10

MEDICATIA ANTIALERGICA. ANTIHISTAMINICELE H1AlergiaAlergia reprezinta o reactivitate modificata a unui organism, pornind de la cuvantul (grecesc allos" care inseamna deviere de la starea originala, normala). Alergia consta in diverse simptome provocate printr-un mecanism imunologic ca urmare a expunerii la un alergen bine determinat, avand la baza reactia antigen-anticorp. Reactia alergica cuprinde deci un ansamblu de fenomene datorate introducerii (sensibilizarii) si apoi reintroducerii antigenului. Alergeni au fost denumiti antigenii care provoaca simptome alergice si care in contact cu un organism stimuleaza productia de anticorpi dar si de celule sensibilizate, conferindu-le calitatea de a fi imunogeni. Anticorpii sunt substante care apar in organism ca urmare a sensibilizarii cu un antigen si cu care reactioneaza electiv. Putem aminti ca alergeni unele medicamente ca: acidul acetilsalicilic, procaina, penicilina, sulfamide sau substante chimice ca: formaldehida, rasini, tiramina, nichel, cobalt, etilendiamina. In general se considera ca orice macromolecula organica poate fi antigenica, deci poate produce sensibilizare. Procesul de sensibilizare Termenul de alergie se aplica la reactiile obtinute odata cu reintroducerea unui alergen la un individ sensibilizat dinainte la acesta. Daca un subiect normal se expune la contacte repetate cu un antigen, intr-o anumita doza sensibilizanta, poate forma anticorpi, devenind astfel alergic, sensibilizat, avand o stare de hipersensibilitate care duce la un raspuns imunitar exagerat. O serie de factori influenteaza procesul de sensibilizare si anume: - reactivitatea individuala - apare la persoane predispuse; - calea de contact alergen-organism, mai susceptibila fiind pielea, apoi mucoasele aparatului respirator, digestiv, calea injectabila; - frecventa si intensitatea contactului alergen-organism

Reactia antigen-anticorp Reactia antigen-anticorp are loc in situatia cand un organism sensibilizat (purtator de anticorpi) vine din nou in contact cu antigenul, intr-o cantitate suficienta pentru a o declansa. Aceasta reactie determina eliberarea de anticorpi, heparina, acetilcolina, proteaze, hidrolaze. Se poate spune ca rolul antigenilor nu este numai de a produce anticorpi specifici dar si cel de a activa sistemul inflamator al gazdei sau de a interveni in activarea complementului. In marea lor majoritate alergenii sunt factori exteriori organismului, elemente din mediul extern si sunt grupati dupa calea de patrundere astfel: Pneumoalergeni (polen, fungi atmosferici, praf de casa, de origine animala, pasari, etc.); Alergeni alimentari si digestivi (albusul de ou, lapte de vaca, capsuni, fragi, etc.); Alergeni de insecte (veninuri de insecte); Alergeni medicamentosi(antibiotice beta-lactamice, insulina, protamina, substanteradiologice de contrast, etc.); Alergeni chimici (profesionali sau nu). Tipuri de reactii alergice Se descriu 4 tipuri de reactii alergice, care au la baza o stare de hipersensibilizare: tip I, tip II, tip III, si tip IV. Cele 4 tipuri de sensibilizare pot fi foate diferite unul de altul, alte ori mai multe tipuri pot fi intricate in acelasi sindrom sau proces. Tipul I, denumit si hipersensibilizare imediata este initiat de alergeni (sau antigen) fiind dependent de IgE. Printre bolile recunoscute ca apartinand tipului I citam: socul anafilactic, urticaria, rinita si conjunctivita alergica, astmul bronsic alergic, edemul Quincke,dermitaatopica,pruritul. - Tipul II - reactia citotoxica sau citolitica. Tipul II de reactie citotoxica se intalneste in anemiile hemolitice (formarea autoimuna sau dupa medicamente, agenti infectiosi care patrund in organism), in leucopenii, purpura trombocitopenica. Tipul II se asociaza cu tipul III in nefrite, boala serului, astmul bronsic, unele alergii medicamentoase. Tipul II se asociaza cu tipul IV in fenomenul rejectiei de grefa, tiroidita. Tipul III de reactii alergice se intalneste in alergia medicamentoasa, alveolite, astm. Tipul IV - denumita si reactie de hipersensibilizare mediata celular sau intarziataAcestui tip de reactie intarziata, ca forme clinice, ii apartin tuberculoza, fenomenul de rejectie de grefa, dermatitele de contact. TRATAMENTUL TULBURARILOR ALERGICE Terapia antialergica are la baza cateva principii generale: a. eliminarea alergenului pe cat posibil; b. masuri de igiena ca: pastrarea curateniei pentru diminuarea acarienilor, a parului de animale de casa, etc. c. tratamentul antialergic specific sau imunoterapia specifica cu alergen, cunoscuta initial ca desensibilizare specifica (hiposensibilizare); d. tratamentul nespecific in bolile alergice vizeaza combaterea modificarilor fiziopatologice prin mijloace care actioneaza patogenic sau simptomatic, reducand astfel sau prevenind manifestarile clinice.

