SINTEZA REZULTATELOR CERCETARII 1. Titlul studiului ... DD final.pdf · SINTEZA REZULTATELOR...
Click here to load reader
Transcript of SINTEZA REZULTATELOR CERCETARII 1. Titlul studiului ... DD final.pdf · SINTEZA REZULTATELOR...
SINTEZA REZULTATELOR CERCETARII
1. Titlul studiului: Eficienţa asocierii glucozamina-condroitina-Harpagophytum în întârzierea progresiei osteoartritei genunchiului si osteoartritei temporo-mandibulare
2. Stadiul cunoasterii
Osteoartrita este cea mai frecventa forma de afectare articulară. Ea este rezultatul unor
procese metabolice alterate la nivelul cartilajului articular care duc la o rată de degradare a
cartilajului mai mare decat rata de sinteza a unui cartilaj nou. Rezultatul este o subţiere a grosimii
cartilajului protector si la micşorarea spatiului tibiofemural cu aparitia durerii si a impotenţei
funcţionale, iar in fazele mai avansate cu deformari articulare insotite de cracmente şi limitarea
marcată a anchilozei.
Tratamentul osteoartritei include medicamente simptomatice (analgezice, antiinflamatoare),
dar şi substanţe cu rol trofic pentru cartilaj, cum sunt glucozamina si condroitina, ce contribuie la
refacerea echilibrului sinteza-degradare a acestuia. Glucozamina este un zahar aminat prezent in
mod natural in organism care stimuleaza formarea si repararea cartilajului. Este considerat una
dintra „caramizile” formatoare ale cartilajului. Condroitina, un carbohidrat, este un component al
cartilajului care favorizează retenţia de apă şi elasticitatea şi inhiba enzimele care distrug cartilajul.
Ambele componente sunt produse ale metabolismului fiziologic.
Glucozamina si condroitina sunt considerati agenţi simptomatici cu acţiune lentă
(SYSADOA – Symptomatic Slow Acting Drug for Osteoarthritis) deoarece efectele lor, traduse
prin scaderea durerii si imbunatatirea mobilitatii si a functionalitatii nu apar imediat, ci dupa cel
putin 6 luni de tratament (2). In ceea ce priveste insa modificarile evidentiate radiologic acestea
apar mult mai tarziu. În ghidurile EULAR 2003 privind conduita terapeutică din gonartroză,
glucozamina şi condroitina sunt clasificate la nivelul 1A, pentru dovezi clinice şi la nivelul A de
recomandare, acesta din urmă, fiind nivelul maxim pentru o intervenţie farmacologică (3, 4). Cele
mai multe studii clinice (peste 300 de studii) care demonstreaza eficacitatea acestei combinatii sunt
efectuate cu produse care contin glucozamina si condroitina in raport de 500 mg: 400 mg sau
multiplu, cel mai adesea fiind folosita doza zilnica de 1500 mg glucozamina si 1200 mg
condroitina. Aceste studii insa sunt realizate pe perioade scurte de timp, 3, 6 sau 12 luni. Recent
American College of Rheumatology (5) a recomandat practicienilor conditionat sa nu foloseasca
glucozamina si condroitina in tratamentul osteoartritei datorita mai ales rezultatelor studiului GAIT
publicat recent. Studiul GAIT este studiul cel mai amplu realizat pentru glucozamina si condroitina,
care a aratat ca dupa 2 ani de tratament al osteoatritei cu glucozamina, celecoxib, combinatie
glucozamina+condroitina, condroitina sau placebo, niciun tratament nu a inregistrat o diferenta in
largimea spatiului intraarticular semnificativa fata de placebo. Totusi s-a observat ca pacientii cu
osteoartrita de gradul 2 dupa criteriul radiografic Kellgren/ Lawrence au manifestat cel mai mare
potential pentru a beneficia de eventuale modificari in urma acestor tratamente. (6).
