POPA (CHIRILĂ) ELENA-SILVANAAMF ANUL II, CSE

Alcaloizi naturali din opium

Opiumul este extractul din macul alb (Papaver somniferum), utilizat încă din antichitate și până la începutul secolului XX pentru inducerea efectului analgetic. Începând cu a doua jumătate a secolului al XIX-lea s-a observat o creștere a utilizării abuzive a preparatelor medicale ce au la bază opiumul sau a opiumului însuși, în special fumat. Primele mărturii asupra semnelor de toleranță și dependență asociate acestui consum s-au înmulțit, intelectualii epocii publicând descrieri ale beției lor tebaice. Alcaloidul care este la originea proprietăților analgezice ale opiumului este morfina, ce a fost izolată de Sertorner în 1819. La scurt timp după descoperirea acesteia, inventarea seringii hipodermice de către Charles-Gabriel Pravaz a permis utilizarea sa pe cale parenterală. Această veritabilă revoluție în terapeutica afecțiunilor dureroase constituie în același timp punctul de plecare al toxicomaniei la opiaceele moderne. De la începutul secolului XX, consumul de morfină este abandonat în favoarea unuia dintre derivații săi de sinteză: heroina. Acest ester al morfinei a fost sintetizat în 1874 de către C.R. Wright la Saint Mary’s Hospital din Londra. Un chimist german al firmei Bayer, Heinrich Dreser, a reluat în 1898 cercetările abandonate de Wright cu privire la procedeele de sinteză și a experimentat noua substanță pe om.

Opiul și preparatele pe bază de opiu sunt cunoscute de aproape 4000 de ani, fiind folosite ca unele din cele mai vechi remedii ale durerii. În prezent, preparatele de opiu au o utilizare limitată în terapie, fiind folosite în special ca analgezice și antidiareice.

Alcaloizii din opiu fac parte din două grupe structurale diferite:1. alcaloizii cu nucleu morfinanic (subgrupa morfinei) – morfina, codeina, tebaina, neopina și

oripavina.2. alcaloizii cu nucleu izochinolinic – papaverina, noscapina.

Papaver somiferum este o plantă de cultură care cunoaște mai multe varietăți. Fructele sunt denumite capete de mac; cele imature, prin incizare, secretă la exterior un suc alb și lipicios ( latex) care se brumifică în contact cu aerul. Obținerea opiului se realizează prin scarificarea (incizarea) capsulelor de mac ajunse la dimensiunea maximă, dar încă verzi. Latexul alb (câteva picături pentru o capsulă, pentru obținerea unui kg de opiu fiind necesară scarificarea a 20.000 capsule) se coagulează în contact cu aerul. A doua zi perlele de latex se răzuiesc de pe suprafața capsulelor, se aglomerează manual și se lasă să se usuce la soare pentru câteva zile. Se obține opiul brut (opiul propriu zis), de culoare brună, cu miros caracteristic și gust amar. Acesta este prelucrat prin încălzire, coacere și fermentare pentru a obține opiul-preparat (denumit chandu).

Opiul și derivații săi (opiaceele) Opiaceele includ opiaceele naturale (morfina, codeina), semisintetice (heroina, buprenorfina) și

sintetice (mialgin, fortral). Opiaceele sunt prescrise ca analgezice, anestezice, agenți antidiareici sau ca antitusive. Opiul este un exudat obținut din incizia capsulelor înca verzi ale macului alb (Papaver

somniferum album) și conține un amestec de 15 (după alții 20) de alcaloizi care formează familia opiaceelor. Latexul din capsulă se solidifică până a doua zi, se culege, se usucă câteva zile și apoi se aglomerează în bucăți, turte, chifle, batoane cunoscute sub aproape 100 denumiri în lume: este opiul brut cu aspect și miros specific.

Morfina – primele cazuri de intoxicație par să fi fost observate în Germania către 1875, iar ravagiile sale au fost mai accentuate în special la sfârșitul secolului al XIX-lea. Morfina „Lady M” este forma cea mai pură și mai scumpă.

Codeina – derivat din opiul brut, este utilizat în medincină ca antitusiv. Heroinomanii în stare de sevraj fură mai multe flacoane din farmacii și le absorb conținutul în cantități masive.

