1

Rezultatele şi complicaţiile terapiei sistemice la pacienţii cu

hepatocarcinom (HCC) în stadiul intermediar sau avansat

(BCLC-B şi BCLC-C) şi funcţie hepatică depreciată (Child-

Pugh B sau C)

- Teză de doctorat -

Conducător științific:

Prof. Dr. Gheorghe BĂLAN

Doctorand:

GAFTON Bogdan

IAȘI 2014

2

3

Teza de doctorat cuprinde:

- O parte generală organizată în şase capitole însumând 41 de pagini;

- O parte personală organizată în cinci capitole însumând 154 de pagini;

- Bibliografia ce cuprinde 257 de referinţe;

- O secţiune de anexe;

- 161 de tabele şi 100 de figuri;

- 1 articol B+ şi 1 articol ISI

În rezumat am inserat numai o parte din tabele şi figuri, menţinând numărătoarea din teză.

Cuvinte cheie:

Carcinom hepatocelular, terapie moleculară ţintită.

4

Mulţumiri

Cu deosebită consideraţie şi recunoştinţă aduc mulţumiri domnului Profesor universitar

Gheorghe Bălan, Conducătorul Ştiinţific şi mentorul meu în activitatea de cercetare. Începând cu 1

Octombrie 2011, data acceptării mele în rândul doctoranzilor coordonaţi de domnia sa şi apoi pe durata

celor 3 ani am primit tot sprijinul, încurajările şi îndrumările fără de care această lucrare nu ar fi existat.

Mulţumesc pentru ajutorul oferit pentru depăşirea etapelor necesare pregătirii tezei mele, pentru

timpul pe care l-a petrecut motivându-mă, pentru criticele constructive şi răbdarea deosebită. Îi

mulţumesc pentru întrebări şi îi mulţumesc pentru răspunsuri. Îi mulţumesc pentru că, deşi a fost un

sfătuitor de preţ, mi-a acordat nenumărate libertăţi în alegeri. De asemeni, mulţumesc pentru suportul

acordat în practica medicală zilnică şi pentru ajutorul concretizat în publicarea articolelor derivate din

cercetarea noastră.

Îi sunt recunoscător domnului Conferenţiar Lucian Miron, cel care mi-a îndrumat paşii la

început, pe perioada rezidenţiatului şi apoi la început activităţii de tânăr şi neexperimentat specialist. Îi

mulţumesc pentru sfaturile, timpul şi răbdarea investită în formarea mea.

Mulţumesc membrilor comisiei de îndrumare alcătuită din Conferenţiar universitar Alina Pleşa,

Şef de lucrări Gabriela Ştefănescu, Şef de lucrări Elena Gologan pentru sugestii, corecturi şi pentru

timpul acordat.

Mulţumesc domnului Profesor universitar Tudor-Eliade Ciuleanu pentru ajutorul acordat în

publicarea articolelor.

Mulţumeasc doamnei doctor Adina Croitoru pentru colaborarea deosebită şi suportul pe care mi

l-a oferit pe tot parcursul cercetării mele.

Mulţumesc doamnelor Consuela Mitasov şi Renata Bandol pentru ajutor şi înţelegere.

Mulţumesc colegilor din Institutul Regional de Oncologie şi Institutul de Gastroenterologie şi

Hepatologie Iaşi pentru ajutor, suport şi pentru atmosfera plăcută ce au facilitat munca în echipă.

Mulţumesc pentru timpul şi răbdarea acordată domnilor referenţi care au adus aprecieri asupra

tezei.

Mulţumesc părinţilor mei pentru sprijin şi ajutor.

5

Cuprins

Stadiul cunoaşterii

I.Epidemiologiea, factorii de risc şi istoria naturală a carcinomului hepatocelular .....................1

I.1.Epidemiologia carcinomului hepatocelular .........................................................................1

I.2.Factori de risc ......................................................................................................................2

I.3.Istorie naturală .....................................................................................................................4

II.Elemente de anatomie, histologie şi biologie moleculară ........................................................6

II.1.Anatomia ficatului .............................................................................................................6

II.2.Patologia carcinomului hepatocelular ................................................................................7

II.2.1.Leziuni premaligne .....................................................................................................7

II.2.2.Leziuni maligne ..........................................................................................................7

II.2.3.Variante speciale de carcinom hepatocelular .............................................................8

II.3.Biologie moleculară .........................................................................................................12

III.Diagnosticul, stadializarea carcinomului hepatocelular şi evaluarea răspunsului la tratament

....................................................................................................................................................15

III.1.Diagnosticul clinic .....................................................................................................15

III.2.Diagnosticul imagistic şi evaluarea răspunsului tumoral...........................................15

III.3.Diagnosticul serologic ...............................................................................................20

III.4.Stadializarea carcinoamelor hepatocelulare ...............................................................23

IV.Profilaxia carcinomului hepatocelular ..................................................................................25

V. Tratamentul local ...................................................................................................................28

V.1. Tratamentul chirurgical ..............................................................................................28

V.2.Terapii ablative ...........................................................................................................30

V.3. Injectarea percutană de etanol ....................................................................................33

V.4. Embolizarea transarterială şi chemoembolizarea transarterială .................................34

V.5. Chimioterapia selectivă continuă intra-arterială pentru tumorile hepatice ...............35

V.6. Perfuzia hepatică izolată (în hipertermie) cu citostatice ...........................................37

V.7. Radioterapia externă pentru CHC .............................................................................37

V.8. Iradierea internă în CHC ...........................................................................................38

VI. Tratamentul sistemic ............................................................................................................39

6

Contribuţii personale

VII. Motivaţia şi obiectivele studiului doctoral .........................................................................49

VIII. Material şi metode .............................................................................................................52

IX. Rezultate ...............................................................................................................................64

X. Discuţii ................................................................................................................................163

XI. Concluzii ............................................................................................................................183

Bibliografie ...............................................................................................................................184

Anexe ...........................................................................................................................................203

7

Motivaţia alegerii temei

În era terapiilor moleculare țintite, cercetarea acerbă se desfășoară pe un teren fertil,

având în vedere căile de semnalizare intercelulalare și intracelulalare multiple. Deși multe dintre

terapiile țintite utilizate în prezent au demonstrat eficiența în tratamentul anumitor neoplazii,

unele dintre ele acționează printr-un mecanism de acțiune încă neelucidat complet (de exemplu

sorafenib în tratamentul carcinomului hepatocelular).

Carcinomul hepatocelular (CHC) este cel mai frecvent cancer hepatic primar (90%) și a

5-a neoplazie în termenii incidenţei şi a 3-a cauză de mortalitate prin cancer la nivel mondial (1).

Această mortalitate crescută este consecința diagnosticării în stadii avansate și a faptului că

majoritatea CHC se dezvoltă pe o patologie hepatică cronică. În România, CHC este a 10-a

neoplazie în termenii incidenţei şi a 7-a în ceea ce priveşte mortalitatea (2). Deși etiologia CHC

este bine elucidată, incidenţa acestei patologii este în continuă creştere. Doar 30% dintre pacienți

se prezintă cu un stadiu de boală ce se pretează la terapii locale cu potențial curativ, 80% dintre

cazuri fiind dezvoltate pe ciroză (3). Terapiile sistemice studiate au fost: medicaţia citotoxică,

imunoterapia, hormonoterapia, terapiile moleculare ţintite şi combinaţii ale acestora sau

utilizarea acestora concomitent/secvenţial cu terapiile loco-regionale. Deşi există uninteres intens

în ceea ce priveşte cercetarea în CHC, rezultatele terapiilor sistemice încă lasă de dorit. Pentru

anumiți pacienți selectați cu stadiul Barcelona Clinic Liver Cancer B (BCLC-B) ce nu sunt

candidați la terapii loco-regionale dar și pentru majoritatea pacienților cu stadiul BCLC-C,

tratamentul cu sorafenib este indicație de primă linie. Deşi datele din studiul SHARP (4) au

arătat că toate categoriile de pacienţi pot beneficia de pe urma tratamentului cu sorafenib

(Nexavar®, Bayer) (a nu se înţelege că toţi pacienţii şi răspund la acest tratament), rata de

control a bolii a fost de 43% (faţă de 32% în brațul de control cu placebo). De la aprobarea

sorafenibului ca tratament standard sistemic, nicio altă terapie sistemică nu a demonstrat

eficiență superioară în prima linie de tratament; mai mult, rezultatele studiilor clinice desfășurate

până în prezent, deși unele cu rezultate promițătoare, nu au putut stabili o terapie standard de

linia a doua la pacienții ce progresează sub tratamentul cu sorafenib. Prin urmare, nu toţi

pacienţii răspund la tratamentul cu sorafenib, nu există o posibilitate clinică de a-i identifica pe

responderi a priori, iar dacă pacienţii răspund la tratamentul cu sorafenib, răspunsul este de

scurtă durată în cele mai multe cazuri.

Având în vedere această lipsă de opţiuni terapeutice sistemice la pacienţii cu CHC, mulţi

oncologi au extins indicaţiile tratamentului cu sorafenib şi la alte grupuri precum: pacienţi cu

stadii incipiente dar cu contraindicaţii medicale la terapiile cu viză curative sau pacienţi cu

funcţie hepatică depreciată, indiferent de stadiul BCLC. Prin urmare, în practică, există o

utilizare pe scară largă a tratamentului cu sorafenib în afara limitelor impuse în studiile de

înregistrare. Această situaţie, deşi întâlnită şi în cazul chimioterapiei citotoxice convenţionale,

ridică multiple întrebări:

- Care este impactul asupra calităţii vieţii pacientului şi, mai ales, cum este afectată

supravieţuirea acestor pacienţi?

- Care sunt consecinţele economice asupra sistemului de asigurări sociale, în condiţiile

unei subfinanţări cronice?

- Care este impactul acestei terapii asupra funcţiei hepatice restante injuriei induse atât de

boala de bază cât şi de cea neoplazică?

- Se pot identifica markeri de răspuns la tratamentul cu sorafenib pentru aceste situaţii?

8

PARTEA GENERALĂ

CAPITOLUL I

Epidemiologia, factorii de risc şi istoria naturală a carcinomului hepatocelular

Carcinomul hepatocelular (CHC) este responsabil de moartea anuală a aproximativ 250

000 persoane (5), fiind considerată a doua cauză de mortalitate prin cancer în lume şi a cincea

neoplazie ca frecvenţă la bărbaţi. La femei este cea de-a şaptea cea mai frecventă localizare şi

cea de-a şasea cauză de mortalitate prin cancer (6). Aceşti pacienţi sunt în proportie de 80%

diagnosticaţi in prealabil cu hepatită B sau C (7). Printre tumorile primare hepatice, CHC este

cea mai frecventă şi reprezintă 80-90% din totalul acestora (8).

În România este a 10-a neoplazie în termenii incidenţei şi a 7-a în ceea ce priveşte

mortalitatea (2). Majoritatea pacienţilor diagnosticaţi cu hepatocarcinom în România se prezintă

cu tumori în stadii avansate. Incidenţa CHC este în continuă creştere, în timp ce supravieţuirea

generală la 5 ani continuă să rămână sub 10%, fenomen datorat imposibilităţii aplicării unui

screening eficient pacienţilor cu factori de risc pentru CHC. Mai mult, terapiile cu intenţie

curativă nu sunt aplicabile la acest grup de pacienţi. Aceste date indică nu doar că sunt foarte

frecvente ci şi foarte mortale.

CAPITOLUL II

Elemente de anatomie, histologie şi biologie moleculară

Chirurgia este în relaţii intime cu dezvoltarea tehnicilor chirurgicale şi cercetarea

anatomică. Rezecţia hepatică rămâne o posibilitate de tratament cu potenţial curativ pentru

tumorile hepatice primare, mai ales dacă se respectă criteriile Milan. Pentru leziunile maligne,

intervenția chirurgicală trebuie să asigure marginile negative, o funcţie hepatică adecvată, o

morbiditate şi mortalitate redusă (9). Clasificarea Couinaud împarte ficatul în 8 segmente

independente, fiecare cu propriul pedicul aferent şi eferent. Datorită acestei divizări în unităţi de

sine stătătoare, fiecare segment poate fi excizat, fără afectarea celorlalte.

Înainte de a începe un tratament cu viză curativă, este necesară confirmarea histologică a

patologiei neoplazice, mai ales în contextul difucultăţii diferenţierii pe criterii imagistice a

tumorilor mai mici de 2cm şi macronodulii de regenerare.

Din punct de vedere histologic, celulele prezintă un grad variabil de diferenţiere. În

tumorile bine diferenţiate, celulele tumorale sunt asemănătoare cu hepatocitele normale, cu

alterări minime nucleo-citoplasmatice şi în ceea ce priveşte conţinutul şi distribuţia cromatinei.

În majoritatea tumorilor, raportul nucleu-citoplasmă ete crescut şi este prezent un anumit grad de

atipie nucleară. Citoplasma este eozinofilică şi fin granulară şi poate conţine incluziuni precum

hialina Mallory, α-fetoproteină, α-1-antitripsina sau bilă. Citoplasma poate părea clară datorită

acumulării de glicogen şi celulele tumorale pot conţine lipide. Tumorile slab diferenţiate pot fi

fusiforme, cu aspect sarcomatoid. Schema stadializării grading-ului World Health Organization

separă CHC în patru grade, bazându-se pe asemănarea celulelor tumorale cu hepatocitele

9

normale. CHC bine diferenţiate sunt, de obicei, leziuni mici incipiente; celulele au atipii nucleare

minime. În tumorile moderat diferenţiate, celulele tumorale sunt tipic aşezate în trabecule;

rportul nucleu/citoplasmă este crescut, nucleii sunt pleomorfici şi hipercromatici. Tumorile slab

diferenţiate au aspect solid şi sunt compuse din celule înalt pleomorfice; celulele gigante,

multinucleate sunt frecvente. CHC nediferenţiate sunt anaplazice şi greu de recunoscut ca fiind

hepatocelulare (8).

La nivelul CHC, în prezent, se cunosc mai multe căi principale de semnalizare alterate,

responsabile de apariţia şi progresia acestei neoplazii. Principalele căi sunt:

1. Calea activată de EGF (epidermal groth factor) ce implică secvenţa Ras/Raf/MAPK

2. cascadele de semnalizare centrate pe Akt şi mediate prin mTOR

3. calea Wnt şi căile Hedgehog implicate în diferenţiere

4. căile exprimate în cancerele indolente, iniţiate prin mutaţiile genei β-cateninei.

Blocarea acestor căi, unde este posibil, poate avea grade diferite de eficienţă (în funcţie

de ponderea acesteia în cadrul proliferării tumorale şi capacitatea celulelor tumorale de a se

adapta) şi un profil toxic diferit faţă de medicaţia citotoxică. Dezavantajele terapiilor moleculare

ţintite disponibile în prezent rezultă din inabilitatea lor de a bloca toate căile de semnalizare

celulară, unele nefiind încă identificate (10).

CAPITOLUL III

Diagnosticul, stadializarea carcinomului hepatocelular şi evaluarea

răspunsului la tratament

Deşi majoritatea pacienţilor sunt diagnosticați cu CHC ca urmare a deteriorării funcţiilor

hepatice, extensia extrahepatică poate reprezenta o problemă în managementul acestei neoplazii.

Putem fi tentaţi să neglijăm această latură, extensia extrahepatică clinic manifestă fiind relativ

rară; aceasta se corelează cu volumul tumoral, numărul de trombocite, valoarea serică a DCP şi

clasa Child-Pugh A (11-13). Mai mult, hepatocarcinomul se poate manifesta ca o masă primară

extrahepatică la evaluarea imagistică (14).

Dezvoltarea simptomatică a tumorii hepatice este în strânsă relaţie cu boala hepatică de

baza. Mai mult, boala hepatică de bază reprezintă un factor prognostic important ce poate

influenţa semnificativ supravieţuirea pacientului, mai ales prin limitarea posibilităţilor

terapeutice cu viză curativă. Prin urmare, un diagnostic precoce reprezintă cheia succesului

terapiei CHC.

Nu există un consens în ceea ce priveşte strategia optimă de evaluarea a tumorilor

hepatice în studiile clinice. Alegerea modalităţii se bazează pe cerinţele clinicianului,

disponibilitatea echipamentului, statusul pacienţilor şi experienţa imagistului. Pentru a

standardiza evaluarea răspunsul tumoral la terapiile moleculare şi pentru a simplifica metodele

de evaluare, Eisenhauer şi colab. au propus modificarea criteriilor RECIST (Response

Evaluation Criteria in Solid Tumors). Criteriile RECIST 1.1 au ca scop principal evaluarea

răspunsului tumoral în studiile clinice (mai puţin utile în practica curentă) în care endpoint-ul

principal este răspunsul obiectiv.

Sisteme de stadializare actuale ţin cont de trei variabile majore: stadiul tumoral, funcţia

hepatică şi statusul general de sănătate. În ceea ce priveşte stadiul tumoral, clasificările pot

îngloba gradul de implicare tumorală a ficatului (sub sau peste 50% din ficat), prezenţa sau

10

absenţa invaziei portale, valorile AFP, prezenţa metastazelor la distanţă, aspectele morfologice,

expresia receptorilor estrogenici. Funcţia hepatică poate fi definită prin valorile bilirubinei,

albuminei, fosfatazei alcaline, prezenţa sau absenţa ascitei, scorul Child-Pugh, hipertensiunea

portală, gradul fibrozei hepatice. Statusul general de sănătate este, în general, definit prin scorul

ECOG, Karnofsky sau prin prezenţa bolii simptomatice. Toţi aceşti factori sunt înglobaţi în

multiple scheme de stadializare dar, în prezent, stadializarea BCLC se desprinde ca fiind cea mai

utilă şi tinde să devină un standard internaţional (15).

