New Flupirtine Art 107i-1363 - CMDh position · 2013. 9. 12. · Alte doze şi forme farmaceutice...

Anexa I Lista cu denumirile comerciale, formele farmaceutice, concentraţiile, căile de administrare

ale medicamentelor, deţinătorii autorizaţiei de punere pe piaţă în Statele Membre

1

Statul Membru (în SEE)

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă

Denumire inventată Concentraţia Forma farmaceutică

Calea de administrare

Bulgaria Zentiva k.s. 130 U kabelovn Prague 10237 Czech Republic

Flupizen 100 mg capsule administrare orală

Estonia Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht The Netherlands

KATADOLON 100 mg capsule administrare orală

Germania AbZ-Pharma GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany

Flupirtinmaleat AbZ 100 mg Kapseln

100 mg capsule administrare orală

Germania Aliud Pharma GmbH Gottlieb-Daimler-Str. 19 89150 Laichingen Germany

Flupirtinmaleat AL 100 mg Hartkapseln


Germania AWD.pharma GmbH & Co. KG Wasastr. 50 01445 Radebeul Germany

Awegal inject 164,5 mg / 3 ml

soluţie injectabilă administrare intramusculară


Katadolon inject 164,5 mg / 3 ml

soluţie injectabilă administrare intramusculară


Katadolon Kinderzäpfchen 75 mg supozitor administrare rectală

2






Katadolon Zäpfchen 150 mg supozitor administrare rectală


Trancopal Dolo 100 mg capsule administrare orală


Trancopal Dolo Suppositorien 150 mg supozitor administrare rectală


Katadolon S long 400 mg comprimate cu eliberare prelungită

administrare orală


Katadolon 100 mg capsule administrare orală


Trancolong 400 mg comprimate cu eliberare prelungită

administrare orală


Katadolon retard 400 mg comprimate cu eliberare prelungită

administrare orală

3






Flupirtinmaleat Winthrop 400 mg Retardtabletten

400 mg comprimate cu eliberare prelungită

administrare orală

Germania CT Arzneimittel GmmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany

Flupirtinmaleat-CT 100 mg Hartkapsel


Germania CT Arzneimittel GmmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany

Flupin 100 mg Hartkapseln 100 mg capsule administrare orală

Germania Dr. Kade Pharmazeutische Fabrik GmbH Rigistr. 2 12277 Berlin Germany

Dolokadin einmal täglich 400 mg comprimate cu eliberare prelungită

administrare orală

Germania Hormosan Pharma GmbH Wilhelmshöher Str. 106 60389 Frankfurt Germany

Flupigamma 100 mg Hartkapseln


Germania Hormosan Pharma GmbH Wilhelmshöher Str. 106 60389 Frankfurt Germany

Flupirtinmaleat-Hormosan 100 mg Hartkapseln


Germania MEDA Pharma GmbH & Co. KG Benzstr. 1 61352 Bad Homburg Germany

Flupigil 100 mg Hartkapseln 100 mg capsule administrare orală

4





Germania MEDA Pharma GmbH & Co. KG Benzstr. 1 61352 Bad Homburg Germany

Flupigil 100 mg Hartkapseln 100 mg capsule administrare orală

Germania Midas Pharma GmbH Rheinstr. 49 55218 Ingelheim Germany

Flupirtinmaleat Midas 100 mg Hartkapseln


Germania ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany

Flupirtinmaleat-ratiopharm 100 mg Hartkapsel


Germania ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany

Miflumal 100 mg Hartkapseln 100 mg capsule administrare orală

Germania Vitapharma Generics GmbH Benzstr. 1 61352 Bad Homburg v. d. H. Germany

Flupirtinmaleat Vitapharma 100 mg Hartkapseln



Flupivil 100 mg Hartkapseln 100 mg capsule administrare orală


Flupirtinmaleat Viatris 100 mg Hartkapseln


5





Germania Winthrop Arzneimittel GmbH Brüningstr. 50 65926 Frankfurt am Main Germany

Flupirtinmaleat Winthrop 100 mg Hartkapseln



Flupimal 100 mg Hertkapseln 100 mg capsule administrare orală


Flupsadim 100 mg Hartkapseln 100 mg capsule administrare orală


Miphaflumix 100 mg Hartkapseln



Fluporol 100 mg Hartkapseln 100 mg capsule administrare orală


Flupirtinmaleat Winthrop 100 mg Hartkapseln


Ungaria ZENTIVA k.s. Ul. kabelovny 130, Dolní Mecholupy 10237 Prague 10 Czeh Republic

Flupizen 100 mg kemény kapszula


6





Italia MEDA PHARMA S.p.A., Viale Brenta 18, 20139 Milano Italy

EFIRET 100mg capsule administrare orală

Letonia Teva Pharma B.V., Computerweg 10, 3542 DR Utrecht The Netherlands

Katadolon 100 mg hard capsules


Lituania Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht The Netherlands


Polonia Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. ul. Emilii Plater 53 00-113 Warsaw Poland


Portugalia Midas Pharma GmbH Rheinstrasse, 49 55218 Ingelheim Germany

Flupirtina Midas 100 mg capsule administrare orală

Portugalia Sanofi-Aventis - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7 - 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal

Flupirtina Winthrop 100 mg capsule administrare orală

Portugalia Meda Pharma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Cultural, 13 1749-066 Lisboa Portugal