Tratamentul specific Imunoterapia specifica (ITS) presupune identificarea alergenului si consta in administrarea la bolnavul alergic in doze crescute a unui extract alergenic in scopul obisnuirii (tolerarii) de catre organism a alergenului cauzator de boala. Desensibilizarea specifica se face prin injectarea subcutanata a alergenului cu cresterea lent progresiva a dozelor pana la obinerea unei doze de intretinere. Se mai pot administra oral si sublingual, avand la baza stimularea antigenica a limfocitelor din sistemul imun local. Initierea ITS se face de catre medicul specialist alergolog in colaborare cu un serviciu ATI, fiind dotat cu trusa antisoc anafilactic (adrenalina, corticoizi injectabili, antihistaminice injectabile, solutii perfuzabile, flacoane cu aerosoli de beta-2-adrenergice, aminofilina, garou, etc.) Manifestarile clinice care beneficiaza de ITS sunt cele respiratorii (rinita, astmul), oculoconjunctivitele, urticaria, alergia la veninul de insecte. Se foloseste foate rar in alergia medicamentoasa. Tratamentul homeopatic poate reprezenta o alternativa la tratamentul obisnuit alergologic sau o completare la acesta. Homeopatia ofera avantajul reducerii folosirii medicamentelor cu risc (corticoterapie) cu o terapie mai blanda". Homeopatia asigura o stricta individalizare a terapeuticii - obiectiv al homeopatiei prin administrarea unor dilutii foate mari, deci cantitati infinitezimale de substanta. Influentarea factorilor cauzali se face prin utilizarea unor dilutii homeopatice a alergenilor responsabili sau banuiti de producerea sensibilizarii pacientului.

Tratamentul nespecific Terapia nespecifica a bolilor alergice sau cu componenta alergica cuprinde o serie de grupe de medicamente care influenteaza eliberarea si fixarea mediatorilor dintre care amintim: a) antihistaminice b) antiserotoninice c) adrenalina (antagonist fiziologie al histaminei) d) corticosteroizi e) inhibitorii degranularii mastocitare f) imunodepresive g) psihotrope. Utilizarea acestor clase de medicamente reprezinta o alternativa extrem de viabila, avantajoasa prin efectele favorabile si extrem de constante in terapia antialergica.