CAPITOLUL IV

Profilaxia carcinomului hepatocelular

Există un mare interes pentru a identifica markeri serologici în vederea monitorizării

pacienţilor cu risc crescut. O multitudine de molecule au fost testate, precum: alfa-feroproteina

(AFP), des-gamma-carboxy protrombina (DCP), fracţiunea glicozilată a AFP (L3), alfa-

fucosidaza sau glypican 3. Niciuna nu este utilizată de rutină în screening. Totuşi, AFP poate fi

asociată la monitorizarea US pentru a creşte rata detecţiei dar trebuie utilizată cu atenţie deoarece

valorile pot fluctua în ciroză şi poate determina utilizarea de teste suplimentare când nu este

cazul sau poate fi normală chiar şi în cazul CHC agresive (16).

În concluzie, screeningul CHC este absolut necesar în condiţiile unei incidenţe în creştere

şi, mai ales, a unei mortalităţi substanţiale. CHC a devenit o maladie cu impact mondial şi, în

lumina unui tratament curativ pentru stadiile avasate, singura modalitate de a reduce mortalitatea

este reprezentată de diagnosticul precoce. Ultrasonografia rămâne metoda standard de urmărire

dar asocierea şi completarea cu alte investigaţii este posibilă iar modul de urmărire poate fi

adaptat fiecărui pacient în parte.

CAPITOLUL V

Tratamentul local

Rezecția chirurgicală este un tratament cu potențial curativ pentru pacienții cu leziuni

solitare sub 5cm în diametrul maxim sau 3 leziuni fiecare sub 3cm și fără invazie vasculară (9,

17). Mortalitatea perioperatorie este sub 5% la acești pacienți (18, 19). Pentru pacienții cu CHC

incipient, conform criteriilor Milan (adoptate de UNOS), opțiuniea optimă de tratatment este

reprezentată de transplantul hepatic, mai ales la cei cu ciroză și/sau hipertensiune portală,

transplantul hepatic fiind standardul de aur. Pentru cei cu funcție hepatică păstrată la care

rezecția este posibilă, aceasta reprezintă o alternativă viabilă. Supraviețuirea la 4 ani este peste

75% dacă se respectă criteriile mai sus menționate în cazul optării pentru transplant hepatic (20).

Având în vedere rezultatele obținute, acești pacienți sunt candidați la transplant și ar trebui să

aibă prioritate. Limitarea este reprezentată de disponibilitatea organelor. Astfel, timpul de

așteptare reprezintă o provocare.

În prezent, radiofrecvența și injectarea percutană de etanol reprezintă standardul de

11

trataent pentru pacienții cu stadiul BCLC 0 sau A ce nu sunt eligibili intervenției chirurgicale.

Alte metode ablative locale precum crioablația sau utilizarea microundelor sunt încă

investigaționale (16).

Embolizarea sistemului arterial hepatic cu sau fără utilizarea chimioterapicelor (TAE,

TACE) reprezintă o metodă de tratament local larg utilizată la pacienții cu stadiul BCLC B dar şi

la alte stadii când metodele de elecţie sunt contraindicate sau indisponibile în centrul respectiv.

Astfel, selectarea celei mai utile abordări terapeutice depinde nu doar de volumul tumoral dar şi

de funcţia hepatică restantă, statusul funcţional al pacientului şi disponibilitatea metodelor

terapeutice. Deși sunt tratate tumori multinodulare sau de mari dimensiuni, tehnicile de

embolizare sunt justificate doar la pacienții fără invazie vasculară și extensie extrahepatică.

Embolizarea arterială utilizează particule de Gelfoam iar citostaticele (Cisplatin, Doxorubicină,

Epirubicină, Mitomycină) se administrează de obicei în suspensie de Lipiodol. Spre deosebire de

radiofrecvență, utilizare TAE/TACE nu este limitată de localizarea sau dimensiunile acesteia. În

plus, aceste metode pot fi aplicate repetitiv la pacienți, singurele condiții fiind ca neoplazia să

rămână limitată la ficat iar funcția hepatică restantă să fie adecvată.

CAPITOLUL VI

Tratamentul sistemic

Hepatocarcinomul reprezintă o afecţiune malignă unică prin faptul că alegerea optimă a

tratamentului depinde atât de stadiul afecţiunii neoplazice, cât şi de gradul de afectare prin boala

de bază.

Studiile clinice ce au evaluat chimioterapia citotoxică în monoterapie sau combinaţii de

citostatice nu au demonstrat îmbunătăţiri semnificative ale supravieţuirii generale şi ale timpului

până la progresie

CHC este asociat cu calea de transmitere a semnalelor Raf-MAPK-ERK, o kinază de

transmitere a semnalelor. Supraexpresia MEK1 şi VEGF amplifică creşterea tumorală şi

favorizează invazia şi metastazarea. Sorafenib (Nexavar®, Bayer) este un inhibitor a mai multor

kinaze, cu administrare orală şi permite blocarea proliferării tumorale prin inhibarea căii Raf-

MEK-ERK dar şi angiogeneza tumorală prin blocarea VEGFR-2, VEGFR-3 şi PDGFR-β. Prin

urmare, sorafenib are acţiune antiproliferativă şi antiangiogenetică. Sorafenib a fost studiat la

pacienţii cu CHC în cadrul unui trial de fază II şi a două studii de fază III. Rezultatele trialului

SHARP, ce a dus la înregistrarea sorafenib pentru pacienţii cu CHC au fost prezentate în 2007.

În acest trial, 299 pacienţi cu CHC avansat, status de performanţă bun, Child-Pugh A, au fost

trataţi cu sorafenib 400mg de două ori pe zi, în timp ce 303 pacienţi au fost trataţi cu placebo.

Tratamentul cu Sorafenib a prelungit semnificativ supravieţuirea (10,7 luni versus 7,9 luni) şi

timpul până la progresie (5,5 luni versus 2,8 luni). Tratamentul a fost bine tolerat, cele mai

frecvente toxicităţi de grad 3 sau 4 fiind: diareea, sindromul mână-picior şi fatigabilitatea. Acest

studiu a fost primul trial de fază III care a demonstrat un beneficiu al terapiilor sistemice în CHC,

făcând sorafenibul standardul de tratament la pacienţii cu tumori nerezecabile[10].

12

În concluzie, sorafenibul este, în prezent, indicaţia de primă linie la pacienţii ce nu sunt

candidaţi pentru terapii loco-regionale. Alte terapii biologice par a fi active, în timp ce trialuri

multiple ce urmăresc asocieri de terapii moleculare ţintite sunt în desfăşurare.

PARTEA PERSONALĂ

CAPITOLUL VII

Motivaţia şi obiectivele studiului doctoral

Prin diversitatea etiologică, patogenică şi complexitatea CHC, rafinarea tratamentului

acestei patologii poate fi obţinută doar printr-o înţelegere mai bună a biologiei acestei tumori şi

prin blocarea complexă a mecanismelor de proliferare şi supravieţuire tumorală.

Tema se justifică prin lipsa datelor concrete în ceea ce priveşte utilizarea medicaţiei anti-

tumorale sistemice la pacienţii cu funcţie hepatică depreciată. Alegerea pacienţilor în studiile

prospective randomizate a fost restricţionată de criteriile de includere şi excludere. În practica

curentă, terapia sistemică se utilizează cu recomandarea „extinsă” la pacienţii cu funcţie hepatică

depreciată. Mai mult, nu sunt date clare în literatura actuală cu privire la integrarea tratamentului

sistemic cu metodele locale de tratament din ce în ce mai utilizate, mai ales în condiţiile

extinderii recomandărilor de tratament curativ în afara criteriilor UNOS. În plus, standardul de

tratament impune integrarea precoce a tratamentului simptomatic în cadrul abordului

multidisciplinar, acesta din urmă fiind el însuşi un factor de prognostic important.

CAPITOLUL VIII

Material şi metode

Lotul de studiu a fost creat din pacienţii trataţi pentru hepatocarcinom cu terapii sistemice

sau la care a existat intenţia de a fi trataţi sistemic, în cadrul Sistemului Naţional de Sănătate în

Moldova şi Bucureşti (şi regiunile adiacente deservite de Spitalul Clinic Fundeni), asigurându-se

astfel o uniformitate a lotului de studiu în ceea ce priveşte datele demografice. Pacienţii au fost

împărţiţi în două subgrupuri principale:

a. grup 1 - cei care au beneficiat de tratament sistemic anti-tumoral;

b. grup 2 – cei care au beneficiat doar de tratament suportiv.

Deoarece supravieţuire generală a pacienţilor cu CHC avansat nu depăşeşte 2 ani, am

considerat adecvată urmărirea pacienţilor în primul rând din punct de vedere al supravieţuirii

generale (OS). Un alt obiectiv primar o reprezintă siguranţa tratamentului. În acest sens, vom

urmări incidenţa efectelor adverse pe termen lung. Ca şi obiective secundare, am ales

supravieţuirea fără semne de progresie (PFS) având în vedere efectul mai pronunţat de stabilizare

a bolii al terapiilor moleculare decât de răspuns obiectiv. În plus, pentru a evita această capcană,

13

în evaluarea răspunsului radiologic am utilizat criteriile mRECIST în concordanţă cu

recomandările EASL. Un alt obiectiv secundar a fost calitatea vieţii.

În principiu, studiul este conceput ca unul generator de ipoteze. Metodele au fost

adecvate necesităţii atingerii obiectivelor principale (în special de supravieţuire generală) şi

secundare. Pacienţii ce nu au ajuns să atingă evenimentul studiului (deces) au fost cenzuraţi în

analiza finală. Evenimentul principal al studiului a fost definit ca decesul de orice cauză. Am

preferat acest eveniment prin dimensiunea lotului şi, mai ales, prin dificultatea determinării

progresiei într-un sistem medical complet nestandardizat şi aleatoriu. Urmărirea mediană a fost

de 2 ani. Deoarece rezultatele ar pute fi viciate prin analiza statistică după perioada mediană de

urmărire, am ales ca metodă preferenţială de evaluare analiza Kaplan-Meier.

CAPITOLUL IX

Rezultate şi discuţii

Baza noastră de date a fost creată în manieră prospectivă (doar un număr limitat de

pacienţi au fost evaluaţi retrospectiv) prin colectarea datelor din două centre de tratament:

Clinica de Oncologie Medicală a Spitalului „Sf. Spiridon”, ulterior transferată în Institutul

Regional de Oncologie Iaşi şi Clinica de Oncologie Medicală a Spitalului Clinic Fundeni

Bucureşti. 75,1% dintre pacienţi au fost trataţi în Iaşi, perioada de urmărire debutând în 01 NOV

2011. 24,9% (68 de pacienţi) au fost trataţi în Bucureşti. În acest sens, considerăm datele

obţinute ca o experienţă a celor două centre de tratament.

Tratamentul cu sorafenib rămâne singura terapie sistemică aprobată în tratamentul

CHC. Deşi cu un mecanism de acţiune inovator, cu valenţe etiologice, rezultatele tratamentului

cu sorafenib rămân nesatisfăcătăare. Ghidurile internaţionale (precum cele ale EMA – European

medicines Agency, FDA – Food and Drug Administration) recomandă utilizarea sorafenib pentru

tratamentul CHC avansat la pacienţii cu o funcţie hepatică păstrată. Alte ghiduri, precum NICE

(National Institute for Health and Care Excellence), consideră că beneficiile aduse de tratamentul

cu sorafenib nu sunt suficiente.

Indiferent de recomandările pe care le preferăm în practica clinică, sorafenib nu ar trebui

utilizat în tratamentul altor stadii sau în situaţiile în care există un alt tratament cu beneficii

potenţial superioare sau la pacienţii cu funcţie hepatică depreciată, cu excepţia studiilor clinice.

Studiul nostru încearcă să evalueze atât eficienţa sorafenibului la pacienţii cu CHC

avansat şi funcţie hepatică depreciată dar şi impactul pe calitatea vieţii la aceşti pacienţi. Mai

mult, avem ca scop ulterior, identificarea unor markeri predictivi, în vederea individualizării

terapiei moleculare.

Baza noastră de date a fost creată în manieră prospectivă (doar un număr limitat de

pacienţi au fost evaluaţi retrospectiv) prin colectarea datelor din două centre de tratament:

Clinica de Oncologie Medicală a Spitalului „Sf. Spiridon”, ulterior transferată în Institutul

Regional de Oncologie Iaşi şi Clinica de Oncologie Medicală a Spitalului Clinic Fundeni

Bucureşti. 75,1% dintre pacienţi au fost trataţi în Iaşi, perioada de urmărire debutând în 01 NOV

14

2011. 24,9% (68 de pacienţi) au fost trataţi în Bucureşti. În acest sens, considerăm datele

obţinute ca o experienţă a celor două centre de tratament.

Caracteristicele lotului studiat

Pacienţii cu carcinom hepatocelular, diagnosticat pe criterii clinice, imagistice şi

serologice sau pe criterii histopatologice au fost înrolaţi, indiferent de stadiul BCLC, cu scopul

identificării eficienţei şi siguranţei administrării terapiei sistemice în alte stadii decât cel avansat

sau în stadiul avansat dar la cei cu funcţie hepatică depreciată. Toţi pacienţii înrolaţi s-au aflat la

prima linie de tratament sistemic. Anterior acesteia, pacienţii au putut beneficia de tratament

local, indiferent de forma acestuia. Toţi pacienţii ce au fost incluşi, nu ar fi putut beneficia de un

tratament cu viză curativă.

Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 61,4 ani (figura 20). Cei mai mulţi pacienţi

incluşi în studiul nostru au fost diagnosticaţi în a 6-a şi a 7-a decadă de vârstă, în timp ce media

în Europa, cele mai frecvente decade sunt a 7-a şi a 8-a (2). Prin urmare, vârsta diagnosticului

CHC în România este mai mică faţă de media europeană (7). Acest fenomen poate fi explicat, în

parte, prin incidenţa crescută, mai ales la vârste tinere, a hepatitelor virale (21) şi toxice dar şi

prin limitarea accesului la programe de screening şi terapie antivirală (22).

Incidenţa a fost mai mare la sexul masculin, aşa cum se observă în figura 21. În studiul nostru

raportul B:F a fost de 1,93:1, în timp ce la nivel mondial raportul este de 3,7:1 (6). Deşi cauza

diferenţelor de incidenţă nu este cunoscută, factori ocupaţionali dar şi abuzul de etanol pot fi

incriminaţi. Preponderenţa carcinomului hepatocelular la sexul masculin poate fi pusă pe seama

profilului hormonal, a factorilor ocupaţionali sau a stilului de viaţă. Deoarece consumul de etanol

este mai mare la sexul masculin, numărul cirozelor toxice urmează acelaşi trend. Spre exemplu,

în Asia, proporţia cirozelor la sexul masculin a fost de 83,18% şi de numai 16,84% la sexul

feminin (23), în timp ce etiologia etanolică a fost identificată la 5,68% dintre pacienţi iar cea

mixtă la 4,95%. Aceste date arată că, deşi consumul de etanol pare a avea un rol important în

diferenţierea incidenţei pe sexe, și alţi factori sunt implicaţi.

S-a observat o pondere mai mare a pacienţilor proveniţi din mediul urban cu un raport de

1,75:1 (figura 22). Multiple studii au arătat o diferenţă în incidenţa neoplaziilor între mediul

urban şi cel rural. Deşi aceste diferenţe pot fi puse şi pe seama unei distribuţii asimetrice a

populaţiei, accesul limitat al pacienţilor din mediul rural la facilităţile medicale precum şi alţi

factori, probabil legaţi de stilul de viaţă, pot fi cauza unui diagnostic tardiv (în stadii avansate).

În anumite situaţii, măsurile de profilaxie şi resursele medicale trebuie adaptate datelor

epidemiologice (24). În plus, în mediul rural se poate observa o expunere mai intensă la factori

de risc precum consumul de etanol şi fumatul (25). Pe de altă parte, tendinţa actuală de

urbanizare poate atrage de la sine modificări ale stilului de viaţă precum modificarea dietei către

una nesănătoasă, reducerea activităţii fizice. Aceste modificări atrag după sine o creştere a

incidenţei obezităţii, diabetului zaharat şi a cirozei hepatice (26).

15

Analiza factorilor de risc

Etiologia CHC a fost identificată în 84,6% dintre situaţii. În ceea ce priveşte ponderea

factorilor de risc, cel mai frecvent pacienţii au fost diagnosticaţi cu hepatită virală C (45,1%),

urmată de hepatita virală B (14,7%). Prevalenţa mare a hepatitei virale C poate fi explicată prin

criteriile deficitare de selecţia a donatorilor de sânge. Studiile din România arată că procesul de

screening al donatorilor de sânge trebuie îmbunătăţit (27). Având în vedere absenţa unei

vaccinări eficiente împotriva hepatitei virale C, măsurile de profilaxie primară sunt esenţiale. În

ţările asiatice, factorul de risc major este reprezentat de hepatita virală B. Mai mult, incidenţa

hepatitei virale B este în scădere în zonele endemice, în mare parte şi prin vaccinarea antivirală B

pe scară largă (23). Coinfecţia virală B+D a fost identificată la 5,5% dintre subiecţi. Hepatita

toxică singură a contribuit la apariţia CHC în 6,2% din cazuri dar s-a suprapus pe infecţiile virale

C şi în 7%, respectiv 4,8% din cazuri. Consumul de etanol a fost declarat de 25% dintre pacienţi,

15,4% pentru consumul ocazional şi 9,5% pentru consumul cronic. În acelaşi timp diagnosticul

de hepatită toxică a fost formulat la 18,3% dintre pacienţi. Deşi există supoziţia că nu toţi

pacienţii au declarat consumul adevărat de etanol, alte metode de identificare a abuzului de

etanol nu au fost utilizate. La pacienţii din România, infecţia virală B cu viremie înaltă se

asociază cu un grad înalt de fibroză (28). Infecţia virală D reprezintă un factor major de risc

pentru evoluţia către CHC. Aceasta se poate realiza în două moduri: coinfecţia, atunci când

gazda este infectată simultan sau suprainfecţia, atunci când gazda infectată cu virusul B

contactează, mai târziu, virusul D. Suprainfecţia poate agrava leziunile hepatice şi, în decurs de

câteva decade, poate duce la dezvoltarea cirozei şi a carcinomului hepatocelular (29).

