FIZIOPATOLOGIA TERMOREGLĂRII

T corpului uman este menţinută între limitele normale 36,5-37,10C, cu valori minime la ora 6 dimineaţa şi maxime între orele 16-18.

Termoreglarea - totalitatea mecanismelor prin care T corpului se menţine constantă oricare ar fi modificările termice ale mediului ambiant sau activitatea fizică a subiectului.

În condiţii normale, reglarea T se realizează printr-un mecanism de control de tip feed-back astfel: creşterea temperaturii centrale declanşează mecanismele de pierdere (termoliză), în timp ce scăderea temperaturii centrale stimulează mecanismele de producere şi de conservare a căldurii (termogeneză). Toate aceste mecanisme operează sub controlul centrului termic, situat în hipotalamus (centrul de control termostatic). Există o T critică, constantă, de 37,1 grade C în jurul căreia se produc toate aceste reacţii. Această temperatură critică la care se desfăşoară toate reacţiile metabolice se numeşte set point.

TERMOGENEZA (producerea de căldură) este explicată prin: Frison => întinderea fusurilor musculare determină contracţiile repetitive ==>

creşterea producerii de căldură de 6-7 ori. Activarea sistemului nervos simpatic, cu producerea de adrenalină şi noradrenalină, care cresc imediat rata metabolică celulară cu termogeneză chimică. Hormonii tiroidieni, prin intensificarea activităţii metabolice generale, stimulează producerea de căldură. Termogeneza este un mecanism chimic

Producerea de căldură se realizează prin următoarele mecanisme:

- creşte metabolismului bazal al tuturor celulelor corpului, care depinde în primul rând de hormonii tiroidieni; astfel, intensificarea metabolismului cu 7% determină creşterea temperaturii cu 0,56 grade.

Cei mai mari producători de căldură -- muşchii scheletici, ficatul şi creierul.

TERMOLIZA (pierderea de căldură) proces fizicse realizează prin transmiterea energiei calorice de la nivelul organelor interne la tegumente şi de aici în mediul extern. Astfel, rata de pierdere a căldurii depinde de: - radiaţie (60 %), reprezintă transferul de căldură prin aer sau prin vid, atunci când temperatura ambiantă este mai mică decât temperatura organismului,- conducţie, prin transmiterea căldurii către alte corpuri solide (3 %). Conducţia este influienţată de cantitatea de sânge care irigă tegumentele, astfel creşterea temperaturii corpului determină vasodilataţie cutanată pentru a facilita transferul de căldură la exterior.- convecţia - transferul de căldură favorizat de curenţii de aer, care îndepărtează mereu stratul de aer cald de la suprafaţa pielii (15 %) - evaporare (22 %). Prin transpiraţie se pierd 0,58 kilocalorii de căldură pentru fiecare gram de apă evaporată. Atunci când persoana respectivă nu transpiră, apa se evaporă insensibil, la nivel de piele şi prin plămân (450-600 ml/zi).

TULBURĂRILE HOMEOSTAZIEI TERMICE

Mecanismele termoreglării funcţionează eficient între anumite limite ale temperaturii corpului (360C – 410C). Când aceste limite sunt depăşite într-un sens sau în altul, mecanismele devin mai puţin eficiente şi organismul ajunge să se comporte ca un poikiloterm, pierzând sau câştigând căldură în funcţie de temperatura mediului ambiant. Alterarea homeostaziei termice îmbracă două manifestări:

Hipertermii, tulburare caracterizată prin acumularea de căldură şi creşterea consecutivă a temperaturii corpului sau/şi

Hipotermii, tulburări caracterizate prin pierderi de căldură şi scăderea consecutivă a temperaturii organismului.

Hipertermiile se definesc prin creşterea temperaturii corporale peste 37,5 0C şi pot îmbrăca două aspecte:- supraîncălzirea , dereglarea echilibrului dintre termogeneză şi termoliză în condiţiile unor mecanisme de

termoreglare normale dar depăşite funcţional şi - febra , modificarea nivelului de reglare a centrului termic din hipotalamus

ETIOLOGIE

- infecţii determinate de virusuri, bacterii, paraziţi- boli cu mecanism imun şi autoimun; reacţia de hipersensibilizare la medicamente,- neoplazii maligne,- boli metabolice: criza de gută,- boli endocrine: criza de feocromocitom sau criza tireotoxică,- boli neurologice: hemoragii sau tumori cerebrale, prin hipertensiune intracraniană,- distrugeri de ţesuturi (traumatisme, infarcte, rabdomioliza),