Antagonist fiziologici ai histaminei si altor autacoizi Antagonistii fiziologici ai histaminei si altor autacoizi se folosesc in tratamentul reactiilor alergice de tip I. Adrenalina este indispensabila, salvatoare in socul anafilactic si pentru combaterea crizelor de astm bronsic. Se administreaza s.c. 1 mg (o fiola de adrenalina l%o) pentru adult . Glucocorticoizi Introducerea coticosteroizilor in practica medicala a reprezentat o revolutie in tratamentul bolilor alergice. Au dat rezultate favorabile in toate formele de astm in afara de astmul de efort. Se folosesc in tratamentul nespecific corticoizi de sinteza (prednison, metilprednisolon, triamcinolon, dexametazona, betametazona, parametazona) administrati pe cale generala (orala, injectabila) si cei cu actiune prelungita - retard (metilprednisolon acetat, triamcinolon acetonid). Tratamentul cu coticosteroizi are urmatoarele efecte: antiinflamator, antilimfochinic; antialergic ; cresc sensibilitatea receptorilor beta la bronhodilatatoarele beta adrenergice; inhiba actiunea bronhconstrictoare a prostaglandinelor. Din nefericire, o administrare prelungita, peste 20-30 zile, induce efecte secundare negative:reduce rezistenta la infectii; efecte adverse digestive (hiperaciditate, ulcer) osteoporoza; hipo- sau hipercorticism; accentueaza hipetensiunea arteriala; provoaca tulburari psihice sau le decompenseaza pe cele existente; determina diabetul cortizonic sau decompenseaza diabetul preexistent; produce leziuni oftalmice, induce coticodependenta .Indicatiile indiscutabile ale coticoterapiei sunt: - status astmaticus (starea de rau astmatic); - socul anafilactic; - edemul angioneurotic Quincke; -dermatite alergice severe; -reactii vasculare alergice acute; -boli cu componenta imunologica (colagenoze) Inhibitoarele degranularii mastocitelor Blocarea eliberarii de histamina s-a realizat prin descoperirea efectului frenator asupra degranularii mastocitului (continator de histamina si alti mediatori) a cromoglicatului de sodiu. Are un efect preventiv in aparitia manifestarilor clinice din rinitele sezoniere, astmul bronsic, conjunctivitele alergice. Un alt produs antiastmatic si antianafilactic este ketotifenul; are actiune antihistaminica. Se indica in rinitele sezoniere si astm.

Substante imunodepresive Se folosesc pentru deprimarea procesului imun, inhiband proliferarea limfocitara determinata de stimulul antigenic indeosebi in bolile autoimune, profilaxia rejectului de grefa. De ex. ciclosporina, ciclofosfamida .

HISTAMINA SI ANTIHISTAMINICELE H1- Histamina Histamina este considerata unul din cei mai importanti mediatori ai alergiei si inflamatiei, dar funcioneaza si ca un neurotransmitator. Este o amina biogena 2-(4-imidazolil)-etilamina, prezenta intr-o varietate de tesuturi, de aici provenind si denumirea de histamina, de la cuvantul grecesc histos pentru tesuturi. E o molecula hidrofila, larg distribuita in regnul animal, veninuri, bacterii, plante (urzica).

Functiile histaminei endogene. Proprietati fiziologice si patologiceHistamina este unul dintre mediatorii preformati care se elibereaza din mastocite ca rezultat al interactiuni antigenilor cu anticorpii IgE de pe suprafata mastocitelor, jucand astfel un rol central in hipersensibilitatea imediata si raspunsurile alergice. Histamina intervine si in raspunsul inflamator acut, unde in tesutul inflamat, lezat, produce vasodilatatie locala si extravazarea de plasma ce contine mediatori ai inflamatiei acute , anticorpi si celule inflamatorii . Efectele complexe ale histaminei sunt mediate de 3 subtipuri de receptori histaminici: H1 H2, H3. Fiecare categorie de receptori este stimulata prin agonisti specifici si inhibata prin antagonisti. Histamina poate actiona ca mesager intracelular, cu rol in stimularea proceselor de crestere si reparare tisulara. Activeaza terminatiile senzitive pentru prurit cand s-a eliberat in epiderma, iar in derm evoca durere. Majoritatea efectelor importante ale histaminei in bolile alergice sunt mediate prin receptorii H1: a)stimuleaza musculatura neteda, contracta bronhiile si musculatura intestinala; b) creste permeabilitatea vasculara, ceea ce poate avea drept consecinta hipotensiunea si socul. (Tab. IX.3) La nivelul sistemului cardiovascular, histamina dilata vasele mici, scazand rezistenta periferica si presiunea ateriala prin stimularea producerii locale de oxid nitric si prostaciclina, care relaxeaza musculatura neteda vasculara. Socul histaminic apare la doze mari de histamina sau cand este eliberata masiv in timpul anafilaxiei sistemice, cauzand o progresiva si profunda scadere a presiunii arteriale, tahicardie, bronhoconstrictie, tulburari gastro-intestinale. In aceste conditii bronhoconstrictia la cobai, care sunt foarte sensibili duce la moarte.