Metanor 100 mg capsule administrare orală

7





România Zentiva k.s. U Kabelovny 130, Dolní Měcholupy 102 37, Praga 10, Czech Republic

FLUPIZEN 100 mg 100mg capsule administrare orală

Republica Slovacia

Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Praha 10 Czech Republic

Flupizen 100 mg tvrdé kapsuly 100 mg capsule administrare orală

Republica Slovacia

TEVA Pharmaceuticals Slovakia, s.r.o. Teslova 26 821 02 Bratislava Slovak Republic


8

Anexa II

Concluzii ştiinţifice şi motivele modificării condiţiilor autorizaţiilor de punere pe piaţă sub rezerva condiţiilor şi a explicaţiei detaliate pentru

diferenţele faţă de recomandarea PRAC

9

Concluzii ştiinţifice şi motivele modificării condiţiilor autorizaţiilor de punere pe piaţă sub rezerva condiţiilor şi a explicaţiei detaliate pentru diferenţele faţă de recomandarea PRAC CMDh a analizat recomandarea PRAC din data de 13 iunie 2013 cu privire la medicamentele care conţin flupirtină, prezentată mai jos.

1. Rezumat general al evaluării ştiinţifice PRAC pentru medicamentele care conţin flupirtină

Flupirtina este un „deschizător selectiv al canalelor neuronale de potasiu” care acţionează prin reducerea activităţii electrice excesive care determină apariţia multor stări de durere. De asemenea, aceasta acţionează ca antagonist funcţional al receptorului N-metil-D-aspartat (NMDA).

Medicamentul este autorizat în Uniunea Europeană din 1984 ca analgezic alternativ la opioide şi medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) pentru tratamentul durerii acute şi cronice (cum sunt tensiunea musculară dureroasă, cefaleele de tensiune, durerea asociată cu cancerul, dismenoreea şi durerea apărută în urma traumatismelor sau a intervenţiilor chirurgicale ortopedice sau a leziunilor).

Flupirtina este disponibilă sub formă de capsule de 100 mg cu eliberare imediată, de comprimate de 400 mg cu eliberare modificată, de supozitoare de 75 mg şi 150 mg şi de soluţie injectabilă (100 mg). În general, formulele orale şi supozitoarele sunt indicate pentru tratamentul durerii acute şi cronice, în timp ce formula injectabilă este indicată pentru utilizarea pe termen scurt în durerea acută, cum este durerea postoperatorie. Doza zilnică definită de OMS (DDD) pentru flupirtina cu administrare orală este de 400 mg. Doza zilnică maximă nu trebuie să depăşească 600 mg. În general, durata tratamentului se recomandă a fi stabilită individual de medicul care prescrie medicamentul.

Medicamentele care conţin flupirtină sunt aprobate în prezent, numai pe bază de reţetă, în 11 state membre ale Uniunii Europene: Bulgaria, Estonia, Germania, Ungaria, Italia, Letonia, Lituania, Polonia, Portugalia, Republica Slovacă şi România. Capsulele de 100 mg cu eliberare imediată sunt disponibile în toate statele membre. Alte doze şi forme farmaceutice sunt disponibile numai în Germania.

Expunerea pacientului la flupirtină a fost mai mare în Germania şi a crescut constant de la 7,9 milioane DDD în 2001 la 28,1 milioane DDD în 2011. Comprimatele de 400 mg cu eliberare modificată, deşi sunt autorizate numai în Germania, reprezintă formula cea mai prescrisă la nivelul Uniunii din 2007.

Autoritatea naţională competentă din Germania (BfArM) a identificat un număr crescut de reacţii hepatotoxice (probabil idiosincratice) raportate în asociere cu flupirtina. Ulterior punerii pe piaţă a fost raportat un total de 330 de afecţiuni hepatice şi biliare, dintre care 49 au implicat insuficienţă hepatică şi 15 au fost letale sau au avut ca rezultat transplantul hepatic. În studiile clinice publicate nu au existat raportări de insuficienţă hepatică. Cu toate acestea, trei studii publicate1,2,3 au raportat creşteri ale transaminazelor la 3%, 31% şi respectiv 58,6% dintre pacienţii trataţi cu flupirtină. O altă publicaţie4 a descris şase cazuri de leziuni hepatice induse de flupirtină, inclusiv unul care a necesitat transplant de ficat.

Pe baza motivelor de îngrijorare de mai sus privind siguranţa şi a analizei ulterioare a dovezilor curente privind eficacitatea flupirtinei în tratamentul durerii cronice şi acute, BfArM a considerat raportul

1 Li C, Ni J, Wang Z et al. Analgesic efficacy and tolerability of flupirtine vs. tramadol in patients with subacute low back pain: a double-blind multicentre trial. Curr Med Res Opin 2008; 24(12):3523-3530; 2 Michel MC, Radziszewski P, Falconer C, Marschall-Kehrel D, Blot K. Unexpected frequent hepatotoxicity of a prescription drug, flupirtine, marketed for about 30 years. British Journal of Clinical Pharmacology 2012;73(5):821-825; 3 Uberall MA, Mueller-Schwefe GH, Terhaag B. Efficacy and safety of flupirtine modified release for the management of moderate to severe chronic low back pain: results of SUPREME, a prospective randomized, double-blind, placebo- and active-controlled parallel-group phase IV study. Curr Med Res Opin 2012; 28(10):1617-1634; 4 Puls F, Agne C, Klein F et al. Pathology of flupirtine-induced liver injury: a histological and clinical study of six cases. Virchows Arch 2011; 458(6):709-16;

10

beneficiu-risc ca nefiind favorabil în tratamentul durerii cronice şi potenţial favorabil în tratamentul durerii acute, sub rezerva punerii efective în aplicare a măsurilor de reducere la minimum a riscurilor (de exemplu, durată limitată a tratamentului, monitorizare hepatică atentă) şi, prin urmare, la 28 februarie 2013, a iniţiat o procedură de urgenţă la nivelul Uniunii în temeiul articolului 107i din Directiva 2001/83/CE.