Pirogeni exogeni şi endogeniîn producerea febrei - ca factori declanşatori, substanţe numite pirogeni. După originea lor, pirogenii se clasifică:

pirogeni exogeni, ce provin din afara organismului afectat:- virusuri,- bacterii,- endotoxine ale bacteriilor Gram-negative, Gram-pozitive,- exotoxine, - tuberculină, - medicamente (bleomicină) şi

pirogeni endogeni, produşi în organism ca răspuns la unii stimuli reprezentaţi de inflamaţie, infecţie, procese neoplazice:

- IL-1 cu cele două forme: IL-1 şi IL-,- TNF-, IFN-, IL-6, IL-2.

Iniţial s-a crezut că există un singur pirogen endogen, ulterior s-a demonstrat existenţa unui număr mare de substanţe, produse nu numai de celulele cu potenţial fagocitar (monocite, neutrofile) ci şi de alte celule. De aceea, astăzi se utilizează termenul de citokine pirogene.

Celulele ce produc citokine pirogene sunt: Monocitele (macrofage) circulante, Neutrofilele, Ly B,Fibroblaştii,

- Celulele musculare netede, Celulele Kupffer,Celulele gliale, Keratinocitele.

Deoarece temperatura sângelui care irigă centrul hipotalamic este mai mică decât a acestuia, răspunsul normal al său este de a acţiona în sensul creşterii temperaturii corpului. Persoana are esnzaţia de frig. În acelaşi timp sunt declanşate mecanismele termogenetice (contracţii musculare sub formă de frison) şi se opreşte pierderea de căldură (prin vasoconstricţie cutanată). Atât timp cât persistă factorul care a declanşat modificarea set-point- ului hipotalamic, temperatura corpului este supusă mecanismelor de reglare de tip feed-back , dar în jurul unei valori superioare. Datorită acestor particularităţi, reacţia febrilă se deosebeşte de toate formele de hipertermie.Comutarea nivelului homeotermic la un nivel superior presupune patru etape succesive

în evoluţia febrei:1. Perioada de latenţă: influenţată profund de reactivitatea organismului, această

perioadă presupune acţiunea pirogenilor exogeni, sinteza pirogenilor endogeni precum şi modificările funcţionale asupra termostatului hipotalamic, cu ridicarea nivelului de reglare. Clinic, ceastă perioadă se caracterizează prin piloerecţie, vasoconstricţie cutanată şi în final frison.

2. Perioada de creştere a temperaturii se caracterizează printr-un dezechilibru temporar dintre termogeneză şi termoliză cu intensificarea mecanismelor termogenetice asemănătoare celor adaptării fiziologice la frig. Persoana are o senzaţie de frig; frisonul continuă până când temperatura organismului atinge valoarea noului set-point.

4.perioada de stare: durează atât timp cât noul punct homeotermic este stabilizat, cu restabilirea echilibrului dintre termogeneză şi termoliză, dar posibilităţi limitate de termoreglare.

5. Perioada de scădere a temperaturii este caracterizată printr-un nou dezechilibru în favoarea termolizei. Când factorul piretogen a fost îndepărtat, nivelul set-point-ului hipotalamic revine la un nivel normal; situaţia este asemănătoare cu cea din irigarea hipotalamusului anterior cu un sânge la o temperatură excesiv de înaltă: sunt excitaţi neuronii sensibili la cald, cu declanşarea mecanismelor termolitice de creştere a secreţiei sudorale şi de vasodilataţie.

Scăderea temperaturii se poate realiza :- in lisis: lent şi progresiv- in crisis: rapid şi brusc, cu vasodilataţie cutanată şi transpiraţii profuze bogate în

electroliţi (fluxul sudoral intens împiedică reabsorbţia de Na şi Cl la nivelul canalelor excretorii) ceea ce favorizeazăă dezechilibrul hidro-electrolitic.