Antihistaminice H1 (Antagonist de receptori H1) Antagonistii H2 se utilizeaza in cadrul terapiei antiulceroase, iar antagonistii H3 nu sunt inca disponibili pentru uz clinic. Antihistaminicele H1, primele descoperite, se utilizeaza in unele alergii de tip I, avand capacitatea de a impiedica efectele histaminei.

Clasificarea antihistaminicelor H1Clasificarea antihistaminicelor H1 in functie de structura chimica: - Etilendiamine : cloropiramina, antazolin; - Etanolamine : clorfenoxamina, clemastina, - Alchilamine : feniramina, clorfeniramina; - Fenotiazine: prometazina, alimemazina, mequitazina; - Piperazine: meclozin, cetirizin, levocetirizina; - Alte structuri: astemizol, terfenadina, loratadina, azelastin, ebastin, fexofenadina, desloratadina, ciproheptadina, ketotifen.

Farmacodinamie Majoritatea antagonistilor H1 au actiuni farmacodinamice si aplicatii terapeutice similare si efectele lor rezulta din blocarea competitiva, reversibila a receptorilor H1. Antihistaminicele H1 au doua tipuri de efecte. Efecte corelate cu blocada receptorilor H1 Contractia indusa de histamina pe muschi netezi bronhiolari sau la nivel gastrointestinal poate fi complet blocata de antihistaminicele H1 in schimb efectul histaminei pe sistemul cardiovascular este numai partial blocat, din cauza actiunii mediate si de receptorii H2. Antihistaminicele H1 ofera o protectie partiala in reactiile alergice de tip I, impiedica permeabilizarea capilarelor si formarea edemului. Suprima pruritul. Efecte necorelate cu blocada receptorilor H1 Antagonistii H1 mai vechi poseda efecte farmacologice care nu sunt cauzate de blocarea actiunilor histaminei. Din cauza asemanarii lor structurale cu structura unor medicamente (anticolinergice si anestezice locale), antihistaminicele H1 poseda urmatoarele actiuni: Actiuni anticolinergice - Cele mai comune efecte secundare anticolinergice constau in uscaciunea gurii si mucoaselor nasului si gatului - un beneficiu in rinoreea nonalergica, dar poate cauza si retentie urinara si tulburari de vedere. Anestezie locala - Unii antagonisti H1 au efect anestezic local. Sedarea - majoritatea antihistaminicelor din prima generatie au efect sedativ, ceea ce face ca unele din ele: difenhidramina, prometazina sa fie utilizate pentru favorizarea aparitiei somnului, fiind numite si antihistaminice de noapte. Ele potenteaza efectul deprimant central al bauturilor alcoolice, tranchilizantelor. Deoarece chiar la doze terapeutice pot produce oboseala, ameteala, incoordonare, incapacitate de concentrare, somnolenta nu se recomanda in timpul zilei, la soferi, la cei ce manipuleaza masini. Antagonistii H1 din generatia a 2-a (astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina) nu traverseaza bariera hematoencefalica, fiind slab lipofile, nu sunt sedative, beneficiu d.p.d.v terapeutic. Actiunea antivomitiva - unii antagonisti H1 (difenhidramina, prometazina) previn raul de miscare, dar sunt putin eficace curativ, intr-o situatie deja prezenta. Au si actiune antivomitiva deoarece receptorii H1 sunt implicati in patogenia raului de miscare, a vomei. Farmacoterapie si farmacografie Indicatii terapeutice ale antihistaminicelor