NEOPLAZIILE ENDOCRINE MULTIPLE - serm.md · Pacient cu tumori MEN1-like avand 1 ruda de gradul I cu...

NEOPLAZIILE ENDOCRINE MULTIPLE

Prof. Dr. Carmen Georgescu

Clinica Endocrinologie, Universitatea de Medicina si Farmacie “Iuliu Hatieganu” Cluj-Napoca,

Romania

SUBTIPURILE MEN

• Neoplaziile Endocrine Multiple (Multiple Endocrine Neoplasia)

= sindroame endocrine maligne = transmitere AD = presupun afectarea a cel putin 2 glande endocrine [MEN1]

• MEN1

• MEN2 • MEN2A • MEN2B • Carcinomul Medular Tiroidian (CMT) familial

• MEN 4 (varianta MENX la specii murine)

Diagnostiul MEN1

DIAGNOSTICUL POZITIV

MEN1

CLINIC

Pacient cu 2 sau mai

multe tumori MEN1-

like

ISTORICUL

FAMILIAL

Pacient cu tumori

MEN1-like avand 1

ruda de gradul I cu

MEN1 confirmat

GENETIC

Individ cu mutatie

MEN1 fara elemente

de diagnostic clinic

sau biochimic

prevalenţa 1/30.000 sau 2-20/100.000 din populaţia generala penetranţa maximă în decada a 5-a

CLINICA IN NEOPLAZIA ENDOCRINA MULTIPLA (MEN) 1

PATOLOGIE ENDOCRINA Penetranta estimata (%)

ADENOM/HIPERPLAZIA GLANDELOR PARATIROIDE 95

GASTRINOM DD-PANCREATIC 40

INSULINOM 10

Glucagonom, VIPom etc. oricare <1

PanNet NEFUNCTIONALE (inclusiv polipeptidomul pancreatic) 20

Tumora carcinoida – intestin anterior/ timic 2

Tumora carcinoida bronsica 4

Tumori enterocromafine gastrice nefunctionale 10

ADENOM HIPOFIZAR 10

PRLom 25

Adenom nefunctional 10

GHom+PRLom 10

GHom 5

ACTHom 2

TSHom 5

Tumora suprarenala 30

functionala sau maligna 2

Feocromocitom < 1

colagenoame faciale (MEN 1)

PATOLOGIE NEENDOCRINA

Penetranta estimata (%)

ANGIOFIBROM 85

COLAGENOM 75

LIPOM 30

LEIOMIOM (inclusiv uterin)

25

MENINGIOM 5

EPENDIMOM rar


Calciu ionic 5.45 mg/dl 4.2-5.4

Calciu total 12.3 mg/dl 8.4-10.5

TSH 1.12 uU/ml 0.5-4

FT4 0.96 ng/dl 0.8-2

ATPO 10 U/l <50

ATG 20 WhoU <60

Calcitonina <2 pg/ml <13

iPTH 456.1 pg/ml 15-68.3

HIPERPARATIROIDISM PRIMAR

Scintigrafia paratiroidiana 99Tc - SESTAMIBI 555 MBq

CT ABDOMINO-PELVINA

cranial & anterior de capul pancreasului - formatiune de 23/15

mm, 34/27 mm (in evolutie)

caudal de procesul uncinat – tumora de 18 mm

GASTRINOM

Diaree

Epigastralgii

Pirozis

Sindrom Zollinger-Ellison

Cromogranina A 766.002 ug/L 27-94

Glucagon 74 ng/L 60-177

VIP 3.1 pmol/l <17

Serotonina 226 ug/L 80-400

5-HIAA 9.7 mg/24 h 2-9

Gastrina internarea initiala 2718 pg/ml 13-115

la 1 an 5480 pg/ml 13-115

GASTRINOM Gastrina

• Insulinomul

• 4-6% din cazuri apartin MEN1

• triada Whipple +

• glucozaplasm<55mg/dl, insulinaplasm≥3μU/ml,

peptid C≥0.6ng/ml, Ac Anti-insulina absenti

SAU testul de foame (72h)

• PanNET nefunctionale

• durere abdominala, greata, varsaturi, scadere

ponderala

• Glucagonomul • 1-2% din cazurile MEN1*

• Eritem necrolitic migrator, DZ, casexie

• Glucagon

• Somatostatinomul • 1% din cazurile MEN1*

• DZ, LB, steatoree

• Somatostatina

• VIPomul • <1% din cazurile MEN1*

• diaree apoasa, hipoK, aclorhidrie, DZ

• VIP , PP

*Groupe des Tumeurs Endocrines (GTE)

PanNET Rare asociate

MEN1

Cromogranina A

- markeri NE nespecifici (CgA)

- expresia

- in tumori slab diferentiate

- in tumori nefunctionale

- /Nin tumori mici

- valoare postterapeutica inalta

!CgA fals pozitiva - IRC

- Inhibitorii pompei de protoni

- Gastrita cronica

- HTA

Cromogranina A

Expresia CgA variaza in raport cu originea tumorii primare

Vinik AI, et al. Pancreas. 2011;39:713–34.