Heroina – îi revine astăzi primul loc printre intoxicațiile cu opiacee. Heroinei injectate pe cale venoasă i se datorează cel mai adesea moartea prin supradoză (overdose) a drogaților care au ignorat riscurile pe care și le asumau sau se resemnau sub presiunea nevoii de a crește fără încetare dozele pentru un rezultat identic.

Opiaceele, indiferent dacă sunt alcaloizi naturali (morfină, codeină) sau sintetici (heroina) acționează la fel ca peptidele endogene (endorfine, enkefaline) la nivel celular, după fixarea prealabilă pe

1

POPA (CHIRILĂ) ELENA-SILVANAAMF ANUL II, CSE

receptorii opioizi (structuri membranare specifice). Heroina traversează bariera hemato-encefalică mai rapid decât morfina, datorită liposolubilității sale mai mari. Odată ajunsă la nivel cerebral, ea este mai rapid hidrolizată în morfină, care este forma activă de acționare a receptorilor. Metabolismul heroinei, ca de altfel al tuturor opiaceelor naturale, se desfășoară plecând de la morfină, heroina fiind rapid dezacetilată în 6-monoacetil morfină, apoi în morfină. Datorită acestui fapt, demiviața heroinei este foarte scurtă, nedepășind, după unii autori, 3-10 minute; în urină nu se găsesc urme de heroină. Din contră, produsul intermediar 6-monoacetil morfină, care semnalează consumul de heroină, poate fi detectat în urină și la 7 ore după consumul de drog.

2

POPA (CHIRILĂ) ELENA-SILVANAAMF ANUL II, CSE

Alcaloizi din ergot

Cornul secareiCornul secarei (Claviceps purpurea) este o ciupercă fitoparazită din familia Clavicipitaceae,

genul Claviceps, ai cărei scleroți parazitează diferite cereale, mai ales secara. Termenul este folosit cu mai multe sensuri, toate în legătură cu ciuperca parazită: pentru a denumi ciuperca parazită, Claviceps purpurea; pentru a denumi scleroții acesteia, și pentru a denumi boala parazitară respectivă a secarei. Pentru secara parazitată se folosește și denumirea de secară cornută.

Scleroții ciupercii pot ajunge în produsele de panificație prin folosirea făinii obținute din măcinarea unor boabe parazitate. Datorită conținutului ridicat de alcaloizi toxici din cornul secarei (ergotamina, ergotinina etc.), consumul prelungit de cereale contaminate provoacă o intoxicație cronică gravă, numită ergotism sau focul sfântului Anton. De aceea proporția maximă admisă este de 0,1% în grâul alimentar și 0,05% în făină.

SinonimePintenul secarei este un sinonim existent în limba română pentru cornul secarei, folosit cu

aceleași sensuri ca acesta. Ergot (fr. ergot și en. ergot) este un neologism de uz recent în limba română, ca sinonim pentru cornul secarei. Acest neologism este folosit cu aceleași sensuri ca termenii deja existenți (cornul secarei și pintenul secarei).

Organismul propriu-zis al ciupercii Claviceps purpurea este miceliul. Compoziție chimică: în general ergoții conțin:AlcaloiziAlcaloizii din ergot (0,3-1,2%) au la bază diferite nuclee:

Acidul lisergic se găsește sub forma a 2 izomeri optici: acid l-lisergic (activ farmacologic) și acid d-izolisergic (inactiv farmacologic)

Ergolina, cunoscută și sub denumirea de LSA (monoamida acidului lisergic)

Ergometrina (ergonovina, ergobasina), principalul alcaloid din ergot, are proprietăți ocitocice.Alcaloizii clavinici: agroclavina, festuclavina, elimoclavinaAlcaloizii lisergici, derivați ai acidului lisergic Amide simple ale acidului lisergic: ergometrina, ergina