Semnificaţia biologică a reacţiei febrileS-a demonstrat că, în anumite limite de temperatură şi la un organism normal, reacţia

febrilă explică o capacitate defensivă superioară a organismului. Ea este considerată un indicator al stării de sănătate. Factorii care acţionează asupra organismului au efecte mult mai grave la persoane cu o reactivitate alterată (canceroşi, caşectici, alcoolici, imunodeprimaţi).Efectele benefice ale temperaturii crescute sunt:

- intensificarea reacţiei inflamatorii,- intensificarea răspunsului imun specific (creşte activitatea limfocitelor T-helper, sinteza de interferon, proliferarea limfocitelor B şi sinteza de anticorpi),- fragilizarea membranei virusurilor, scăderea proliferării virale şi bacteriene; de exemplu rinovirusurile, care dau cele mai frecvente inflamaţii ale tractului respirator superior, îşi opresc proliferarea la temperaturi de peste 37,5 grade.

Efectele dăunătoare ale reacţiei febrile sunt:- apariţia unui dezechilibru hidro-electrolitic prin transpiraţii intense, în stadiul de

scădere a temperaturii,

- scădere ponderală prin hipercatabolism şi anorexie,

- febra necesită o adaptare din partea aparatului cardio-vascular şi respirator: de exemplu, creşterea temperaturii cu 1 grad C determină creşterea frecvenţei cardiace cu 15 bătăi/min. Reacţia febrilă poate fi însoţită de extrasistole determinate de toxine sau de degenerescenţa miocardului prin febra de lungă durată. Deasemenea apare creşterea debitului cardiac şi tahipnee. Acest efect adaptativ, care presupune creşterea consumului cardiac de oxigen, este nociv la persoanele cu afecţiuni preexistente cardiace şi respiratorii, la care febra poate fi un factor adjuvant în decompensarea bolii cardiace.

- Scade hematoza la nivel pulmonar, modificare care poate fi considerată un factor care limitează intensificarea metabolismului general.

- Scăderea secreţiilor digestive, cu consecinţe asupra activităţii motorii (constipaţie) şi de absorbţie a tubului digestiv.

- Creşte rata metabolică, utilizarea de oxigen şi scade funcţia detoxifiantă renală, ceea ce favorizează acidoza metabolică.

- Temperaturile foarte mari determină imunodepresie.

- Temperatura crescută modifică activitatea cerebrală atât prin apariţia edemului cerebral datorită vasodilataţiei cât şi datorită hipoxiei cerebrale - cefaleea;

- La vârstele extreme (bătrâni şi nou-născuţi) consecinţele pot fi mult mai grave, depinzând însă şi de reactivitatea individuală: scade pragul pentru convulsii, pot apare delir şi confuzii.

Pirogenii

Substantele care produc febra sunt numite pirogene si pot fi fie exogene fie endogene. Pirogenii exogeni provin din afara gazdei, in timp ce pirogenii endogeni sunt produsi de gazda, in general ca raspuns la stimuli provocatori, care sunt de obicei declansati de infectie sau inflamatie. Majoritatea pirogenilor exogeni sunt microorganisme, produsele lor sau toxine. Cel mai bine cunoscut tip de pirogen exogen consta dintr-un grup heterogen de molecule care este comun tuturor bacteriilor gram-negative si care este denumit endotoxina (lipopolizaharid, LPZ). LPZ, care se gaseste in membrana externa a tuturor bacteriilor gram-negative, cuprinde lipidul A si un miez polizaharidic, legate de un lant lateral de polizaharid O, compus din unitati repetitive de zaharuri care riaza cu fiecare microorganism gram-negativ. Microorganismele gram-pozitive sunt, de asemenea, surse de pirogeni puternici. Acestia includ acidul lipoteichoic, derit din peretele celular, si peptidoglicani. Cate exo- si enterotoxine produse de tulpini patologice de streptococi si stafilococi se comporta ca superan-tigeni bacterieni - actitori policlonali de limfocite T care se leaga mai degraba de regiunea riabila a receptorului celulei T decat de zona-buzunar care leaga antigeni a receptorului. Aceasta cuplare duce la actirea multor tipuri de celule, rezultand eliberare de mediatori si lezare de tesuturi. Se crede ca aceste toxine contribuie atat la socul toxic stafilococic, cat si la cel streptococic. In vivo, o cantitate minima de 1 ng de LPZ/kg este capabila sa produca febra la oameni; desi nu exista date in vivo pentru oameni, constituentii peretelui celular al bacteriilor gram-pozitive necesita, in general, o cantitate de 2 pana la 3 ori mai mare de material pentru a induce productia de pirogeni endogeni in vitro.In general, pirogenii exogeni actioneaza in principal prin inducerea formarii pirogenilor endogeni pe calea stimularii celulelor gazdei — de obicei monocite si macrofage. Cu toate acestea, distinctia intre pirogenii exogeni si cei endogeni este uneori neclara. De exemplu, LPZ poate actiona direct asupra celulelor endoteliale din creier pentru a genera febra, in timp ce multi produsi exogeni duc la eliberarea de pirogeni endogeni, astfel producand febra. Astfel de substante endogene includ complexe antigen-anticorp cu complementul, produsi de scindare ai complementului, meoliti ai hormonilor steroizi, acizi biliari si unele citokine.Pirogenii endogeni sunt polipeptide produse de o rietate de celule ale gazdei, in special monocite/macrofage. Pirogenii endogeni, produsi fie sistemic, fie local, patrund in circulatie si produc febra prin actiune la nivelul centrului termoreglarii din hipotalamus.Initial s-a crezut ca exista un singur pirogen endogen. Modelul experimental standard utilizeaza injectarea de supernatanti leucocitari sau seruri de la iepuri febrili la iepuri normali. Ulterior s-a descoperit ca exista doi pirogeni endogeni leucocitari: interleukina (IL) la si 1)3. Aceste doua interleukine au o greutate moleculara comuna de aproximativ 17,5 kDa, au o secventa omoloaga de aminoacizi de doar 26% si se leaga de aceiasi receptori. Initial presupuse a fi produse doar de celulele fagocitare, IL-la sau IL-lJ3 sunt de asemenea produse si de celule endoteliale, limfocite B, celule „natural killer\", fibroblasti, celule musculare netede, keratinocite si celule gliale. Din cauza productiei ubicuitare a acestora si a altor interleukine, a polipeptidelor inflamatoare derite din celule si a peptidelor promotoare ale cresterii, un termen mai generic de citokine a fost adoptat cu referire la aceste substante. Citokinele sunt polipeptide reglatoare produse de o mare rietate de celule nucleate. in