H1- Antihistaminicele H1 se utilizeaza pentru a preveni sau trata simptomele reactiilor alergice din rinitele si conjunctivitele alergice din cadrul febrei de fan, polinozei, situatii cand rinoreea, lacrimarea, pruritul ocular dispar si se atenueaza tusea si stranutul. - In astmul bronsic au efecte benefice limitate si nu se recomanda ca terapie unica. - In dermatozele alergice, indeosebi in uticaria acuta controleaza pruritul, fiind eficace in dermatita atopica si de contact (desi coticosteroizii topici sunt mai valorosi). Mai sunt indicate in intepaturi de insecte, la atingerea unor plante, in fenomenele histaminice provocate de medicamentele histamino-eliberatoare. - in prevenirea raului de miscare, medicamentele trebuie administrate cu 1 ora inainte de a se produce. Farmacotoxicologie Efectele secundare mai frecvente intalnite dupa utilizarea terapeutica sunt urmatoarele: Sedarea este efectul cu cea mai mare incidenta la antagonistii H1 de prima generatie, dar care nu mai este prezent la cei din generatia a doua. Uneori acest efect este dorit, alteori poate interfera nedorit activitatile zilnice ale pacientului. Mai putin comune sunt excitatia si convulsiile la copii, hipotensiune posturala si reactii alergice in special dupa aplicare topica. Alte efecte adverse asupra sistemului nervos rapotate au fost: diskinezia cu spasme musculare faciale, ale limbii, gatului, activarea focarului epileptogen, euforie, iritabilitate, tremor. Supradozarea cu blocanti H1 mai noi, in special astemizol, terfenadina, poate induce aritmii cardiac. Perturbari gastro-intestinale: pierderea apetitului, greata, voma, diaree sau constipatie. Posibile efecte cancerigene. Unii antagonisti H1 au fost suspectati a fi cancerigeni, avand in vedere ca histamina poate reduce cresterea tumorala. Intr-un studiu experimental soarecilor injectati cu celule de ibrosarcom sau melanom, li s-au dat doze comparabile cu dozajul uman de astemizol, loratadina, cetirizina. Dupa 21 zile de tratament cresterile tumorale cele mai mari au fost la astemizol, urmate de loratadina, iar cetirizina nu a produs modificari. Totusi rezultatele obinute la rozatoare nu sunt direct aplicabile la om. Intoxicatia acuta cu antihistaminice H1, provoaca efecte excitante centrale, halucinatii, incoordonare, convulsii, pupile dilatate, fixe, tahicardie sinusala, retenie urinara, uscaciunea gurii, febra - simptome asemanatoare cu cele din intoxicatia cu atropina. Se poate termina cu coma profunda, colaps cardio-respirator si moarte in 2-18 ore. Tratamentul este simptomatic si de susinere. Antihistaminice H1 din prima generatie Au in majoritate efect sedativ, antialergic cu durata scuta de actiune. Exista putine informatii de farmacocinetica clinca deoarece ele au fost introduse in terapie acum 40-50 ani cand nu se cereau astfel de studii inainte de a fi promovat un medicament. CLORFENIRAMINA Este prototipul alchilaminelor, unui dintre cele mai potente antihistaminice, cu durata de aciune de 4-6 ore. Are efect sedativ moderat ce persista a doua zi, dupa administrare in seara precedenta. R.A.: sedare, somnolent, ameteli.Clorfeniramina (Labormed,Romania) compr. 4 mg