3

POPA (CHIRILĂ) ELENA-SILVANAAMF ANUL II, CSE

Natura radicalilor constituie un criteriu de clasificare a alcaloizilor peptidici. Alcaloizi peptidici: prin oxidarea lor se pune în libertate: acid lisergic sau izolisergic, cetoacid R1 și un aminoacid R2. Aceștia se clasifică în:Grupa/Alcaloidul R1 Aminoacid comun R2 Aminoacid specificErgotamineiergotamina CH3 αhidroxialanina CH2C6H5 fenilalaninăα ergosina CH3 αhidroxialanina CH2CH(CH3)2 leucinăergovalina CH3 αhidroxialanina CH(CH3)2 valinăErgoxineiergostina CH2CH3 α-hidroxivalina CH2C6H5 fenilalaninăα-ergoptina CH2CH3 α-hidroxivalina CH2CH(CH3)2 leucinăergonina CH2CH3 α-hidroxivalina CH(CH3)2 valinăergobutina CH2CH3 α-hidroxivalina CH2CH3 acid α-amino butiricErgotoxineiergocristina CH(CH3)2 metil α-hidroxialanina CH2C6H5 fenilalaninăα-ergocriptina CH(CH3)2 metil α-hidroxialanina CH2CH(CH3)2 leucinăβ-ergocriptina CH(CH3)2 metil α-hidroxialanina CH(CH3</sub)CH2CH3 izoleucinăergocornina CH(CH3)2 metil α-hidroxialanina CH(CH3)2 valinăergobutirina CH(CH3)2 metil α-hidroxialanina CH2CH3 acid α-aminobutiric

Pigmenți antrachinonici Pigmenți de culoare portocaliu-roșiatică: endocrinina, clavorubina. Pigmenți de culoare galben pal: ergocromul și ergocrisina.

Acești pigmenți sunt responsabili de culoarea brun-violet-roșiatică a ergotului.Alți compuși: Lipide, Steroli, Amine (monoamine (metilamină, etilamină, tiramină), diamine

(putresceină, cadaverină)), Aminoacizi (fenilalanină, histidină), Glucide, Săruri minerale.Răspândire și tipuriDistribuția globalăS-a observat influența factorilor de mediu asupra răspândirii ciupercii și a conținutului în

alcaloizi: în Europa predomină alcaloizii ergotaminici; în Ucraina predomină alcaloizi ergotoxinici

Variabilitate geneticăStudiile efectuate au demonstrat existența a 3 tipuri de chemovarietăți:

G1 – prezente pe câmpuri și pajiști (57 tipuri), conidiile de circa 5-8μm, conține alcaloizi de tipul ergotaminei și ergotoxinei;

G2 – în locuri umbroase și umede (41 tipuri), conidii de 7-10 μm, alcaloizi de tipul ergosinei și ergocristinei cu cantități mici de ergocriptină (5-15%);

G3 – specia Spartina anglica (mlaștini sărate), conidii de 10-12 μm alcaloizi de tipul ergocristinei, ergocriptină.

4

POPA (CHIRILĂ) ELENA-SILVANAAMF ANUL II, CSE

Proprietăți fizico-chimice Solubilitate: alcaloizii de tipul ergometrinei sunt substanțe solubile în apă spre deosebire de alcaloizii

peptidici, solubili doar în solvenți apolari (eter). Stabilitate: cele mai stabile combinații sunt cele care includ acidul metansulfonic (mesilați). Izomerie: o proprietate interesantă și care poate fi utilizată în anumite scopuri (extracție, dozare), este

transformarea izomerilor dextro – în izomeri levo, sub acțiunea acizilor foarte slabi (acid acetic). Sub acțiunea alcalilor are loc de asemenea transformarea inversă levo – în dextro.

Efecte farmacologiceAlcaloizii din cornul secarei au o activitate fie agonistă fie antagonistă la nivelul diferiților

receptori: adrenergici, serotoninergici și dopaminergici. Aceste efecte depind de: natura alcaloidului doza acestuia organele (țesuturile) asupra cărora acționează.

Din cauza acestei „nespecificități”, alcaloizii prezintă o mare varietate de acțiuni farmacologice. În general, pot acționa selectiv (amidele acidului lisergic prezintă selectvitate pentru receptorii 5-HT), sau neselectiv, în cazul alcaloizilor peptidici, care acționează atât asupra receptorilor adrenergici, cât și asupra receptorilor dopaminergici. Modificarea structurii chimice poate determina și schimbări la nivelul acțiunii farmacologice:

hidrogenarea are drept efect micșorarea acțiunii agoniste comparativ cu alcaloizii de bază. metilarea în poziția 1 determină o scădere a afinității pentru catecolamine.