Studii desfasurate insa pe perioade mai lungi au demonstrat ca administrarea de
glucozamina poate intarzia progresia osteoartritei genunchiului (7,8,9), putând chiar determina
modificari in parcursul bolii (reversie). Studiul publicat in 2002 de Pavelka K. si al. pe 202 pacienti
cu osteoartrita de genunchi a aratat ca dupa administrarea zilnica de 1500 mg glucozamina sau
placebo timp de 3 ani progresia ingustarii spatiului intraarticular a fost de -0.19 mm la tratamentul
placebo si de +0.04 la tratamentul cu glucozamina. In ceea ce priveste imbunatatirea simptomelor in
grupul placebo ea a fost nesemnificativa, in timp de in grupul activ a ajuns pana la 25% (8). Studiul
publicat in 2003 de Bruyere si colab pe 212 pacienti cu osteoartrita de genunchi a inregistrat acelasi
rezultat ca si studiul publicat in 2002, cu precizarea ca pacientii cu osteoartrita genunchiului usoara
spre medie din punct de vedere radiografic au beneficiat cel mai mult de pe urma tratamentului cu
glucozamina (9).
Aceste studii au testat doar ingredientele cu actiune trofica (glucozamina, condroitina)
singure sau combinate, protocoalele studiilor necuprinzand in schema de administrare si produse cu
efect analgezic si antiinflamator specific decat ca element comparator (ex. celecoxib). Aceasta
deoarece se considera ca un beneficiu important care poate fi câştigat prin utilizarea acestor agenţi
în tratamentul bolii artrozice este reducerea consumului de antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi
antialgice pentru a putea limita efectele adverse produse de către acestea. Dincolo de efectele
adverse la nivel gastric, renal sau al sistemului cardiovascular pe care le manifesta AINS, unul
dintre aspectele importante ale folosirii AINS este acela ca alaturi de aspirina si corticosteroizi pot
afecta metabolismul cartilajului articular. AINS-urile in particular au demonstrat ca inhibă sinteza
de proteoglicani de catre condrocite (13).
In ultimul timp a luat amploare folosirea extractului de Harpagophytum procumbens (gheara
diavolului) ca o alternativa la AINS COX-2 selective cu efect analgezic si antiinflamator echivalent
cu al acestora, dar cu un profil de siguranta mult imbunatatit (14). Extractul de gheara diavolului
standardizat in harpagozida 60 mg/zi s-a dovedit a fi echivalent ca si actiune terapeutica cu COX-2,
dar cu mai putine efecte adverse. Mai mult, pentru acest extract s-au demonstrat mecanisne de
actiune care implica nu numai actiunea analgezic-antiinflamatoare ci si mecanisme
condroprotectoare, beneficiile fiind mult superioare unui simplu AINS. Extractul de gherea
diavolului nu doar inhiba selectiv COX-2, ci inhiba si formarea leucotrienelor, NO, TNF-α,
interleukina 1-β (mediatori ai inflamatiei) si metaloproteinazele responsabile de degradarea
cartilajului articular. In plus pentru acest extract s-a demonstrat si un efect antioxidant doza-
dependent printr-un mecanism de stimulare a superoxid dismutazei, catalazei si a glutation
peroxidazei si de inhibare a lipid peroxidazei ce contribuie la actiunea antiinflamatoare si
condroprotectoare (15).
Studii clinice care sa investigheze eficacitatea combinatiei glucozamina si condroitina in
asociere cu un agent antiinflamator nu au fost efectuate, uzul terapeutic al acestei combinatii fiind
incetatenit doar pe baza proprietatilor individuale ale fiecarui component. In literatura este citat un
singur studiu pe condrocite recoltate dupa administrarea orala care demonstreaza ca aceasta
combinatie de glucozamina-condroitina-extract de Harpagophytum procumbens afecteaza negativ
metabolismul metaloproteinazelor (16, 17).
Este deci de asteptat ca efectul de intarziere a progresiei osteoartritei manifestat de
combinatia glucozamina-condroitina sa fie potentat de efectul analgezic-antiinflamator si
condroprotector al extractului de Harpagophytum procumbens astfel incat rezultatele benefice sa fie
inregistrate mai repede de 3 ani.
Adevărata incidenţă a gonartrozei este necunoscută, fiind însă estimată la circa 3000000
cazuri noi/an în SUA [5]. De asemenea, nici în România nu se cunoaşte incidenţa reală a acestei
boli [5]. In ambulatoriul de Reumatologie și Reabilitare Medicală s-au adresat pentru asistenţă
medicală strict pentru gonartroza 150 de pacienţi, în perioada mai – iunie 2013.