CLEMASTINA Are potenta mare, efect prelungit (8-12 ore), cu efecte sedative relativ reduse. Anticolinergic, antivomitiv activ. Se administreaza oral cate 1 mg de 2 ori/zi in: rinite alergice, uticarie, boala serului, eczeme, edem Quincke, prurit, mai ales dupa administrarea injectabila poate produce ameteli, hiposalivatie, somnolenta. Cind. In primul trimestru de sarcina. Atentie la conducatorii auto; evitarea bauturilor alcoolice si asocierea cu alte deprimante central.Clemastin (Terapia, Romania) compr. 1 mgTavegyl (Novartis, Germania) compr. 1 mg

PROMETAZINA Este un derivat de fenotiazina, ca si mequitazina, trimeprazina. Are actiune antihistaminica de lunga durata (8-12 ore). Trece prin bariera hemato-encefalica sj prin placenta. Prezinta efecte sedativ-hipnotice importante, anticolinergice, analgezice, anestezice locale. Se administreaza in afectiunile alergice cate 1 drajeu a 25 mg seara la culcare, sau la nevoie 2-3 / zi. Se poate folosi ca medicatie preanestezica in doza de 50 mg intramuscular sau in insomnie, anxietate cate 25-30 mg p.o. Pentru combaterea raului de miscare se administreaza 25 mg p.o. inaintea calatoriei si la nevoie pe parcursul acesteia la intervale de 6-12 ore. Ca antivomitiv se poate da oral sau intramuscular. Indicatie: in rinite, alergice, urticarie,boala serului, eczema, manifestari pruriginoase. Pentru actiunile central ca medicatie preanestezica, in voma, insomnia, anxietate.R.A. frecvent sedare, somnolent, ameteli,stari confuzionale, uneori efecte paradoxale, agitatie.Romergan ( Terapia, Romania) compr.film.30 mhRomergan ( Biofarm, Romania) sirop 5 mg/5ml Antihistaminice H1 din a doua generatie

Aceste antihistaminice s-au dezvoltat in ultimii 15 ani si au avantajul ca sunt lipsite de efecte sedative si anticolinergice. Au actiune rapida, de lunga durata, cel putin 24 ore, deci se administreaza o data/zi.

CETIRIZINA Fter. si Fgraf.: Se recomanda 5-10 mg o data/zi, in prize unica, la culcare, in rinita alergica, uticarie cronica idiopatica, intepaturi de tantari, astm moderat. Alerid ( Terapia, Romania) compr. film. 10 mgZyrtec ( UCB , Germania) compr.film 10 mgLevocetirizina ( DCI)Xyzal (UCB, Germania) compr.film. 5 mg; pic.orale, sol 5mg/ml

LORATADINA Fter. si Fgraf.: Se administreaza 10 mg o data/zi in rinita sezoniera, alergica, dermatoze alergice. Ftox.: Loratadina nu are efect sedativ, nu potenteaza efectele alcoolului asupra performantelor soferilor, nu afecteaza capacitatea unor piloti de a face fata unor teste sofisticate de simulare a unui zbor (Avantaj!). Studii clinice pe copii au evideniat ca este posibil ca boala alergica prin ea insasi sa cauzeze o slabire a performantei si capacitatii de invatare la copii, efect ce poate fi partial contracarat prin tratamentul cu loratadina si agravat cu difenhidramina. Claritine ( Schering Plough, Belgia) compr.10mg; sirop 1 mg/mlFlonidan ( Lek, Slovenia) compr. 10 mgSymphoral (Gedeon Richter, Romania) compr. 10 mg

Desloratadina (DCI)Antagonist histaminic H1, fara effect sedative, cu actiune de lunga durata indicat in rinite alergice,urticarie cronica.Aerius(Schering Plough, Belgia) compr. film 5mg; compr. orodispersabile 2.5mg, 5 mg; sol. orala 0.5mg/ml