mod specific, citokinele sunt produse de monocite/macrofage, limfocite, celule endoteliale, hepatocite, celule epiteliale, keratinocite si fibroblasti, precum si de alte celule. Citokinele actioneaza in mod caracteristic local, declansand efecte autocrine (autostimulante) sau paracrine (stimulare in vecinatate). Atunci cand se gasesc in circulatie, citokinele sunt de obicei prezente in concentratii de pico grame pe mililitru.

Citokinele pirogene majore par a fi IL-la, IL-lJ3, factorul de necroza tumorala a (TNFa), interferonul (IFN) a si IL-6. Cand oricare dintre aceste citokine este administrata intravenos la oameni, in decurs de o ora apar frisoane si febra. IL-la si 1)3 sunt cele mai pirogene, cu temperaturi de 39°C aparand ca raspuns la doze de 1 pana la 10 ng/kg de masa corporala. Doze de 100 ng/kg au cauzat febre mai mari si rigiditate. TNFa produce frisoane si o temperatura de 39°C la doze ce mai mari (50 pana la 100 ng/kg). IL-6 este cea mai putin pirogena dintre aceste citokine, producand o temperatura de 39°C la 10 (ig/kg. IFNa si IFNy au fost administrati in principal pe cale subcutana; prin urmare frisoanele si febra se dezvolta dupa 3 pana la 4 ore. Pe baza criteriului cantitativ, interferonii sunt mai putin potenti decat IL-l sau TNFa si similari cu IL-6. Mai mult, s-au inregistrat scaderi ale gradului de febra la injectii repetate cu interferon. Studii pe soareci modificati genetic au relet ca IL-l si TNFa produc febra prin inducere de IL-6 in creier.

Febra si hipertrmiaFebra este o crestere a temperaturii corporale depasind interlul circadian normal, ca urmare a unei modificari in centrul termoreglarii, localizat in hipotalamusul anterior. O temperatura corporala normala este mentinuta in mod obisnuit, in ciuda riatiilor mediului, prin capacitatea centrului termoreglarii de a echilibra productia de caldura a tesuturilor (in special a muschilor si a ficatului), cu pierderea de caldura. in cazul febrei, echilibrul este deplasat in sensul cresterii temperaturii centrale. Hipertermia este o crestere a temperaturii corporale peste pragul hipotalamic, datorata disiparii insuficiente de caldura (de exemplu, in asociere cu exercitiul fizic, cu medicamentele ce inhibita transpiratia sau cu un mediu foarte cald). In timp ce temperatura „normala\" la oameni se considera a fi 37°C (98,6°F) pe baza obsertiilor originale ale lui Wunderlich facute in urma cu mai mult de 120 de ani, temperatura orala medie globala a indivizilor sanatosi, cu rsta cuprinsa intre 18 si 40 de ani, este de fapt 36,8+0,4° C (98,2+0,7°F), cu o limita inferioara la 6 a.m. si o limita superioara intre 4 si 6 p.m.