PRAC a evaluat datele prezentate de deţinătorii autorizaţiilor de punere pe piaţă şi de alte părţi interesate, obţinute din studii clinice şi non-clinice, din studii epidemiologice, din raportări spontane şi din literatura de specialitate publicată.

În ansamblu, din 1999, 11,8 milioane de pacienţi au fost trataţi cu medicamente care conţin flupirtină.

Siguranţă clinică

În conformitate cu baza de date privind siguranţa a deţinătorului principal al autorizaţiei de punere pe piaţă, până pe 28 martie 2013 a fost comunicat un total de 570 de rapoarte de caz privind afecţiuni hepatice asociate cu flupirtina, 421 grave şi 149 non-grave. Majoritatea cazurilor au fost raportări ale creşterii enzimelor hepatice, icter, hepatită sau insuficienţă hepatică.

Rata de raportare pentru cazurile de afecţiuni hepatice asociate cu flupirtina (indiferent de cauză) este de 15,2 cazuri/100 pacienţi ani (pe baza unei expuneri a pacientului de 893 000 pacienţi an).

În perioada 1999-martie 2013, în raportările spontane şi în literatura de specialitate a fost identificat un total de 136 de raportări de afecţiuni hepatice induse de medicament asociate cu flupirtina (leziune hepatică indusă de medicament, necroză hepatică, insuficienţă hepatică, inclusiv cazuri letale), inclusiv 15 cazuri letale.

Timpul până la debutul insuficienţei hepatice observat în raportările spontane pentru fiecare dintre cazuri a fost de 25% după 2-3 săptămâni, după 3-8 săptămâni, după 8-13 săptămâni şi după mai mult de >13 săptămâni (informaţiile privind timpul până la debut au fost disponibile în 35 de cazuri din totalul de 49 de cazuri). Cazurile de transplant hepatic sau cazurile letale care au rezultat din insuficienţa hepatică au fost observate după 3-5 săptămâni de tratament în 25% din cazuri, iar pentru celelalte după 60 de zile de tratament (informaţiile sunt disponibile numai pentru 8 cazuri din totalul de 15 cazuri letale).

Datele din literatura de specialitate, precum şi datele obţinute din studii clinice randomizate1,2,3,4 au indicat o creştere a markerilor insuficienţei hepato-biliare asociate cu tratamentul cu flupirtină. Cazurile raportate posibil asociate tratamentului cu flupirtină şi readministrării au prezentat recurenţă sau înrăutăţirea simptomelor în 93% din cazuri. Este recunoscut faptul că majoritatea cazurilor a inclus administrarea concomitentă de medicamente cunoscute ca având potenţial pentru reacţii adverse hepatice şi că administrarea combinaţiei de inhibitori de COX-2 sau AINS cu flupirtină poate creşte în mod semnificativ severitatea reacţiilor hepato-biliare.

PRAC a remarcat că, pe baza caracteristicilor clinice şi histologice, hepatotoxicitatea flupirtinei poate fi mediată imun şi că hepatotoxicitatea asociată tratamentului cu flupirtină poate fi o reacţie adversă la medicament de tip B sau idiosincratică.

Pe baza datelor disponibile în prezent, astfel cum au fost descrise mai sus, PRAC a concluzionat că flupirtina este asociată unui risc crescut de hepatotoxicitate. Deoarece până în prezent nu au fost identificate cazuri de hepatotoxicitate, inclusiv cazuri letale sau care au avut ca rezultat transplantul hepatic în primele două săptămâni de tratament, PRAC a concluzionat că utilizarea flupirtinei trebuie limitată la maximum două săptămâni de tratament.

În plus, tratamentul cu flupirtină este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică preexistentă sau cărora li se administrează concomitent alte medicamente cunoscute ca fiind cauzatoare de leziuni

11

hepatice induse de medicament. În plus, funcţia hepatică trebuie monitorizată atent, adică săptămânal, în timpul tratamentului cu flupirtină, acesta trebuind să fie întrerupt la apariţia simptomelor şi a semnelor de afecţiuni hepatice.

Eficacitate clinică

Datele privind eficacitatea flupirtinei la utilizarea în durerea cronică sunt foarte limitate. Majoritatea studiilor prezentate tratează numai gestionarea durerii în utilizarea pe termen scurt, iar gestionarea durerii cronice are ca scop, în majoritatea cazurilor, utilizarea pe termen lung. Cele două studii clinice de lungă durată prezentate (care au devenit disponibile de la acordarea autorizaţiei iniţiale de punere pe piaţă) nu au fost controlate şi au privit utilizarea flupirtinei pe o perioadă de studiu de 2-6 luni5 şi un an6,7.

De altfel, studiile disponibile concepute pentru evaluarea eficacităţii nu au durate mai mari de 8 săptămâni.