Consumul de etanol a fost declarat de 25% dintre pacienţi, 15,4% pentru consumul

ocazional şi 9,5% pentru consumul cronic. În acelaşi timp diagnosticul de hepatită toxică a fost

formulat la 18,3% dintre pacienţi. Analizând tabelele 10, 11 şi figura 26 observăm o diferenţă de

raportare între abuzul de etanol şi incidenţa hepatitei toxice. Rolul alcoolului în patogeneza CHC

este explicat prin mecanismul sinergistic cu alţi carcinogeni şi prin interferarea cu mecanismele

gazdei antitumorale. Alte mecanisme sunt posibile, precum stress-ul oxidativ sau hipometilarea

ADN, modificarea nivelului fierului (30). Dacă abuzul de etanol a fost raportat de 9,5% dintre

pacienţi, diagnosticul de hepatită toxică a fost formulat la un număr de pacienţi de două ori mai

mare: 18,3%. În aceste condiţii, putem propune ca şi explicaţie, că şi consumul moderat de

etanol poate induce procesul de carcinogeneză. De altfel, este dificil de apreciat care este limita

acceptată pentru un consum de etanol fără riscul carcinogenezei (31).

Mecanismele prin care steatohepatitele non-alcoolice cresc riscul de CHC nu sunt pe

deplin elucidate (32). În ţările dezvoltate, incidenţa CHC apărut la pacienţi fără afectare virală

este în creştere, pe seama steatohepatitelor. La pacienţii cu CHC indus de steatohepatite, riscul

de recidivă după terapii locale este mai mic faţă de cei cu hepatite virale sau alcoolice. În plus,

absenţa steatozei în parenchimul hepatic are un impact semnificativ asupra intervalului liber de

boală (33).

Peste 23% dintre pacienţii incluşi în studiu nu au fost investigaţi anterior înrolării pentru

etiologia virală, deşi au fost diagnosticaţi cu CHC în alte clinici (figura 24). În ceea ce priveşte

testarea cantitativă, deoarece majoritatea celor testaţi sunt pacienţii ce au urmat şi tratament

antiviral în antecedente, valorile cantitative au lipsit din istoricul medical. Prin urmare, am fost

nevoiţi să renunţăm la testările cantitative.În final, factorii de risc au rămas neindentificaţi la o

pondere de 15,4% dintre pacienţi.

16

Fumatul este un factor de risc rareori incriminat în etiologia CHC. De cele mai multe ori

este considerat în conjunctura asocierii cu abuzul de etanol; marii fumători sunt şi mari

consumatori de etanol, dar această relaţie de asociere nu se regăseşte şi la consumatorii moderaţi.

Totuşi, există teorii cu privire la rolul promotor al fumatului în contextul carcinogenezei induse

de etanol. În plus, unele studii arată o asociere statistică între numărul de pachete consumate

zilnic şi incidenţa CHC, iar consumul de cafea nu se regăseşte într-o relaţie de asociere pozitivă

(34). În lotul nostru, fumatul a fost declarat de 19,41% dintre subiecţi iar consumul mediu a fost

de 27,3 pachete-an.

Printre factorii de risc deosebiţi, am urmărit: hepatitele autoimune, hemocromatoza,

aflatoxinele, contraceptivele orale, enteropatie glutenică, schistosomiazele, deficienţa de α1-

antitripsină, radiaţiile ionizante (Thorotrast) sau ciroza biliară primitivă. Aceste cauze rare au

fost căutate în condiţiile în care nu s-a evidenţiat o cauză comună. Deşi cauze precum obezitatea

sau consumul de contraceptive orale sunt mai frecvente, nu am putut identifica direct cazuri în

care să nu predomine factorul viral sau toxic. Doar 4 cazuri (figura 28) au fost identificate: două

cu enteropatie glutenică şi două cu un posibil consum de aflatoxine (pacienţi ce au locuit pe o

perioadă de timp în sud-estul asiei şi la care nu s-a identificat o altă cauză).

Pacienții cu vârste tinere la diagnosticul de CHC, sunt mari fumători: r(273) = -.166, p <

.001. Chiar dacă rolul fumatului în etiologia CHC este discutabil, din analiza noastră reiese că

adoptarea acestui obicei la vârste tine și cu un număr mare de PA, se asociază cu o incidență

crescută a CHC. Aceeași corelație este descoperită și în ceea ce privește consumul de etanol.

Astfel, un consum de etanol crescut la vârstele tinere se asociază cu o incidență crescută a CHC:

r(273) = -.126, p = .011. Una dintre cele mai puternice corelații observate în baza noastră de date

a fost între fumat și consumul de etanol. Corelația, una de tip pozitiv, arată asocierea între fumat

și consumul de etanol și relația lor, probabil cumulativă, în etiologia CHC: r(273) = .501, p <

.001. În plus, la marii fumători se observă și o incidență mai mare a hepatitei virale B r(273) =

.203, p < .001 dar mai mică pentru hepatită C. Așa cum ne așteptam, există o corelație pozitivă

între consumul de etanol, fumat și hepatita toxică: r(273) = .130, p = .023, în timp ce fumatul

reprezintă un factor de risc semnificativ: r(273) = .139, p = .014. În mod neașteptat, fumatul pare

a influența incidența ascitei și a evoluției scorului Child-Pugh dar există riscul ca aceste date să

apară printr-o conjunctură de asocieri.

Corelații negative cu vârsta la diagnostic au fost identificate și pentru etiologia virală B.

Incidența infecției virale B este mai mare la vârsta tânără: r(273) = -.198, p < .001, fără a exista

o influență semnificativă a coinfecției D r(273) = -.045, p =0.368. În contrast cu infecția virală B,

infecția virală C este mai frecventă la pacienții vârstnici. O interpretare a acestor date aparent

contradictorii poate fi dată prin prisma unui timp de latență diferit la populația studiată. Probabil,

infecția virală B are un mecanism carcinogenic mai rapid decât cea C, poate și în contextul

progresiei naturale la ciroză.

Așa cum am vazut mai sus, există o puternică corelație pozitivă între fumat și consumul

de etanol dar și o cerelație negativă cu vârsta. În plus, consumul de etanol se corelează negativ cu

incidența hepatitei virale C: r(273) = -.293, p < .001. În mod clar, consumul de etanol ete un

factor etiologic pentru apariția hepatitei toxice r(273) = .412, p < .001 și se asociază cu un

diagnostic în stadiul avansat: r(273) = .181, p = .002 și cu un aspect imagistic de tip

multinodular: r(273) = .281, p < .001.

Analiza bivariată în relație cu prezența ascitei la diagnostic și cu scorul Child-Pugh arată

că pacienții consumatori de etanol au o incidență mai mare a ascitei r(273) = .228, p < .001 și un

scor Child-Pugh depreciat r(273) = .256, p < .001.

17

Există o puternică corelație negativă între hepatitele virale de tip B și C, ceea ce înseamnă

că se exclud reciproc r(273) = -.682, p < .001. În plus, hepatita virală B este, așa cum ne

așteptam, un factor etiologic important r(273) = .184, p = .002. În plus, se pare că, la pacienții cu

infecție virală C și CHC, dacă se identifică prezența ascitei, aceasta nu va fi hemoragică r(273) =

-.141, p = .018.

Hepatita toxică prezintă corelații pozitive cu fumatul, consumul de etanol, stadiul T

(r(273) = .236, p < .001), scorul Child-Pugh (r(273) = .253, p < .001) și prezența ascitei (r(273) =

.219, p < .001). Este interesant faptul că hepatita toxică se asociază cu tumori primare (stadiul T)

de mari dimensiuni sau cu extensie la alte organe prin invazie directă. Probabil că, în contextul

unui consul de etanol exagerat, pacienții tind să se prezinte la control după o lungă evoluție

simptomatică. În același mod se poate explica și identificarea unui scor Child-Pugh cu valori

mari la diagnostic.

În mod clar, cunoașterea etiologiei se va corela cu factorii de risc cunoscuți. Dar, în urma

analizei noastre, în mod interesant reiese că dacă etiologia rămâne necunoscută după analiza

factorilor de risc uzuali (hepatitele virale, toxice), cel mai probabil pacientul va prezenta extensie

metastatică a bolii: r(273) = -.271, p < .001 iar stadiul BCLC la diagnostic va fi mai avansat:

r(273) = -.109, p = .063. Astfel, analiza noastră sugerează un fenotip malign mai agresiv la cei cu

etiologie necunoscută.

În concluzie, comparativ cu alte studii, în care se constată o incidenţă echilibrată între

factorii de risc (hepatită C-29%, hepatită B-26%, hepatită toxică-19%, studiul SHARP (35)),

remarcăm o preponderenţă a infecţiei virale C şi o incidenţă scăzută a steatohepatitelor (cel mult

5,5% dintre cazuri). Steatohepatitele focale, pe lângă riscul de evoluţie spre neoplazie, pun şi

probleme de diagnostic diferenţial (36).

În aceste condiţii, măsurile de profilaxie primară a carcinomului hepatocelular, pornind

de la vaccinarea antihepatitică, măsurile de reducere a transmiterii hepatitelor virale şi terminând

cu o mai bună finanţare a tratamentului antiviral trebuie să reprezinte priorităţi în sistemul

medical actual.

Terapia antivirală

Scopul terapiei antivirale este acela de a împiedica progresia hepatitei către ciroză, de a

bloca decompensarea cirozei, de a preveni progresia către insuficienţă hepatică sau CHC şi

decesul. Scopurile sunt mai uşor de atins la cei la care se poate obţine şi menţine un răspuns viral

cu remisiune (37). În acest sens, o abordare sinergică în sensul unei terapii antivirale şi

amplificarea răspunsului imun este necesară (38).

În analiza noastră, 78,8% dintre pacienţii ce au fost înrolaţi nu au beneficiat de tratament

antiviral, ceea ce reprezintă un procent semnificativ. Dintre tratamentele antivirale, cele mai

utilizate sunt: interferonul alfa (în special forma 2A) cu o pondere de 12,5% şi entecavirul cu

4,4%. Tripla terapie cu IFN alfa+Ribavirină+Boceprevir sau Telaprevir a fost utilizată la doar

0,7% dintre pacienţi.Având în vedere numărul foarte mic de pacienţi ce au beneficiat de terapia

antivirală, este dificil de evaluat impactul acesteia pe incidenţa CHC. În orice caz, este clar că

răspunsul viral susţinut se corelează cu un prognostic mai bun, în sensul prevenţiei insuficienţei

hepatice, indiferent de cauzele acesteia (39). Factori predictivi precum concentraţia ADN-ului

VHB, genotiparea sau dinamica titrului viral nu au fost disponibile (40).

18

Durata medie a tratamentului a fost de 38 săptămâni (tabel 19), în timp ce evaluarea

răspunsului la tratamentul antiviral a arătat o preponderenţă a recăderilor (6,2%) şi a non-

responder-ilor (5,5%) – tabel 20. Prin urmare, datele sunt dificil de interpretat din cauza

numărului mic de pacienţi dar terapia antivirală este din ce în ce mai utilizată (41). Totuşi,

costurile acestor terapii fac accesul pacienţilor dificil.

Factori prognostici în relaţie cu gazda

De multe ori, pacienţii cu CHC sunt pacienţi cu o lungă suferinţă hepatică dar nu numai.

Atât hepatitele virale dar mai ales cele toxice, sunt asociate cu o bogată patologie a întregului

organism. În anumite situaţii, comorbidităţile pacientului pot reprezenta contraindicaţii relative

sau absolute atât în ceea ce priveşte tratamentul antitumoral (mai ales pentru terapiile locale

invazive) cât şi în ceea ce priveşte tratamentul suportiv. Relaţia între CHC şi anumite

comorbidităţi poate fi bidirecţională. Spre exemplu, diabetul zaharat (cea mai frecventă patologie

asociată în grupul nostru) creşte riscul de apariţie a bolilor cronice hepatice şi a CHC (42).

Tratamentul cu metformin şi tiazolidindione reduce acest risc (43). Mai frecvente au fost:

diabetul zaharat – prezent la 14,7% dintre pacienţi, hipertensiunea arterială esenţială – la 10,3%

şi alte patologii digestive – 8,8% (tabel 21). Prin prisma criteriilor de includere şi excludere,

gradul afectării prin patologia conexă a fost mai puţin semnificativ.

Exceptând ciroza hepatică, cel mai frecvent, pacienţii au avut o singură afecţiune asociată

(39,9%) sau două (17,6%). La un procent semnificativ de pacienţi (35,9%) nu s-a identificat o

altă afecţiune concomitentă, în afara patologiei hepatice cronice.

Scorul ECOG este o modalitate de cuantificare a stării generale de sănătate, ce s-a impus

prin uşurinţa utilizării. În prezent, prin larga distribuţia a stadializării BCLC, scorul ECOG este o

componentă esenţială a stadializării şi a deciziei terapeutice. Principalele cauze de deces în urma

evoluţiei patologiei tumorale hepatice sunt progresia tumorală şi insuficienţa hepatică (44). În

acest context clinic, scorul ECOG este o reflexie a funcţiei hepatice şi impactului pe care îl are

funcţia hepatică asupra întregului organism. Din datele noastre, conform figurii 34, 50,92%

dintre pacienţi au avut un status clinic compatibil cu definiţia gradului 1 ECOG, 20,51% au avut

gradul 2, în timp ce 2,56% şi 1,83% au avut gradul 3 respectiv 4. Doar 24,18% dintre subiecţi au

fost asimptomatici. Prin urmare, marea majoritate a pacienţilor diagnosticaţi cu CHC sunt

pacienţi ce necesită o îngrijire continuă, cu multe simptome ce le afectează calitatea vieţii. Având

în vedere şi rezultatele controversate ale terapiei în stadiile avansate, calitatea vieţii trebuie să

reprezinte obiectivul principal al abordării multidisciplinare (3, 45, 46).

Scorul Child-Pugh este o modalitate excelentă de a evalua funcţia hepatică restantă şi

reprezintă un factor predictiv pentru mortalitatea la 3 şi 12 luni. Punctajul obţinut de pacient

defineşte prognosticul acestuia şi influenţează opţiunile terapeutice prin modificarea stadiului

BCLC (47-49). În studiul nostru, am urmărit valoarea scorului Child-Pugh la înrolare (după

diagnosticarea CHC) şi după aplicarea metodelor terapeutice adecvate stadiului BCLC, cu scopul

evidenţierii ameliorării de deprecierii acestuia la terminarea tratamentului. Ca o particularitate,

deoarece tratamentul cu sorafenib se efectuează până la progresia neoplaziei, ne aşteptăm ca

valoarea de la terminarea tratamentului să fie una inferioară celei iniţiale, reflectând distrucţia

hepatică suplimentară evidenţiată prin progresia radiologică. În plus, deoarece există sugestii

despre variabilitatea prognostică în cadrul claselor Child-Pugh, am evaluat scorul şi din prisma

19

valorilor numerice. În studiul nostru, media scorului Child-Pugh la înrolare a fost de 6,9 iar

clasele predominante au fost: clasa A cu un procent de 47,8%, clasa B – 43,7%. Clasa C a fost

identificată la 8,5% dintre pacienţii înrolaţi în studiu. La o analiză mai în detaliu, se observă o

distribuţie descrescătoare de la scorul 5 până la 11 (vezi tabel 25 şi 26).

Funcţia hepatică a fost evaluată şi din prisma biochimică. Aşa cum se observă în figurile

37 – 41, la înrolare, valoarea medie a bilirubinei toatale a fost de 1,8 mg/dL cu o bilirubină

directă medie de 1,01 mg/dL şi o fosfatază alcalină de 159 UI/L. Valoarea medie a TGO a fost

129 UI/L iar a TGP 100 UI/L. Media valorilor INR a fost de 1,26 şi a timpului de protrombină de

14,6 secunde. În concluzie, pacienţii înrolaţi au avut o funcţie de sinteză hepatică normală, fără

semne de colestază dar majoritatea au valori crescute ale markerilor de distrucţie hepatocelulară.

Prin urmare, considerăm că trebuie acordată o atenţie deosebită evitării medicaţiilor citotoxice,

mai ales din prisma faptului că mulţi dintre pacienţi vor urma o medicaţie cu caracter

investigaţional (50-53).

De cele mai multe ori, gradul fibrozei este identificat prin evaluarea imagistică (mai

frecvent prin FibroScan, FibroMax, FibroTest) ceea ce reflectă avantajele metodei

(neinvazivitate, rapiditate) (54-57). Diagnosticul biopsic a fost efectuat la 9,9% dintre paciienţi,

mai mult pentru confirmarea neoplaziei decât pentru evaluarea gradului fibrozei. 77,3% dintre

pacienţi au fost evaluaţi imagistic (tabel 28 şi 29). Într-o proporţie covârşitoare, pacienţii înrolaţi

sunt pacienţi cirotici. Apariţia CHC la pacienţii non-cirotici, deşi posibilă prin mecanismul de

carcinogeneză virală directă, este mult mai rară. De cele mai multe ori, aşa cum reiese şi din

analiza nostră, CHC apare pe un ficat cirotic 84,2%, după o evoluţie îndelungată a patologiei de

bază.