CT ABDOMINO-PELVINA

formatiune nodulara intens iodofila 18 mm 24 mm (in evolutie)

Cortizol ora 8 166 ng/ml 70-225

Cortizol post Bricaire 9.62 ng/ml <50

Renina plasmatica 15.1 pg/mL 1.68-23.94

Aldosteron seric 48 pg/mL 29.4 - 161.5

Raport aldosteron/renina 3.17 <54

Metanefrine plasmatice 20.6 pg/ml <90

Normetanefrine plasmatice 15.4 pg/ml <180

• TUMORILE GLANDELOR SUPRARENALE ASOCIATE MEN1

• ~ 20-30% din cazuri

• Adenom nefuncțional (frecvent)

• Adenocarcinom

• Feocromocitom

• Hiperaldosteronism

• Hiperplazie bilaterală

• TUMORILE TIROIDIENE ASOCIATE MEN1

• 5-30% din cazuri

• Adenom foliculare (frecvent)

• Carcinom tiroidian (exceptional)

NEOPLAZIA ENDOCRINA MULTIPLA (MEN)1

IMAGISTICA IN PanNET

CT: Computed tomography; EGD: Esophagogastroduodenoscopy; EUS: Endoscopic ultrasound; MRI: Magnetic resonance imaging; US: Ultrasound, SRS – somatostatin receptor scintigraphy

Pancreas: CT/MRI, US, EUS, SRS Duodenum: CT/MRI, EUS, SRS

Liver: MRI

National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine tumors. V.1.2010. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#site

EUS

- pana la 90% dintre TU primare

cu localizare pancreatica

- localizeaza TU mici (<0.4 cm)

1. Sherar MD. Imaging in Oncology. In: Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L (eds). The Basic Science of Oncology. 4th ed. McGraw–Hill; New York, 2005; 2. Metz D, Jensen R. Gastroenterology. 2008;135:1469–92

Ecoendoscopia (EUS)

Scintigrafia Receptorilor

Somatostatinergici (SRS)

Octreoscan

• NET exprima abundent SStRs,

indeosebi SStR-2 si SStR-5

Rezultate fals negative

- tumorile de mici dimensiuni (<1 cm)

- tumorile cu expresie redusa de SStRs,

slab diferentiate

PET/CT

18F-Deoxiglucoza (FDG)-PET

68Ga-DOTATOC (DOTA(0)-

Phe(1)-Tyr(3))octreotid,

Edeotreotid), 68Ga-DOTATATE , 68Ga-DOTANOC

18F-DOPA PET/ CT 5-HTP-

PET/CT

Glucagon-Like Peptide-1

Receptor Imaging (In, Ga)

24 ore

48 ore

Tumorile Pituitare in MEN1

• MEN1 – se recomanda screening-ul imagistic si endocrin al tumorilor

hipofizare

• AH secretant de PRL

• AH nefunctional

• AH GH/GH+PRL

Prevalenta crescuta a carcinomului

pituitar in MEN1 - ?

Prevalenta crescuta a AH AGRESIVE

in MEN1

Adenomul Hipofizar “Agresiv/”Invaziv”

• Gr 3 (TU extraselara cu invazia SS, a

sinusului cavernos sau distructie osoasa)

• Gr 4 (TU cu extensie la nivelul SNC sau

extraselara, cu sau fara metastaze)

• Stadiile D si/sau E

• Tumorile infiltrand ≥2/3(67%) din aa carotida

interna – segmentul intracavernos (RMN)

Algoritm de Evaluare Genetica pentru Mutatiile AIP si MEN1 la

Pacienti cu Adenom Hipofizar

Cuny T et al. Eur J Endocrinol 2013;168:533-541

• Gena MEN1 alcătuită din 10 exoni cu o lungime de ≈10kb

• localizată pe braţul lung q al cromozomului 11 (11q13)

• primul exon si o parte din ultimul exon nu sunt traduşi

• MENINA

• proteina intra-nucleara - 610 AA

• supresor tumoral

GENETICA MEN1

Note: Rectangles depict exons. Introns and 5’ and 3’ flanking regions are shown by lines. Arrows show the location and orientation of the primers.

