Sindromul neuro-cardio-facio-cutanat: implicatii endocrine · Proteinele Ras (HRAS, NRAS, KRAS)...

Sindromul neuro-cardio-facio-cutanat:

implicatii endocrine

UMF “Grigore T Popa” – Iaşi

Carmen Vulpoi

Chisinau

9 – 11 octombrie 2014

Sindromul neuro-cardio-facio-cutanat

Termen recent introdus

pentru a grupa o serie de

afecƫiuni

neurofibromatoza tip 1

sindromul LEOPARD

sindromul Noonan

sindromul Costello

sindromul cardio-facio-

cutant (CFC)

sindromul Legius

Clinic au în comun

grade variabile de retard

intelectual

defecte cardiace

frecvent SP sau CMH

dismorfii faciale

macrocefalie

anomalii cutanate

risc crescut de malignizare

cu excepƫia CFC

Bază genetică şi fiziopatologică comună - mutaƫii ale

genelor căii RAS-MAPKinază (RASopatii)

Proteinele Ras (HRAS, NRAS, KRAS)

identificate initial ca omologi ai virusilor sarcomului la rozatoare

aparƫin superfamiliei de GTP-aze implicate în căile de transducƫie receptor-mediate

localizate pe suprafaƫa internă a membranei

ƫinta majoră a Ras-GTP este MAPK (mitogen-activated protein kinase)

activează şi alte ƫinte (PI3-kinaza, RalGDS, PLCε)

transmit semnale extracelulare care promovează

creşterea, proliferarea, diferenƫierea şi supravieƫuirea celulelor

genele RAS sunt proto-oncogene cu mutaƫii în ~ 30% din cancerele umane, mai frecvent