În contextul prezentat mai sus, argumentele pentru acest studiu sunt:
(1) Pentru produse care contin combinatii de glucozamina-condroitina-extract de
Harpagophytum procumbens nu s-au efectuat până la ora actuală studii clinice, dar substanţele ce
intră în compoziţia sa (active şi excipienţi) sunt bine studiate şi definite;
(2) Nu există studii clinice comparative între efectele terapeutice ale unor astfel de
produse şi alte produse din aceeaşi categorie (combinatii doar de glucozamina si condroitina);
(3) Un astfel de studiu ar conduce la optimizarea strategiei de marketing a firmei ce
deţine autorizaţia de punere pe piaţă a Fleximobil (Fiterman Pharma, nr. notificare Ministerul
Sanatatii AD-0436/22.03.2012).
În concluzie acest studiu are un caracter multidisciplinar, medical, economic şi psihosocial.
3. Obiectivele studiului
3.1. Obiectiv principal: evaluarea eficacităţii Fleximobil, capsule, în tratamentul
osteoartritei genunchiului.
3.2. Obiective secundare
- evidenţierea unor reacţii adverse ale Fleximobil capsule;
- depistarea unor eventuale interacţiuni ale Fleximobil capsule cu substanţe medicamentoase
indicate pentru alte afecţiuni.
4. Ipoteza studiului
Ipoteza nulă a acestei cercetări clinice este că asocierea glucozamina-condroitina-
Harpagophytum procumbens conţinută de preparatul Fleximobil nu are rezultate terapeutice
semnificativ mai bune pe gonartroza (osteoartrita genunchiului), comparativ cu alte produse ce
contin doar glucozamina-condroitina. Ipoteza alternativă este că eficienţa Fleximobil în terapia
gonartrozei este semnificativ mai mare comparativ cu alte produse din aceeasi categorie.
5. Pacienti si metode
Subiecţii studiaţi au fost pacienţii cu gonartroza trataţi cu Fleximobil capsule (1500 mg
glucozamina + 1200 mg condroitina + 40 mg harpagozde / zi. Modul de administrare a fost identic
si anume: administrare zilnica timp de 2 luni alternate cu perioade de pauza de 2 saptamani.
Administrarea s-a facut dupa masa. Pacientii au avut voie sa apeleze la medicatie de salvare pe care
si-o pot autoadministra si care consta in comprimate de paracetamol 500 mg, la nevoie, in doza de
maxim 3 g/zi. Participarea a fost voluntara, iar fiecare subiect inclus in studiu a semnat anterior
inrolarii un consimtamant informat.
5.1. Locul de desfăşurare
Studiul s-a desfăşura în ambulatoriul clinicii de Reumatologie, pentru evaluarile clinice și
evaluarea ecografică musculoscheletală, respectiv la SC SPAD IMAGING INTERNATIONAL
SRL, pentru evaluarea prin Rezonanta magnetica.
5.2. Selecţia subiecţilor pentru studiu
Pacienti incluși în studiu cu gonartroza au fost recrutați din ambulatorul de Reumatologie,
cu varsta intre 40 si 75 de ani, indiferent de sex. Diagnosticul de gonartroza s-a stabilit pe baza
criteriilor clinice si radiologice (18), iar stadiul bolii pe baza criterilor Kellgren&Lawrence (19).
5.3. Excluderea subiectilor din studiu
Au fost exclusi din studiu pacientii cu:
- gonartroza avansata severa, gradul 4 Kellgren&Lawrence;
- cazurile ce necesita interventii chirurgicale sau protezare;
- varsta mai mare de 75 de ani;
- afectiuni reumatologice locale si/sau regionale non-artrozice;
- antecedente de traumatisme articulare sau interventii chirurgicale la nivelul genunchiului;
- insuficienta hepatica sau renala grava, diabet, neoplazii;
- tratament cu corticosteroizi sistemici sau locali in ultimele 3 luni;
- tratament cu AINS in ultima saptamana;
- tratament cu glucozaminoglicani (glucozamina, condroitina, acid hialuronic) sau colagen
in ultimele 2 luni;
- afectiuni gastro-intestinale grave (ex. ulcer gastric sau duodenal).