În general, alcaloizii naturali cresc activitatea uterului gravid. La administrarea de doze mici, are loc creșterea frecvenței și forței de contracție, urmate de o relaxare. Pe măsura creșterii dozei, contracțiile devin tot mai puternice, mai dese și de durată mai lungă, efectul fiind susținerea contracțiilor. Datorită acestor efecte, alcaloizii pot fi utilizați postpartum pentru oprirea sângerărilor și pentru menținerea contracțiilor.

Efecte asupra aparatului cardiovascularDintre alcaloizii ergotului, ergotamina are efect arteroconstrictor și venoconstrictor. Derivații

hidrogenați ai ergotoxinei determină hipotensiune arterială. Creșterea rapidă a concentrației plasmatice după administrarea injectabilă a ergotaminei și a dihidroergotaminei, duce la o creștere la fel de rapidă a presiunii sanguine, presiune care revine la normal după câteva ore; acest efect se datorează acțiunii asupra receptorilor α2 adrenergici.

Efecte asupra uteruluiDintre toți alcaloizii naturali care au efect asupra uterului, ergometrina este mult mai activă și mai

puțin toxică comparativ cu ergotamina. Ergometrina și derivatul său metilat – metilergometrina – sunt utilizați cel mai des în obstetrică. Ele sunt rapid absorbite chiar și prin administrare orală, vârful plasmatic maxim înregistrându-se între 60-90 minute, timpul de înjumătățire fiind de circa 2 ore (ergometrina). Efectul asupra uterului gravid se observă după 10 minute, în cazul administrării orale.

Efecte în Boala ParkinsonDatorită similarității nucleului ergolinic cu o serie de neurotransmițători (adrenalina, dopamina,

serotonina), anumiți derivați semisintetici și sintetici ai alcaloizilor din ergot sunt folosiți pentru tratarea anumitor simptome ale bolii Parkinson.

Bromocriptina, pe lângă efectele agoniste pe domeniul dopaminergic are și efect inhibitor asupra secreției de prolactină.

Pergolid este folosit de obicei pentru combaterea mișcărilor involuntare care pot apărea la reducerea dozei de levodopa.

5

POPA (CHIRILĂ) ELENA-SILVANAAMF ANUL II, CSE

Efectul anti-parkinsonian a lisurid-ului este similar cu cel a bromocriptinei sau pergolidului.Bromocriptina, un antagonist puternic al receptorilor D2, a fost primul derivat cu nucleu ergolinic

studiat pentru tratarea acestei maladii; se utilizează de obicei ca terapie adjuvantă la bolnavii tratați cu levodopa (pentru micșorarea dozei de levodopa). Lisuridul este un agonist D2, folosit de asemenea la bolnavii tratați cu levodopa.

Alcaloizi puri Ergometrină Ergomet, Maleat de Ergometrină Cofedol

Derivați de semisinteză, sau sinteză Dihidroergotoxina (mesilații ergocristinei, α-ergocriptinei, β-ergocriptinei, ergocornină)

o Secatoxino Redergin

Dihidroergocristina o Brinerdin o Neocrystepin

Bromocriptină o Brocriptin

Nicergolină o Nicerium cpr de 10mg, 15mg, 30mg o Sermion 10mg retras, 30mg, injectabil

6

POPA (CHIRILĂ) ELENA-SILVANAAMF ANUL II, CSE

Benzodiazepine

IstoricBenzodiazepinele reprezintă o familie de substanțe chimice care posedă, în grade diferite,

proprietăți anxiolitice, sedative, miorelaxante, anticonvulsivante, și hipnotice.Din numărul mare în care au fost sintetizate singurele substanțe care au avut o activitate

farmacologică și clinică au fost derivații de 1, 4 benzodiazepină.Prima benzodiazepină clordiazepoxidă a fost sintetizată în 1959, urmată de diazepam.Benzodiazepinele sunt substanțe organice de sinteză care au comun nucleul diazepinic. Cele mai

multe și introduse în terapeutică au nucleul benzodiazepinic de la care s-a dat numele grupei. Ulterior au fost introduse și altele, denumirea corectă a grupului fiind diazepine. Din punct de vedere chimic aparțin la patru mari grupe, prima dintre aestea având 5 subgrupe.