adenocarcinoame pancreas, colon şi plămân, cancer tiroidian, leucemie mieloidă

Proteina imediat în aval faƫă de RAS (RAF) este de asemenea o proto-oncogenă

are 3 isoforme dintre care BRAF este cea mai activă în activarea căii MAPK

gena care codează BRAF este mutată în 7% cancere umane

cel mai frecvent melanom malign, tiroidă, colon, ovar

Alberts B, Molecular biology of the cell 2002

RAS-MAPK şi NCFC

Denayer E & Legius E, Eur J Pediatr. 2007

Sindrom

LEOPARD

Sindrom

Noonan NF1

Sindrom

Legius

Sindrom

Costello

Sindrom

cardio-facio-

cutanat

Neurofibromatoza

tip 1

cazul original descris de von

Recklinghausen

1882

Neurofibromatoza

tip 1

Neurofibromatoza tip 1

Autosomal dominant, frecventă incidenƫă 1/2500 naşteri

prevalenƫă 1/5000

Rată crescută de mutaƫii ½ pacienƫi fiind cazuri de novo

Mutaƫii inactivatoare ale genei NF1 (crs 17q11.2) genă de supresie tumorală

una din genele cheie în reglare a RAS-MAP Kinază

Codifică neurofibromina controlează nivelul celular al proteinelor Ras active

orice inactivare a neurofibrominei acƫiune prelungită a proteinelor ras

• creştere celulară nereglată, proliferare şi risc crescut de neoplazii

Spurlock et al, J Med Genet 2009

Friedman JM, GeneReviews 2009

1. 6 sau mai multe pete café au lait

> 5 mm diametru maxim prepuberi

>15 mm diametru maxim postpubertate

Criterii diagnostice

http://nfcenter.wustl.edu/what-is-nf/what_is_nf1/


2. neurofibroame

2 sau mai multe neurofibroame

cutanate sau subcutanate

nespecifice

cresc ca număr şi dimensiuni cu

vârsta

sau orice forma de neurofibrom

plexiform

specifice

http://nfcenter.wustl.edu/what-is-nf/what_is_nf1/


3. Efelide

in regiunea axilară

sau inghinală

http://nfcenter.wustl.edu/what-is-nf/what_is_nf1


4. Gliom optic

5. 2 sau mai mulƫi noduli

Lisch

specific pentru NF-1

bilateral, proeminenƫi

apar în prima decadă

practic prezenƫi la toƫi

pacienƫii după 20 ani

hamartoame benigne

http://www.studyblue.com/notes/note/n/first-aid-neuropathology


6. Leziune osoasă

caracteristică

displazie de sfenoid

pseudartroză tibială

7. O rudă de gradul I

cu NF1

Jacquemin C et al. AJNR Am J Neuroradiol 2002;23:644-648

Tumori

Neurofibroame

Tumori maligne nervi periferici

Astrocitoame

Tumori stromale gastrointestinale

Leucemie cronică juvenilă

Melanom malign

Feocromocitom

Serii mari: 1-3%

5% cazuri cu feocromocitom prezinta NF1

Samuelsson B & Samuelsson S. Neurofibromatosis, 1989

Sindromul Legius

Pete café au lait fără neurofibroame sau alte

tumori

Alte manifestări clinice efelide intertriginoase

macrocefalie

dificultăƫi de învăƫare / ADHD

întârziere în dezvoltare

200 cazuri

Mutaƫie SPRED1 (Sprouty-related, EVH1 domain-containing protein 1) Crs 15q13.2

3%-25% din subiecƫii investigaƫi pt NF1

Legius et al, Nat Genet 2007

Stevenson et al, GeneReviews , 2010

15

Sindromul cardio-facio-cutanat

Rar

200- 300 cazuri

Anomalii cranio-faciale:

o Macrocefalie

o frunte înaltă, îngustare bitemporală

o Arcade supraorbitare proeminente

o Hipertelorism, fante antimongoloide, ptoză, epicantus

o absenƫa genelor/sprâcenelor cu hiperkeratoză

o Nas scurt/plat

o Filtru proeminent

o Urechi jos situate, posterior, helix foldat

o Păr rar, scurt, lânos, creƫ Roberts et al, J Med Genet 2006

Rauen KA, GeneReviews , 2010

Anomalii musculo-scheletale gât scurt, pterygium colli,

deformări toracice – cifoză şi/sau scolioză

Piele / anexe xeroză, hiperkeratoză, ihtioză,

keratosis pilaris,

eczemă, hiperkeratoză palmo-plantară

unghii distrofice

ulerythema ophryogenes papule faciale keratozice care pot determina

cicatrici, atrofie, alopecie

Cardiac stenoză pulmonară

anomalii valvulare

DSA, DSV, CMH

tulburări de ritm



Prenatal Polihidramnios

n.n. pot fi prematuri / mari pentru vârsta gestaƫională

Nou-născuƫi Facies caracteristic

Chilotorax / limfedem

Anomalii cardiace

Prezente de la naştere

Cardiomiopatia hipertrofică / tulb de ritm pot apare mai târziu

Dificultăƫi de alimentare +/-

Hipotonie

Întârziere în dezvoltare Roberts et al, J Med Genet 2006



- copil şi adolescent -

Îmbunătăƫire

hrănire

hipotonie

Otită medie

Anomalii oculare

strabism, nistagmus, astigmatism, miopie/hipermetropie

Convulsii

>50% pacienƫi

Retard mintal

NU AU NEOPLAZII

Leucemie limfatică acută raportată în câteva cazuri

Deficit de creştere 78%

greutate mică

vârsta osoasă întârziată,

osteopenie

Cutanat uscăciunea pielii scade

permite creşterea părului

nevii se înmulţesc

hiperkeratoza palmoplantară şi limfedemul pot să se agraveze

infecƫii cutanate severe

aspectul feƫei se îmbunătăƫeşte seamănă mai puƫin cu

Noonan

Roberts et al, J Med Genet 2006


BRAF Cele mai frecvente – 75% pacienƫi

40 mutaƫii

Cel mai frecvent exon 6 (25& din mutaƫiile BRAF)

facies caracteristic, afectare cardiacă, talie mică, dificultăƫi hrănire, anomalii musculo-scheletale, oculare

MEK (mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase) - MAP2K1 (MEK1), MAP2K2 (MEK2). 25% pacienƫi

majoritatea de novo - missense cu excepƫia unei familii de 4 generaƫii cu transmitere autosomal

dominantă MAP2K1

Mai frecvent keratoză / formare progresivă de nevi

KRAS < 5%

de novo substituƫii missense




Sindromul Costello

Descris în 1971 Costello JM. A new syndrome. NZ Med J

denumirea utilizată în 1991 de către der Kaloustian

Alte denumiri

AMICABLE syndrome (amicable personality, mental

retardation, impaired swallowing, cardiomyopathy, aortic

defects, bulk, large lips and lobules, ectodermal defects)