Temperatura orala normala maxima la 6 a.m. este 37,2°C (98,9°F) si temperatura orala normala maxima la 4 p.m. este 37,7°C (99,9°F), ambele definind 99% din indivizii normali. Fiind date aceste criterii, o temperatura masurata dimineata, mai mare de 37,2°C (98,9°F) sau o temperatura masurata dupa-amiaza, mai mare de 37,7°C (99,9°F) vor defini o febra. Temperaturile rectale sunt in general mai mari cu 0,6°C (1°F). Temperaturile din esofagul inferior reflecta indeaproape temperatura centrala. Temperatura unui esantion recent recoltat de urina este apropiata de lorile rectale. Ritmul circadian normal de 24 de ore al temperaturii este asociat cu temperaturi riind caracteristic cu 0,5°C (0,9°F), si uneori chiar cu 1°C, intre loarea minima de dimineata si cea maxima de dupa-amiaza. Acest aspect de minima matinala si maxima spre seara este pastrat de obicei in bolile febrile, dar nu si in

hipertermie. La femeile and menstruatie, temperatura matinala este in general mai scazuta in cele 2 saptamani care preceda ovulatia, crescand cu aproximativ 0,6°C (1°F) la ovulatie si ramanand la acest nivel pana cand apare menstra.

In plus, poate exista o riatie sezoniera a temperaturii corpului, in sfarsit, factori fiziologici precum statusul postprandial, sarcina, modificari endocrine si rsta pot influenta temperaturile bazale.

Controlul hipotalamic al temperaturiiTemperatura corpului este controlata de catre hipotalamus. Neuronii, atat din hipotalamusul anterior preoptic, cat si din hipotalamusul posterior, primesc doua tipuri de semnale -unul de la nervii periferici, care reprezinta receptorii pentru cald sau rece si celalalt de la temperatura sangelui care iriga zona. Aceste doua semnale sunt integrate de centrul termoreglarii din hipotalamus, in vederea mentinerii temperaturii normale, intr-un mediu neutru, rata meolica a oamenilor produce considerabil mai multa caldura decat este necesara pentru a mentine temperatura centrala a corpului la 37°C. De aceea, hipotalamusul controleaza temperatura prin mecanismele pierderii de caldura.Grupuri de neuroni din hipotalamusul preoptic/anterior sunt irigati de o retea sculara bogata si permeabila, cu o functie limitata de bariera hematoencef alica. Reteaua sculara specializata este denumita organum sculosum laminae terminalis. Este probabil ca celulele endoteliale ale acestei retele sa elibereze meoliti ai acidului arahidonic, atunci cand sunt expuse la citokinele pirogene endogene din circulatie. Meolitii acidului arahidonic - in principal prostaglandina E2 (PGE2) — probabil difuzeaza apoi in regiunea hipotalamica preoptica/anterioara si declanseaza febra. Este de asemenea posibil ca PGE2 sau alti produsi ai acidului arahidonic sa induca un mesager secund precum AMP ciclic, care la randul lui creste pragul de termoreglare. PGE2 este cea mai puternica dintre deritele acidului arahidonic care produc febra cand este injectata direct in hipotalamus si se crede ca mediaza cresterea pragului de termoreglare. Cu noua „loare de termostat\" mai ridicata, semnalele merg catre diversi nervi eferenti, in special acele fibre simpatice care inerveaza sele sanguine periferice, care la randul lor initiaza soconstrictia si contribuie la conserrea caldurii. Centrul termoreglarii trimite de asemenea semnale cortexului cerebral, initiind modificari comportamentale cum ar fi cautarea unui mediu cald, imbracarea mai multor haine groase sau posturi speciale. Odata cu suntarea circulatiei sanguine de la periferie si aceste modificari comportamentale, temperatura corpului creste de obicei cu 2 pana la 3°C; daca hipotalamusul cere mai multa caldura, se declanseaza tremorul (contractie musculara involuntara) pentru a creste productia de caldura. Combinarea conserrii de caldura cu producerea crescuta a caldurii continua pana cand temperatura sangelui care iriga neuronii din hipotalamusul anterior coincide cu noul „prag de reglaj\". in acel moment, hipotalamusul mentine noua temperatura febrila (ura 17-l).