Evaluarea gradului varicelor esofagiene poate exprima gradul hipertensiunii portale (58).

Analizând tabelul 30, observăm că 15% dintre pacienţi au fost diagnosticaţi cu varice esofagiene

de grad 3, 11,2% - grad 2, 10% - grad 1. În acelaşi timp, 55,3% dintre pacienţi nu au avut varice

esofagiene la înrolare. Aceste valori exprimă o decompensare vasculară la o categorie de

pacienţi, atrăgând un prognostic negativ prin complicaţii hemoragice, uneori fatale sau prin

limitarea utilizării unor tehnici locale (59-61).

În principiu, înrolarea pacienţilor s-a efectuat conform criteriilor de includere şi

excludere. Înrolarea pacienţilor cu o encefalopatie “uşoară” ne-a permis popularea grupului de

pacienţi cu funcţie hepatică depreciată, dar nu se regăsesc pacienţi cu encefalopatie hepatică de

grad 4 (pacienţi terminali). Encefalopatia hepatică, evaluată pe baza criteriilor West Haven a fost

identificată la pacienţii studiaţi în gradul 1 – 6,7%, gradul 2 -3,7% şi gradul 3-1,1%. 88,5%

dintre pacienţi nu aveau encefalopatie la înrolare (figura 42). Nu au fost înrolaţi pacienţi cu

encefalopatie grad 4 sau pacienţi la care encefalopatia nu s-a remis sub tratament, având în

vedere prognosticul negativ al acestor pacienţi (62, 63).

Prezenţa ascitei, cât şi gradul şi tipul acesteie, reprezintă factori importanţi prognostici şi

de decizie terapeutică (64, 65). Toate sistemele actuale de stadializare (cu excepţia sistemului

TNM) şi de stratificare a prognosticului includ ascita în algoritm. Ascita poate avea etiologie

purifactorială (decompensare hepatică, extensie peritoneală) dar hemoperitoneul la pacienţii cu

tumori hepatice de mari dimensiuni şi mai ales cele situate periferic, este cauzat cel mai adesea

de ruptura vaselor tumorale şi comportă un prognostic negativ (66). În baza noastră (tabel 32)

am identificat prezenţa ascitei la 75 de pacienţi (27,5%). Dintre aceştia, 5 aveau ascită

hemoragică ce s-a remis sub tratament conservator. Pacienţii la care ascita hemoragică nu s-a

20

remis sub tratament au fost excluşi din studiu deoarece sunt pacienţi cu o speranţă de viaţă

redusă şi pot altera datele.

Sindromul hepato-renal este o complicaţie ameninţătoare de viaţă ce poate apărea la

pacienţii cu insuficienţă hepatică (consecinţă a cirozei şi evoluţiei CHC) şi care constă într-o

deteriorare rapidă a funcţiei renale. Mecanismul fiziopatologic principal este reprezentat

vasoconstricţia renală severă (67). Sindromul hepatorenal poatea apărea în cadrul mai multor

entităţi clinice. Prin prognosticul negativ, sindromul hepatorenal necesită un tratament rapid,

agresiv (68) adresat în primul rând mecanismului patogenic (exces de diuretice – în contextul

tratamentului ascitei, deshidratare, infecţii, medicaţie nefrotoxică) (69). Prin gravitatea acestei

complicaţii, am considerat necesară evaluarea şi urmărirea acestor pacienţi în încercarea de a

identifica condiţiile asocierii cu CHC. În urma analizei tabelului 34, se observă că sindromul

hepatorenal a fost diagnosticat la 2,9% dintre pacienţi la momentul înrolării dar a fost reversil la

toţi pacienţii. Nu au fost înrolaţi pacienţi cu sindrom hepatorenal persistent.

Majoritatea pacienţilor cu CHC au o patologie hematologică vastă, ca o consecinţă a unei

lungi suferinţe hepatice. Fie că este vorba de un hipersplenism citopenic, fie că este vorba de o

afectare extrahepatică, pacienţii cu CHC se pot prezenta cu anemie, deficite imune prin

neutropenie sau limfopenie sau cu hemoragii induse de numărul inadecvat de trombocite. Mulţi

autori au studiat relaţia dintre profilul hematologic şi evoluţia CHC. Spre exmplu, trombocitele

se asociază cu gradul (prezenţa) cirozei iar numărul lor poate identifica pacienţii cu risc înalt de

evoluţie spre CHC (70). În alte situaţii, tratamentele utilizate (în deosebi cele sistemice) pot

accentua citopeniile deja existente (71) şi metode profilactice precum splenectomia pot fi

necesare (72).Valoarea medie a hemoglobinei la înrolare a fost de 12,9 g/dL iar valoare medie a

hematocritului de 38,7%. În principiul, pe parcursul urmăririi, nu s-au identificat scăderi

semnificative ale hemoglobinei. Valoarea medie a neutrofilelor la înrolare a fost de 4093/mm3 iar

a limfocitelor de 1569/mm3. Deoarece raportul neutrofile/limfocite este citat în literatură ca un

important factor prognostic, în special la pacienţii ce au beneficiat de rezecţii cu potenţial

curativ, a fost urmărit şi în studiul nostru (73). La înrolare, valoarea medie a acestui raport a fost

de 3,2. Acest raport pare a fi un factor predictor preoperator nu numai în carcinoamele

hepatocelulare ci şi în alte neoplazii cu extensie metastatică hepatică (74) iar utilitatea derivă atât

din capacitatea de predicţie a mortalităţii pe termen scurt cât şi pe termen lung (75).

Am evaluat funcţia renală şi bilanţul hidro-electrolitic la înrolarea pacienţilor. Valorile

medii au fost: pentru ureea serică – 42,6mg/dL, pentru creatinina serică 0,89mg/dL iar pentru

electroliţi: sodiu -136,9 mmol/L, potasiu 4,39 mmol/L, clor 103,6 mmol/L. Valoarea medie a

rezervei alcaline a fost de 25,7. Aceste date reflectă o bună funcţie renală şi un bilanţ hidro-

electrolizic în limite normale.

În principiu, carcinomul hepatocelular este o boală cu factori de risc exogeni, bine

determinaţi. Factorii de risc endogeni pot fi luaţi în considerare într-o mică proporţie, spre

exemplu în cadrul hepatitelor autoimune sau a polimorfismului genelor ce codează glutation S-

transferaza, enzimă implicată în modularea riscului de CHC prin mecanismele de detoxifiere

celulară (76-79). Aceste mecanisme pot fi sugerate şi de evidenţele epidemiologic, prin

prevalenţa mult mai a CHC la bărbaţi şi anumite categorii etnice. Alte patologii, precum

hemocromatoza, porfiria cutanea tarda, tirozinemia ereditară şi deficitul de α1-antitripsina sunt

patologii ereditare. În plus, prin variabilitatea exprimării CHC la pacienţii expuşi sau nu la

factorii de risc, există sugestii privind o puternică implicare a factorilor genetici (80). În lotul

21

nostru, o agregare familială a CHC a fost observată doar la 1,8% dintre pacienţi (5 cazuri),

sugerând minima implicarea a factorilor genetici.

Evoluţia patologiei de bază

Evoluţia hepatitelor virale şi toxice către ciroză depinde de o multitudine de factori

(ex.:vârsta la diagnostic, sex, rasă, răspunsul imun). Spre exemplu, rata progresiei hepatitei viral

C către ciroză este de aproximativ 10-15%. Deoarece momentul iniţial al infectării virale nu este

cunoscut, de cele mai multe ori el este apreciat, cu scopul de a se calcula timpul necesar

dezvoltării cirozei hepatice. Timpul mediu de apariţie al cirozei hepatice este de aproximativ 21

de ani cu o deviaţie standard de 10 ani (81, 82). Media timpului pentru diagnosticul de ciroză a

fost de aproximativ 11 luni în studiul nostru, dar aceste date sunt, în mod clar, contaminate de

diagnosticul sincron de hepatită virală şi ciroză. De fapt, majoritatea pacienţilor din studiu nostru

au fost diagnostiaţi cu ciroză hepatică pe baza simptomele specifice acestei patologii, moment în

care, în vederea completării bilanţului etiologic, s-a diagnosticat afectarea virală.

Având în vedere limitele tratamentului CHC, mai ales pentru stadiile avansate, eforturile

ştiinţifice au fost concentrate în domeniul profilaxiei CHC. Prin urmare, în literatură există o

multitudine de studii ce au monitorizat evoluţia naturală a pacienţilor cu ciroză către CHC. Spre

exemplu, la pacienţii cu ciroză de etiologie virală C rata incidenţei CHC este de aproximativ

13,4% la 5 ani iar mortalitatea la 5 ani de 15,3%. La aceşti pacienţi, pricipalii factori asociaţi

progresiei la CHC au fost: vârsta, varicele esofagiene, numărul scăzut de trombocite şi nivelul

bilirubinei (83). La pacienţii din lotul nostru, timpul mediu de progresie la CHC a fost de 5,17

luni. Deşi timpul a fost foarte scurt, acesta trebuie interpretat în contextul în care la mulţi dintre

pacienţi diagnosticul de ciroză şi CHC a fost unul comun. Pentu a ilustra realitatea clinică,

diagnosticul a fost concomitent la 151 pacienţi. O asemenea situaţie atrage necesitatea

amplificării eforturilor în direcţia screening-ului hepatitelor virale şi al profilaxiei CHC.

Factori prognostici în relaţie cu patologia tumorală

De cele mai multe ori, CHC este o boală asimptomatică. Prin faptul că această neoplazie

se dezvoltă pe o patologie hepatică de bază și prin faptul că este o boală asimptomatică în stadiile

incipiente, o serie de măsuri de profilaxie trebuie aplicate la pacienții cu factori de risc iar

supravegherea prin ecografie abdominală (eventual și prin monitorizarea αFP) rămâne baza

diagnosticului precoce. În lotul nostru 21,25% dintre pacienți au fost diagnosticați într-un stadiu

asimptomatic. Totuși, acest procent este relativ mic, însă să pliază pe condițiile criteriilor de

includere, cu selectarea pacienților diagnosticați în stadii avansate și intermediare. Dintre

simptomele cele mai frecvente care au adus pacientul la medic se numără: durerea abdominală cu

o pondere de 26,74%, astenia marcată cu o pondere de 12,09% și mărirea de volum a

abdomenului (lichid de ascită, hepatomegalie) cu o pondere de 8,42% (tabel 37). Aceste

simptome sunt nespecifice și, în același timp, întâlnite și în patologia hepatică de bază (ciroze,

hepatite). De fapt, majoritatea pacienților au fost admiși în spital pentru investigații suplimentare

în idee diagnosticului de decompensare a patologii hepatice de bază.

Stadializarea TNM pentru CHC se bazează pe categoriile prognostice oferite de

dimensiunile tumorii primare, a relațiilor sale cu gradul de extensie la organele vecine, invazia

22

ganglionilor limfatici și extensia în organe la distanță. Marele dezavantaj al stadializării TNM îl

reprezintă inabilitatea selectării pacienților pe categorii prognostice în funcție de ceilalți factori

cu un real impact: funcția hepatică restantă, multicentricitatea tumorilor cu afectarea bilobară a

ficatului și statusul clinic (scorul ECOG). De cele mai multe ori, distrucția locală hepatică este

cauza decesului și nu extensia și distrucția organelor la distanță. Prin urmare, stadializarea TNM

nu poate emite ipoteze de tratament, în timp ce evaluarea prognosticului doar pe baza ei va duce

la rezultate eronate. Din figura 54 se observă că 24,18% dintre pacienți au avut noduli solitari

fără invazie vasculară. Tumori mai mici de 5cm dar cu invazie vasculară au fost identificate la

42,12% dintre pacienți. Acești pacienți se pretează la terapii locale dacă sunt tumori N0M0 și

funcție hepatică permite un astfel de abord. Tumori mai mari de 5cm și tumori cu extensie la

organele din jur s-au identificat la 26,37%, respectiv 8,59% dintre pacienți. Aceste tumori mai

pot fi abordate prin tehnici locale precum TACE în anumite condiții dar, de obicei, sunt tratate

prin terapii sistemice sau doar prin tratament suportiv. Extensia ganglionară regională a fost

identificată la 19,05% dintre subiecți. Extensia ganglionară chiar și regională reprezintă o

contraindicație absolută pentru tehnici locale cu viză curativă și contraindicație relativă pentru

cele cu intenție paliativă. Extensia extrahepatică a fost evidențiată în 14,65% dintre cazuri

(figura 55) dar nu a pus probleme evolutive ci numai probleme de diagnostic diferențial. Aceste

date subliniază importanța menținerii unui control local, indiferent de gradul de extensie

ganglionară și metastatică. Prin urmare, tehnici de menținere a controlului local pot fi utilizate în

situații particulare și în afara indicațiilor standard dacă se consideră că beneficiile limitării

extensiei locale depășesc efectele secundare. În concluzie, stadiile TNM identificate au avut

următoarea pondere: stadiul I – 17,58%, stadiul II – 33,3%, stadiul III – 22%, stadiul IVa –

12,45% și stadiul IVb – 14,65% (figura 56).

De departe stadializarea BCLC este cea mai importantă atunci când vine vorba despre

stabilirea strategiei terapeutice. Avantajele acestei stadializări derivă din capacitatea grupării

pacienților pe categorii prognostice și opțiuni de tratament prin prisma dimensiunilor și

numărului tumorilor, a gradului de extensie ganglionară și extrahepatică, a funcției hepatice

restante și al statusului de performanță. 5,13% dintre pacienți au fost diagnosticați în stadiul A,

29,3% în stadiul B, 59% în stadiul C și 6,59% în stadiul D (figura 57). Stadiile intermediare și

avansate sunt printre cele mai reprezentate și reflectă dorința noastră a identifica efectele

terapiilor sistemice la aceste categorii de pacienți. Beneficiile terapiile sistemice la stadiul

terminal, chiar și dacă ar exista, ar fi dificil de demonstrat în condițiile unui număr mic de

pacienți. Deoarece pacienții cu stadiul incipient și chiar și foarte incipient au în mod natural o

evoluție îndelungată, beneficiul de supraviețuire este mult mai ușor de identificat chiar I în

condițiile unui număr mic de pacienți.

Numărul leziunilor identificate radiologic este important din prisma cuantificării volumui

tumoral și al identificării posibilității aplicării terapiilor locale în limitele de siguranță impuse

criteriile UNOS și criteriile UNOS lărgite. La momentul diagnosticului, 64,1% aveau un număr

de leziuni sub 3 (tabel 40). Totuși, acest procent nu se poate transpune în indicația de

operabilitate pentru că acesta depinde și de dimensiunile tumorilor,funcția hepatică restantă și

statusul clinic la diagnostic. Leziunile unice au fost identificate la 29,3% dintre pacienți. Peste

15% dintre pacienți au fost diagnosticați cu multiple leziuni hepatice, în anumite situații,

imposibil de numărat.

Atunci când dorim să aproximăm volumul tumoral, atât numărul leziunilor dar şi

dimensiunile acestora sunt utile. În plus, definirea leziunilor ţintă ia în considerarea dimensiunile

tumorii (în doua planuri: dimensiunea cea mai mare şi dimensiune perpendiculară pe aceasta).

23

Aceste valori vor fi ulterior monitorizate, pentru a defini tipul răspunsului la tratament, confrm

criteriilor mRECIST. În vederea evaluării răspunsului la tratament, am ţinut cont de criteriile

RECIST 1.1 modificate după criteriile EASL, în vederea standardizării evaluării răspunsului, în

special pentru terapiile biologice, adaptate pacienţilor cu carcinom hepatocelular. Media

diametrelor maxime ale leziunilor țintă a fost de 58mm iar mediana de 45mm, în timp ce

diametrele perpendiculare pe cel maxim au avut o medie de 46 mm, respectiv 37mm (tabel 41).

Extensia hepatică a fost identificată ca foarte frecventă la autopsii. Totuși, în practica

curentă, extensia hepatică rareori reprezintă o problemă, în sensul că majoritatea pacienţilor vor

deceda tot prin insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, prin progresele din domeniul radiologic,

extensia extrahepatică este din ce în ce mai frecvent diagnosticată. Probabilitatea identificării

extensiei extrahepatice depinde de volumul tumorii primare (84). Acelaşi comportament a fost

identificat şi în lotul studiat. Cel mai frecvente metastaze au fost identificate la nevelul grupelor

ganglionare nonregionale (9,2%), pulmonului (4%) și la nivelul scheletului (4%) (tabel 42).

Extensia peritoneală, suprarenaliană este rară. 79,5% dintre pacienții noștri nu au avut extensie

extrahepatică identificabilă prin simptomatologie sau metode imagistice.

Tromboza venei porte și ale ramurilor sale principale reprezintă un important factor

prognostic și de decizie terapeutică (85-88). Tromboza portală poate apărea prin trei mecanisme

principale: invazie directă a unei tumori, compresiune dată de prezenţa unei tumori sau prin

trombozare directă (89). Prezența acesteia reprezintă o contraindicație absolută pentru terapii

locale, inclusiv pentru TACE/TAE. La pacienții noștri, tromboza portală a fost identificată într-

un procent de 15,8% (figura 61).

Tipul histologic nu reprezintă un factor prognostic sau predictiv pentru CHC la momentul

actual, cu o singură excepție: forma fibrolamelară. Aceast tip histologic este mai des întâlnit la

adolescenți și adulții tineri și are un prognostic negativ prin incidența crescută a cazurilor

diagnosticate în stadiul avansat cu implicare bilobară, multifocală sau forme difuze, infiltrare

portală și metastaze la distanță (90). În concluzie, forma fibrolamelară este o entitate aparte, cu

caractere prognostice și opțiuni terapeutice sistemice diferite de celelalte forme de CHC (91-94) .