Faciocutaneous-skeletal syndrome

Genetic

HRAS singura genă implicată


Gripp et al, GeneReviews , 2012

Sindromul Costello

Perinatal

Polihidramnios, frecvent sever

Greutate mare la naştere

rezultat al edemului, nu macrosomie adevărată

Scădere ponderală

dispariƫia edemelor

dificultăƫi de alimentare

Talie mică



Sindromul Costello

Cranio-facial Facies grosier, obraji “plini”,

buze pline, gură mare, nas “turtit”, larg, scurt

păr cârlionƫat, rar, fin

Epicantus

Voce profundă, aspră, răguşită

Urechi rotate posterior cu lobi groşi

Macrocefalie relativă / absolută



Sindromul Costello

Piele

moale, laxă

pliuri palmare şi plantare profunde (“mâini de spălătoreasă”)

Papilomatoză facială şi perianală

apar mai târziu

aritmii cardiace – TSV

Musculo-scheletal

Hipotonie difuză

Laxitate articulară cu deviere ulnară

Scurtarea tendonului lui Achille

15% risc tumori mg de-a lungul vieƫii

rabdomiosarcom, neuroblastom -copii

carcinom vezică biliară - adolescenƫi şi tineri

Cardiac

Hipertrofie cardiacă - CMH

defecte congenitale -

stenoză pulmonară

Aritmii atriale haotice

Neurologic

Chiari I

Hidrocefalie, siringomielie

Psihomotor

întârziere în dezvoltare

intelectuală

sociabili



Madalina, 14 ani

Nascuta la termen, Apgar

9, Gn 3200g

DSA ostium secundum

operat la 1 an 3 luni

Sd. Costello dg la 1 an 8

luni (confirmat genetic)

Urechi jos implantate,

displazice, lob gros

Bolta palatina ogivala

Sprancene groase, buze

groase, macroglosie

Dinti crenelati

Par cret, frunte inalta

Pliuri cutanate plantare si

palmare evidente,

hiperhidroza

T 142 cm (-3,81 DS)

IGF1 114 ng/ml

(N 237-996)

GH 1,49 ng/ml

vo 11 ani

hGH 0,35 mg/kg/zi

Sindromul Noonan

Jacqueline Noonan 1962 Associated non-cardiac malformations in children with congenital heart disease

Koblinsky, 1883

Sindrom Noonan

Incidenƫa 1:1000 -1:4000

autosomal dominant / sporadic (50-60%)

Genetic

Mutaƫiile din Noonan au efect de stimulare funcƫională a căii RAS/MAPK 50% pacienƫi au mutaƫii PTPN11 (tyrosine-protein

phosphatase non-receptor type 11) gena care codifică protein tyrosine phosphatase SHP-2 1-3% mutaƫii

KRAS

20% din cei fără mutaƫii PTPN11 - mutaƫii SOS1

3-10% mutaƫii RAF1

Câteva cazuri MEK2

SOC2 (de novo)

NRAS (Cirstea et al, 2010)