1. Derivați de 1,4-benzodiazepinea) Grupul 1 sau de tip diazepam: clordiazepoxid, diazepam, N-desmetildiazepam, clorazepat,

prazepam, halazepam, pinazepam, medazepam, flurazepam, fludiazepam.b) Grupul 2, derivați de 3-hidroxi-1,4-benzodiazepina: oxazepam, lorazepam, lormetazepam,

temazepamcamazepamc) Grupul 3, derivați de 7-nitro-1,4-benzodiazepine: nitrazepan, flunitrazepam, nimetazepam,

clonazepamd) Grupul 4 derivați 1,2 inelați de 1,4-benzodiazepine, inelul fiind imidazolic (midazolam,

loprazolam) sau tiazolic (estazolam, alprazolam, triazolam)e) Grupul 5 derivați 4,5 inelați oxazolo-1,4-benzodiazepina: oxalolam, cloxazolam, haloxazolam,

ketazolam.2. Derivați de 1,5-benzodiazepina (grupul 6): clobazam, triflubazam, 3. Derivați de 2,3-benzodiazepina (grupul 7): tofisopam.4. Derivați de tieno-1,4-diazepina:

a) grupul 8 sau de tip clotiazepam: clotiazepam, bentazepam.b) grupul 9 derivați de tieno-triazolo-1,4-diazepina:brotizolam, etizolam.Benzodiazepinele de interes terapeutic cuprind un nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu

7 atomi, dintre care 2 atomi de N în pozițiile 1 și 4 (1 și 5 sau 2 și 3 pentru un număr mic de compuși). Sunt caracteristici substituenții 5 aril și 7 Cl, CF3 sau NO2.

1. Benzodiazepinele sunt astăzi printre cele mai utilizate medicamente. Consumul uriaș se explică în primul rând prin stresul care caracterizează viața contemporană, care depășește cu mult limitele anxietății fiziologice. Putem afirma că trăim într-o „epocă a anxietății”.

2. Aceste substanțe au o largă utilizare terapeutică, fiind folosite în diferite afecțiuni neuropsihice însoțite de anxietate. Sunt de elecție în tulburarea anxioasă generalizată, în reacții acute la stres, tulburarea de stres posttraumatic, tulburări de adaptare.Mai puțin folosite în atacul de panică, fobii, tulburările obsesiv-compulsive. De asemenea pot fi

eficace în tratamentul insomniei, pavor nocturn, afecțiuni medicale cu o componentă psihosomatică sau vegetativă: boală ulceroasă, colopatii, astm bronșic, sindrom premenstrual.

Sunt indicate în pregătirea preanestezică și postoperatorie, delirium tremens, stări convulsivante.3. Toleranța și dependența la benzodiazepine constituie motive întemeiate pentru limitarea utilizării

acestor substanțe prin eliberarea lor pe baza prescripției medicale.Cinetica benzodiazepinelor are o importanță majoră în apariția toleranței și dependenței. Astfel,

viteza absorbției are importanță prin faptul că o absorbție rapidă duce la un efect rapid. Astfel, Diazepamul, Medazapamul, Triazolamul, Alprazolamul, se absorb în timp scurt, realizând concentrații plasmatice maxime la 1-2 ore, cu efect rapid. Aceste benzodiazepine cu efect rapid sunt folosite pentru realizarea „beției benzodiazepinice”, fiind folosite adesea cu alcoolul, pentru a obține starea de „high”. Toxicomanii benzodiazepinici realizează episodic starea de beție, fenomen care atestă deja dependența psihică.

7

POPA (CHIRILĂ) ELENA-SILVANAAMF ANUL II, CSE

Timpul de înjumătățire este deosebit de important. Benzodiazepinele cu timp de înjumătățire lung ca Medazepamul, Clordiazepoxid, Diazepamul, produc cumularea în organism și aceasta poate duce la creșterea dozei și toleranței față de anxiolitic.