5.4. Protocolul de interventie si variabile urmarite
În cabinetul de consultaţii se aplică următorul protocol:
- Anamneză;
- Examen clinic
- Evaluarea durerii prin cuantificarea acesteia de către bolnav cu ajutorul unei scale analogice
vizuale impartita in 100 de trepte (22);
- Evaluarea mobilitatii si a functionalitatii genunchiului cu ajutorul chestionarului WOMAC
(23);
- Radiografie la nivelul genunchiului afectat sau la nivelul genunchiului cel mai afectat atunci
cand exista gonartroza bilaterala cu masurarea spatiului interarticular;
- Înmânarea tratamentului;
- Control la 6 luni si 1 an, după începerea terapiei în care se reevaluează pacientul din punct
de vedere clinic şi al nivelului durerii (VAS si WOMAC), imagistic, prin ultrasonografie musculo-
scheletala şi IRM (doar la baseline si la 1 an de la începerea tratamentului, cu măsurarea cartilajului
hialin femural), din punctul de vedere al reacţiilor adverse semnalate şi din punctul de vedere al
satisfacţiei medicului curant şi al pacientului (cu ajutorul unei scale in 5 trepte, 1 reprezentând stare
net ameliorată, iar 5 stare mult agravată);
- Complianţa la studiu se va evalua prin numărarea capsulelor returnate la fiecare vizită;
- Toate datele sunt înregistrate în registrele de consultaţii şi fişele individuale ale pacienţilor.
6. Sinteza rezultatelor cercetarii
Studiul s-a derulat in conformitate cu obiectivele propuse. Au fost selectati 20 pacienti cu
gonartroza bilaterala (11 femei şi 9 barbati), cu varste cuprinse intre 37 şi 66 de ani, pentru fiecare
pacient fiind consemnate datele personale, date anamnestice (istoric heredocolateral, comorbiditati,
istoricul afectiunii, eventuale traumatisme, consemnarea programelor terapeutice aplicate). Pacientii
selectati au fost evaluati sub aspect clinic prin cuantificarea redorii matinale si a durerii (scala
vizuala analoga – VAS), a mobilitatii si a functionalitatii genunchiului cu ajutorul chestionarului
WOMAC si completarea chestionarului de calitate a vietii (HAQ – 20 itemi), au fost corect si
complet informati asupra naturii cercetarii, li s-a explicat importanta studiului, si s-a obţinut
acordul informat pentru evaluarea imagistica prin rezonanta magnetica si ecografie
musculoscheletala, cu inregistrarea consecutiva in baza de date.
S-au efectuat IRM genunchi bilateral si ecografie musculoscheletala la o parte dintre pacienti (15
pacienti).
Ecografia musculoscheletala s-a efectuat cu pacientul asezat in decubit dorsal, cu genunchiul in
usoara flexie, de 300, pentru a evalua compartimentele suprapatelar, dar si parapatelare (lateral si
medial) si infrapatelar. Ulterior, pentru masurarea cartilajului, pacientul a fost rugat sa efectueze
flexia completa a genunchiului. Masuratorile s-au efectuat atat la nivelul condililor lateral si medial,
cat si intercondilar.
In aceasta etapa, a fost preferata stocarea datelor, urmand ca analiza statistica sa se faca
ulterior.
Studiul s-a derulat in conformitate cu obiectivele propuse. A continuat inrolarea pacientilor,
cu includerea a 10 noi pacienti diagnosticati cu gonartroza, pentru fiecare pacient fiind consemnate
datele personale, date anamnestice (istoric heredocolateral, comorbiditati, istoricul afectiunii,
eventuale traumatisme, consemnarea programelor terapeutice aplicate). Pacientii selectati au fost
evaluati sub aspect clinic prin cuantificarea redorii matinale si a durerii (scala vizuala analoga –
VAS), a mobilitatii si a functionalitatii genunchiului cu ajutorul chestionarului WOMAC si
completarea chestionarului de calitate a vietii (HAQ – 20 itemi), au fost corect si complet informati
asupra naturii cercetarii, li s-a explicat importanta studiului, si s-a obţinut acordul informat pentru
evaluarea imagistica prin rezonanta magnetica si ecografie musculoscheletala, cu inregistrarea
consecutiva in baza de date.