BRAF (Tartaglia et al, Nat Genet. 2001

(Tartaglia et al, Nat Genet. 2007

Sindrom Noonan

Fenotipul este variabil

chiar între membrii afectaƫi ai aceleiaşi familii

devine mai moderat cu vârsta

Digilio MC & Marino B. Images Paediatr Cardiol 2001

Date clinice %

Talie mica 32.6%

Macrocefalie 53.1%

Anomalii faciale 100%

Hipertelorism 64.7%

Fante antimongoloide 95.7%

Ptoza 89.4%

Epicantus 44.7%

Urechi jos implantate 92.6%

Urechi dismorfice 87.8%

Git scurt / pterygium colli 29.4%

Anomalii cardiace (SP, CMD) 84.2%

Anomalii sternale 53.6%

Mameloane indepartate 42.6%

Anomalii ale coatelor 26.8%

Criptorhidie 65.7%

Intirziere in dezvoltare 12.6%

Criterii diagnostice în sindromul Noonan

Caracteristici clinice Criterii majore Criterii minore

1. Facial Facies tipic Facies sugestiv

2. Cardiac Stenoză valvulară

pulmonară şi/sau ecg

tipic

Alte defecte

3. Talie < percentila 3 < percentila 10

4. Cutie toracică Pectus

carinatum/excavatum

Torace îngust

5. Istoric familial Rudă de gradul I cu

diagnostic cert

Rudă de gradul I cu

diagnostic sugestiv

6. Altele

Retard intelectual

Criptorhidie

Displazie limfatică

Toate 3 Oricare din cele 3

Van der Burgt et al, Am J Med Genet 1994

Sindromul Noonan – dismorfia facială

Postnatal: frunte înaltă,

hipertelorism, epicantus, fante antimongoloide,

urechi jos situate/ rotate posterior/ helix gros,

palat înalt, micrognaţie,

gât scurt cu exces de piele, inserţie joasă a părului

Copil: facies mai triunghiular, grosier, miopatic;

ochi proeminenti, ptoză,

buze groase, pliuri nazo-labiale proeminente;

Adolescent, adult tânăr: ochi mai puţin proeminenţi,

gât mai lung; pterygium colli marcat/ trapez proeminent;

Adult: pliuri nazo-labiale proeminente,

inserţie înaltă a părului pe frunte,

pleoape groase, piele ridată

Sindromul Noonan caracteristicile se ameliorează cu vârsta

4 luni 1 an 2 ani 5 ani 9 ani 21 ani

Romano et al, Pediatrics 2010

Caz.1 Caz.2 Caz.3 Caz.4 Caz.5 Caz.6

Nume Ana Maria Mihaela Cristina Florin Ovidiu Ionel

Apgar 9 ? 4 7 9

Gn 2900 3500 3300 2900 2900 3200

frati 1 frate 3 ani 1 sora 3 ani sora 10 ani 2lea 3f, 3s

T (cm) 87,5 >-3 DS 110,5 -3DS 94 -3,4 DS 84 -3 DS 96 -2DS 124 >-3DS

G (kg) 10 >-3 17 -2DS 14,5 -1 DS 11,5 -2DS 12 -3DS 22 -3 DS

GHb (ng/ml) 0,78 1,82 1,82 0,84 1,66

IGF1 ng/ml 53,8 (49-283) 49,1 (44-340) 49,1 (49-289) <25 (49-289) 73,1 (49-289) 45,1 (143-693)

v.o. (ani) 3 6 6/12 4 2 3/12 2 3/12 8

Cardiac Anevrism sept

interatrial

minor BRD

PVM

Regurgitare mitrală Canal arterial

DSA ostium

secundum (mic), SP

larga

canal arterial

(op);

DSA mic

DSA ostium

secundum

SP largă

DSV op

TSH uUI/ml 5,54 0,4 2,18 3,3 – 6,88 lT4

fT4(pmol/l) 18,24 16,34 14,3 17,72

genetic KRAS PTPN11 SOS1

alte Distrofie dentară Hipoacuzie, coxa

valga

TNC bilateral op Fimoză operată Scolioza

doza hGH

(mg/kgc)

0,038 0.039 0,035 0,034 0,038 -

Rata de crestere

(cm/luna)

0,7 0,6 tratament inceput de

1 luna

0,75 0,54 -

Curba de crestere - Mihaela

Age Weight Height BMI Tanner

8 y 2 m 17 110.3 13.97 P I B I

8 y 8 m 18 112.5 14.22 P I B I

8 y10 m 17.5 115 13.23 P I B I

9 y 20 116 14.86 P I B I

9 y 8 m 22 119.5 15.41 P I B I

10 y 22 120.5 15.15 P I B I

10 y 6 m 24 123 15.86 P I B I

10 y 11 m 25.5 128 15.56 P I B I

Age Weight Height BMI Tanner

3 y 4 m 11.5 84 16.3 P I B I

3 y 9 m 12.5 88.5 15.96 P I B I

4 y 1 m 13 92 15.36 P I B I

4 y 6 m 15 96 16.28 P I B I

5 y 16 100,5 15.84 P I B I

5 y 6 m 17 104 15.72 P I B I

6 y 2 m 19 111 15.42 P I B I

Curba de crestere - Ovidiu

Lee P et al, International Journal of Pediatric Endocrinology, 2012

*pozele sunt reproduse cu cinsimtamint informat al pacientilor si parintilor)