În lotul nostru, cea mai frecventă formă a fost cea trabeculară – 18,08%. Celelalte forme

histologice au fost mult mai rare, cu o pondere sub 2%. Se remarcă un număr foarte mare de

cazuri neconfirmate histologic: aproape 75% (tabel 44).

Tratamentul local

Transplantul hepatic reprezintă o soluție optimă de tratament pentru pacienții cu CHC ce

îndeplinesc criteriile UNOS prin faptul că poate vindeca atât boala neoplazică cât și ciroza

hepatică. Factorii independenți asociați cu riscul de recurență după transplantul hepatic sunt

reprezentați de: dimensiunea tumorii și gradul de diferențiere și prezența extensiei osoase. Acești

pacienți trebuie monitorizați cu atenție deoarece tratamentul chirurgical efectuat imediat după

diagnosticul de recurență încă mai poate asigura vindecarea (95). În lotul nostru au fost înrolați

doar doi pacienți tratați prin transplant hepatic. Deși mulți dintre pacienți sunt diagnosticați în

stadii avansate, explicația reală pentru numărul foarte mic de transplante hepatice este dat de

dificultatea efectuării acestei proceduri rezultată din lipsa unei organizări riguroase în ceea ce

privește sistemul donatorilor în România, cât și din dificultatea aplicării unei terapii antivirale

anterior transplantului (lipsa unei compensări complete prin casele de asigurări de sănătate) și

prin dificultatea monitorizării posttransplant. Succesul unui astfel de program rezultă dintr-o

coordonare și centralizare riguroasă, dificil de organizat în sistemul medical actual. Având în

24

vedere numărul redus de cazuri cu transplant hepatic, această variabilă nu a mai fost urmărită în

analizele ulterioare de supraviețuire sau de corelații statistice.

Rezecția hepatică este din ce mai utilizată și studiată în condițiile lipsei acute a organelor

în vederea transplantului hepatic dar și prin prisma rezultatelor din trialurile clinice ce prezintă

eficiența chirurgiei la cazurile atent selectate. În condițiile actuale, în care grefele sunt foarte

rare, se pare ca indicația de elecție a transplantului rămâne pacientul cu CHC de dimensiuni mici

și uninodular, pentru a asigura o rată de succes cât mai mare (96). Celelelte cazuri care nu se

pliază pe aceste recomandări dar care rămân în criteriile de operabilitate, trebuie direcționate

către rezecțiile chirurgicale. 38 de pacienți (13,9%) au beneficiat de rezecții hepatice (tabel 46).

Ablația prin radiofrecvență rămâne abordarea terapeutică standard pentru pacienții cu

tumori ce nu pot fi abordate chirurgical (în mare parte prin limitele impuse de funcția hepatică

restantă) (97). În principiu, radiofrecvența poate asigura rate de vindecare relativ similare

rezecției hepatice. În lotul nostru, 20 de pacienți (7,3%) au beneficiat de ablația prin

radiofrecvență (tabel 47).

Alte metode ablative folosite la pacienții pe care i-am studiat au fost ablația cu vapori de

apă și ablația prin microunde. Principiul ambelor metode este asemănător ablației prin

radiofrecvență: distrucția prin coagularea a țesutului tumoral. În acest mod se pot obține absolut

echivalente cu ablația prin radiofrecvență dar cu necesitatea aplicării mai multor ședințe (98, 99).

5 (1,8%) dintre pacienții înrolați de noi au fost tratați prin astfel de metode ablative (tabel 48).

Injectarea percutană de etanol este o metodă simplă de tratament, cu o rată redusă a

complicațiilor și se bazează pe principiul coagulării chimice. Un singur pacient din lotul nostru a

fost tratat prin această metodă.

Embolizarea și chemoembolizarea sunt metode de tratament cu o largă utilizare la

pacienții cu stadiul avansat sau cu scopul temporizării evoluției tumorale până la disponibilitatea

unei metode de tratament cu potențial curativ, spre exemplu transplantul hepatic. În lotul nostru,

25 de pacienți (9,2%) au beneficiat de tratament cu TACE/TAE, dintre care 3 cu DEB. În câteva

situații, tratamentul a fost repetat până la un maxim de 5 proceduri. În cele mai multe situații s-au

utilizat două proceduri de chemoembolizare transarterială (13 pacienți – 4,8%) (tabel 50-52).

În lotul studiat de noi nu s-a regăsit niciun pacient tratat prin radioembolizare. Deşi

metoda este inovativă şi cu rezultate promiţătoare, preţul acesteia rămâne încă prohibitiv pentru

pacienţii români.

Tratamentele locale rămân singurele opțiuni de tratament cu potențial curativ. Deși în

anumite situații am observat o utilizare abuzivă (pe stadii avansate), probabil că această atitudine

derivă și din rezultatele nesatisfăcătoare ale terapiei sistemice. Pe de altă parte, se observă și

utilizarea terapiilor sistemice în stadii incipiente și intermediare, unde metode cu o rată mai mare

de răspuns ar putea fi utilizate. În mare parte, această atitudine derivă din atitudinea rezervată

față de pacienții cu risc operator înalt sau din indisponibilitatea unor anumite metode de

tratament din centrele respective.

În studiul SHARP (35), anterior înrolării, 29% dintre pacienți au beneficiat de TACE,

19% de rezecție hepatică, 9% de PEI, 6% de RFA, 4% de radioterapie pe metastazele

extrahepatice pe brațul cu tratament sistemc și procente similare pe brațul cu placebo.

Dintre cei care au beneficiat de terapii locale, observăm că în majoritatea situațiilor s-a

preferat utilizarea rezecției segmentare (13,9%), urmată de chemoembolizarea transarterială și

ablația prin radiofrecvență.

Am analizat complicații terapiilor locale, în funcție de fiecare metodă în parte. Așa cum

era de așteptat, fiecare metodă de tratament este grevată de complicații specifice. Spre exemplu,

25

chemoembolizarea transarterială se poate complica cu decompensări vasculare, iar rezecţiile

hepatice cu insuficienţe hepatice acute, eventraţii postoperatorii, supuraţii de plagă ,etc.

Intervalul liber de boală, calculat la pacienții ce au beneficiat de terapii locale a fost de

28,6 luni cu o deviație standard de 2,2 luni (figura 63).

Tratamentul sistemic

Terapia sistemică cea mai utilizată, așa cum ne așteptam, a fost cea cu sorafenib. Cu toate

acestea, observăm utilizarea unor scheme de tratament inedite, unele chiar fără un suport

științific de calitate. Spre exemplu, combinații precum Carboplatin + Gemcitabină, Cisplatin + 5-

Fluorouracil, 5-Fluorouracil monoterapie sunt tratament utilizate mai degrabă în boli tumori

precum cele bilio-pancreatice. Terapia cu antracicline este mai puternic susținută de datele

clinice și, în orice caz, a fost opțiunea de preferat înaintea indroducerii tratamentului cu

sorafenib. Am analizat cu atenție cazurile în care s-a preferat alegerea acestor opțiuni terapeutice

și am ajuns la concluzia că au fost oferite ca opțiuni de tratament în situațiile în care tratamentul

cu sorafenib a fost aprobat cu dificultate. 135 de pacienți, adică 54,7% din total, au beneficiat de

terapia cu sorafenib (figura 64).

Toţi pacienţii care au efectuat tratament cu sorafenib au început tratamentul cu doza

maximă de 800mg (200mg x 4/zi), indiferent de stadiu, status clinic, etc. La 11 (8,14%) pacienţi

a fost necesară reducerea dozei de sorafenib de la 800 mg/zi la 400 mg/zi. Reducerea dozei a

fost necesară pentru a controla reacţiile adverse. O a doua reducere de doză a fost necesară la 7

(5,18%) pacienţi. Tratament a fost întrerupt din cauza toxicităţii la un singur pacient.

Obiectivul major al terapiei sistemice rămâne stabilizarea bolii în condițiile obținerii unei

calități a vieții satisfăcătoare. În lipsa unor rezultate spectaculoase, pacientul trebuie ferit de

efectele adverse ale terapiei sistemice cu sorafenib, unele putând avea chiar un impact sever pe

calitatea vieții. Spre exemplu, eritrodisestezia palmo-plantară (sindromul mână-picior) de gradul

III și IV cunduc la imobilizarea pacientului la pat (ECOG=3), pacientul neputând fi capabil să se

autoîngrijească. Pentru definirea categoriilor de răspuns am utilizat criteriile RECIST 1.1. Mai

mult, având în vedere faptul că evaluarea imagistică s-a făcut, cel mai adesea, la un interval de 3

luni, pentru a defini categoria de răspuns am impus ca beneficiul la tratament să se mențină pe o

perioadă de cel puțin 6 luni. La 49,65% dintre pacienți s-a obținut o stabilizare a neoplaziei, la

0,7% răspuns complet și la 3,5% un răspuns parțial. Aceste rezultate se traduc într-un beneficiu

clinic de 53,8% (beneficiul clinic este definit ca suma dintre răspunsul complet, răspunsul parțial

și boala stabilă, toate menținute pe o perioadă de timp de minim 6 luni). În acest context, 44,06%

dintre pacienți au avut boală progresivă sub tratament (tabel 57). Prin urmare, acești pacienți nu

au beneficiat de pe urma tratamentului sistemic. La analiza multifactorială s-a încercat urmărirea

factorilor ce ar putea indica lipsa responsivității la tratament.

Ne-a interesat evaluarea funcției hepatice la înrolarea în studiu și evaluarea acesteia la

terminarea studiului (progresia clinică sau radiologică sau toxicitate inacceptabilă). Dorința

noastră a fost de a evalua, cel puțin la cei cu răspuns radiologic, posibilitatea menținerii funcției

hepatice. Cu alte cuvinte, ne-am propus să urmărim posibilul paralelism între menținerea (sau

chiar reducerea) volumului tumoral și menținerea funcției hepatice. În acest mod, putem evalua

impactul evoluției patologiei de bază în timpul terapiei sistemice. Comparând datele din baza

noastră, am observat următoarele tendințe:

- o reducere a categoriei Child-Pugh A de la 47,8% la 36,7%;

26

- o creștere a frecvenței clasei Child-Pugh B de la 43,7% la 49,3%;

- o creștere a frecvenței clasei Child-Pugh C de la 8,5% la 14%.

Prin urmare, odată cu evoluția tumorală apare o alterare semnificativă a funcției hepatice.

În acest context este dificil de evaluat impactul progresiei neoplaziei asupra funcției hepatice în

condițiile în care atât progresia neoplaziei cât și decompensarea cirozei pot contribui în aceași

direcție.

În studiul SHARP (35) efectele adverse cele mai întâlnite au fost împărțite în categorii,

astfel:simptome constituționale (fatigabilitate, pierdere ponderală), evenimente dermatologice

(alopecie, uscăciunea pielii, sindromul mână-picior, pruritus, rash cutant sau descuamare),

evenimente gastrointestinale (anorexie, diaree, greață, vărsături), modificări ale vocii,

hipertensiune arterială, disfuncție hepatică, dureri abdominale și hemoragii. În studiul nostru am

observat aceleași efecte secundare și, în plus, 9 cazuri de pancreatită, trombocitopenii și

pancitopenii. Prin urmare, credem că tratamentul cu terapii sistemice în CHC poate precipita

instalarea pancreatitelor. Ulterior am analizat aceste cazuri și în doar două situații pacienții au

beneficat de TACE, procedură ce se complică adesea cu pancreatita prin refluxul materialului

embolizant. Toxicitatea cutanată este mai puțin prezentă în studiul nostru, în mare parte deoarece

medicii au învățat cum să profilactizeze și să combată apariția acestei complicații. Citopeniile

induse de terapia sistemică nu au fost frecvente, dar atunci când au apărut au fost dificil de

corectat. Toxicitatea digestivă este rară și de cele mai multe ori necesită reducerea dozelor

(figura 66).

Timpul până la progresia simptomatică în studiul SHARP (35) a fost de 4,1 luni iar cea

radiologică de 5,5 luni. Astfel, se pare că simptomele ce denotă progresia neoplaziei, apărute pe

parcursul tratamentului preced progresia radiologică. Timpul până la progresie, în studiul nostru

a fost de 11,6 luni. Am măsurat timpul până la progresie pe criterii radiologice. Există două teorii

ce ar putea explica această amplificare a timpului până la progresie în studiul nostru:

- Deoarece am dorit să urmărim modul cum terapiile sistemice influențează

supraviețuirea atunci când se utilizează în afara indicațiilor standard, o parte a

populației studiate de noi este cea cu stadii mai puțin avansate decât în trialul

SHARP.

- Evaluarea imagistă a fost efectuată la un interval de 3 luni, mult mai rar decât în

trialul mai sus menționat. Prin urmare, orice progresie imagistică survenită în

intrevalul dintre examinări a fost surprinsă mai târziu.

Supraviețuirea genarală a fost de 10,7 luni în studiul SHARP pe brațul cu tratament cu

sorafenib (35) în timp ce supraviețuirea pe brațul placebo a fost de 7,9 luni. În studiul nostru,

supraviețuirea generală a fost de 37,8 luni (tabel 63). Aceste date superioare au aceeași explicație

pe care am oferit-o pentru timpul până la progresie: înrolarea de stadii cu un prognostic mai bun,

indiferent de tratamentul aplicat.

Analiza supravieţuirii în funcţie de variabilele urmărite (obiectiv principal)

Nu au existat diferențe de supraviețuire semnificative între cele două centre de tratament

(Iaşi şi Bucureşti). Având în vedere că ambele centre urmează aceleaşi protocoale de tratament,

supravieţuirile similare erau aşteptate.

27

Nu au existat diferențe de supraviețuire între categoriile de vârstă. Atunci când am

analizat supraviețuirea între sexe, se observă un trend de creștere a supraviețuirii la femei dar

diferențele nu sunt semnificative din punct de vedere statistic (figura 70).

Se observă o diferență de supraviețuire la pacienți, în funcție de mediul de proveniență.

Având în vedere condițiile de viață diferite între cele două categorii populaționale, o astfel de

diferență este de așteptat. Totuși, această diferență nu a fost semnificativă statistic – p=0.29.

Analizând supraviețuirea în funcție de adoptarea obiceiului fumatului, apare o diferență

de supraviețuire în primele luni de urmărire, după care brațele se intersectează. În general, este

cunoscut faptul că terapiile antitumorale funcționează mult mai bine la pacienții nefumători sau

cei care abandonează fumatul după diagnostic. Este posibil ca acest beneficiu în primele luni să

fie unul real și leagat de faptul că tratamentul se continuă până la progresia bolii. În absența unui

tratament eficient de linia a 2-a, acest beneficiu nu mai devine evident. Totuși, diferența nu este

semnificativă din punct de vedere statistic – p=0.35 (figura 73).

Supraviețuirea a fost puternic influențată de consumul de etanol (p<0.001) (tabel 68). La

pacienții ce nu au fost consumatori de etanol supraviețuirea a fost de 38,7 luni, la cei

consumatori cu moderație de 47,7 luni iar la consumatori cronici de 18,4 luni. Prin urmare,

alcoolul consumat în mod cronic influențează în mod negativ prognosticul pacienților, dar este

dificil de aproximat dacă impactul este cauzat de lungul abuz de etanol sau de asocierea acestuia

în timpul tratamentului. Mai mult, există posibilitatea ca mulți dintre pacienți să nu fi declarat

consumul de etanol și atunci interpretarea datelor devine și mai dificilă.

Supraviețuirea a fost mai mică la pacienții cu hepatită virală B și C simultan sau hepatită

virală B și coinfecție virală D, așa cum era de așteptat. Cea mai bună supraviețuire au avut

pacienții cu hepatită virală B. Dacă se adaugă și consumul de etanol la analiză, diferențele de

supraviețuire au și semnificație statistică (p<0.001). Se observă că supraviețuirea pacienților cu

hepatită C a fost de 38,5 luni, în timp ce la pacienții cu hepatită C și toxică, supraviețuirea a fost

de doar 28,3 luni (tabel 70).

În urma analizei bazei de date am observat că un procent semnificativ de pacienți sunt

diagnosticați în mod simultan cu CHC și ciroză hepatică. În rma analizei supraviețuirii la acest

grup de pacienți, se observă un prognostic negativ. Pacienții cu diagnostic comun au trăit în

medie 27,5 luni, în timp ce pacienții care erau cunoscuți cu ciroză au trăit 45,2 luni (tabel 71).

Probabil, diagnosticul comun rezultă și din lipsa de preocupare a pacienților de propria stare de

sănătate și reflectă condiții precare de viață.

O observație interesantă rezultă din analiza supraviețuirii în funcție de confirmarea

diagnosticului (figura 76). Diferența de supraviețuire este semnificativă din punct de vedere

statistic cu un p=0.001, în favoarea celor care au fost confirmați (49 luni vs. 33 luni). Diferența

de supraviețuire rezultă din mai multe ipoteze:

- pacienții ce necesită confirmare sunt în general cei la care diagnosticul este

echivoc: tumori de dimensiuni mici, valori mici ale α- fetoproteinei. Prin

urmare, pacienții cu tumori de mici dimensiuni au supraviețuiri mai bune chiar

și în absența tratamentului, în timp ce pacienții cu valori mici ale α-

fetoproteinei trăiesc mai mult (100).

- Pacienții cu un volum tumoral mare nu sunt confirmați histologic din cauza

riscului de hemoragie și a unei utilități clinice minime.

- Pacienții confirmați histologic primesc aprobările de la CNAS pentru inițierea

tratamentului biologic mult mai ușor.

28

- În concluzie, oricare ar fi ponderea importanței teoriilor mai sus menționate,

în mod clar pacienții care au tumori hepatice confirmate histologic trăiesc mai

mult.

