1

Ministerul Sntii Ghid din 18/10/2010 Publicat in Monitorul Oficial, Partea I nr. 799bis din 30/11/2010 Intrare in vigoare: 30/11/2010 de diagnostic i tratament al acromegaliei

Acromegalia este o boal rar, caracterizat prin hipersecreie de hormon de cretere (growth hormone, GH), cu multiple complicaii cardiovasculare, metabolice i care netratat scurteaz durata vieii pacienilor. Inciden anual estimat la 4-6 cazuri la un milion de locuitori. n peste 95% din cazuri se datoreaz unui adenom hipofizar cu celule somatotrofe i rareori se datoreaz unor tumori extrahipofizare care secret GHRH (de exemplu, pancreatice). Criterii de diagnostic: 1. examen clinic endocrinologic: semne i simptome de activitate a bolii: hiperhidroz, artralgii, astenie, cefalee,

extremiti n curs de lrgire i semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficien hipofizar etc. 2. determinarea hormonului de cretere (GH) n cursul probei de toleran oral la glucoz (OGTT) sau GH seric bazal,

minim 4 determinri la interval de 4 ore 3. determinarea insuline-like growth factor (IGF1) cu referin fa de grupele de vrst i sex din Romnia conform

standardelor elaborate de centrul care coordoneaz Programul Naional de Tumori Endocrine din Romnia. 4. imagistica - rezonan magnetic nuclear (RMN), tomografie computerizat (CT) hipofizare sau de regiunea

suspectat de tumor 5. Anatomopatologie cu imunocitochimie. Diagnosticul pozitiv de acromegalie activ se pune pe baza semnelor clinice i se certific prin GH nesupresibil sub 1

ng/ml n cursul OGTT i IGF1 crescut pentru vrsta i sex (vezi punctul 3 anterior). n cazul pacienilor cu diabet zaharat, n loc de OGTT se calculeaz media/24 h a GH bazal; o valoare peste 2,5 ng/ml este sugestiv de acromegalie activ cu risc crescut pentru complicaii Exist i cazuri de acromegalie cu GH crescut i IGF1 normal, ceea ce nu exclude tratamentul bolii; de asemenea se

impune diagnosticul diferenial al IGF1 crescut cu GH normal n numeroase situaii. Diagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care n majoritatea cazurilor este

un macroadenom hipofizar (diametru > 1 cm), rareori un microadenom. Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evideniaz celulele somatotrofe. Complicaii 1. Provocate de excesul de GH i IGF1: cardiovasculare (hipertensiune arterial-HTA, cardiomiopatie secundar,

aritmii, valvulopatii, insuficien cardiac), metabolice (diabet zaharat secundar), respiratorii (apnee de somn), osteoartropatie, sindrom de tunnel carpian, polipoza benign de colon 2. Neurologice, date de expansiunea tumoral: sindrom de chiasm optic, hipertensiune intracranian 3. hipopituitarism n grade variate, n cazul macroadenoamelor hipofizare Prognostic: pacienii cu acromegalie netratat au o mortalitate crescut de 2-4 ori fa de populaia general. O

metaanaliz a studiilor mai recente a artat c exist un risc crescut cu 32% de mortalitate de toate cauzele. GHID DE TRATAMENT

Obiective: a. nlturarea tumorii, b. inhibarea hipersecreiei de GH i normalizarea nivelelor IGF-1, c. prevenirea sau corectarea complicaiilor pentru a asigura o durat de via egal cu a populaiei generale. Metode terapeutice: 1. chirurgia tumorii hipofizare 2. tratamentul medicamentos (de scdere a secreiei de GH, de scdere a IGF1) 3. radioterapia hipofizar Mijloace de tratament: 1. Chirurgia hipofizar transsfenoidal este tratamentul de elecie pentru microadenomele i macroadenoamele

hipofizare secretante de GH neinvazive (fr extensie n sinusul cavernos sau osoas), cu diametrul maxim sub 2 cm i atunci cnd tumora determin simptome compresive, n absena contraindicaiilor. Chirurgia transfrontal este foarte rar indicat. n cazul tumorilor de peste 2 cm a cror evoluie local sau a cror secreie nu poate fi controlat medicamentos,

reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizar reprezint o msur necesar pentru controlul adecvat al bolii. Complicaiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare i cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareza

oculomotorie tranzitorie, deteriorarea cmpului vizual, afectarea arterei carotide i epistaxisul (apar la mai puin de 1% dintre pacieni). Contraindicaiile chirurgiei sunt cardiomiopatia sever cu insuficien cardiac sau boala respiratorie sever. 2. Tratamentul medicamentos reprezint prima sau a doua linie de intervenie terapeutic