Florin Mihaela

Sindrom Noonan - corelaƫii genotip - fenotip

PTPN11 Stenoză pulmonară

Talie mică, deformare toracică, deficit factor VII

Corelat negativ cu CMH, deficit factor XI

Florin – talie mica, afectare cardiaca

SOS1 Afectări ectodermale floride

Statură şi intelect normal

Ionel – scolioza severa

RAF1 95% CMH

KRAS Handicap intelectual sever, fenotip similar cu CFC sau CS

Statură mică, gât palmat, deformări toracice

Puƫine probleme cutanate

Mihaela – gat palmat, deformari toracice

SHOC2 fenotip specific păr – pierderea părului anagen

Tartagli et al, Am J Hum Genet. 2002; Tartaglia et al, Nat Genet. 2007; Pandit et al, Nat Genet. 2007; Zenker et al,

J Med Genet. 2007; Allanson et al, Am J Med Genet A. 2010

Sindromul LEOPARD Zeisler & Becker in 1936 Boală autosomal dominantă rară

cca 200 cazuri dar frecvenƫa ar putea fi subapreciată

Cu penetranƫă şi expresie clinică variabile

L.E.O.P.A.R.D. acronim pete Lentiginoase,

modificari ECG,

hipertelorism Ocular,

stenozaPulmnoara,

Anmaliil genitale,

Retard de crestere,

Surditate (Deafness)

Diagnosticul se stabileşte dacă există multiple pete lentiginoase asociate cu minim alte două caracteristici cardinale

Genetic

mutaƫii in PTPN11 gene (protein-tyrosine phosphatase, nonreceptor-type, 11), allelic cu sd Noonan (NS)

RAF1, BRAF

Dec. 2006 Talie mică

142 cm, -3 SD

Retard pubertar

Tanner III

Hemipareză spastică dr şi paralizie centrală facială stg

Istoric familial Al doilea din 12 copii

7 b, 5 f

Tata cu pete lentiginoase & pete café-au-lait

1 frate cardiopatie congenitală operată

Adrian T, 18 ani

Clinic pete lentiginoase multiple

pete café-au-lait

faƫă triunghiulară

hipertelorism

testiculi retractili

Diagnostic clinic

Pete lentiginoases

+ Ecg anomalii de conducere

+ Ocular – hipertelorism

+ Pulmonar stenoza (larga)

+ Anomalii genitale

+ Retard crestere

(-) audiograma normală – no Deafness

Adrian T, 18 ani

Genetic

Substituƫie exon 13 gena PTPN11

descrisă de Sarkozy et al, Eur J Hum Genet, 2004

Hormonal

normal

IGF1 (203 ng/ml, N=163-584) şi testosteron (1.2 ng/ml,

N=0.8-9) normal jos

Echocardiografie

Stenoză pulmonară largă, insuficienƫă trivalvulară

IRM Cerebral

multiple formaƫiuni tumorale localizate în principal cerebelos

rezecƫie parƫială

AP

Astrocitom pilocitic

Adrian T, 18 ani

Aglomerare nodulară de astrocite cu nuclei rotunzi fără limite nete şi mitoze celulare, incluse într-un fond fibrilar cu numeroase fibre Rosenthal (HE, MG 1000x)

Tumoră voluminoasă, parƫial chistică, localizată în principal în cerebel (axial T1 + contrast)

Adrian T, 18 ani

Evoluƫie

Bună postchirurgicală Uşoară ameliorare neurologică, stabilă

moderată ameliorare dezvoltare Talie 154,5 cm

Stadiu pubertar 3-4

Valori mai mari ale IGF1 (213 ng/ml)

testosteron (6,92 ng/ml)

Adrian T, 18 ani

Evoluƫie

Val normale Mai 2005 Iunie 2008 Feb 2012

Vârsta cronologică 18 y 20 y 23

Talie (cm) 142 149.7 154.5

GH (ng/ml) <5 0.6 1.2 0.13

IGF1 (ng/ml) 163-584 203 303 213

PRL (ng/ml) 3-14.7 2.6 4 303.4

LH (UI/ml 1.2-7.8 8 2 6.11

FSH (UI/ml) 1.5-11.5 5 3 5.03

Testosteron (ng/ml) 9.9-27.8 4.1 5 6.92

UFC (nmol/24 h) 100-379 384 312

TSH (mUI/l) 0.4-6 0.8 0.6 1.56

fT4 (ng/dl) 0.8-2 1.3 1.6 1.88

Adrian T, 18 ani

57 y

Grand mother

87

Father

53

Adrian

18

Brother

11 Brother

17 Sister 9

Examenul clinic al pacientului, cu prezenƫa a multe criterii cardinale, a sugerat sd LEOPARD,

confirmat de o mutaƫie în exon 13 al genei PTPN11 (R498W) – crs 12q24, deja descrisă de Sarkosy et al Aceeaşi mutaƫie a fost confirmată la 4 alƫi mebri ai familiei