Primer sequence Forward/Reverse Position* PCR product length

(bp)

A: gggtggaaccttagcggaccctgg F 2185-2208 581

B: tcatggatagattcccacctactggg R 2740-2766

C: agggagtgtggcccatcactacctg F 4213-4237 1231

D: ggcccctgcctcagccactgttag R 5421-5444

E: gggcatttgtgccagcagggcagc F 5958-5981 847

F: ctgtccaggtgggaggctggacac R 6782-6805

G: gcctggcctgtgccctctgctaag F 7126-7149 967

H: ggtccccacaagcggtccgaagtc R 8070-8093

* Numbered according to GenBank Acc. No. U93237; F, forward; R, reverse; bp, base pairs.

secventarea regiunii codificatoare

• MUTAŢIA MEN1

• identificată la 70-95% din pacienţii cu sindrom MEN 1

• exonii cel mai frecvent afectati – exonul 2, exonul 10 si exonul 9

• deletii

GENETICA MEN1

MUTATIA MEN1 1670_1672delAGA

exonul 10 al genei la pacient cu MEN1 – aa LYS557

Laboratorul Clinicii Endocrinologie Cluj-Napoca

Ghid Practic de Supraveghere a Subiectilor Testati Pozitiv pentru

Mutatia MEN1 (Brandi et al, J Clin Endocrinol Metab, 2001; Thakker et al, J Clin Endocrinol Metab, 2012]

TEST BIOCHIMIC LOCALIZARE VARSTA INITIERII

SCREENINGULUI

FRECVENTA

TESTARII

PRL si/sau IGF-1 in ser AH

functional 5 ani Anual

Calcemie totala si/sau ionica

si PTH

HPTH

primar 8 ani Anual

Gastrinemie Gastrinom 20 ani Anual

Cg A, PP, glucagon, VIP in

ser

PanNET <10 ani Anual

Glicemie, Insulinemie Insulinom 5 ani Anual

RMN hipofizar AH 5 ani 3-5 ani, in functie

de testele

biochimice

CT/RMN de abdomen PanNET 20 ani 3-5 ani, in functie

de testele

biochimic

CT, RMN de abdomen sau

EndoEcografie

PanNET <10 ani Anual

• MEN2A (prevalenta inalta)

• CARCINOM MEDULAR TIROIDIAN (MTC) (≈100%)

• – debut in etapa de adult tanar

• FEOCROMOCITOM (50%)

• – uni/bilateral, benign/malign

• HIPERPARATIROIDISM (HPTH) PRIMAR (20%)

• – adesea ca hiperplazie difuza a gl paratiroide

• AMILOIDOZA CUTANATA

• BOALA HIRSCHPRUNG

• MEN2B (prevalenta joasa)

• CARCINOM MEDULAR TIROIDIAN (MTC)

• - risc inalt

• - debut in copilarie

• FEOCROMOCITOM

• - risc inalt

• NEURINOAME (linguale, ale buzelor, la nivelul tractului gastrointestinal)

• HABITUS MARFANOID

• LACRIMATIE ABSENTA (80%)

• MTC FAMILIAL • debut in etapa de adult


- prevalenta MEN2 1/35000 cazuri

CANCER TIROIDIAN

5-10% MTC MTC SPORADIC - 75%

MTC FMTC

MEN 2B MEN 2A

MTC = Elementul Clinic Cheie al MEN2

MTC ADP, MTC

Diagnosticul MCT

• US cervicala ± FNAB

• Ultrasonoelastografia

• CT/RMN cervical

• Markerii tumorali

• Calcitonina

• Antigen carcinoembrionar (ACE)

• Testul la Calciu (0.25 mg/kgc) CTser = 11500 pg/mL (<14.3pg/mL)

ACEser = 253 ng/mL (<3.4ng/mL)

MEN2A prin:

-feocromocitom bilateral

- MTC: CT 6000 pg/mL

fiica – MTC

Diagnosticul Histopatologic & ImunoHistochimic al MTC

Bifocal MTC of both lobes: stage pT(m)

1bNxMx]. HE staining: (a) 100Å~; (b) 200Å~; (c) 400Å~. Immunohistochemistry: (d) Anti-calcitonin, 200Å~ (e) Anti-CEA, 200Å~; (f)

Anti-TTF-1, 200Å~

Sovrea A, Dronca E, Galatir M, Radian S, Vornicescu C, Georgescu C. Rom J Morphol Embryol, 2014: 389-400

Diagnosticul in Feocromocitom

• Feocromocitomul • 50% dintre cazurile MEN2

• Ac Vandilmandelic

• – sensibilitate 60-65%

• Metanefrinele libere plasmatice

• Metanefrinele urinare fractionate (screening)

• Catecolaminele urinare si plasmatice

• CgA (dg tumorilor nefunctionale)

• Testul de supresie la clonidina • lipsa de supresie a metanefrinelor dupa

clonidina

PCC Immunohistochemistry: (c) Anti-

chromogranin A, 200Å~; (d) Anti-S100, 200Å~.

