinice arat c eficacitatea antiemetic a dronabinolului este similar sau chiar superioar antiemeticelor cu mecanism antidopaminergic (cum sunt proclorperazina, tioproperazina i metoclopramid). Farmacotarapie: Este autorizat n USA, de ctre FDA i este indicat: din 1985, ca antiemetic de rezerv, n cazurile refractare de greuri i vrsturi induse de chimioterapia anticanceroas;(28) din 1992, ca orexigen, n caexia bolnavilor cu SIDA.(4) Posologie: 5 mg x 2 / zi, pre-prandial, la pacieni HIV pozitivi. Farmacotoxicologie: Efectele secundare psihotrope semnalate sunt minime i dispar n intervalul de timp dintre doze. 3.2. medicamente noi, n studiu clinic, premarketing n faza a III-a, se afl studiile clinice pentru eficacitate n tratamentul durerii neuropatice i233

REFERATE GENERALE

canceroase. (ver http://www.gwpharm.com) Medicamentul Sativex, asociere de dou fitocannabinoide (THC i cannabidiol), urmeaz s fie nregistrat n Canada i UK, cu indicaie n: boli neurodegenerative ca scleroza multipl, pentru tratamentul durerii neuropate i tulburrilor de micare (contracii musculare i tremurturi); recuperarea traumatismelor craniocerebrale. (ver http://www.cannabistrial.plymouth.ac.uk; ver http://www.pharmoscorp.com)CH3 OH9

THCCH3

H3C H3C

O

HO H2C H3C OH CANNABIDIOL CH3 CH3

Figura 2. Structurile chimice pentru fitocannabinoidele asociate (9-THC i cannabidiol) n medicamentul Sativex, introdus n terapeutic

indometacin (AINS); flurbiprofen (AINS injectabil intraspinal); propofol (anestezic general). Este acum evident faptul c, antiinflamatorul indometacin produce astfel efecte secundare induse nu numai de mecanismul cunoscut anterior de tip inhibitor neselectiv al ciclooxigenazei (COX), ci i de mecanismul nou descoperit activator al SCBE. n plus, a fost demonstrat faptul c antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) inhibitoare neselective sau specifice de COX-2, inhib i FAAH (enzima de degradare a endocannabinoidelor amide, ca AEA), la concentraiile relevante farmacologic. Prin acest mecanism, medicamentele AINS pot crete concentraiile de endocannabinoide i tonusul SCBE. La pH- ul acid din esuturile inflamate, AINS-urile cu structur de acizi carboxilici au poten sporit inhibitoare FAAH. Date recente arat c, endocannabinoidele (AEA i 2- AG) pot fi biotransformate i de ciclooxigenazsubtipul 2 (COX-2), enzim ce intervine n biosinteza prostaglandinelor proinflamatorii. Astfel, medicamentele antiinflamatoare, inhibitoare specifice de COX-2 (cum sunt coxibele), dar ntr-o anumit msur i cele neselective clasice, pot crete nivelurile de cannabinoide, chiar prin mecanismul lor propriu de aciune antiinflamatoare. Este posibil ca unele dintre RA descoperite postmarketing pentru coxibe s se datoreze acestui fenomen, exacerbat printr-o farmacoterapie agresiv.

3.3. medicamente noi, n studiu preclinic n studiu preclinic, de faz I, se afl compusul URB597, cercetat pentru efectul antidepresiv, la McGill University, SUA. Mecanismul este indirect. URB597 acioneaz prin creterea nivelurilor de endocannabinoide, ca urmare a inhibrii degradrii acestora. Autorii consider URB597 este nonpsihotropic i non-adictiv. Acest tip de mecanism ar putea deschide era unei noi serii de antidepresive, cu mecanism cannabinoid de ridicare a tonusului timic.

5. concluziiUtilizarea n terapeutic a unor medicamente cu aciune la nivelul SCBE (agoniti, antagoniti sau modulatori enzimatici) necesit i depinde de o cunoatere complet i nelegere profund a acestui sistem semnalizator att de complex i contradictoriu, din punct de vedere al implicaiilor fiziologice i patologice. Este de subliniat faptul c au fost deja introduse pe piaa farmaceutic, medicamente cu efecte la nivelul SCBE (ca: rimonabant, nabilona, dronabinol), n pofida cunoaterii nc incomplete a acestui sistem endogen. Cu att mai mult, sunt necesare pentru aceste medicamente, cercetri fundamentale mai aprofundate, precum i studii clinice mult mai exhaustive, inclusiv de farmacoepidemiologie postmarketing, n faza a IV-a. La evaluarea efectelor secundare previzibile, a patologiei iatrogene i potenialului farmacoepidemiologic, trebuie luate n consideraie sfera larg deTerapeutic, Farmacologie i Toxicologie Clinic

4. medicamente clasice, cu mecanism adiacent cannabinoidCercetri experimentale recente, pe animale de laborator, au evideniat un mecanism de aciune agonist pe receptorii cannabinoizi, adiacent celui deja cunoscut, pentru trei medicamente clasice i anume (15):234