De asemenea, PRAC a remarcat că în conformitate cu datele ştiinţifice cunoscute în prezent, inclusiv cu „Note for guidance on clinical investigation of medicinal products for treatment of nociceptive pain” (Nota orientativă privind investigarea clinică a medicamentelor pentru tratamentul durerii nociceptive) (CPMP/EWP/612/00), sunt necesare date clinice pentru cel puţin 3 luni de tratament al durerii de spate cronice de intensitate uşoară până la moderat severă. Acest lucru este deosebit de important în ce priveşte modelul durerii de spate datorită ratei mari preconizate pentru remisia spontană.

Prin urmare, PRAC a considerat că medicamentele care conţin flupirtină prezintă doar o eficacitate foarte limitată în gestionarea durerii cronice. Având în vedere hepatotoxicitatea şi eficacitatea foarte limitată, PRAC a concluzionat că raportul beneficiu-risc pentru medicamentele care conţin flupirtină în gestionarea durerii cronice nu mai este favorabil.

PRAC a considerat că, în studiile de scurtă durată privind utilizarea, eficacitatea flupirtinei în durerea acută a fost comparabilă cel puţin cu cea a medicamentelor comparatoare. PRAC consideră că există dovezi suficiente privind eficacitatea în indicaţia durere acută (nociceptivă) (uşoară, moderată şi severă).

Măsuri de reducere la minimum a riscurilor

Ca parte a măsurilor de reducere la minimum a riscurilor PRAC a recomandat modificări ale informaţiilor referitoare la produs pentru toate medicamentele care conţin flupirtină. Scopul modificărilor este de a reflecta utilizarea limitată la maximum două săptămâni de tratament, prin urmare numai pentru utilizarea în durerea acută şi atunci când alte analgezice sunt contraindicate.

De asemenea, ţinta de reducere la minimum a riscului de hepatotoxicitate asociat cu flupirtina presupune că în timpul tratamentului trebuie realizată monitorizarea atentă a funcţiei hepatice şi că utilizarea medicamentului este contraindicată la pacienţii cu afecţiune hepatică preexistentă. În plus, frecvenţa creşterii markerilor hepato-biliari observată în studiile clinice a condus la o frecvenţă mai mare a acestor reacţii adverse la medicament şi, prin urmare, la modificări corespunzătoare ale informaţiilor referitoare la produs.

5 Herrmann WM: Investigation of the long-term tolerability of the analgesic flupirtine in patients who require analgesics regularly over a long period of time. – Open trial over 6 months or 8 weeks. Degussa-Report No. D-09998 / 75 101 6 Herrmann WM: Final report: Investigation of the long-term tolerability of the analgesic flupirtine in patients who require analgesics regularly over long periods of time. Open study over 12 months, single blind subsequent observation period of 14 days (including an „Additional evaluation about a group of very old patients > 80 years“) Degussa-Report No. D-09998 / 75 057 C, (for publication see also below) 7 Herrmann WM, Hiersemenzel R, Aigner M et al.: Die Langzeitverträglichkeit von Flupirtin. Offene multizentrische Studie über ein Jahr. Fortschr. Med. 111 (1993) 46-50

12

Formularea exactă recomandată de PRAC pentru punctele relevante din Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) şi prospect se regăsesc în Anexa III la prezenta recomandare.

Având în vedere riscurile de hepatotoxicitate, PRAC a considerat că a fost nevoie să se recomande măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscurilor pentru a se asigura siguranţa şi eficacitatea utilizării în durerea acută.

De asemenea, PRAC a recomandat ca Rapoartele periodice actualizate privind siguranţa să fie prezentate anual.

PRAC a avizat o comunicare directă către profesioniştii din domeniul sănătăţii (DHPC), pentru a transmite rezultatul acestei evaluări personalului medical, în special indicaţia limitată şi durata maximă de utilizare, şi pentru a evidenţia riscul de hepatotoxicitate şi măsurile necesare pentru reducerea la minimum a acestui risc.

De asemenea, PRAC a fost de acord cu necesitatea prezentării unui plan de management al riscului împreună cu un protocol pentru un studiu privind utilizarea medicamentului, având ca scop caracterizarea practicilor de prescriere în timpul utilizării clinice obişnuite la grupurile reprezentative de medici care prescriu medicamente.

În plus, PRAC a solicitat ca protocolul unui studiu de siguranţă în perioada de postautorizare să fie prezentat în cadrul depunerii planului de management al riscului pentru a se evalua eficacitatea activităţilor de reducere la minimum a riscurilor.

În final, sunt necesare materiale educaţionale pentru ca medicii care prescriu medicamente şi pacienţii să fie informaţi în mod clar cu privire la riscul de hepatotoxicitate asociat cu flupirtina şi cu privire la măsurile necesare pentru reducerea la minimum a riscului. PRAC a solicitat ca acestea să fie depuse în cadrul planului de management al riscului.

Raportul beneficiu-risc

Pe baza datelor disponibile în prezent, astfel cum au fost descrise mai sus, PRAC a concluzionat că flupirtina este asociată unui risc crescut de hepatotoxicitate. Deoarece până în prezent nu au fost identificate cazuri de hepatotoxicitate, inclusiv cazuri letale sau care au avut ca rezultat transplantul hepatic în primele două săptămâni de tratament, PRAC a concluzionat că utilizarea flupirtinei trebuie limitată la maximum două săptămâni. Având în vedere acest fapt, precum şi eficacitatea foarte limitată a flupirtinei în gestionarea durerii cronice, PRAC a concluzionat că raportul beneficiu-risc pentru medicamentele care conţin flupirtină în gestionarea durerii cronice nu mai este favorabil.