Negativ:

S100

EMA (Epithelial Membrane

Antigen)

Cytokeratine

Inhibin, CD10, CD31, CD34

Pozitvi:

Chromogranin

Synaptophysin

Vimentin

• CT/RMN abdomino-pelvin

• Scintigrafia cu 123I- sau 131I-

MIBG (metaiodobenzilguanidina)

• PET/CT

• 18F-FDA (fluorodopamina) -

PET

Diagnosticul in Feocromocitom

Genetica MEN2

• Mutatia protooncogenei RET (REarranged during Transfection) la nivelul cromozomului 10q11.21

• 98% din cazurile de MEN2 si 95% din cazurile de FMT

• Proto-oncogena RET

• 80 kb

• 21 exoni

• codeaza un receptor tirozinkinazic transmembranar

mutatie de tip activator stimularea proliferarii celulara si dezvoltare tumorala

• Mutatia genei NTRK1 la nivelul cromozomului 1q21 • – rara

Mutatiile Protooncogenei RET

EXONII

5

8

10

11

13

14

15

16

CODONII

321

515, 533

606, 609, 611, 618, 620

630, 634, 635, 649

768, 776, 790, 791

804, 844

883, 891

912, 918

PROTEINA

RECEPTORULUI

TIROZINKINAZIC

Pedigree of the

MEN2A family.

I – First

generation: I.1 55-year-old

woman (proposita).

II – Second

generation: II.1 37-year-old

affected son; II.2 31-year-old

affected daughter; II.3 26-year

old healthy daughter.

MTC: Medullary thyroid

carcinoma; PCC:

Pheochromocytoma;

(+) Positive for the c.1901G>T

mutation; (-) Negative for the

c.1901G>T mutation.

Sovrea A, Dronca E, Galatir M, Radian S, Vornicescu C, Georgescu C. Rom J Morphol Embryol,

2014: 389-400

MEN2 – Diagnostic Genetic

Electroferograma

codonului 634 al

proto-oncogenei RET

(A) alela “wild-type”

(B) alela mutanta - c.1901G>T


• Analiza High

Resolution Melting

(HRM) a exonului 11 la

pacienta cu MEN2A

Linii discontinue – probe martor (sanatosi WT si cu

mutatia heterozigota la nivelul codonului 634 (Mut)

Linia punctata – subiect, mutatie absenta

Linie solida – subiect, mutatie prezenta

MEN2 – Diagnostic Genetic


Corelatii Genotip-Fenotip in MEN2

• prevalenta crescuta a

hiperparatiroidismului

prevalenta crescuta a

feocromocitomului Raue F, Clinics, 2012

in MEN2B – MTC inalt

agresiv, la varsta tanara

MTC cu debut tardiv,

putin agresiv

boala Hirschprung

asociata

amiloidoza asociata

Ghid de Supraveghere a Pacientilor cu Mutatii RET

Patologie codonii

321, 515, 533, 600, 603,

606, 635, 649, 666, 768,

776, 790, 791, 804, 819,

833, 844, 861, 891, 912

codonii

609, 611, 618, 620,

630, 631

codonul

634

codonii

918, 883

MTC Clasa de risc ATA

(2009)

A B C D

Subtipul MEN2 FMTC FMTC/MEN2A MEN2A MEN2B

Agresivitatea MTC Moderata Inalta Inalta Foarte inalta

Varsta la debutul MTC Adult 5 ani < 5 ani < 1 an

Tiroidectomia

profilactica

5 ani, 10 ani sau in

cazul cresterii CT

5 ani < 5 ani In prima luna de

viata

Screening pt

Feocromocitom

> 20 ani, periodic > 20 ani, anual > 8 ani, anual La 8 ani, anual

Screening pt HPTH

> 20 ani, periodic > 20 ani, anual > 8 ani, anual -

Raue F, Frank-Raue K Clinics 2012

MEN 4 (MENX)

• 5-10% dintre pacientii cu sindrom MEN1 clinic, negativi pentru

mutatia genei MEN1

• mutatii la nivelul genei CDNK1B cromozomul 12p13

• codeaza proteina inhibitor a kinazei ciclin-dependente

p27- absenta la pacientii cu MEN4

Terapia specifica a PanNET asociate MEN1

• CHIRURGIA

• curativa (rar), ablativa (frecvent)