Analiza supraviețuirii în funcție de stadiul TNM (figura 77)a dus la formularea

următoarelor concluzii:

o dimensiunea și raporturile tumorii primare sunt importante în prognosticul

pacienților și acest lucru se observă în special pentru cei cu tumori T4 la care

supraviețuirea este mult mai mică față de celelate tumori;

o supraviețuirea pacienților cu stadiul N1 este cu 11 luni mai mică decât a celor

cu N0;

o supraviețuirea celor cu metastaze la distanță este aceeași cu a celor fără

metastaze;

o Supraviețuirea în funcție de categoriile TNM urmează un tipar de așteptat:

mai bună în stadiile incipiente, cu o scădere către stadiile avansate.

Aceste date susțin teoriile conform cărora, decesul pacienților cu CHC se produce în cele

mai multe cazuri în urma complicațiilor induse de distrucția hepatică progresivă și nu prin

extensia hepatică sistemică. În aceste condiții, credem că trebuie făcute mai multe eforturi în

direcția conservării țesutului hepatic normal, chiar și prin extinderea utilizării tehnicilor locale la

tumori cu extensie extrahepatică. În concluzie, considerăm importantă adaptarea terapiei la

fiecare pacient în parte și, în acest sens, necesară utilizarea comisiilor intredisciplinare în

alegerea secvenței terapeutice optime.

Stadiul BCLC este unul dintre cei mai importanți factori prognostici, prin înglobarea atât

a stadiului tumoral, cât și a funcției hepatice și a statusului general de sănătate. În studiul nostru,

supraviețuirea în stadiul incipient a fost de 55,7 luni, în stadiul intermediar 54,1 luni, în stadiul

avansat 31,4 luni și 8,7 luni în stadiul terminal. Diferențele de supraviețuire sunt semnificative

din punct de vedere statistic (p<0.001) (figura 78).

Așa cum era de așteptat, nu există o semnificație statistică a diferențleor de supraviețuire

în funcție de localizarea metastazelor extrahepatice (p=0.16). Cu toate acestea, putem observa

câteva asocieri interesante. Spre exemplu, supraviețuirea pacienților cu pleurezie sau ascită

neoplazică (confirmată prin pozitivitatea celulară) trăiesc mult mai puțin decât ceilalți pacienți:

7,2 luni versus 37,8 luni în populația generală (tabel 77).

În mod semnificativ (p<0.001), supraviețuirea pacienților a fost influențată de prezența

trombozei portale, indiferent de alți factori (figura 79). Această tendință este una așteptată pe

baza datelor din literatură (101) dar și prin faptul că pentru că tromboza portală poate reprezenta

o contraindicație a aplicării terapiilor locale, indiferent de dimensiunile și localizarea tumorii, a

funcției hepatice restante sau a stării generale de sănătate. Din nefericire, acești pacienți nu pot

beneficia de pe urma terapiilor locale în aceeași măsură cu ceilalți pacienți (85). Mai mult,

troboza portală se asociază cu multiple complicații ulterioare ce pot contribui la reducerea

supraviețuirii pacienților (102).

În studiul nostru, categoria Child-Pugh a fost un important factor prognostic.

Supraviețuirea a fost de 48 luni în clasa A, 24,2 luni în clasa B și 11,1 luni în clasa C. Deci,

funcția hepatică la recrutare reprezintă unul dintre cei mai importanți factori prognostici. Scorul

Child-Pugh poate influența supraviețuirea în două moduri:

o în funcție de scorul Child-Pugh sunt determinate deciziile medicale și șansele

de a beneficia de un tratament cu potențial curativ (spre exemplu, transplantul

hepatic);

29

o funcția hepatică restantă poate influența supraviețuirea în mod direct, mulți

pacienți cu ciroze decompensate decedând ca urmare a progresiei bolii de

bază și nu a evoluției CHC;

o rezultatele terapiilor locale depind de scorul Child-Pugh, în sensul în care

succesul terapeutic este mai frecvent obținut la cei cu o bună funcție hepatică

(103).

Deisgn-ul trialurilor clinice în CHC, fie că este vorba despre studii de fază I, II sau III,

trebuie să folosească stadializarea BCLC în selecția populației și stratificarea acesteia. Una dintre

componenetele principale ale acestei stadializări este scorul ECOG (104). În studiul nostru,

stadiul BCLC este un important factor prognostic (p<0.001). Supraviețuirea a fost mai mare de

60 de luni la cei asimptomatici și sub 2,6 luni la cei cu ECOG=4 (figura 81).

În încercarea de a stratifica factorii prognostici, cu scopul de a selecționa pacienții înrolați

în studii, Attali și colab. (105) au arătat că cei mai importanți factori de prognostic negativ, în

ordinea importanței lor, au fost: encefalopatia hepatică, consumul de etanol, nivelul ASAT, BUN

și al bilirubinei totale. Datele din studiul nostru, deși semnificative statistic (p<0.001) sunt dificil

de interpretat în contextul în care supraviețuirea pacienților cu encefalopatie grad 3 este mai

mare decât a celor cu encefalopatie grad 2. Totuși, absența encefalopatiei la înrolare este asociată

cu cea mai bună supraviețuire de 40,4 luni (tabel 81).

În studiul nostru, varicele esofagiene au reprezentat un important factor prognostic,

supraviețuirea celor cu varice grad 4 fiind sub 19 luni, în timp ce supraviețuirea celor fără varice

esofagiene a fost peste 41 luni (tabel 82).

Prezența ascitei este un important factor prognostic și de decizie terapeutică, însă

prezența sa poate fi multifactorială (ciroză, extensie peritoneală, complicație terapeutică), prin

urmare semnificația sa clinică poate varia. În studiul nostru, nu au existat diferențe semnificative

între categoriile alese de noi pentru a defini cantitatea lichidului de ascită (deși definirea acesteia

pe criterii imagistice rămâne o problemă de reproductibilitate). Totuși, se observă o diferență

semnificativă statistic (p<0.001) între pacienții care au avut ascită, indiferent de gradul acesteia

și cei care nu au avut ascită. În ceea ce privește aspectul lichidului de ascită, datele noastre arată

o diferență de supraviețuire între cei cu și fără ascită hemoragică (22,6 luni vs. 38,2 luni) dar

datele nu au semnificație statistică (p=0.56) probabil din cauza numărului mic de pacienți cu

ascită hemoragică (tabelele 83 şi 83). Hemoragia intraperitoneală poate fi oprită prin

chemoembolizarea în urgență, indiferent de nivelul bilurubinei (106). Din păcate, din cauza

dificultăților de comunicare dintre unitățile spitalicești și al resurselor limitate, pacienții noștri nu

au beneficiat de o asemenea abordare.

Sindromul hepatorenal reprezintă un factor de prognostic negativ semnificativ (p<0.001)

în studiul nostru și o complicație majoră a cirozei (tabel 85). Profilaxia primară a peritonitei

bacteriene spontane poate amâna apariția sindromului hepatorenal și crește supraviețuirea (107).

Din acest motiv, am adoptat în managementul pacienților cu CHC o atitudine profilactică a

sindromului hepatorenal. În plus, deși tratamentul sindromului este dificil și rareori încununat de

succes, reușim să reevaluăm pacientul în astfel de situații pentru a putea oferi opțiuni de

tratament adaptate fiecărui pacient în parte (108).

Supraviețuirea pacienților a fost analizată în funcție de valorile AFP la înrolare și la

terminarea studiului. Din punctul nostru de vedere, datele nu au semnificație pentru valorile la

înrolare (p=0.23) dar au semnificație pentru valorile la ieșirea din studiu (progresie, deces), aşa

cum se observă în tabelele 86 – 89. Prin urmare, credem că valorile AFP nu au impact prognostic

30

nici măcar pentru neoplaziile ce exprimă AFP, cu excepția prognosticului pe termen scurt.

Categoria cu cea mai mică supraviețuire a fost a pacienților cu AFP cuprins între 100 și 400.

Tratamentul local rămâne baza terapiei cu potențial curativ. În mod clar, pacienții care au

beneficiat de tratament local au o supraviețuire mai bună, mai ales prin selectarea cazurilor. În

brațul cu tratament local supraviețuirea a fost de 54,5 luni, față de 30,3 luni în populația fără

tratament local (figura 84). În concluzie, scopul monitorizării pacienților cu ciroză trebuie să fie

diagnosticul în condiții ce să permită utilizarea terapiilor curative. În plus, la cei cu boală extinsă,

un obiectiv nobil este încercarea de a converti boala la operabilitate.

În studiul nostru, pacienții care au beneficiat de tratament sistemic au avut o supraviețuire

inferioară celor fără terapie sistemică. Cel mai probabil, extinderea indicaţiilor tratamentului cu

sorafenib la stadiile incipiente şi intermediare trebuie făcută numai în situaţia în care suntem

siguri că nicio metodă de tratament local nu mai poate fi folosită. Totuși analiza datelor este una

globală și sunt necesare analize particularizate pe stadiile BCLC B și C (tabel 92).

Supraviețuirea pacienților cu tratament suportiv este mai redusă deoarece acești pacienți,

fiind simptomatici, au fost cei cu stadii avansate, ciroze decompensate, etc. Prin urmare, era de

așteptat ca pacienții ce necesită terapie suportică să aibă o supraviețuire mai redusă. Astfel, cei

simptomatici au avut o supraviețuire de 28,6 luni, în timp ce pacienții asimptomatici au avut o

supraviețuire medie de 47,1 luni (tabel 93).

Răspunsul la tratament a fost evaluat pe criteriile RECIST 1.1. Pentru a defini o categorie

de răspuns, acesta a trebuit să se mențină pe o perioadă de minim 6 luni. Răspunsul complet și

parțial nu pot fi evaluate cu exactitate deoarece au fost un număr mic de cazuri: unul pentru

răspunsul complet, respectiv 5 pentru cel parțial și niciun eveniment (decese) nu a fost notat la

cele două categorii. Boala stabilă a fost observată la 71 de pacienți dintre care au decedat 37 la

finalul studiului iar mediana supraviețuirii a fost de 36,7 luni. La pacienții cu boală progresivă,

mediana supraviețuirii a fost de 25,4 luni (63 de pacienți și 60 de evenimente) (tabel 94).

Categoriile Child-Pugh la terminarea tratamentului pot fi utilizate ca factori prognostici

pe termen scurt. Clasa A a avut o supraviețuire de 56 luni, clasa B de 25,5 luni iar clasa C de

12,5 luni (figura 88). Diferențele de supraviețuire sunt semnificative din punct de vedere statistic

(p<0.001).

Stadiul BCLC-A a fost slab reprezentat şi datele trebuie interpretate cu precauţie. În orice

caz, supravieţuirea pacienţilor ce au beneficiat doar de tratament sistemic este mult inferioară

categoriilor ce au benificiat de tratament local. Este de aşteptat ca pacienţii ce nu pot beneficia de

terapii locale (cel mai probabil din motive operatorii şi nu de rezecabilitate) să trăiască mai puţin.

Diferenţa, semnificativă din punct de vedere statistic (p=0.002), reflectă importanţa tehnicilor

locale în prelungirea supravieţuirii la aceşti pacienţi (figura 89).

Diferenţele de supravieţuire din stadiul BCLC-B nu au fost semnificative din punct de

vedere statistic. Aşa cum era de aşteptat, stadiul intermediar este unul dintre cele mai heterogene

stagii iar datele de supravieţuire reflectă absenţa unei metode de tratament ce ar putea produce

rezultate superioare. Mai mult, pacienţii ce nu au beneficiat de tratament au o supravieţuire

superioară (figura 90). Acest rezultat aparent paradoxal are o explicaţie clinică derivată din

absenţa unui diagnostic de certitudine (histopatologic). Prin riscurile implicate de biopsia

hepatică, marea majoritate a pacienţilor sunt luaţi în evidenţă doar pe criterii imagistice şi

serologice. În marea majoritate a situaţiilor, aceşti pacienţi sunt urmăriţi pentru a observa

caracterul evolutiv al leziunilor suspecte. Acestea se dovedesc, de multe ori, a fi macronoduli de

regenerare.

31

Chiar şi în stadiul BCLC-C rezultatele terapiilor locale par a fi superioare (figura 91). În

mare parte, terapiile locale precum TACE sunt limitate de existenţa unui centru cu radiologie

intervenţională şi de anumite limitări ale bolii precum tromboza portală. Prin urmare, diferenţele

de supravieţuire pot deriva din diferenţele de prognostic natural al pacienţilor selectaţi pentru

proceduri locale.

Cele mai bune rezultate s-au obţinut la pacienţii care au beneficiat de tratament local sau

o combinaţie de tratament local şi sistemic.

La pacienţii cu funcţie hepatică modificată (Child-Pugh B), tratamentul local sau

combinaţia de tratament local şi terapie sistemică a fost superioară tratamentului sistemic singur

(tabel 100).

Din analiza supravieţuirii pacienţilor cu funcţie hepatică depreciată (Child-Pugh C), se

observă că nu există pacienţi trataţi chirurgical în această categorie. Pacienţii ce au utilzat terapie

sistemică au trăit mai mult decât cei ce au fost trataţi doar simptomatic, însă diferenţa nu este

semnificativă din punct de vedere statistic (tabel 101).

Corelaţiile între stadiile BCLC, clasele Child-Pugh şi variabilele studiate

Corelaţiile între stadiile BCLC, clasele Child-Pugh şi variabilele studiate de noi,permit

cuantificarea omogenicităţii bazei de date, a distribuţiei egale a pacienţilor şi pot explica, uneori,

rezultatele obţinute.

Se observă o distribuţie uniformă fumătorilor în categoriile BCLC, în relaţie cu numărul

reprezentanţilor incluşi în categoria respectivă. Astfel, variaţiile sunt de la 14,3% pentru stadiul

incipient, până la 33,3% în stadiul terminal, cu o medie de 19,4%%. Aceeaşi distribuţie omogenă

a fumătorilor se identifică şi pentru categoriile Child-Pugh (tabelele 103 şi 104). Deşi distribuţia

fumătorilor pare a fi uniformă, nu acelaşi lucru putem spune şi despre pacienţii care au declarat

consumul de etanol. Analiza noastră evidenţiază o distribuţie neuniformă a pacienţilor

consumatori de etanol în categoriile BCLC şi Child-Pugh, dar aceste diferenţe au semnificaţie

statistică. Pacienţii ce utilizează în mod abuziv etanolul au populat mai frecvent stadiile avansate

de boală şi prezintă o funcţie hepatică depreciată la înrolarea în studiu. De altfel, aşa cum am

arătat şi în analiza de supravieţuire, abuzul de etanol poate avea un impact negativ în evoluţia

clinică.

În ceea ce priveşte factorii de risc virali, tabelele 109 – 114 arată că, deşi datele nu au o

semnificaţie statistică înaltă, distribuţia pacienţilor cu hepatită virală B a fost relativ uniformă,

dar se evidenţiază o incidenţă redusă în stadiul terminal şi clasa C Child-Pugh. Coinfecţia virală

D a fost relativ rară. Deoarece prognosticul indus de coinfecţia virală D este strâns legat de

infecţia virală B, se observă o distribuţie asemănătoare cu cea a hepatitei virale de tip B. Hepatita

virală C are o distribuţie relativ uniformă în categoriile BCLC şi Child-Pugh. În mod particular,

pacienţii cu hepatită virală C au avut, mai frecvent, o funcţie hepatică depreciată. O analiză de

ansamblu a etiologiei virală, corelată cu categoriile BCLC şi Child-Pugh demonstrează

omogenicitatea distribuţiei pacienţilor în categoriile analizate (tabele 117, 118).

Aşa cum era de aşteptat, pacienţii cu hepatite toxice au fost diagnosticaţi mai frecvent în

stadii avansate de boală (tabele 115, 116).

În tabelele 119 şi 120 putem observa distribuţia pacienţilor cu steatoză hepatică. Numărul

cazurilor este mic, dar atunci când aceasta a fost incriminată, se observă că diagnosticul de CHC

a fost unul incipient iar funcţia hepatică bine conservată. O posibilă explicaţie derivă, probabil,

32

din comportamentul acestor pacienţi de a-şi monitoriza mai frecvent evoluţia patologiei de bază,

ceea ce a permis formularea unui diagnostic precoce.

Scorul ECOG face parte din stadializarea BCLC şi, în acelaşi timp, funcţia hepatică este

cuantificată în cadrul stării generale de sănătate. În tabelele 121 şi 122 observăm că aceste

corelaţii se realizează. În general, pacienţii cu un status de performanţă bun populează stadiile

incipiente de boală şi clasele A şi B Child-Pugh.

În tabelele 123-125 regăsim distribuţia pacienţilor în funcţie de numărul de leziuni şi

dimensiunile acestora în funcţie de clasele Child-Pugh. Observăm că există o distribuţie

uniformă. Astfel, se pare că funcţia hepatică restantă nu a depins atât de mult de volumul

tumoral, cu excepţia tumorilor de foarte mari dimensiuni (mai mari de 10 cm) ce au influenţat

negativ funcţia hepatică. Deoarece datele au semnificaţie statistică, înclinăm să credem că

patologia hepatică de bază influenţează mai mult funcţia hepatică restantă. În plus, tromboza

portală pare a avea un impact semnificativ asupra funcţiei hepatice restante. Tabelul 126

evidenţiază acest lucru, cei mai mulţi pacienţi cu tromboză portală regăsindu-se în clasa C Child-

Pugh.