Simptome associate febreiConform asteptarilor, multe dintre simptomele asociate febrei, incluzand durerea dorsolombara, mialgiile generalizate, artralgiile, anorexia si somnolenta, pot fi reproduse prin infuzii de citokine purificate. Aceste simptome pot fi ameliorate de catre inhibitorii de ciclooxigenaza. Frisoanele, o senzatie de frig aparand in timpul majoritatii starilor febrile, fac parte din raspunsul sistemului nervos central (SNC) la „pragul\" de termoreglare, care cere mai multa caldura. Rigorul, un frison profund, cu

piloerectie („piele de gaina\"), asociat cu clantanitul dintilor si tremor ser este frecnt in infectiile bacteriene, infectiile cu rickettsii si cu protozoare si in gripa (dar nu si in alte infectii virale). Starile septice, infectiile sistemice ca leptospiroza, bruceloza, febra prin muscatura de sobolan, endocardita, malaria si starea septica intermitenta observata in abcese pot produce rigor, ca si limfoamele, leucemiile, carcinomul celular renal si hepa-tomul. Rigorul este, de asemenea, frecnt in febrele induse de medicamente. Transpiratia apare prin activarea mecanismelor de pierdere a caldurii, prin tratament antipiretic, prin atingerea noului „plafon termic\", sau prin eliminarea stimulului febril. Administrarea intermitenta de antipiretice poate exagera oscilatiile temperaturii, astfel determinand senzatie de frig, disconfort si epuizare. Reflexele hipotalamice declanseaza transpiratia, permitand disiparea rapida a caldurii prin evaporare.Modificarile statusului mental si convulsiile sunt frecnte la cei foarte tineri si la cei foarte batrani si la pacientii cu dementa, insuficienta hepatica si insuficienta renala cronica. Progresia de la iriilitate la delir si la obnubilare franca dispare de obicei o data cu cedarea febrei.Convulsiile apar tipic la sugarii si la copin febrili sub 5 ani, fiind frecnte in special la debutul unor boli febrile si la temperaturi mai inalte (> 40° C). Convulsiile febrile la copii nu sunt in mod obligatoriu un semn de boala cerebrala semnificativa, dar o afectiune a SNC trebuie exclusa in aceste cazuri. De asemenea, febra poate precipita atacurile convulsi la pacientii epileptici adulti.

Anamneza Stiinta si arta medicinei se imbina in diagnosticul unei boli febrile. in nici o alta situatie clinica, o anamneza meticuloasa nu este mai importanta. Atentie extrema trebuie acordata cronologiei simptomelor in relatie cu folosirea medicamentelor (incluzand medicamente ce au putut fi administrate fara prescriptia medicului) sau tratamente cum ar fi procedurile chirurgicale sau stomatologice. Este necesara evaluarea exacta a naturii oricarui material protetic si/sau imt. O anamneza ocupationala atenta trebuie sa includa expunerea la animale, gaze toxice, agenti infectiosi potentiali, posibili antigeni, sau contact cu alti indivizi febrili sau infectati acasa, la locul de munca sau la scoala. Un istoric al zonelor geografice in care pacientul a locuit si un istoric al calatoriilor trebuie sa includa deplasarile in timpul serviciului militar. Trebuie determinate obiceiuri neobisnuite, particularitati ale dietei (precum carne cruda sau „in sange\", peste crud, lapte sau branzeturi nepasteurizate) sau contactul cu animale de casa, trebuind silite si practicile si orientarea sexuala, inclusiv precautiile utilizate sau omise. Atentia trebuie indreptata spre utilizarea de tutun, marijuana, droguri intranoase sau alcool; traumatisme, muscaturi de animale, muscaturi de capusa sau alte insecte, transfuzii anterioare, imunizari, alergii medicamentoase sau hipersensibilitati. Un istoric familial atent trebuie sa cuprinda date despre membri ai familiei care au contractat tuberculoza, alte boli febrile sau infectioase, artrita sau boli de colagen, sau simptomatologie familiala neobisnuita, cum ar fi surditate, urticarie, febra si poliserozite, dureri osoase sau anemie. Originea etnica poate fi esentiala. De exemplu, negrii au un risc mai mare decat persoanele de alte rase de a prezenta hemoglobinopatii. Turcii, arabii, armenii si evreii au in special un risc mai mare de a aa febra familiala mediteraneana.