• CITOREDUCTIA (“DEBULKING”)

• Ablatia prin radiofrecventa

• Embolizarea/Chemoembolizarea

• TRATAMENTUL MEDICAMENTOS

• Terapia biologica

• Analogii de somatostatina (Octreotide LAR, Lanreotide Autogel)

• Interferonul-α

• Terapia moleculara tintita

• Inhibitorii VEGF-R

• Inhibitorii mTOR

• Alti inhibitori ai tirozinkinazelor (TKI)

• RADIOTERAPIA

• Externa (metastaze)

• Radioterapia tintita (90Y, 177L

Obiectiv primar: PFS p progression-free survival (ITT population, N=204)

0 3 6 9 12 18 24 27

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pac

ien

ti s

up

rav

ietu

ito

ri, fa

ra p

rog

resi

e tu

mo

rala

Luni

62%

22%

Lanreotide Autogel vs placebo

p = 0.0002, HR = 0.47 (95% CI: 0.30, 0.73)

Caplin M, et al. LBA3 Eur J Cancer 2013;49 (supp 3). Presented at ECCO-ESMO 2103

scadere cu 53% a riscului

de progresie tumorala

Analogii de Somatostatina in Terapia PanNet - Studiul CLARINET

N = 204

• GEP-NET inalt sau moderat diferentiate Nefunctionale

Subgroup Analysis (ITT): Midgut vs. pNET

Caplin M, et al. LBA3 Eur J Cancer 2013;49 (supp 3). Presented at ECCO-ESMO 2103

HR, hazard ratio; ITT, intention-to-treat; NC, not calculable. p value derived from log-rank test, HR derived from Cox proportional hazard model

0 3 6 9 12 18 24 27

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Pat

ien

ts a

liv

e an

d w

ith

no

pro

gre

ssio

n (

%)

Lanreotide Autogel 120 mg

Midgut NETs (n = 73)


p = 0.0091, HR = 0.35 (95% CI: 0.16, 0.80)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Luni

Lanreotide Autogel 120 mg

PanNET (n = 91)


p = 0.0637, HR = 0.58 (95% CI: 0.32, 1.04)

0 3 6 9 12 18 24 27

Luni

Ghid Terapeutic al Pacientilor cu MTC

• MTC – Tiroidectomie totala cu disectie ganglionara extinsa • tiroidectomie profilactica la pacientii identificati pozitiv pentru mutatia protooncogenei

RET

• obligatoriu - screeningul preoperator al feocromocitomului

• supraveghere anuala (sau adaptata) biochimica (CT) in vederea decelarii bolii reziduale

sau recurente

• Radioterapia si Chimioterapia (ciclofosfamida, vincristina etc) – in boala metastatica si

nerezecabila

• Inhibitorii receptorilor tirozin-kinazei (TKI) – MTC evolutiv, nerezecabil local si/sau metastatic

• Vandetanib (Caprelsa®)

• Cabozantinib (Cometriq®) 60-140 mg/zi

• Sunitinib (Sutent®)

Reactii adverse ale TKI – >10% din cazuri - stomatita, diaree, fatigabilitate, disgeuzie, HTA

- rar - criza HTA, hemoragii, leucoencefalopatie

• Inhibitorii caii mTOR • Everolimus (Afinitor®)

Ghid Terapeutic al Pacientilor cu MTC

Concluzii

• Sindroamele MEN – afectiuni cu transmitere genetica, AD,

care impun masuri de screening genetic la nivelul tuturor

membrilor unei familii avand cazul index testat genetic

pozitiv

• Sindromul MEN2 recunoaste corelatii genotip-fenotip bine

caracterizate, in opozitie cu sindromul MEN1

Concluzii

• Elementul de gravitate in sindromul MEN1 este

reprezentat de potentialul malign al NET pancreatice

• Elementul de gravitate in sindromul MEN2 este reprezentat

de agresivitatea MTC

•

• Evaluarea, managementul si monitorizarea pacientilor cu

sindroame MEN impune existenta unor ghiduri si

protocoale specifice.

Al 15-lea Curs Postuniversitar de

Endocrinologie Clinica al

Societatii Europene de

Endocrinologie (ESE)

27-30.11.2014

Grand Hotel Napoca

Cluj-Napoca

Romania

NEOPLAZIILE ENDOCRINE MULTIPLE - serm.md · Pacient cu tumori MEN1-like avand 1 ruda de gradul I cu...

Documents

Transcript of NEOPLAZIILE ENDOCRINE MULTIPLE - serm.md · Pacient cu tumori MEN1-like avand 1 ruda de gradul I cu...