Astfel, toleranța poate duce la o depășire a dozelor terapeutice de 20-50 de ori.Dependența fizică se evidențiază la oprirea bruscă a tratamentului, cu apariția sindromului de

abstinență. Sindromul de abstinență apare mai repede la benzodiazepinele cu durata scurtă de acțiune: Triazolam, Midazolam, Flurazepam, Oxazepam. Se manifestă prin insomnie, agitație, vărsături, depresie.

4. În baza celor expuse privind dependența, toleranța, sevrajul determinate de folosirea cronică și abuzivă a benzodiazepinelor, se impun măsuri stricte pentru limitarea consumului.

5. Refugiul în dependența toxicomanică, indiferent de motivațiile subiective și de tipul de personalitate, realizează un cerc vicios, cu caracter critic, în cursul căruia are loc degradarea personalității, ceea ce duce la perturbarea relațiilor familiale, profesionale și sociale.

8

POPA (CHIRILĂ) ELENA-SILVANAAMF ANUL II, CSE

Morfina și derivați de morfină

Morfina – scurt istoricÎn 1905 s-a obținut morfina, cu ajutorul opiului brut. Morfina este un alcaloid care se găsește atât

ca o pulbere albă, cristalină cât și ca niște cristale aciculare, incolore care au un gust amar și sunt solubile în apă. În 1827 firma E MERCK & CO aflată în Darmstadt (Germania), a fabricat pentru prima dată cantități ridicate de pulbere de morfină. În 1850 s-a obținut morfina injectabilă. Acest nou mod de administrare a morfinei a fost folosit mai întâi de medici și de farmaciști pentru bolnavi având ca principal scop înlăturarea unor dureri provocate de cancer, infarct miocardic, edem pulmonar acut, intoxicații cu atropină, obstrucții vasculare periferice sau șocuri traumatice.

Morfina (7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol)

DescriereMorfina este principalul agent activ din opiu, concentrația sa în extractul de opiu fiind de 8-14%.

După extracție se prezintă ca prisme albe sau ușor gălbui fiind puțin solubilă în apă și eter, solubilă în alcool amilic, etanol, benzen, cloroform, apă de var și mai puțin solubilă în amoniac. Morfina brută de pe piața ilicită poate avea diferite concentrații, în funcție de metodele de obținere și procedeele de purificare.

Se prezintă ca o pulbere granuloasă, albă, bej, maroniu sau roz. Poate fi întâlnită și sub diferite forme farmaceutice (comprimate, soluții injectabile, supozitoare).

Modalități de consumMorfina se administrează: injectabil; oral (comprimate); prin inhalare (pulberile); sub formă de

supozitoare.Acțiune toxicăMecanismele de producere a efectelor toxice grave, pe care morfinomimeticele le pot genera, sunt

asociate acțiunilor asupra diferiților receptori opioizi.Acțiunile la nivelul receptorilor opioizi sunt: 1. μ – analgezie supraspinală (μ1), depresie

respiratorie (μ2), euforie și dependență fizică; 2. κ – analgezie spinală, mioză, sedare; 3. – disforie, halucinații (efecte psihotomimetice) și stimulare vasomotorie; 4. δ – analgezie și modificări ale comportamentului afectiv.

9

CAS 57-27-2 (anhidru) Cod ATC N02AA01Formulă moleculară brută

C17H19NO3

Masă moleculară 285,338Disponibilitate biologică ~30% (la administrarea orală)Metabolism hepaticTimp de înjumătățire 2-3 oreExcreția sub formă de 2-, 3-, și 6-glucuronid-

morfină în urină (90%) și bilă (10%)Căi de administrare per os, subcutanat, intramuscular,

intravevosDoza minimă letală 0,1 g (parenteral); 0,5 g (per os)

POPA (CHIRILĂ) ELENA-SILVANAAMF ANUL II, CSE

În doze terapeutice morfina poate produce: somnolență; indiferență; micșorarea performanțelor mentale; diminuarea mobilității spontane; senzație de caldură; prurit la nivelul feței.