Pentru tratamentul durerii acute, recomandarea PRAC a fost că beneficiile continuă să depăşească riscul de hepatotoxicitate atunci când tratamentul cu alte analgezice (de exemplu, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, opioide slabe) este contraindicat. Pentru a se asigura un raport beneficiu-risc favorabil în această indicaţie, PRAC a concluzionat că tratamentul trebuie limitat la maximum 2 săptămâni.

În plus, tratamentul cu flupirtină este contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică preexistentă sau cărora li se administrează concomitent alte medicamente cunoscute ca fiind cauzatoare de leziuni hepatice induse de medicament. De asemenea, funcţia hepatică trebuie monitorizată atent, adică săptămânal, în timpul tratamentului cu flupirtină, acesta trebuind să fie întrerupt la apariţia simptomelor şi a semnelor de afecţiuni hepatice. În plus, PRAC a fost de acord cu activităţile suplimentare de farmacovigilenţă şi cu măsurile de reducere la minimum a riscurilor.

13

Concluzie generală şi condiţii pentru autorizaţiile de punere pe piaţă

După analizarea tuturor datelor prezentate, furnizate în scris şi în explicaţia orală de către deţinătorii autorizaţiilor de punere pe piaţă, PRAC a concluzionat că:

a. deţinătorii autorizațiilor de punere pe piață trebuie să realizeze, în calitate de promotori, un studiu de siguranță postautorizare și să asigure evaluarea ulterioară a rezultatelor acestui studiu;

b. deţinătorii autorizațiilor de punere pe piață trebuie să pună în aplicare măsuri de reducere la minimum a riscurilor;

c. autorizaţiile de punere pe piaţă trebuie modificate.

PRAC a considerat că este necesară o comunicare directă către profesioniştii din domeniul sănătăţii pentru a transmite rezultatul acestei analize.

De asemenea, PRAC a recomandat ca deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă să prezinte un plan complet de management al riscului (PMR) într-un anumit interval de timp. De asemenea, ca parte din PMR trebuie prezentat protocolul unui studiu privind utilizarea medicamentului pentru a caracteriza practicile de prescriere a medicamentelor în timpul utilizării clinice obişnuite în grupurile reprezentative ale medicilor care prescriu medicamente şi pentru a evalua principalele motive pentru prescriere.

PRAC a concluzionat că raportul beneficiu-risc al medicamentului (medicamentelor) care conţin flupirtină în tratamentul durerii acute se menţine favorabil sub rezerva limitărilor, avertizărilor şi a celorlalte modificări ale informaţiilor referitoare la produs, a activităţilor suplimentare de farmacovigilenţă şi a măsurilor suplimentare de reducere la minimum a riscurilor convenite.

În ceea ce priveşte gestionarea durerii cronice, PRAC a concluzionat că raportul beneficiu-risc în această indicaţie nu mai este favorabil.

Motivele recomandării PRAC

Întrucât

• PRAC a analizat procedura în temeiul articolului 107i din Directiva 2001/83/CE pentru medicamentele care conțin flupirtină.

• PRAC a evaluat toate datele disponibile din studiile clinice şi non-clinice, din studiile epidemiologice, din raportările spontane şi din literatura de specialitate publicată privind siguranţa şi eficacitatea medicamentelor care conţin flupirtină, precum şi propunerile părţilor interesate, în special cele cu privire la riscul de hepatotoxicitate.

• PRAC consideră că datele privind siguranţa furnizează dovezi referitoare la creşterea riscului de hepatotoxicitate, inclusiv de cazuri cu rezultat letal sau care s-au finalizat cu transplant hepatic, atunci când tratamentul a depăşit 2 săptămâni.

• PRAC a considerat că medicamentele care conţin flupirtină prezintă doar o eficacitate foarte limitată în gestionarea durerii cronice. Având în vedere hepatotoxicitatea şi eficacitatea foarte limitată, PRAC a concluzionat că raportul beneficiu-risc pentru medicamentele care conţin flupirtină în gestionarea durerii cronice nu mai este favorabil.

• PRAC a concluzionat că, ţinând cont de datele privind siguranţa disponibile în prezent, pentru a menţine un raport beneficiu-risc favorabil pentru gestionarea durerii acute, trebuie ca durata tratamentului cu medicamente care conţin flupirtină să fie limitată la 2 săptămâni, iar acesta să

14

fie contraindicat la pacienţii cu afecţiune hepatică preexistentă. În plus, pacienţilor trebuie să li se monitorizeze funcţia hepatică după fiecare săptămână de tratament, iar tratamentul trebuie oprit dacă există semne de probleme hepatice.

• De asemenea, PRAC a concluzionat că au fost necesare măsuri suplimentare de reducere la minimum a riscurilor, cum ar fi informarea pacienţilor şi a personalului medical. S-a convenit asupra comunicărilor directe către profesioniştii din domeniul sănătăţii, împreună cu planificarea distribuţiei, şi asupra faptului că trebuie efectuat un studiu de siguranţă în perioada postautorizare, precum şi un studiu privind utilizarea medicamentului.