Tabelele 128-130 subliniază preocuparea confirmării histologice la pacienţii cu tumori în

stadii incipiente şi funcţie hepatică bună. Având în vedere faptul că aceşti pacienţi sunt candidaţi

la terapii invazive, cu potenţial curativ, confirmarea histologică a bolii devine o necesitate. În

ceea ce priveşte tratamentullocal, rezultatele par a fi contradictorii. Observăm că transplantul

hepatic a fost indicat la pacienţi cu stadiul BCLC C (dar cu funcţie hepatică bună). O astfel de

abordare stă şi la baza eşecului acestei metode terapeutice. Rigurozitatea stadializării are o mare

importanţă la pacienţii la care se propune o astfel de abordare. În schimb, indicaţiile de rezecţie

segmentară au fost respectate, cele mai multe cazuri fiind indicate ăn stadiul BCLC-A. Metodele

ablative au fost utilizate preferenţial în stadiile BCLC-B şi C.

Pacienţii cu tratament sistemic se regăsesc în toate stadiile BCLC, în proporţii ce exprimă

distribuţia egală a pacienţilor (tabel 134). Acelaţi lucru poate fi evidenţial şi în corelaţiile cu

funcţia hepatică restantă (tabel 135).

Aşa cum era de aşteptat, tratamentul suportiv a fost utilizat mai mult la pacienţii cu stadii

avansate şi decompensare hepatică severă (tabelele 136-138).

Corelaţiile dintre stadiul BCLC şi răspunsul la tratament arată că (tabelele 139-142):

- nu s-au obţinut beneficii la cei cu stadiul incipient şi terminal (doar boală progresivă).

- la pacienţii cu stadiul intermediar, stabilizarea bolii a fost identificată la 50% dintre

pacienţi iar benificiul clinic s-a observat la la 67,9%.

- în stadiul avansat, s-a obţinut stabilizarea bolii la 55,3% dintre pacienţi dar rata

răspunsului parţial şi complet a fost mai mică decât în stadiul intermediar.

Prin urmare, beneficiul terapiei sistemice, evaluat pe criterii imagistice, se limitează doar

la stadiile intermediare şi avansate.

Efectele toxice ale terapiei sistemice au o distribuţie mai mare în stadiile intermediare şi

avansate. Datele, prezentate în tabelul 143 arată că incidenţa efectelor adverse nu ţine cont de

stadiul bolii. Datele de analiză a toxicităţii la terapia sistemică au semnificaţie statistică

(p=0.031, respetiv p<0.001). Totuşi, la analiza pe clasele Child-Pugh (tabel 146) se observă o

distribuţie, deşi asimetrică, oarecum logică a efectelor adverse. Mai mult, ţinând cont de datele

de farmacokinetică a terapiei sistemice cu sorafenib (109, 110), credem că administrarea în

siguranţă a terapiei cu sorafenib depinde de funcţia hepatică restantă.

Corelaţiile între numărul absolut al deceselor (deci nu supravieţuirea pacienţilor) şi

stadiile BCLC arată o mortalitate de 85,7% pentru stadiul incipient, 51,2% pentru stadiul

33

intermediar, 70,2% pentru stadiul avansat şi 100% pentru stadiul terminal. Valoarea mare a

deceselor în stadiul incipient poate avea mai multe explicaţii dar cea mai plauzibilă este dată de

rata înaltă a complicaţiilor după procedee curative, precum transplantul hepatic. În ceea ce

priveşte corelaţia cu funcţia hepatică restantă, numărul deceselor până la terminarea perioadei de

urmărire a pacienţilor a fost în concordanţă cu gradul afectării hepatice. Mortalitatea la cei cu

clasa C este peste 95%.

Analiza parametrilor hematologici şi biochimici înainte şi după înrolarea în studiu,

comparativ, pe stadiile BCLC şi clasele Child-Pugh

Analiza impactului terapiei sistemice asupra constantelor hematologice şi biochimice

arată , în majoritatea cazurilor, o ameliorarea a funcţiei de sinteză a ficatului pe parcursul terapiei

sistemice şi o deprecierea a markerilor de colestază.

În concluzie, aşa cum au fost formulate obiectivele studiului, conform planului de studiu, am

obţinut următoarele date:

a. În ceea ce priveşte evaluarea funcţiei hepatice pe parcursul studiului:

i. Se constată a depreciere a valorilor markerilor de colestază, deprecierea fiind

semnificativă din punct de vedere statistic şi cu semnificaţie clinică. Odată cu

progresia neoplaziei, sindromul de colestază are cea mai importantă progresie;

ii. Markerii de hepatocitoliză sunt, adesea, crescuţi chiar de la diagnostic. Creşterea

lor a fost lentă şi nu se corelează, din punct de vedere statistic, cu progresia

neoplaziei;

iii. Markerii de sinteză hepatică au fost amelioraţi sub tratamentul sistemic, indiferent

de stadiul neoplaziei sau de funcţia hepatică restantă.

b. În privinţa stabilirii gradului de siguranţă al terapiei cu sorafenib, la pacienţii cu alte

stadii, cu excepţia stadiului BCLC-C sau la cei cu funcţie hepatică depreciată, indiferent

de stadiu, putem afirma că:

i. Administrarea la cei cu stadiul BCLC-B nu numai că s-a făcut în limite de

siguranţă, dar a adus şi un beneficiu de supravieţuire semnificativ. Totuşi, trebuie

remarcat faptul că, prin durata mare de timp a administrării terapiei cu sorafeib la

acest grup, efecte adverse precum pancreatita sau eritrodisestezia palmo-plantară

predomină;

ii. Administrarea la pacienţii cu stadiul BCLC-A nu a adus beneficii, dar lotul nu a

conţinut un număr semnificativ de pacienţi. Nu s-au observat efecte adverse

semnificative. Aceleaşi afirmaţii sunt valabile şi pentru stadiul D.

iii. Se pare că funcţia hepatică restantă a influenţat incidenţa efectelor adverse, dar se

constată că şi la cei cu funcţie hepatică depreciată, administrarea poate fi făcută,

însă este necesară o monitorizare mai atentă. La cei cu Child-Pugh clasa C, se

identifică o incidenţă mai mare a pancitopeniilor şi eritrodisesteziei palmo-

plantare.

34

CAPITOLUL X

Concluzii

1. Carcinomul hepatocelular rămâne o importantă problemă medicală, cu impact social şi

economic, prin incidenţa în continuă creştereşi o mortalitate ridicată. Cu excepţia stadiilor

incipiente şi foarte incipiente, carcinomul hepatocelular este rareori vindecabil. Mai mult,

terapiile moleculare ţintite, deşi aduc un beneficiu de supravieţuire minim, au un preţ de

cost mare.

2. Cei mai importanţi factori prognostici au fost: consumul de etanol, diagnosticul simultan

de ciroză şi carcinom hepatocelular, stadiul BCLC, tromboza venei porte, scorul Child-

Pugh, prezenţa varicelor esofagiene, sindromul hepato-renal.

3. Tratamentul local poate prelungi supravieţuirea pacienţilor chiar şi când se utilizează în

afara standardelor terapeutice. Acest beneficiu derivă, cel mai probabil din faptul că

pacienţii cu CHC mor, cel mai adesea, ca urmare a progresiei locale a neoplaziei şi nu ca o

consecinţă a extensiei extrahepatice. Totuşi, o astfel de atitudine trebuie utilizată cu

precauţie prin individualizarea cazurilor, astfel încât beneficiile tratamentului invaziv să

fie justificate.

4. Eficacitatea terapiei sistemice în stadiile incipiente şi terminale este controversată. În mod

surprinzător, există un beneficiu pe ratele de răspuns la pacienţii cu stadiu intermediar,

corelat cu un beneficiu de supravieţuire. Extinderea indicaţiilor terapiei sistemice cu

sorafenib la stadiile incipiente şi intermediar trebuie făcută cu mare precauţie, mai ales în

condiţiile în care terapiile locale sunt disponibile.

5. Un tratament suportiv de calitate poate prelungi supravieţuirea pacienţilor cu funcţie

hepatică depreciată într-o proporţie chiar mai mare decât terapia sistemică antitumorală.

Aceste date arată că în unele situaţii decesul pacienţilor se produce mai degrabă prin

decompensarea cirozei decât prin progresia neoplaziei. Prin urmare, cea mai bună

abordare a acestor pacienţi este una multidisciplinară de la diagnostic, până la deces.

6. Siguranţa administrării terapiei sistemice ţine mai mult de funcţia hepatică restantă şi nu

de stadiul afecţiunii hepatice. În condiţiile unei metabolizări preponderent hepatice şi

parţial renale, administrarea tratamentului cu sorafenib la pacienţii cu funcţie hepatică

depreciată trebuie efectuată în condiţii de atentă monitorizare.

7. Profilaxia CHC trebuie să devină principala preocupare în România, în condiţiiele unui

tratament ineficient pentru stadiile avansate. Măsurile de profilaxie primară (vaccinarea),

secundară (screening-ul) dar şi lărgirea accesului la terapiile antivirale sunt măsuri

necesare în populaţia noastră.

35

BIBKIOGRAFIE

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Thun M. Cancer statistics. CA Cancer J Clin 2007;57:42-66. 2. Cancer IAfRo. GLOBOCAN 2008. Available from: http://globocan.iarc.fr/. 3. Thomas MB, Zhu AX. Hepatocellular carcinoma: the need for progress. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(13):2892-9. 4. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. The New England journal of medicine. 2008;359(4):378-90. 5. Okuda K. [Epidemiology of hepatocellular carcinoma]. Gan to kagaku ryoho Cancer & chemotherapy. 1996;23(9):1105-15. 6. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011;61(2):69-90. 7. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin YJ, Bell BP. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. Journal of hepatology. 2006;45(4):529-38. 8. Clavien P-A. Malignant Liver Tumors – Current and Emerging Therapies: Blackwell Publishing Ltd; 2010. 9. Jarnagin WR. Management of small hepatocellular carcinoma: a review of transplantation, resection, and ablation. Annals of surgical oncology. 2010;17(5):1226-33. 10. DeVita H, and Rosenberg. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 9th ed: Wolters Kluwer Health, Inc; 2009. 11. Katyal S, Oliver JH, 3rd, Peterson MS, Ferris JV, Carr BS, Baron RL. Extrahepatic metastases of hepatocellular carcinoma. Radiology. 2000;216(3):698-703. 12. Morimoto Y, Nouso K, Wada N, Takeuchi Y, Kinugasa H, Miyahara K, et al. The involvement of platelets in extra-hepatic metastasis of hepatocellular carcinoma. Hepatology research : the official journal of the Japan Society of Hepatology. 2014. 13. Senthilnathan S, Memon K, Lewandowski RJ, Kulik L, Mulcahy MF, Riaz A, et al. Extrahepatic metastases occur in a minority of hepatocellular carcinoma patients treated with locoregional therapies: analyzing patterns of progression in 285 patients. Hepatology. 2012;55(5):1432-42. 14. Longmaid HE, 3rd, Seltzer SE, Costello P, Gordon P. Hepatocellular carcinoma presenting as primary extrahepatic mass on CT. AJR American journal of roentgenology. 1986;146(5):1005-9. 15. Pons F, Varela M, Llovet JM. Staging systems in hepatocellular carcinoma. HPB : the official journal of the International Hepato Pancreato Biliary Association. 2005;7(1):35-41. 16. European Association For The Study Of The L, European Organisation For R, Treatment Of C. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. Journal of hepatology. 2012;56(4):908-43. 17. Truty MJ, Vauthey JN. Surgical resection of high-risk hepatocellular carcinoma: patient selection, preoperative considerations, and operative technique. Annals of surgical oncology. 2010;17(5):1219-25. 18. Pawlik TM, Poon RT, Abdalla EK, Zorzi D, Ikai I, Curley SA, et al. Critical appraisal of the clinical and pathologic predictors of survival after resection of large hepatocellular carcinoma. Archives of surgery. 2005;140(5):450-7; discussion 7-8. 19. Chok KS, Ng KK, Poon RT, Lo CM, Fan ST. Impact of postoperative complications on long-term outcome of curative resection for hepatocellular carcinoma. The British journal of surgery. 2009;96(1):81-7.

36

20. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti F, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. The New England journal of medicine. 1996;334(11):693-9. 21. Hatu G, Brumboiu MI, Gorgan IN, Bocsan IS. Romanian blood donors screening: is it really necessary and/or mandatory? Revista medico-chirurgicala a Societatii de Medici si Naturalisti din Iasi. 2013;117(3):741-6. 22. Pojoga C, Dumitrascu DL, Pascu O, Grigorescu M, Radu C, Damian D. Impaired health-related quality of life in Romanian patients with chronic viral hepatitis before antiviral therapy. European journal of gastroenterology & hepatology. 2004;16(1):27-31. 23. Wang X, Lin SX, Tao J, Wei XQ, Liu YT, Chen YM, et al. Study of liver cirrhosis over ten consecutive years in Southern China. World journal of gastroenterology : WJG. 2014;20(37):13546-55. 24. Fournel I, Cottet V, Binquet C, Jooste V, Faivre J, Bouvier AM, et al. Rural-urban differences in the long-term risk of colorectal cancer after adenoma removal: a population-based study. Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2014;46(4):376-82. 25. Jonas JB, Nangia V, Rietschel M, Paul T, Behere P, Panda-Jonas S. Prevalence of depression, suicidal ideation, alcohol intake and nicotine consumption in rural central India. The central India eye and medical study. PloS one. 2014;9(11):e113550. 26. Angkurawaranon C, Jiraporncharoen W, Chenthanakij B, Doyle P, Nitsch D. Urbanization and non-communicable disease in Southeast Asia: a review of current evidence. Public health. 2014;128(10):886-95. 27. Hatu G, Brumboiu MI, Czernichow P, Bocsan IS. The risk for hepatitis C infection in blood donors in Cluj County, Romania. Transfusion clinique et biologique : journal de la Societe francaise de transfusion sanguine. 2014;21(2):94-7. 28. Luca AS, Dorobat C, Ursu RG, Luca MC, Vata A, Iancu LS. Epidemiological and laboratory features of chronic hepatitis B cases in the interval 2010-2013. Revista medico-chirurgicala a Societatii de Medici si Naturalisti din Iasi. 2014;118(2):479-84. 29. Negro F. Hepatitis D Virus Coinfection and Superinfection. Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 2014;4(11). 30. Sidharthan S, Kottilil S. Mechanisms of alcohol-induced hepatocellular carcinoma. Hepatology international. 2014;8(2):452-7. 31. Donato F, Tagger A, Gelatti U, Parrinello G, Boffetta P, Albertini A, et al. Alcohol and hepatocellular carcinoma: the effect of lifetime intake and hepatitis virus infections in men and women. American journal of epidemiology. 2002;155(4):323-31. 32. Duan XY, Pan Q, Yan SY, Ding WJ, Fan JG, Qiao L. High-saturate-fat diet delays initiation of diethylnitrosamine-induced hepatocellular carcinoma. BMC gastroenterology. 2014;14(1):195. 33. Nishio T, Hatano E, Sakurai T, Taura K, Okuno M, Kasai Y, et al. Impact of Hepatic Steatosis on Disease-Free Survival in Patients with Non-B Non-C Hepatocellular Carcinoma Undergoing Hepatic Resection. Annals of surgical oncology. 2014. 34. Kuper H, Tzonou A, Kaklamani E, Hsieh C-C, Lagiou P, Adami H-O, et al. Tobacco smoking, alcohol consumption and their interaction in the causation of hepatocellular carcinoma. International Journal of Cancer. 2000;85(4):498-502. 35. Llovet JM RS, Mazzaferro V, et al. SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):12. 36. Wu S, Tu R, Liu G, Li H, Zhao Y. Characteristics suggestive of focal Fatty sparing from liver malignancy on ultrasound in liver screening. Ultrasound quarterly. 2014;30(4):276-81.

37

37. Sorrell MF, Belongia EA, Costa J, Gareen IF, Grem JL, Inadomi JM, et al. National Institutes of Health consensus development conference statement: management of hepatitis B. Hepatology. 2009;49(5 Suppl):S4-S12. 38. Nebbia G, Peppa D, Maini MK. Hepatitis B infection: current concepts and future challenges. QJM : monthly journal of the Association of Physicians. 2012;105(2):109-13. 39. Veldt BJ, Heathcote EJ, Wedemeyer H, Reichen J, Hofmann WP, Zeuzem S, et al. Sustained Virologic Response and Clinical Outcomes in Patients with Chronic Hepatitis C and Advanced Fibrosis. Annals of internal medicine. 2007;147(10):677-84. 40. Kau A, Vermehren J, Sarrazin C. Treatment predictors of a sustained virologic response in hepatitis B and C. Journal of hepatology. 2008;49(4):634-51. 41. Chang M-H, Chen C-J, Lai M-S, Hsu H-M, Wu T-C, Kong M-S, et al. Universal Hepatitis B Vaccination in Taiwan and the Incidence of Hepatocellular Carcinoma in Children. New England Journal of Medicine. 1997;336(26):1855-9. 42. El-Serag HB, Tran T, Everhart JE. Diabetes increases the risk of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2004;126(2):460-8. 43. Lai SW, Chen PC, Liao KF, Muo CH, Lin CC, Sung FC. Risk of hepatocellular carcinoma in diabetic patients and risk reduction associated with anti-diabetic therapy: a population-based cohort study. The American journal of gastroenterology. 2012;107(1):46-52. 44. Yeung YP, Lo CM, Liu CL, Wong BC, Fan ST, Wong J. Natural history of untreated nonsurgical hepatocellular carcinoma. The American journal of gastroenterology. 2005;100(9):1995-2004. 45. Schwartz ME, Sung M, Mor E, Fisher A, Popescu I, Fiel I, et al. A multidisciplinary approach to hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Journal of the American College of Surgeons. 1995;180(5):596-603. 46. Bruix J, Llovet JM. Prognostic prediction and treatment strategy in hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2002;35(3):519-24. 47. Levy I, Sherman M. Staging of hepatocellular carcinoma: assessment of the CLIP, Okuda, and Child-Pugh staging systems in a cohort of 257 patients in Toronto. Gut. 2002;50(6):881-5. 48. Salerno F, Merli M, Cazzaniga M, Valeriano V, Rossi P, Lovaria A, et al. MELD score is better than Child–Pugh score in predicting 3-month survival of patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Journal of hepatology. 2002;36(4):494-500. 49. Albers I, Hartmann H, Bircher J, Creutzfeldt W. Superiority of the Child-Pugh Classification to Quantitative Liver Function Tests for Assessing Prognosis of Liver Cirrhosis. Scandinavian journal of gastroenterology. 1989;24(3):269-76. 50. Lee WM. Drug-Induced Hepatotoxicity. New England Journal of Medicine. 2003;349(5):474-85. 51. King PD, Perry MC. Hepatotoxicity of Chemotherapy. The oncologist. 2001;6(2):162-76. 52. King PD, Perry MC. Hepatotoxicity of chemotherapeutic and oncologic agents. Gastroenterology clinics of North America. 1995;24(4):969-90. 53. Lichtman SM, Villani G. Chemotherapy in the elderly: pharmacologic considerations. Cancer control : journal of the Moffitt Cancer Center. 2000;7(6):548-56. 54. Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J, Castéra L, Le Bail B, Adhoute X, et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography (FibroScan): a prospective study. Gut. 2006;55(3):403-8. 55. Shaheen AAM, Wan AF, Myers RP. FibroTest and FibroScan for the Prediction of Hepatitis C-Related Fibrosis: A Systematic Review of Diagnostic Test Accuracy. The American journal of gastroenterology. 2007;102(11):2589-600. 56. Munteanu M, Ratziu V, Morra R, Messous D, Imbert-Bismut F, Poynard T. Noninvasive biomarkers for the screening of fibrosis, steatosis and steatohepatitis in patients with metabolic risk factors: FibroTest-FibroMax experience. Journal of gastrointestinal and liver diseases : JGLD. 2008;17(2):187-91.