Tipuri de febra

Utilizarea larga a antipireticelor, gluco-corticoizilor si antibioticelor poate modifica tipul febrei, astfel incat febra „clasica\" sa nu mai fie observata. Cu toate acestea, unele tipuri sunt clinic utile. in timp ce variatia circadiana a temperaturii este pastrata si accentuata in cele mai multe stari febrile, o inversare a acestei variatii poate fi observata in febra tifoida si in tuberculoza diseminata. Disocierea temperatura-puls (bradicardie relativa) este intalnita in febra tifoida, ca si in bruceloza, leptospiroza, unele stari febrile medicamentoase si multe stari febrile provocate. Bradicardia in prezenta febrei poate semnifica, de asemenea, tulburari de conducere cardiaca, ca in cazul reumatismului articular acut, bolii Lyme, miocarditei rale sau abceselor inelelor valvulare ce pot complica endocardita bacteriana.Febra poate fi sustinuta, intermitenta, remitenta sau recurenta. O febra sustinuta este cea in care cresterea de temperatura este persistenta, cu variatii minime. in febra intermitenta exista o exagerare a ritmului circadian normal; cand aceasta variatie este extrem de accentuata, febra este denumita hectica sau septica. Tipurile intermitent, hectic si septic sunt frecvente in infectiile profunde sau sistemice, in stari maligne si febre medicamentoase. Cand febra hectica apare zilnic, se utilizeaza uneori termenul de cotidiana.Febra remitenta, in care temperatura scade in fiecare zi, dar nu pana la valori normale, este tipica tuberculozei, bolilor rale, multor infectii bacteriene si unor stari febrile neinfec-tioase. La nou-nascuti, batrani, pacienti cu insuficienta renala sau hepatica cronica, pacienti aflati in tratament cu glucocor-ticoizi sau cu soc bacteriemic, hipotermia poate fi un semn infectie severa, aceste persoane nereusind sa genereze febra.In febra recurenta, episoadele febrile sunt separate de intervale de temperatura normala; cand paroxismele apar in prima si a treia zi, febra se numeste tertiara. Plasmodium vax produce febra tertiara. Febra cuaternara este asociata cu paroxisme in prima si a patra zi si se intalneste in infectii cu Plasmodium malariae. Alte stari febrile recurente apar in infectiile cu Borrelia si in febra data de muscatura de sobolan, ambele fiind asociate cu perioade de febra, urmate de perioade afebrile de mai multe zile si apoi de reaparitia zilelor febrile. Febra Pel-Ebstein, cu perioade febrile de 3-l0 zile, urmate de perioade afebrile de 3-l0 zile, este clasica pentru boala Hodgkin si alte limfoame. Alt tip de febra este cea din neutropenia ciclica, in care febra apare la fiecare 21 de zile si este insotita de neutropenie.Examen fizic Un examen fizic meticulos trebuie repetat la intervale regulate. Toate semnele tale sunt relevante. Temperatura poate fi masurata oral sau rectal, dar trebuie mentinut acelasi loc de masurare. Temperatura axilara este cunoscuta ca fiind inselatoare, la fel ca si temperatura orala dupa ingestia de bauturi reci sau calde, fumat sau hiperventilatie.In unele cazuri, pacientii sunt examinati cu atentie in momentul evaluarii initiale, dar apoi accentul este deplasat spre datele de laborator si alte proceduri diagnostice. Trebuie acordata o atentie particulara unei examinari fizice zilnice (uneori chiar mai frecvent), pana cand diagnosticul este cert si raspunsul anticipat a fost obtinut. Trebuie acordata o atentie speciala tegumentelor, ganglionilor limfatici, ochilor, paturilor unghiale, aparatului cardiovascular, toracelui, abdomenului, aparatului musculoscheletic si sistemului nervos. Examinarea rectala este obligatorie. Penisul, prostata, scrotul si testiculele trebuie examinate atent, iar preputul, daca exista, trebuie retractat. Examinarea pelna trebuie sa fie parte a oricarui examen fizic complet, in cazul femeilor.Investigatii de laborator Exista putine semne si simptome in medicina care sa ridice atatea posibilitati diagnostice ca febra. Daca anamneza, circumstantele epidemiologice sau examenul fizic sugereaza