2

a) Agonitii dopaminergici (bromocriptin, cabergolin). Monoterapia cu cabergolin s-a dovedit a fi eficace la mai puin

de 10% dintre pacieni. Indicaii: - cnd pacientul prefer medicaia oral - la pacieni cu nivele mult crescute ale prolactinei i/sau nivele GH i IGF-1 modest crescute - ca terapie adiional la agonitii de somatostatin la pacienii parial responsivi la o doz maximal Exist dovezi c tratamentul cu doze mari de cabergolin pe perioade lungi de timp sunt asociate cu apariia

disfunciilor valvulare cardiace. Dei la pacienii care primesc dozele convenionale din tumorile hipofizare nu s-au gsit valvulopatii, se recomand ca pacienii s fie monitorizai prin efectuarea de ecocardiografie. b) Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, etc) - se leag de subtipurile 2 i 5 de receptori de somatostatin,

avnd ca efect antisecretor pentru GH i scderea volumului tumoral. Ei par a fi echivaleni din punctul de vedere al controlului simptomatologiei i al GH. Studiile pe termen lung au indicat c agonitii de somatostatin pot reduce nivelul mediu sangvin al GH sub 2,5 ng/ml i

s normalizeze IGF-1 seric la circa 44% i respectiv 34% dintre pacieni. La muli dintre pacienii cu acromegalie care primesc astfel de medicaie apare reducerea discret a volumului tumoral. Efecte adverse: balonarea i crampele abdominale n primele luni de tratament. Frecvent apar multiplii calculi biliari mici i nmol biliar dar rar se produce colecistit, scderea secreiei de insulin cu

agravarea diabetului la unii dintre pacieni. Au existat cteva cazuri de pancreatit. c) Antagonistul receptorului de GH (pegvisomant) - este o metod de tratament de linia a patra. Acioneaz prin

blocarea receptorilor periferici de GH, ca urmare, pentru monitorizarea eficienei tratamentului se folosete IGF1. Eficiena dup 1-4 ani de tratament este de 62-78% din pacieni administrat ca monoterapie sau n combinaie cu un agonist de somatostatin. Este indicat la pacienii cu niveluri persistent crescute de GH i IGF-1 n pofida tratamentului maximal cu alte modaliti terapeutice. Efecte adverse: anomalii ale funciei hepatice i creterea tumorii (< 2% din pacieni). 3. Radioterapia hipofizar este o metod de a treia linie terapeutic; este indicat la:

- pacienii la care nu s-a obinut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie i tratament medicamentos n doza maxim timp de 6 luni. - pacieni la care nu s-a obinut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie i tratament medicamentos n doza maxim timp de 6 luni i contraindicaii la chirurgie - pacieni cu contraindicaii la tratamentul medicamentos Radioterapia convenional (radioterapia fracionat conformaional sau radioterapia stereotactic) poate diminua

nivelul GH i normaliza IGF-1 la peste 60% din pacieni, dar rspunsul maxim se atinge la 10-15 ani de la efectuarea radioterapiei. Pe aceast perioad este necesar de obicei un tratament medicamentos. O alternativ la radioterapia convenional este radioterapia focal n doz unic cu ajutorul Gamma Knife sau Cyber

Knife, cu rate de remisiune n investigaie, ntre 29 i 60%. Radiochirurgia este preferat atunci cnd tumora are volum mai mic. Complicaiile radioterapiei: insuficien hipofizar, nevrit optic, complicaii cerebrovasculare, riscul apariiei unor

tumori secundare. PROTOCOL DE APLICARE A METODELOR TERAPEUTICE Principii_Indicaii 1. n microadenoamele hipofizare (< 10 mm) i tumorile hipofizare mijlocii (diametrul de 10-20 mm), chirurgia este

tratamentul primar. n cazul n care rezecia nu este complet, se administreaz analogi de somatostatin; dac efectul este parial dup 6 luni de tratament din care 3 luni cu doz maxim, se aplic radioterapia i se continu terapia cu analogi de somatostatin pn ce radioterapia are efect (minim 5 ani). Pacienii care au fost supui radioterapiei nainte de aprobarea acestor criterii pot beneficia de tratament medicamentos pn la instalarea eficienei maxime a radioterapiei (maximum 5 ani dup radioterapie); dac efectul analogilor de somatostatin este parial dup 6 luni de tratament din care 3 luni cu doz maxim, se va asocia chirurgia hipofizar. 2. n tumorile hipofizare mari (peste 20 mm), fr sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezeciei complete a

tumorii este de sub 40%, se ncepe cu terapie medicamentoas (analogi de somatostatin). Dac rspunsul este parial, dup 6 luni de tratament din care 3 luni cu doz maxim, se recomand tratamentul

chirurgical. Dac medicaia i chirurgia nu normalizeaz producia de GH i IGF1, se adaug radioterapia supravoltat sau radiochirurgia. 3. n cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizar sau hipertensiune intracranian, chirurgia se

practic cu prioritate. TRATAMENTUL MEDICAMENTOS AL ACROMEGALIEI. CRITERII DE INCLUDERE N TRATAMENTUL CU ANALOGI DE SOMATOSTATIN 1. Categorii de pacieni eligibili Pacientul prezint acromegalie n evoluie i se ncadreaz n una din urmtoarele situaii: A. Pacieni cu macroadenoame hipofizare cu diametrul de peste 2 cm, macroadenoame invazive cu extensie n sinusul

cavernos sau osoas, dar care nu determin efect de compresie pe chiasma optic. B. Postoperator, n condiiile meninerii criteriilor d