Drept consecinţă, PRAC a concluzionat că, în conformitate cu articolul 116 din Directiva 2001/83/CE, raportul beneficiu-risc pentru medicamentele care conţin flupirtină în gestionarea durerii cronice nu este favorabil.

PRAC a concluzionat că raportul beneficiu-risc pentru medicamentele care conţin flupirtină în tratamentul durerii acute se menţine favorabil sub rezerva limitărilor, contraindicaţiilor, avertizărilor şi a celorlalte modificări ale informaţiilor referitoare la produs şi a măsurilor suplimentare de reducere la minimum a riscurilor.

În conformitate cu articolul 107j alineatul (3) din Directiva 2001/83/CE, PRAC a recomandat, cu majoritate de voturi, ca

a. deţinătorii autorizaţiilor de punere pe piaţă să realizeze, în calitate de promotori, un studiu de siguranță postautorizare și să asigure evaluarea ulterioară a rezultatelor acestui studiu, precum şi un studiu privind utilizarea medicamentului (consultaţi Anexa IV – Condiţiile autorizaţiei de punere pe piaţă);

b. deţinătorii autorizațiilor de punere pe piață să pună în aplicare măsuri de reducere la minimum a riscurilor;

c. autorizaţiile de punere pe piaţă ale medicamentelor care conţin flupirtină (consultaţi Anexa I) să fie modificate (în conformitate cu modificările informaţiilor referitoare la produs prevăzute în Anexa III).

2. Explicaţie detaliată pentru diferenţele faţă de recomandarea PRAC

După ce a analizat recomandarea PRAC, CMDh a fost de acord cu concluziile ştiinţifice generale şi cu motivele recomandării. Totuşi, CMDh a considerat că sunt necesare modificări ale formulării propuse la punctul 2 al prospectului, pentru a reflecta cu acurateţe modificările recomandate de PRAC pentru punctul 4.3 „contraindicaţii” din RCP.

Prin urmare, CMDh a reformulat acest punct după cum urmează:

2. Ce trebuie să ştiţi înainte să utilizaţi < numele produsului > [textul de mai jos trebuie inserat la punctele relevante] [Forme farmaceutice cu administrare orală şi supozitoare] Nu <luaţi><utilizaţi><numele produsului> dacă: - suferiţi de o afecţiune hepatică preexistentă - suferiţi de alcoolism - utilizaţi concomitent alte medicamente cunoscute ca fiind cauzatoare de leziuni hepatice induse de medicament.

15

[Soluţie injectabilă (i.m.)] Nu utilizaţi <numele produsului> dacă: - suferiţi de o afecţiune hepatică preexistentă - suferiţi de alcoolism - utilizaţi concomitent alte medicamente cunoscute ca fiind cauzatoare de leziuni hepatice induse de medicament. […] Atenţionări şi precauţii [Toate formele farmaceutice] Medicul dumneavoastră vă va testa funcţia hepatică săptămânal în timpul tratamentului cu <numele produsului> deoarece au fost raportate creşteri ale nivelurilor enzimelor hepatice, hepatită şi insuficienţă hepatică în asociere cu tratamentul cu flupirtină. În cazul în care testele funcţiei hepatice indică rezultate patologice, medicul dumneavoastră vă va cere să întrerupeţi imediat administrarea/utilizarea <numele produsului>. Dacă în timpul tratamentului cu <numele produsului> observaţi orice simptome care pot indica afectare hepatică (de exemplu, pierderea poftei de mâncare, greaţă, vărsături, disconfort stomacal, oboseală, urină de culoare închisă, icter, prurit) trebuie să întrerupeţi imediat administrarea/utilizarea <numele produsului> şi să solicitaţi imediat sfatul medicului dacă apare oricare dintre aceste simptome. […]

Poziția CMDh

După ce a analizat recomandarea PRAC din data de 13 iunie 2013, în temeiul articolului 107k alineatele (1) şi (2) din Directiva 2001/83/CE, CMDh a adoptat o poziție privind modificarea condiţiilor autorizaţiilor de punere pe piaţă ale medicamentelor care conţin flupirtină pentru care punctele relevante din rezumatul caracteristicilor produsului şi prospectul sunt stabilite în Anexa III şi sub rezerva condiţiilor stabilite în Anexa IV.

16

Anexa III

Amendamente care trebuie incluse în secţiunile relevante ale rezumatului

caracteristicilor produsului şi prospectului Notă: Rezumatul caracteristicilor produsului şi prospectul vor putea fi actualizate ulterior de către autorităţile naţionale competente, în colaborare cu Statul Membru de referinţă, dacă este cazul

17

A. Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP)

< Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.> Punctul 4.1 Indicaţii terapeutice [Indicaţiile aprobate în prezent trebuie şterse şi înlocuite cu următoarele:] [Forme farmaceutice orale şi supozitoare] Tratamentul durerii acute la adulţi. < Denumirea produsului > trebuie utilizat numai în cazul în care tratamentul cu alte analgezice (de exemplu, medicamente antiinflamatoare nonsteroidiene, opioide slabe) este contraindicat. [Soluţie injectabilă (i.m.)] Pentru administrarea unei doze unice la adulţii cu durere postoperatorie. Dacă este necesară utilizarea îndelungată, sunt disponibile alte forme farmaceutice. < Denumirea produsului > trebuie utilizat numai în cazul în care tratamentul cu alte analgezice (de exemplu, medicamente antiinflamatoare nonsteroidiene, opioide slabe) este contraindicat. Punctul 4.2 Doze şi mod de administrare [Textul de mai jos trebuie inserat] […] [Forma farmaceutică IR 100, supozitoare] Flupirtina trebuie administrată în cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară atingerii analgeziei adecvate. Durata tratamentului nu trebuie să depăşească 2 săptămâni. […] Copii şi adolescenţi Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea flupirtinei la copii şi adolescenţi. < Denumirea produsului > nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. [Forma farmaceutică MR 400] Flupirtina trebuie administrată pentru cea mai scurtă perioadă necesară atingerii analgeziei adecvate. Durata tratamentului nu trebuie să depăşească 2 săptămâni. […] Copii şi adolescenţi Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea flupirtinei la copii şi adolescenţi. < Denumirea produsului > nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. [Soluţia injectabilă (i.m.)] Copii şi adolescenţi Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea flupirtinei la copii şi adolescenţi. < Denumirea produsului > nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. […] Punctul 4.3 Contraindicaţii [Textul de mai jos trebuie inserat] […] [Forme farmaceutice orale şi supozitoare] Pacienţii cu afecţiuni hepatice pre-existente sau antecedente de abuz de alcool nu trebuie să utilizeze < Denumirea produsului >. Utilizarea concomitentă a flupirtinei cu alte medicamente despre care se ştie că determină leziuni hepatice induse de medicament trebuie evitată (vezi pct. 4.5).

18

[Soluţie injectabilă (i.m.)] Pacienţii cu afecţiuni hepatice pre-existente sau antecedente de abuz de alcool nu trebuie să utilizeze < Denumirea produsului >. Utilizarea concomitentă a flupirtinei cu alte medicamente despre care se ştie că determină leziuni hepatice induse de medicament trebuie evitată (vezi pct. 4.5). […] Punctul 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare [Textul de mai jos trebuie inserat] […] [Toate formele farmaceutice] În timpul tratamentului cu < Denumirea produsului >, testele funcţiei hepatice trebuie efectuate la intervale de o săptămână, deoarece au fost raportate creşterea concentraţiilor enzimelor hepatice, hepatită şi insuficienţă hepatică la asocierea cu tratamentul cu flupirtină. În cazul în care apar rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice sau simptome clinice ale bolii hepatice, tratamentul cu < Denumirea produsului > trebuie întrerupt. În timpul tratamentului cu < Denumirea produsului >, pacienţii trebuie sfătuiţi să rămână vigilenţi pentru orice simptome compatibile cu leziunile hepatice (de exemplu, scăderea apetitului alimentar, greaţă, vărsături, durere abdominal, oboseală, urină închisă la culoare, icter, prurit), să întrerupă administrarea de < Denumirea produsului > şi să solicite imediat asistenţă medicală în cazul în care apar astfel de simptome. […] Punctul 4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune [Textul de mai jos trebuie inserat] […] [Toate formele farmaceutice] Utilizarea concomitentă a flupirtinei cu alte medicamente despre care se ştie că determină leziuni hepatice induse de medicament trebuie evitată (vezi pct. 4.5). […] Punctul 4.8 Reacţii adverse [Textul de mai jos trebuie inserat] […] [Toate formele farmaceutice] Tulburări hepatobiliare: Foarte frecvente: Valori crescute ale transaminazelor. Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită, insuficienţă hepatică. […] [Textul de mai jos trebuie inserat la sfârşitul acestui punct] Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. [*For the printed materials: No reference to the Appendix V should be included in the printed materials. The above grey-shaded terms will only appear in the published version of the approved product information annexes on EMA’s website. The actual details of the national reporting system (as listed within the Appendix V) of the concerned Member State(s) shall be displayed on the printed version. Linguistic adjustments may also be necessary depending on the grammatical rules of the languages used.]

19

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

B. Prospect

< Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.> 1. Ce este < denumirea produsului > şi pentru ce se utilizează [Acest punct trebuie să-l înlocuiască pe cel existent şi apare după cum urmează:] [Forme farmaceutice orale şi supozitoare] Tratamentul durerii acute la adulţi. < Denumirea produsului > trebuie utilizat numai în cazul în care tratamentul cu alte analgezice este contraindicat. [Soluţie injectabilă (i.m.)] Pentru administrarea unei doze unice la adulţii cu durere postoperatorie. Dacă este necesară utilizarea îndelungată, sunt disponibile alte forme farmaceutice. < Denumirea produsului > trebuie utilizat numai în cazul în care tratamentul cu alte analgezice este contraindicat. 2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi < denumirea produsului > [Textul de mai jos trebuie inserat la punctele relevante] [Forme farmaceutice orale şi supozitoare] Nu luaţi < Denumirea produsului > dacă: - aveţi afecţiuni ale ficatului pre-existente - suferiţi de alcoolism - utilizaţi concomitent alte medicamente despre care se ştie că determină leziuni ale ficatului

induse de medicament. [Soluţie injectabilă (i.m.)] Nu luaţi < Denumirea produsului > dacă: - aveţi afecţiuni ale ficatului pre-existente - suferiţi de alcoolism - utilizaţi concomitent alte medicamente despre care se ştie că determină leziuni ale ficatului