mai mult decat o simpla infectie rala sau o faringita streptococica, sunt recomandate investigatii de laborator. Ritmul si complexitatea testelor cerute vor fi influentate de evolutia afectiunii, considerentele diagnostice si statusul imun al gazdei. Daca semnele sunt focale sau daca anamneza, datele epidemiologice si examenul clinic sugereaza un anumit diagnostic, atunci investigatiile de laborator pot fi tintite. Daca febra este nediferentiata, „plaja diagnostica\" trebuie largita si este necesara urmarirea anumitor recomandari, prezentate in continuare.Patologia clinica Bateria de teste trebuie sa includa o numaratoare completa a elementelor urate; o numaratoare diferentiata trebuie efectuata manual sau cu un instrument sensibil pentru identificarea eozinofilelor, formelor imature sau in banda, granulatiilor toxice si corpilor Dohle, ultimii trei fiind sugesti pentru infectii bacteriene. Neutropenia poate fi observata in unele infectii rale, in special infectia cu parvorus B19; in reactii medicamentoase; in lupus erite-matos sistemic (LES); in febra tifoida; bruceloza; boli infiltrative ale maduvei osoase, incluzand limfoame, leucemii, tuberculoza si histoplasmoza. Limfocitoza poate fi intalnita in febra tifoida, bruceloza, tuberculoza si infectii rale. Limfocitele atipice sunt observate in multe boli rale, cuprinzand infectia cu rusul Epstein-Barr, citomegalorusul, rusul imunodefi-cientei umane; febra denga; rubeola; varicela; pojar; hepatita rala. Aceasta anomalie apare, de asemenea, in boala serului si toxoplasmoza. Monocitoza se intalneste in febra tifoida, tuberculoza, bruceloza si in limfoame. Eozinofilia se intalneste in reactii de hipersensibilitate la medicamente, boala Hodgkin, insuficienta suprarenala, anumite infectii cu metazoare. Daca afectiunea febrila pare a fi severa sau prelungita, frotiul trebuie examinat cu atentie si trebuie efectuata o teza de sedimentare a hematiilor. Analiza urinei, cu examinarea sedimentului urinar este indicata. Este obligatoriu ca orice acumulare anormala de fluide (pleurala, peritoneala, articulara), chiar daca a fost testata anterior, sa fie reexaminata in prezenta febrei nediagnosticate. Lichidul articular trebuie examinat in vederea prezentei cristalelor. Biopsia de maduva osoasa (nu doar simplul aspirat) pentru analiza histopatologica (precum si pentru cultura) este indicata atunci cand e posibila o infiltratie medulara de catre agenti patogeni sau celule tumorale. Materiile fecale trebuie inspectate pentru determinarea sangerarilor oculte; poate fi indicata si examinarea pentru edentierea leucocitelor fecale, oualor sau parazitilor.Biochimia Trebuie efectuate determinari ale nivelurilor electrolitilor, glucozei, ureei sanguine si creatininei. Testele functionale hepatice sunt indicate de obicei cand eforturile de identificare ale etiologiei febrei par sa nu tina de implicarea unui alt organ. Teste biochimice aditionale (de exemplu, masurarea creatin fosfokinazei) pot fi efectuate pe masura ce investigatiile progreseaza.Microbiologia Frotiurile si culturile realizate dupa recoltari din faringe, uretra, anus, cerx si vagin trebuie obtinute in situatii adecvate. Examenul sputei (coloratie Gram, coloratie pentru bacili acid-alcool rezistenti, culturi) este indicat pentru orice pacient cu febra si tuse. Hemoculturile si culturile din colectii lichidiene anormale sau urina sunt indicate atunci cand se considera ca febra este rezultatul unei afectiuni mai importante decat o simpla infectie rala. Este indicata analiza si cultura lichidului cefalorahidian, daca se observa prezenta meningismului, cefaleei severe sau a unei modificari a statusului psihic.Radiologia O radiografie toracica face parte de obicei din evaluarea de rutina a oricarei boli febrile semnificative.Rezultatul eforturilor diagnostice In majoritatea cazurilor de febra, fie pacientul are o remisiune spontana, fie anamneza, examenul fizic si testele initiale de laborator conduc la diagnostic, in primul

caz se considera de obicei ca o infectie rala a fost cauza febrei. Atunci cand febra continua pentru 2 sau 3 saptamani, perioada in care examenele fizice repetate si testele de laborator sunt echivoce, pacientului i se pune diagnosticul prozoriu de febra de origine neprecizata