REFERATE GENERALE

efecte ale SCBE, precum i corelaiile complexe cu alte sisteme semnalizatoare. Ca i n cazul celorlalte sisteme semnalizatoare endogene, farmacoterapia agresiv poate antrena tulburri, fie prin exacerbarea, fie prin anihilarea unor funcii ale sistemului. Pentru a evalua corect farmacografia ce respect echilibrul fiziologic al SCBE, sunt necesare evidene relevate de studii extinse, supuse metaanalizei statistice. Deasemenea s nu minimalizm faptul c SCBE, ca i sistemul opioid endogen, permite i este legat istoric de riscul de abuz i dependen, precum i de potenialul inducerii de stri psihotice. n final, considerm c rmne n discuie dilema primordial, care nsoete i va nsoi mereu creaia tiinific a omului, evident i n domeniul farmacoterapiei cannabinoide: a se deschide sau nu, aceast cutie a Pandorei?!

farmacologice. Therapeutics Pharmacology and Clinical Toxicology 2008; XII (1):141-147

11. de Jong Fa, engles FK, mathijssen rJH, van Zuylen l, Verweij J, peters, rpH, Sparreboom a. Medicinal cannabinis in oncology practice: Still a bridge too far?. Journal of Clinical Oncology 2005; 23(13):2886-2891

10. darmani na, Johnson c. Central and peripheral mechanisms contribute to the antiemetic actions of delta-9tetrahydrocannabinol against 5-hydroxytryptophan-induced emesis. Eur J Pharmacol 2004;488:201-212

12. di marzo V, Bifulco m, de petrocellis l. The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation. Nat Rev Drug Discov, 2004; 3: 771-784. 13. di marzo V, matias i. Endocannabinoid control of food intake and energy balance. Nat Neurosci. 2005;8:585-89 14. Ford Wr, Honan Sa, White r, Hiley cr. Evidence of a novel site mediating anandamide-induced negative inotropic and coronary vasodilatator responses in rat isolated hearts. Br. J. Pharmacol 2002; 135:1191-1198. 15. Fowler cJ. Possible involvement of the endocannabinoid system in the actions of three clinically used drugs. Trends Pharmacol Sci. 2004;25(2):59-61

BiBliograFie1. Basalingappa l, Hungund, Basavarajappa BS. Role of Endocannabinoids and Cannabinoid CB1 Receptors in Alcohol-Related Behaviors. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2004;1025:515-527 2. Basavarajappa BS et al. Rol of the endocannabinoid system in the development of tolerance to alcohol. Alcohol. 2005;40(1):15-24

16. Fride e, Bregman t, Kirkham tc. Endocannabinoids and Food Intake: Newborn Suckling and Appetite Regulation in Adulthood. Experim Biology and Medicine. 2005;230:225234

17. greener m. A gift from the gods ? Pharmacy update 2005;1: 23 25

4. Beal Je, olson r, laubenstein l, et al. Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. J Pain Symptom Manage 1995; 10:89-97 5. Bradley ea. Endocannabinoids and Their Implications for Epilepsy. Epilepsy Curr. 2004:4(5): 169-173 6. campbell Fa, tramer mr, carroll d, et al. Are cannabinoids an effective and safe treatment - option in the management of pain? A qualitative systematic review. BMJ 2001; 323:13-16

3. Batkai S, pacher p, osei-Hyiaman d, radaeva S, liu J, Harvey-White J, offertaler l, mackie K, rudd a, Bukoski rd, Kunos g. Endocannabinoids acting at CB1 receptors regulate cardiovascular function in hypertension. Circulation, 2004;110: 1996-2002.

19. Hill mn, gorzalka BB. Is there a role for the endocannabinoid system in the etiology and treatment of melancholic depression; Behav Pharmacol. 2005; 16(5-6):333-52

18. Hiley cr, Ford Wr. Endocannabinoid as mediators in the heart: a potential target for therapy of remodeling after myocardial infarction?; British Journal of Pharmacology 2003; 138:1183-1184

20. Huestis ma, gorelick da, Heishman SJ, et al. Blockade of effects of smoked marijuana by the CBl-selective cannabinoid receptor antagonist SR141716. Arch Gen Psychiatry. 2001;58:322-328. 21. Jamshidi n, taylor da. Anandamide administration into the ventromedial hypothalamus stimulates appetite in rats. Br J Pharmacol. 2001; 134(6): 1151-4

7. conti S, costa B, colleoni m, parolaro d, giagnoni g. Antiinflammatory action of endocannabinoid palmitoylethanolamide and the synthetic cannabinoid nabilone in a model of acute inflammation in the rat. Br J Pharmacol. 2002;135:181-187. 8. cota d, marsicano g, tschop m, grubler Y, Flachskamm c, Schubert m, auer d, Yassouridis a, Thonereineke c, ortmann S, tomassoni F, cervino c, nisofi e, linthorst ac, pasquali r, lutz B, Stalla gK, pagotto u. The endogenous cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive and peripheral lipogenesis. Clin Invest. 2003 Aug;l 12(3):423-3I 9. cristea an, Velescu Br S. Sistemul cannabinoid endogen. Funcii fiziologice, implicaii patologice i perspective Anul XII, Vol.12, Nr. 2/2008

23. Jorda ma, Verbakel Se, Valk pJm, Vankan-Berhoudt YV, maccarrone m, Finazzi-agro a, lowenberg B, delwel r. Hematopoietic cells expressing the peripheral cannabinoid receptor migrate in response to the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol; Blood 2002;99(8):2786-2793 24. Kenakin t. Efficacy as a vector: the relative prevalence and paucity of inverse agonism. Mol. Pharmacol. 2004;65: 2 11

22. Jiang W, Zhang Y, Xiao l. Cannabinoids promote embryonic and adult hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects. J. Clin. Invest. 2005 ;115 (11): 310416.