În 10-20% din cazuri aceste efecte sunt resimțite plăcut (rar disforie cu grețuri și vărsături).Indicațiile administrării morfinei:

dureri acute – postoperator, fracturi, infarct miocardic, edem pulmonar acut – în tratament de scurtă durată;

colici rebele (biliare și renale) în asociere cu antispastice pentru antagonizarea hipertoniei; neoplasme; mica chirurgie, preanestezie.

Contraindicațiile administrării morfinei:- cazurile cu limitarea funcției respiratorii (emfizem, cord pulmonar cronic, astm);- insuficiență hepatică severă (aceasta prelungește efectul și crește toxicitatea morfinei);- hipertiroidie;- sarcină și alăptare;- travaliu (provoacă asfixia nou-născuților);- traumatisme craniene (deprimă respirația și crește presiunea LCR);- hipertrofie de prostată (produce retenție de urină);- pancreatită acută;- abdomen acut (maschează evoluția);- copii mai mici de 2 ani.

Derivați ai morfineiMorfină (bază), Acetat de morfină, Citrat de morfină, Bitartrat de morfină, Stearat de morfină,

Ftalat de morfină, Hidrobromidă de morfină, Hidrobromidă de morfină (2 H2O), Clorhidrat de morfină, Clorhidrat de morfină (3 H2O), Iodhidrat de morfină (2 H2O), Lactat de morfină, Monohidrat de morfină, Nitrat de morfină, Morfină fosfat (1/2 H2O), Morfină fosfat (7 H2O), Salicilat de morfină, Morfină fenilpropionat, Morfină methiliodat, Morfină isobutirat, Hipofosfit de morfină, Sulfat de morfină (5 H2O), Tanat de morfină, Tartrat de morfină (3 H2O), Morfină metilbromidă, Morfină metilsulfonat, Oxid-N-morfină, Oxid-N-morfină chinat, Pseudomorphină

10

POPA (CHIRILĂ) ELENA-SILVANAAMF ANUL II, CSE

Barbituricele

Generalități Barbituricele sunt substanțe cu acțiune sedativ-hipnotică și au fost primii agenți farmacologici cu

această acțiune. Ele influențeaza funcția sistemului nervos central determinând o varietate de efecte, de la sedare moderată la anestezie. Au și efecte anxiolitic, hipnotic și anticonvulsivant, acestea fiind motivele pentru care în trecut, în special abuzul de barbiturice era foarte des întâlnit. Barbituricele au capacitatea de a determina dependență, atât fizică, dar și psihică, însă în prezent se încearcă înlocuirea lor cu benzodiazepine (substanțe mai puțin periculoase). În prezent administrarea barbituricelor se face strict după rețetă medicală specială și doar dacă sunt îndeplinite anumite condiții. Barbituricele acționează central prin potențarea și prelungirea acțiunii unor neurotransmițători cu efect inhibitor pe sistemul nervos central precum și blocarea receptorilor unor substanțe neuroexcitatorii. Din punct de vedere strict funcțional, barbituricele sunt substanțe cu acțiune de lungă durată (6-12 ore) cum este fenobarbitalul, cu durată medie (3-6 ore) cum este amobarbitalul și aprobarbital și cu acțiune scurtă (3 ore) de tipul secobarbital, pentobarbital. Agenții cu acțiune scurtă sunt substanțe liposolubile, efectul lor se instalează mai rapid, au o durată mai scurtă de acțiune și sunt metabolizate în întregime în ficat (unde se formează metaboliți inactivi care vor fi ulterior excretați prin urină). Barbituricele cu acțiune lungă sunt mai puțin liposolubile, ca urmare ele se acumulează relativ lent în țesuturi și se elimină urinar nemetabolizate în procent ridicat. Efectele barbituricelor sunt directe pe sistemul nervos central, însa în mod indirect influențeaza și alte organe și sisteme. La doze mici determină sedare și hipnoză. Efectele depresive pe sistemul nervos central sunt asemănătoare celor induse de etanol. Ele pot induce deprimare respiratorie acționând pe centrii respiratori bulbari, dar și de deprimare cardiovasculară, uneori până la colaps cardiovascular. Barbituricele au început să fie utilizate încă de la începutul anilor 1900, însă popularitatea lor a atins cote maxime în anii 1960-1970, în special în tratamentul anxietății, insomniei și epilepsiei, dar și ca substanțe de abuz (în principal datorită efectului anxiolitic, de reducere a stărilor inhibitorii generale). Barbituricele sunt substanțe periculoase și greu de manevrat deoarece dozele corecte exacte sunt dificil de calculat pentru fiecare pacient în parte și chiar o mică depășire a dozei maxime poate determina apariția unor efecte adverse caracteristice supradozelor. În situații grave se poate ajunge la comă profundă sau chiar moartea pacientului. Utilizarea și abuzul barbituricelor a scăzut mult din 1970, în principal datorită apariției benzodiazepinelor pe piață. Acestea au ajuns să înlocuiască aproape complet barbituricele. Cele mai utilizate barbiturice în prezent sunt: pentobarbital, amobarbital, fenobarbital, tiopental, hexobarbital, secobarbital. Acestea pot fi administrate atât intravenos cât și pe cale orală.