induse de medicament. […] Atenţionări şi precauţii [Toate formele farmaceutice] În timpul tratamentului cu < Denumirea produsului >, medicul dumneavoastră vă va testa funcţia ficatului la intervale de o săptămână, deoarece au fost raportate creşterea concentraţiilor enzimelor ficatului, hepatită şi insuficienţă hepatică la asocierea cu tratamentul cu flupirtină. În cazul în care testele funcţiei ficatului arată rezultate patologice, medicul dumneavoastră vă va solicita întreruperea imediată a tratamentului cu < Denumirea produsului >. În cazul în care observaţi orice simptome compatibile cu leziunile ficatului (de exemplu, scăderea poftei de mâncare, greaţă, vărsături, durere abdominal, oboseală, urină închisă la culoare, icter, prurit), trebuie să întrerupăţi administrarea de < Denumirea produsului > şi să solicitaţi imediat asistenţă medicală în cazul în care apar astfel de simptome. […]

20

3. Cum să luaţi < denumirea produsului > [Textul de mai jos trebuie inserat la punctele relevante] […] [Forma farmaceutică IR 100, supozitoare] Flupirtina trebuie administrată în cea mai mică doză eficace pentru cea mai scurtă perioadă necesară atingerii analgeziei adecvate. Durata tratamentului nu trebuie să depăşească 2 săptămâni. […] Utilizarea la copii şi adolescenţi Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea flupirtinei la copii şi adolescenţi. < Denumirea produsului > nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. [Forma farmaceutică MR 400] Flupirtina trebuie administrată pentru cea mai scurtă perioadă necesară atingerii analgeziei adecvate. Durata tratamentului nu trebuie să depăşească 2 săptămâni. […] Utilizarea la copii şi adolescenţi Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea flupirtinei la copii şi adolescenţi. < Denumirea produsului > nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. [Soluţia injectabilă (i.m.)] Utilizarea la copii şi adolescenţi Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea flupirtinei la copii şi adolescenţi. < Denumirea produsului > nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani. […] 4. Reacţii adverse posibile […] [Toate formele farmaceutice] Tulburări hepatobiliare: Foarte frecvente: Valori crescute ale transaminazelor. Cu frecvenţă necunoscută: Hepatită, insuficienţă hepatică. […] [Textul de mai jos trebuie inserat la sfârşitul acestui punct] Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă <medicului dumneavoastră> <sau> <,> <farmacistului> <sau asistentei medicale>. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V. Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament. [*For the printed materials: No reference to the Appendix V should be included in the printed materials. The above grey-shaded terms will only appear in the published version of the approved product information annexes. The actual details of the national reporting system (as listed within the Appendix V) of the concerned Member State(s) shall be displayed on the printed version.]

21

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

Anexa IV

Condiţii pentru autorizaţiile de punere pe piaţă

22

Condiţii pentru autorizaţiile de punere pe piaţă

Autorităţile naţionale competente din statul (statele) membru (membre) sau din statul (statele) membru (membre) de referinţă, dacă este cazul, se asigură că deţinătorul (deţinătorii) autorizaţiei (autorizaţiilor) de punere pe piaţă îndeplineşte (îndeplinesc) următoarele condiţii:

Condiții Data

Deţinătorul (deţinătorii) autorizaţiei (autorizaţiilor) de punere pe piaţă trebuie să prezinte elementele esenţiale (inclusiv prezentarea studiului de utilizare a medicamentului, a studiului de siguranţă în perioada de postautorizare şi a materialelor educaţionale) din planul de management al riscului în formatul Uniunii Europene.

În termen de 3 luni de la decizia CE

Deţinătorul (deţinătorii) autorizaţiei (autorizaţiilor) de punere pe piaţă trebuie să prezinte următorul RPAS anual până la:

10 aprilie 2014

(data-limită pentru primirea informaţiilor: 22 ianuarie 2012)

Deţinătorul (deţinătorii) autorizaţiei (autorizaţiilor) de punere pe piaţă trebuie să furnizeze, în cadrul depunerii planului de management al riscului, un protocol al unui studiu privind utilizarea medicamentului pentru a caracteriza practicile de prescriere a medicamentului în timpul utilizării clinice obişnuite în grupurile reprezentative ale medicilor care prescriu medicamente şi pentru a evalua principalele motive pentru prescriere. Raportul final al studiului până la:


Deţinătorul (deţinătorii) autorizaţiei (autorizaţiilor) de punere pe piaţă trebuie să furnizeze, în cadrul depunerii planului de management al riscului, un protocol al unui studiu de siguranţă în perioada de postautorizare pentru a se evalua eficacitatea activităţilor de reducere la minimum a riscurilor. Raportul final al studiului până la:


Deţinătorul (deţinătorii) autorizaţiei (autorizaţiilor) de punere pe piaţă trebuie să furnizeze, în cadrul depunerii planului de management al riscului, materiale educaţionale pentru medicii care prescriu medicamente şi pentru pacienţi. Acestea vor fi incluse în planul de management al riscului, evidenţiind riscurile, atenţionările şi monitorizarea hepatotoxicităţii

Prezentarea materialelor educaţionale în termen de 3 luni de la decizia CE

23

New Flupirtine Art 107i-1363 - CMDh position · 2013. 9. 12. · Alte doze şi forme farmaceutice...

Documents

Transcript of New Flupirtine Art 107i-1363 - CMDh position · 2013. 9. 12. · Alte doze şi forme farmaceutice...