26. lake Kd, compton dr, Varga K, martin Br, and

25. Kishimoto S, muramatsu m, gokoh m, oka S, Waku K, Sugiura t. Endogenous Cannabinoid Receptor Ligand Induces the Migration of Human Natural Killer Cells; J. Biochem. 2005; 137(2): 217 - 223.

235

REFERATE GENERALE Kunos g. Cannabinoid-induced hypotension and bradycardia in rats is mediated by CB1-like cannabinoid receptors. J Pharmacol Exp Ther, 1997; 281, 1030-1037. 35. pi-Sunyer FX, aronne lJ, Heshmati Hm, devin J, rosenstock J. RIO-North America Study Group. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients;JAMA. 2006; 295:761-775. 36. randall md , Harris d, Kendall da, ralevic V; Cardiovascular effects of cannabinoids, Pharmacol. Ther. 2002;95:191-202.

28. lane m, Vogel cl, Ferguson J, et al. Dronabinol and prochlorperazine in combination for treatment of cancer chemotherapy-ihduced nausea and vomiting. J Pain Symptom Manage 1991; 6:352-359 29. lutz B. On-demand activation of the endocannabinoid system in the control of neuronal excitability and epileptiform seizures. Biochem pharmacol. 2004;68 (9):1691-1698

27. lake Kd, martin Br, Kunos g, and Varga K. Cardiovascular effects of anandamide in anesthetized and conscious normotensive and hypertensive rats. Hypertension, 1997; 29, 1204-1210

37. ravinet triilou c, delgorge c, menet c, arnone m, Soubrie p. CBI cannabinoid receptor knockout in mice leads to leanness, resistance to diet-induced obesity and enhanced leptin sensitivity. Int J Obes Relat Metab Disord. 2004;28(4):640-8

32. osei-Hyiaman d, depetrillo m, pacher p, liu J, radaeva S, Batkai S,Harvey-White J, mackie K, offertaler l, Wang l, Kunos g. Endocannabinoid action at hepatic CB1 receptors regulates fatty acid synthesis: role in diet-induced obesity. J Clin Invest. 2005; 115:1298-1305.

31. mcKallip rJ, nagarkatti m, nagarkatti pS. Delta-9Tetrahydrocannabinol enhances Breast cancer growth and metastasis by suppression of antitumor immune response. J. Immunol. 2005;174(6):3281-3289.

30. mcKallip rJ, lombard c, Fisher m, martin Br, ryu S, grant S, nagarkatti pS, nagarkatti m. Targeting CB2 cannabinoid receptors as a novel therapy to treat malignant lymphoblast disease; Blood 2002;100(2):627-634

38. richardson Jd, Kilo S, Hargreaves Km. Cannabinoids reduce hyperalgesia and inflammation via interaction with peripheral CB1 receptors. Pain. 1998;75:111-119 39. tramer mr, carroll d, campbell Fa, et al. Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: Quantitative systematic review. BMJ 2001; 323:16-21

40. Wagner Ja, Hu K, Karcher J, Bauersachs J, Schafer a, laser m, Han H, ertl g. CB1 cannabinoid receptor antagonism promotes remodelling and cannabinoid treatment prevents endothelial dysfunction and hypotension in rat with myocardial infarction. Br.J.Pharmacol. 2003;138:1253-60. 41. Wagner Ja, Jarai Z, Batkai S, Kunos g. Hemodynamic effects of cannabinoids: coronary and cerebral vasodilation mediated by cannabinoid CB(1) receptors. Eur J Pharmacol, 2001; 423: 203-210.

34. pagotto u, marsicano g, cota d, lutz B, pasquali r. The emerging role of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy balance. Endocr Rev. 2006;27(1):73 -100.

33. pacher p, Batkai S, osei-Hyiaman d, offertaler l, liu J, Harvey-White J, Brassai a, Jarai Z, cravatt BF, Kunos g. Hemodynamic profile, responsiveness to anandamide, and baroreflex-sensitivity of mice lacking fatty acid amide hydrolase. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 289:H533H541

42. Wagner Ja, Varga K, Kunos g. Cardiovascular actions of cannabinoids and their generation during shock. J. Mol Med. 1998;76:824-836 43. Zajicek J, Fox p, Sanders H, et al. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): Multicentre randomized placebocontrolled trial. Lancet 2003; 362:1517-1526

236

Terapeutic, Farmacologie i Toxicologie Clinic