Derivați BarbituriciDescriere Compușii din clasa barbituricelor sunt derivați ai acidului barbituric, ureida ciclică a acidului

malonic. Cercetătorul belgian, Adolf von Baeyer, sintetizează în 1863 acidul barbituric. Descoperirea a survenit în ziua de St. Barbara, așa că el a ales numele „barbiturate” ca o combinație dintre St Barbara și „ureea”. Primul derivat barbituric introdus în terapeutică a fost sintetizat de E. Fischer și Joseph von Meering în1903, acesta fiind acidul dietilbarbituric (dietilmaloniluree, barbital, veronal). În 1912 a fost introdus, acidul feniletilbarbituric (luminal, fenobarbital). Mai târziu au fost descoperiți derivații acidului tiobarbituric, compuși cu liposolubilitate marcată, cu latență și cu o durată de acțiune mai redusă. Următoarele acțiuni ale barbituricelor prezintă importanță clinică:

- hipnotică – caracterizată prin provocarea unui somn profund;

11

POPA (CHIRILĂ) ELENA-SILVANAAMF ANUL II, CSE

- sedativă – acest efect se produce la doze mici;- anticonvulsivantă – prezentată de unii barbiturici (fenobarbital), în doze subhipnotice. Aceasta

acțiune stă la baza folosirii lor ca antiepileptice;- anestezică – caracteristică tiobarbituricilor, care prin administrare i.v. produc anestezie rapidă;

aceștia sunt folosiți uzual ca preanestezici, administrați înainte de aplicarea anestezicelor inhalatorii.

Derivații barbiturici pătrund în organism pe cale digestivă sau parenterală (rar i.v.). Absorbția are loc la nivelul stomacului, intestinului subțire și colonului, fiind ușurata de liposolubililatea acestora. La nivel sangvin barbituricele se pot găsi atât în hematii, cât și în plasmă. În plasmă, o parte se află sub formă liberă, dializabilă, iar altă parte este legată de proteinele plasmatice; în această formă ei sunt vehiculați și distribuiți în țesuturi și organe. Formele nedisociate au selectivitate pentru țesuturile bogate în lipide – lipofilie (SNC, țesut adipos). În cantități mici se distribuie în oase și mușchi, și în cantități mari în țesuturi parenchimatoase (ficat, rinichi). Barbituricele traversează rapid bariera feto-placentară. Sediul principal al biotransformării barbituricelor este reprezentat de ficat, la nivelul microzomilor hepatici și respectiv de ficat, mușchi, plasmă, pentru derivații acidului tiobarbituric. Gradul de biotransformare depinde de liposolubilitate: barbituricii mai puțin liposolubili se biotransformă parțial și apoi sunt excretați în urină; cei liposolubili sunt biotransformați în compuși mai puțin activi, mai polari și ca atare mai ușor de eliminat prin urină. Eliminarea barbituricelor se face în proporția cea mai mare la nivel renal. Derivații barbiturici acționează ca inductori enzimatici: stimulează propria lor biotransformare (ca și biotransformarea altor substanțe), fapt care duce la instalarea toleranței.

12