S-au efectuat IRM genunchi bilateral si ecografie musculoscheletala la baseline pentru cei
10 pacienti noi, dar si o evaluare imagistica la 1 an de tratament cu combinatia glucozamina-
condroitina-Harpagophytum. Ecografia s-a efectuat, ca si la evaluarea initiala, cu pacientul asezat in
decubit dorsal, cu genunchiul in usoara flexie, de 300, pentru a evalua compartimentele
suprapatelar, dar si parapatelare (lateral si medial) si infrapatelar. Ulterior, pentru masurarea
cartilajului, pacientul a fost rugat sa efectueze flexia completa a genunchiului. Masuratorile s-au
efectuat atat la nivelul condililor lateral si medial, cat si intercondilar.
In aceasta etapa, s-au efectuat studii statistice la pacientii deja inclusi, in vederea
identificarii unor corelatii intre valoarea grosimii cartilajului masurata prin IRM, respectiv ecografie
musculoscheletala, iar pentru cei 10 pacienti nou inclusi a fost preferata stocarea datelor, urmand ca
analiza statistica sa se faca ulterior. De asemenea, evaluarea statistica in vederea monitorizarii
raspunsului la tratamentul cu glucozamina-condroitina-Harpagophytum se va face la etapa a IIIa,
dupa finalizarea perioadei de 1 an si la pacientii inclusi mai tarziu in studiu.
La pacientii deja inclusi in studiu, pierderea de cartilaj evaluata ecografic a fost semnificativ mai
mare in compartimentul medial, in special comparativ cu zona intercondilara. Astfel, grosimea
cartilajului a fost semnificativ mai mare in zona centrala, intercondilara (1.944±0.68), comparativ
cu zona mediala (1.50±0.46, p=0.0037). Nu am gasit, insa diferente semnificative statistic intre
zona intercondilara si compartimentul lateral, ci doar o tendinta la valori mai mari ale grosimii
cartilajului, in zona centrala (1.944±0.68 vs. 1.708±0.53, p=0.127). De asemenea, nu am gasit
diferente semnificative pentru genunchiul dominant versus cel non-dominant.
Din punctul de vedere al impotentei functionale, se pare ca exista o corelatie puternica cu
pierderea generala de cartilaj, dar nu cu grosimea cartilajului din compartimentul medial (r=0.98).
In acelasi timp, indexul de disabilitate pare a se corela mai bine cu grosimea cartilajului de la
nivelul genunchiului dominant (r=0.82).
IRM a identificat ca minim, pentru toti pacientii inclusi in studiul statistic, o grosime a
cartilajului de 0.9mm, la acelasi pacient inregistrandu-se valoarea minima si pentru US, anume de
0.83mm.
A. Imagine GS ecografie musculoscheletala de cartilaj hialin femural, ce permite evaluarea
grosimii atat la nivelul compartimentelor lateral (2) si medial (3), cat si intercondilar (1).
B. C. Imagini IRM ce permit vizualizarea cartilajului femural, in secvente T1, respectiv T2
Valorile pentru grosimea cartilajului identificate prin IRM s-au corelat cu cele identifcate
prin US mai ales pentru compartimentul medial (r=0.63), sugerand faptul ca ecografia
musculoscheletala ar putea fi o metoda importanta de evaluare a cartilajului femural, in special
pentru modificarile in acest compartiment. Totusi, pentru o mai corecta evaluare statistica, sunt
necesare studii pe un lot mai mare de pacienti.
Evaluarea raspunsului la terapia combinate glucozamina-condroitina-
Harpagophytum procumbens
Evaluarea IRM si US la 1 an de la initierea terapiei combinate glucozamina-condroitina-
Harpagophytum procumbens s-a facut la 27 pacienti din cei 30 (90%), 1 pacient suferind o
interventie chirurgicala secundara leziunii de menisc si a ligamentului incrucisat anterior, iar 2
pacienti au iesit din studiu din motive subiective.