Un frate (17 a) pete lentiginoase, talie mică, cardiopatie operată

alƫi 3 (tata, 53, 1 frate 11 a, 1 soră 9a) puƫine semne: pete lentiginoase, talie mică nepatologică

Surprinzător, bunica paternă, cu pete lentiginoase, hipertelorism şi surditate nu are mutaƫia

Adrian T, 18 ani

Comentarii Evoluƫia postoperatorie a sugerat că dimensiunea tumorii a

contribuit la întârzierea în creştere mecanismul afectării endocrine rămâne neclar

Dar poate fi corelat, aşa cum se sugerează în SN, de mutaƫia PTNP11 mutations

După ştiinƫa noastră e primul caz de SL asociat cu astrocitom

neoplaziile sunt mai puƫin comune la pacienƫii cu SL

neuroblastom, choristom şi melanom malign au fost descrise în câteva cazuri

alterarea căii RAS-MAPKinaza a fost incriminată şi în patogeneza astrocitomului

recent, Schrader et al au publicat asocierea SL –tumori celule granulare multiple (GCT)

speculând o legătură moleculară a GCT cu calea Ras/mitogen-activated protein (MAP) kinase pathway

Prezenƫa astrocitomului ar putea fi deci mai mult decât o asociere întâmplătoare

Schrader KA et al. Clin Genet, 2009

Adrian T, 18 ani

Cauze genetice şi elemente clinice majore

Afecƫiunea Gena cauzală Fenotip

Noonan PTPN11, SOS1,

RAF1, MEK1,

KRAS, SHOC2

Facies tipic, talie mică, stenoză pulmonară, pectus

carinatus, rudă de gradul I afectată, retard

intelectual, criptorhide, displazie limfatică

LEOPARD PTPN11, RAF1 Lentiginoză, Ecg - tulburări de conducere, Ocular

hipertelorism, Pulmonar stenoză, Anomalii

genitale, Retard statural, Defect auditiv

(surditate)

NF1 NF1 Cancer familial;

Leziuni cutanate hiperpigmentate, neurofibroame

benigne, dificultăƫi de învăƫare

Costello HRAS, KRAS,

BRAF, MEK1

Retard intelectual, greutate mare la naştere,

probeme neonatale de nutriƫie, păr creƫ, faƫă

grosieră, buze groase, papilomatoză, distrofii

ungueale

Cardio-

facio-

cutanat

KRAS, BRAF,

MEK1, MEK2

Facies grosier, defecte cardiace congenitale,

anomalii ectodermice (hiperkeratoză), statură

mică, retard intelectual

Legius SPRED1 Pete café au lait, macrocefalie, dificultăƫi de învăƫare

Alexander et al, Horm Res 2009

Concluzii

Sindromul neuro- cardio-facio-cutanat este o afecţiune genetică frecventă

Aspect atipic, numeroase suprapuneri fac diagnosticul dificil

Unitate în diversitate Semne clinice comune care determină apartenenƫa la acest grup

de afecƫiuni Semne particulare duc la identificarea entităţilor distincte

Identificarea unei entităƫi precise este importantă prevenire complicatiilor (eg tumori in CS)

sfat genetic corect

Existenƫa corelaƫiilor fenotip-genotip poate ajuta la stabilirea precoce a diagnosticului corect

Retardul statural sugereaza utilitatea terapiei cu GH, statutata pentru sindromul Noonan, controversata pentru alte forme (Costello)

I used to

work in IT,

OK?

Joseph Merrick

“treat me as an

equal!”

probabil NF-1 şi sindrom Proteus

Sindromul neuro-cardio-facio-cutanat: implicatii endocrine · Proteinele Ras (HRAS, NRAS, KRAS)...

Documents

Transcript of Sindromul neuro-cardio-facio-cutanat: implicatii endocrine · Proteinele Ras (HRAS, NRAS, KRAS)...