38

57. Dolmazashvili E, Zhamutashvili M, Svanidze M, Nizharadze N, Abutidze A. Fibroscan and FibroTest/FibroMax to assess liver fibrosis/cirrhosis in patients with chronic HBV and HCV infection in Georgia. Georgian Med News. 2008(165):83-7. 58. Moitinho E, Escorsell À, Bandi JC, Salmerón JM, García–Pagán JC, Rodés J, et al. Prognostic value of early measurements of portal pressure in acute variceal bleeding. Gastroenterology. 1999;117(3):626-31. 59. Kawano Y, Sasaki A, Kai S, Endo Y, Iwaki K, Uchida H, et al. Short- and long-term outcomes after hepatic resection for hepatocellular carcinoma with concomitant esophageal varices in patients with cirrhosis. Annals of surgical oncology. 2008;15(6):1670-6. 60. Ishizawa T, Hasegawa K, Aoki T, Takahashi M, Inoue Y, Sano K, et al. Neither Multiple Tumors Nor Portal Hypertension Are Surgical Contraindications for Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology. 2008;134(7):1908-16. 61. Lo G-H, Lin C-Y, Lai K-H, Malik U, Ng W-W, Lee F-Y, et al. Endoscopic injection sclerotherapy versus conservative treatment for patients with unresectable hepatocellular carcinoma and bleeding esophageal varices. Gastrointestinal Endoscopy. 1991;37(2):161-4. 62. Bustamante J, Rimola A, Ventura P-J, Navasa M, Cirera I, Reggiardo V, et al. Prognostic significance of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. Journal of hepatology. 1999;30(5):890-5. 63. Romero-Gomez M, Boza F, Garcia-Valdecasas MS, Garciaa E, Aguilar-Reina J. Subclinical hepatic encephalopathy predicts the development of overt hepatic encephalopathy. The American journal of gastroenterology. 2001;96(9):2718-23. 64. Runyon BA, Hoefs JC, Morgan TR. Ascitic fluid analysis in malignancy-related ascites. Hepatology. 1988;8(5):1104-9. 65. Llovet JM, Bustamante J, Castells A, Vilana R, Ayuso MDC, Sala M, et al. Natural history of untreated nonsurgical hepatocellular carcinoma: Rationale for the design and evaluation of therapeutic trials. Hepatology. 1999;29(1):62-7. 66. Leung TWT, Tang AMY, Zee B, Lau WY, Lai PBS, Leung KL, et al. Construction of the Chinese University Prognostic Index for hepatocellular carcinoma and comparison with the TNM staging system, the Okuda staging system, and the Cancer of the Liver Italian Program staging system. Cancer. 2002;94(6):1760-9. 67. Ng CK, Chan MH, Tai MH, Lam CW. Hepatorenal syndrome. The Clinical biochemist Reviews / Australian Association of Clinical Biochemists. 2007;28(1):11-7. 68. Wong F, Leung W, Al Beshir M, Marquez M, Renner EL. The outcome of patients with cirrhosis and Type-1 hepatorenal sydrome treated with liver transplantation. Liver transplantation : official publication of the American Association for the Study of Liver Diseases and the International Liver Transplantation Society. 2014. 69. Schepke M. Hepatorenal syndrome: current diagnostic and therapeutic concepts. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 2007;22 Suppl 8:viii2-viii4. 70. Lu S-N, Wang J-H, Liu S-L, Hung C-H, Chen C-H, Tung H-D, et al. Thrombocytopenia as a surrogate for cirrhosis and a marker for the identification of patients at high-risk for hepatocellular carcinoma. Cancer. 2006;107(9):2212-22. 71. Faivre S, Raymond E, Boucher E, Douillard J, Lim HY, Kim JS, et al. Safety and efficacy of sunitinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: an open-label, multicentre, phase II study. The lancet oncology. 2009;10(8):794-800. 72. Lin MC, Wu CC, Ho WL, Yeh DC, Liu TJ, P'Eng FK. Concomitant splenectomy for hypersplenic thrombocytopenia in hepatic resection for hepatocellular carcinoma. Hepato-gastroenterology. 1999;46(26):630-4.

39

73. Gomez D, Farid S, Malik HZ, Young AL, Toogood GJ, Lodge JPA, et al. Preoperative Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio as a Prognostic Predictor after Curative Resection for Hepatocellular Carcinoma. World journal of surgery. 2008;32(8):1757-62. 74. Halazun KJ, Aldoori A, Malik HZ, Al-Mukhtar A, Prasad KR, Toogood GJ, et al. Elevated preoperative neutrophil to lymphocyte ratio predicts survival following hepatic resection for colorectal liver metastases. European Journal of Surgical Oncology (EJSO). 2008;34(1):55-60. 75. Azab B, Bhatt V, Phookan J, Murukutla S, Kohn N, Terjanian T, et al. Usefulness of the Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio in Predicting Short- and Long-Term Mortality in Breast Cancer Patients. Annals of surgical oncology. 2012;19(1):217-24. 76. Yu M-W, Gladek-Yarborough A, Chiamprasert S, Santella RM, Liaw Y-F, Chen C-J. Cytochrome P450 2E1 and glutathione S-transferase M1 polymorphisms and susceptibility to hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 1995;109(4):1266-73. 77. Yu M-W, Yang S-Y, Pan I-J, Lin C-L, Liu C-J, Liaw Y-F, et al. Polymorphisms in XRCC1 and Glutathione S-Transferase Genes and Hepatitis B–Related Hepatocellular Carcinoma. Journal of the National Cancer Institute. 2003;95(19):1485-8. 78. Chen CJ, Yu MW, Liaw YF, Wang LW, Chiamprasert S, Matin F, et al. Chronic hepatitis B carriers with null genotypes of glutathione S-transferase M1 and T1 polymorphisms who are exposed to aflatoxin are at increased risk of hepatocellular carcinoma. American Journal of Human Genetics. 1996;59(1):128-34. 79. Tiemersma EW, Omer RE, Bunschoten A, van’t Veer P, Kok FJ, Idris MO, et al. Role of Genetic Polymorphism of Glutathione-S-Transferase T1 and Microsomal Epoxide Hydrolase in Aflatoxin-associated Hepatocellular Carcinoma. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2001;10(7):785-91. 80. White DL, Li D, Nurgalieva Z, El-Serag HB. Genetic variants of glutathione S-transferase as possible risk factors for hepatocellular carcinoma: a HuGE systematic review and meta-analysis. American journal of epidemiology. 2008;167(4):377-89. 81. Tong MJ, el-Farra NS, Reikes AR, Co RL. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C. The New England journal of medicine. 1995;332(22):1463-6. 82. Chen SL, Morgan TR. The natural history of hepatitis C virus (HCV) infection. International journal of medical sciences. 2006;3(2):47-52. 83. Degos F, Christidis C, Ganne-Carrie N, Farmachidi JP, Degott C, Guettier C, et al. Hepatitis C virus related cirrhosis: time to occurrence of hepatocellular carcinoma and death. Gut. 2000;47(1):131-6. 84. Cabibbo G, Compilato D, Genco C, Campisi G. Extrahepatic spread of hepatocellular carcinoma. Panminerva Med. 2012;54(4):313-22. 85. Kulik LM, Carr BI, Mulcahy MF, Lewandowski RJ, Atassi B, Ryu RK, et al. Safety and efficacy of 90Y radiotherapy for hepatocellular carcinoma with and without portal vein thrombosis. Hepatology. 2008;47(1):71-81. 86. Chung Y-H, Song IH, Song B-C, Lee GC, Koh MS, Yoon H-K, et al. Combined therapy consisting of intraarterial cisplatin infusion and systemic interferon-α for hepatocellular carcinoma patients with major portal vein thrombosis or distant metastasis. Cancer. 2000;88(9):1986-91. 87. Ando E, Tanaka M, Yamashita F, Kuromatsu R, Yutani S, Fukumori K, et al. Hepatic arterial infusion chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis. Cancer. 2002;95(3):588-95. 88. Georgiades CS, Hong K, D'Angelo M, Geschwind J-FH. Safety and Efficacy of Transarterial Chemoembolization in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma and Portal Vein Thrombosis. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 2005;16(12):1653-9. 89. Valla DC, Condat B. Portal vein thrombosis in adults: pathophysiology, pathogenesis and management. Journal of hepatology. 2000;32(5):865-71.

40

90. Yuen M-F, Cheng C-C, Lauder IJ, Lam S-K, Ooi CG, Lai C-L. Early detection of hepatocellular carcinoma increases the chance of treatment: Hong Kong experience. Hepatology. 2000;31(2):330-5. 91. Soreide O, Czemiak A, Bradpiece H, Bloom S, Blumgart L. Characteristics of fibrolamellar hepatocellular carcinoma. The American Journal of Surgery.151(4):518-23. 92. Craig JR, Peters RL, Edmondson HA, Omata M. Fibrolamellar carcinoma of the liver: A tumor of adolescents and young adults with distinctive clinico-pathologic features. Cancer. 1980;46(2):372-9. 93. Soreide O, Czemiak A, Bradpiece H, Bloom S, Blumgart L. Characteristics of fibrolamellar hepatocellular carcinoma: A study of nine cases and a review of the literature. The American Journal of Surgery. 1986;151(4):518-23. 94. El-Serag HB, Davila JA. Is fibrolamellar carcinoma different from hepatocellular carcinoma? A US population-based study. Hepatology. 2004;39(3):798-803. 95. Roayaie S, Schwartz JD, Sung MW, Emre SH, Miller CM, Gondolesi GE, et al. Recurrence of hepatocellular carcinoma after liver transplant: Patterns and prognosis. Liver Transplantation. 2004;10(4):534-40. 96. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, Andreola S, Pulvirenti A, Bozzetti F, et al. Liver Transplantation for the Treatment of Small Hepatocellular Carcinomas in Patients with Cirrhosis. New England Journal of Medicine. 1996;334(11):693-700. 97. Lencioni R, Cioni D, Crocetti L, Franchini C, Pina CD, Lera J, et al. Early-Stage Hepatocellular Carcinoma in Patients with Cirrhosis: Long-term Results of Percutaneous Image-guided Radiofrequency Ablation. Radiology. 2005;234(3):961-7. 98. Liang P, Dong B, Yu X, Yu D, Wang Y, Feng L, et al. Prognostic Factors for Survival in Patients with Hepatocellular Carcinoma after Percutaneous Microwave Ablation. Radiology. 2005;235(1):299-307. 99. Shibata T, Iimuro Y, Yamamoto Y, Maetani Y, Ametani F, Itoh K, et al. Small Hepatocellular Carcinoma: Comparison of Radio-frequency Ablation and Percutaneous Microwave Coagulation Therapy. Radiology. 2002;223(2):331-7. 100. Nomura F, Ohnishi K, Tanabe Y. Clinical features and prognosis of hepatocellular carcinoma with reference to serum alpha-fetoprotein levels. Analysis of 606 patients. Cancer. 1989;64(8):1700-7. 101. Minagawa M, Makuuchi M, Takayama T, Ohtomo K. Selection criteria for hepatectomy in patients with hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus. Annals of surgery. 2001;233(3):379-84. 102. Cedrone A, Rapaccini GL, Pompili M, Aliotta A, Trombino C, De Luca F, et al. Portal vein thrombosis complicating hepatocellular carcinoma. Value of ultrasound-guided fine-needle biopsy of the thrombus in the therapeutic management. Liver. 1996;16(2):94-8. 103. Georgiades CS, Hong K, D'Angelo M, Geschwind J-FH. Safety and Efficacy of Transarterial Chemoembolization in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma and Portal Vein Thrombosis. Journal of Vascular and Interventional Radiology.16(12):1653-9. 104. Llovet JM, Di Bisceglie AM, Bruix J, Kramer BS, Lencioni R, Zhu AX, et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. Journal of the National Cancer Institute. 2008;100(10):698-711. 105. Attali P, Prod'homme S, Pelletier G, Papoz L, Ink O, Buffet C, et al. Prognostic factors in patients with hepatocellular carcinoma attempts for the selection of patients with prolonged survival. Cancer. 1987;59(12):2108-11. 106. Okazaki M, Higashihara H, Koganemaru F, Nakamura T, Kitsuki H, Hoashi T, et al. Intraperitoneal hemorrhage from hepatocellular carcinoma: emergency chemoembolization or embolization. Radiology. 1991;180(3):647-51. 107. Fernández J, Navasa M, Planas R, Montoliu S, Monfort D, Soriano G, et al. Primary Prophylaxis of Spontaneous Bacterial Peritonitis Delays Hepatorenal Syndrome and Improves Survival in Cirrhosis. Gastroenterology. 2007;133(3):818-24.

41

108. El-Serag HB, Siegel AB, Davila JA, Shaib YH, Cayton-Woody M, McBride R, et al. Treatment and outcomes of treating of hepatocellular carcinoma among Medicare recipients in the United States: A population-based study. Journal of hepatology. 2006;44(1):158-66. 109. Strumberg D, Richly H, Hilger RA, Schleucher N, Korfee S, Tewes M, et al. Phase I clinical and pharmacokinetic study of the Novel Raf kinase and vascular endothelial growth factor receptor inhibitor BAY 43-9006 in patients with advanced refractory solid tumors. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2005;23(5):965-72. 110. van Erp NP, Gelderblom H, Guchelaar HJ. Clinical pharmacokinetics of tyrosine kinase inhibitors. Cancer treatment reviews. 2009;35(8):692-706.

Anexa 3. Activitatea ştiinţifică pe parcursul studiilor doctorale

Articole publicate în domeniul tezei

1. Hepatocellular carcinoma: insights in the biological treatment beyond sorafenib

Bogdan Gafton, Vlad Porumb, Simona Ungurianu, Mihai Vasile Marinca, Corina Cocea, Adina

Croitoru, Gheorghe Balan, Nicolae Miron, Tudor Eliade Ciuleanu, Lucian Miron

JBUON, vol.19, no.3, 2014.

2. Evaluation of Tumor Response to Systemic Therapy in Hepatocellular Carcinoma

B. Gafton, Pârciu Simona, Murguleţ Elena, G. Bălan

Revista Medico-chirurgicala a Societatii de Medici si Naturalisti din Iasi, 2012, Vol. 116, Nr. 4,

[ISBN 0048-7848]

Lucrări în curs de evaluare

Considerente etice în cercetarea la pacienții cu carcinom hepatocelular în România.

Bogdan Gafton, Vlad Porumb, Simona Ungurianu, Mihai Vasile Marinca, Iulian Radu, Adina Croitoru,

Iulia Gramaticu, Lucian Miron, Gheorghe Bălan.

Revista Română de Bioetică.

42

Participări la Conferinţe şi Simpozioane Naţionale cu prezentări orale, postere sau abstracte,

în domeniul tezei:

1. “Hepatocellular carcinoma: treatment perspectives and optimal trial choosing algorithm”,

prezentare orală la CONFER, 2013

2. “Results and complications of systemic therapy in patients with intermediate or advanced

stage of hepatocellular carcinoma (BCLC-B and BCLC-C) and impaired hepatic function

(Child-Pugh B or C)” - abstract prezentare orală la CONFER, 2012

3. “Systemic therapy of hepatocellular cancer” - abstract şi prezentare orală la “Zilele

medicamentului” XXI ed., Iaşi, Mai 2012

4. Response Evaluation in Solid Tumors - abstract şi prezentare orală la Conferinţa

Naţională, Zilele Oncologiei Ieşene, 2011

5. “Systemic therapy of hepatocellular carcinoma - standards and perspectives” - abstract şi

prezentare orală la “Zilele Gastroenterologiei Ieşene”, Iaşi 2011

Autor al unor capitole de cărţi:

1. Autorul capitolului “Terapia sistemica a carcinomului hepatocelular” al cărţii “Curs

intensiv de boli digestive”, [ISBN 978-606-544-154-5]

2. Coautor al cărţii “Oncologie generală”, [ISBN 978-606-544-092-0]