Rezultatele evaluarii IRM au evidentiat o diferenta de grosime a cartilajului femoral la
nivelul compartimentelor medial si lateral, cu ameliorarea grosimii la acest nivel dupa administrarea
terapiei. Astfel in compartimentul medial la nivelul genunchiului dominant exista o diferenta
importanta, fara semnificatie statistica, insa, intre valorile masurate la baseline vs. la un an de
terapie (p=0.09). Cartilajul femural pare sa prezinte o evolutie favorabila dupa administrarea
terapiei condroprotectoare, in special la nivelul genunchiului non-dominant (non dominant, p=0.05
vs. dominant, p=0.08).
Nu s-a identificat nici o diferenta semnificativa statistic la nivelul compartimentului
intercondilar, grosimea medie a cartilajului ramanand aceeasi, atat pentru genunchiul dominant
(1.316±0.289 vs. 1.30±0.288mm, p=0.824), cat si pentru cel non-dominant (1.232±0.264 vs
1.276±0.258mm, p=0.500).
Examinarea ecografica a permis o evaluare in detaliu a grosimii cartilajului hialin femural,
cu identificarea unor diferente sub 0,5mm. Astfel, US a identificat o diferenta semnificativa statistic
la nivelul compartimentului medial, inainte si dupa tratament, atat la nivelul genunchiului dominant
(1,59±0,49 vs. 1,68±0,49, p=0,0013), cat si la cel non-dominant (1,73±0,53 vs. 1,79±0,52,
p=0,0106). Ameliorarea grosimii cartilajului a fost de asemenea semnificativa statistic, dar chiar
A. B. C.
mai mare la nivelul compartimentului lateral, cu minima diferenta in functie de aspectul
dominant/non-dominant al articulatiei, spre deosebire de compartimentul medial, in care
modificarile au fost minore (Tabel 1).
Compartiment medial Compartiment IC Compartiment lateral Dominant Non- dominant Dominant Non- dominant Dominant Non- dominant Initial 1,59±0,49 1,73±0,53 1,97±0,66 2,07±0,62 1,86±0,51 1,80±0,53 Final 1,68±0,49 1,79±0,52 1,98±0,64 2,05±0,56 1,99±0,47 1,91±0,50 p 0,0013 0,0106 >0.05 >0.05 0.0002 0.0010 Ca si concluzie, atat ecografia musculoscheletala, cat si IRM permit o apreciere calitativa si
cantitativa a cartilajului articular, fiind indicate in diagnosticul, evaluarea si monitorizarea
pacientilor cu osteoartrita. De mentionat faptul ca ecografia permite identificarea unor detalii sub
0.5mm, ceea ce permite o monitorizare usor superioara IRM, cu posibilitatea vizualizarii unor
modificari minore la acest nivel.
Administrarea terapiei combinate glucozamina-condroitina-Harpagophytum procumbens a
realizat o incetinire a progresiei radiologice in toate compartimentele, cu ameliorarea grosimii
cartilajului hialin femural la nivelul compartimentelor medial si lateral.
7. Lucrari stiintifice semnificative publicate in anul de raportare in domeniul temei grantului
Rezultatele preliminare ale studiilor efectuate in aceasta etapa au fost comunicate in cadrul
ESCEO 2017, Firenza, Italia 2017: ULTRASOUND CHANGES IN FEMORAL HYALINE CARTILAGE OF THE
OSTEOARTHRITIS PATIENTS – ce va fi prezentata la ESCEO Firenza, Italia 2017 si publicata in
rezumat în Osteoporosis International with other metabolic bone diseases, Springer London LTD.
ISSN print edition 0937-941x. ISI
Un articol in extenso este in curs de finalizare si va fi trimis spre publicare, la o revista
de specialitate, de prestigiu.
PRIN ACEASTA SE CERTIFICA LEGALITATEA SI CORECTITUDINEA DATELOR CUPRINSE IN PREZENTA FISA DE AUTOEVALUARE
DATA:
RECTOR/DIRECTOR, Nume, prenume: PROF. UNIV. DR. ION ROGOVEANU Stampila
DIRECTOR EC./CONTABIL SEF Nume, prenume: Stampila
DIRECTOR DE PROIECT, Nume, prenume: CONF. UNIV. DR. DANIELA DUMITRESCU Semnatura: