10/10/2013o alta perspectiva 1

ESTE ACEASTA O COLAGENOZĂ ?O VEDERE DIN BALON ASUPRA BOLILOR AUTOIMUNE

SISTEMICE

Cunoştiinţe necesare Baze de imunologie

Mecanismele răspunsului imun

Obiectivele învăţării: la sfârşitul discuţiilor veţi fi capabili să:

Recunoaşteţi cazuri de colagenoze;

Înţelegeţi mecanismele patogenetice fundamentale ale bolilor ;

Să ştiţi când să îndrumaţi cazul pentru consult şi terapie la medicul specialist reumatolog;

Definiţi spectrul bolilor si sa identificaţi tipurile de prezentare clinică ;

Solicitaţi si interpretati testele paraclinice potrivite ;

Sa stiti cum se formuleaza un plan terapeutic adecvat ;

Evaluaţi activitatea bolii sau complicaţiile acesteia ;

Colagenoze(connective tissue disease)

Definirea - mare provocare Criterii clinice sugestive – specificitate & sensibilitate inaltă

Intentia standardizarii populatiilor pentru studii clinice si incadrari populationale si nu pentru diagnosticul unui pacient individual

Limite ale criteriilor

Diagnostic foarte dificil in fazele precoce; >50% nu indeplinesc conditiile de incadrare intr-o colagenoza

(la primele vizite);

Uneori este nevoie si de 10 – 20 ani pt intrunirea tuturor conditiilor;

Limite legate de experienţă şi frecvenţă

Banks MB: Is there a common denominator in scleroderma, dermatomyositis, disseminate lupus erythematosus, the Libman Sacks syndrome and periarteritis nodosa ?

N Engl J Med, 1941, 225, 433

Klemperer P, Pollack AD, Bauer G: Diffuse collagen disease: acute disseminated lupus erythematosus and diffuse scleroderma

JAMA, 1942,119,331

• Sistemul imun ataca si distruge structuri proprii

•> 80 boli diferite

• Nu recunoaste “self” de “non-self”

• Foloseste toate mijloacele de lupta impotriva propriilor structuri

• manifestari generale

• sindrom inflamator VSH, CRP, HLG

• diversi autoanticorpi : AAN, anti

• Unele asocieri genetice (HLA)

• Asocierea cu alte boli autoimune

•Raspuns la imunosupresie

the body’s battle against itself

Blood to blood, self against self …

W Shakespeare, Richard al III-lea

Lupus eritematos sistemic - LES

Poliartrita reumatoida -PAR

Sclerodermie sistemica -ScS

Dermato/ polimiozita -DM/PM

Sindom Sjogren - SSj

Policondrita recidivanta

Boala mixta de tesut conjunctiv - BMTC

SNC si periferic

Tiroida

Ochi

Urechi

Plaman

Ficat

Stomac

Sange

Colagenoza nediferentiata (Undifferentiated connective tissue disease): au elemente de colagenoza, dar nu indeplinesc criteriile

specifice, diagnostic de trimitere sau de aşteptare – ex sdr lupus-like,

Overlap syndrome indeplinesc criteriile pentru 2 sau mai multe boli (ex.

Rhupus RA LES)

Boala mixta de tesut conjunctiv (Mixed connective tissue disease): PAR+ LES + Sc+ atc anti U1RNP

NUCLEU MANIFESTĂRI CLINICE COMUNE

Artralgii/artrite

Fenomen Raynaud

Mialgii

Eruptii cutanate / rash

Sindrom sicca

Serozite

Manifestari generale: febra, oboseala, astenie

Sindrom inflamator

Sindrom disimunitar (AAN) Nespecifice

Variate

Examen clinic/paraclinic BMTC LES ScS PM/ DM PAR

Fenomen Raynaud ++++ + ++++ + +

Hipomotilitate esofagiană +++ rar ++++ rar -

Boala pulmonară +++ + ++ + +

Miozita +++ + + ++++ +

Sinovita +++ ++ + + ++++

Sclerodactilie +++ + ++++ + +

AAN +++ +++ ++ + +

Anti-U1-RNP ++++ + - - -

Anti-ds-DNA - ++++ - - -

Anti-Sm - +++ - - -

Pacienta in varsta de 42 de ani, femeie de afaceri, divortata recent, are dureri “peste tot” si “se simte obosita”. Are AAN + 1/80 si crede ca are lupus sau “ceva autoimun”. Urmatoarele afirmatii despre AAN sunt adevarate ?

1. Are lupus

2. Trebuie urmarita sa nu dezvolte lupus

3. Are nevoie de mai multe teste pentru AAN (antiRo, antiLa, antiADNds, antiADNss, antiRNP, etc)

4. Acest test nu trebuia solicitat

5. Anamneza consumului de medicamente este semnificativa

Anticorpii antinucleariCare este semnificaţia clinică a pozitivităţii AAN ?

Depinde de contextul clinic

Prezenţa izolată a AAN nu stabileşte un diagnostic de colagenoza

Nu se utilizează ca screening sau pentru “pescuit în ape tulburi”

Negativitatea AAN nu exclude absolut o boală autoimună şi nici măcar un LES

AAN sunt markeri de sensibilitate pentru LES

...95-98% din LES au AAN +

dar specificitatea lor este scăzută...

Am J Med. 2013 Feb 7.doi: 10.1016/j.amjmed.2012.09.014

The Clinical Utility of a Positive Antinuclear Antibody Test Result.Abeles AM, Abeles M.

Utilitatea clinica a unui test pozitiv ANA solicitat in afara sectiei reumatologie

2 ani – 232 ANA pozitivi

valoarea predictiva pozitiva a ANA +

2.1% pt lupus si 9.1% pt alta boala reumatica ANA pozitiva

Nici o boala ANA pozitiva la titru sub ANA<1:160.

Motivul: dureri generalizate, astenie (54/232,23.2%).

> 90% din pacientii trimisi pentru ANA + - fara boala asociata

The poor predictive value of a positive ANA in this cohort was largely attributable to unnecessary testing in patients with low pretest probabilities for ANA-associated rheumatic disease

Anticorpii antinucleariCare este semnificaţia diferitelor tipare ale AAN

în IF ?

1. Periferic (inelar) antiADNds nativ ! LES

2. Difuz (omogen) Antihistone ! LES, Lupus

medicamentos, alte boli

3. Nucleolar (pătat cu max 6 pete) antiARN polimerază,

anti ARN ribosomal ! SD

4.Pătat Antiantigene nucleare

solubile – Sm, U-RNP, SS-A/Ro, SS-B/La ! LES, BMTC, SSj, SD, PAR, alte boli etc

Asocieri clinice boli –subtipuri AAN

AAN subtip Boala cu care se asociaza

Anti ADNds LES, nefrita lupica

Anti Sm LES

Anti Ro Sdr Sjogren, LES- fotosensibilitate, lupus neonatal

Anti La Sdr Sjogren, LES-fotosensibilitate

Anti topoizomeraza (SCL 70) Sclerodermie sistemica difuza

Anti centromer Sclerodermie sistemica limitata

Anti U1 RNP Boala mixta de tesut conjunctiv

Anti Jo1 Dermatomiozita

Anti histone LES, lupus medicamentos

Ce ştim despre LES ?

Boală inflamatorie sistemică care afectează multiple organe

Cea mai cunoscută/ frecventă între bolile de ţesut conjunctiv

Prototipul de boala autoimuna

model clinicopatogenetic pt. grupul colagenozelor

Asociată cu producerea de anticorpi antinucleari şi distrucţia tisulară mediată imun

Spectrul clinic al LES este larg

variază între forme foarte uşoare şi benigne & forme severe şi ameninţătoare de viaţă

Evoluţia bolii este caracterizată de perioade de recăderi şi remisiuni

Există terapii imunodepresoare care sunt utilizate cu succes

General

• Febra - sdr febril prelungit • Astenie• Stare generala alterata • Scadere ponderala –sdr impregnare

Musculoscheletal

• Artrite/ artralgii

• Artropatia cronică nonerozivă (artrita Jaccoud)

• Osteonecroză avasculară

• Mialgii / miozită / miopatie medicamentoasă

• Fibromialgie

Cutanat Leziuni lupus-specifice• Acut

•- Rash malar •-Fotosensibilitate• Leziuni buloase

•Subacut•Cronic

•Lupus discoid localizat•Lupus discoid generalizat•Lupus profundus•Leziuni orale

•Alopecie noncicatricială, generalizată sau circumscrisă

Leziuni non-lupus specifice

•Paniculită•Urticarie•Vasculită•Livedo reticularis

Cardiovascular

• Pericardita

• Miocardita

•Endocardita Libman-Sachs

•Coronarita

•Ateroscleroza coronariană

•Cardiomiopatia hipertensivă

Pulmonar

•Pleurita/pleurezia

•Pneumonita acută lupică

•Hemoragia intraalveolară

•Boala interstiţială pulmonară cronică

•HT pulmonară

•Embolia Pulmonară - SAPL

•Shrinking lung syndrome

•Infecţii pulmonare secundare

Sistem nervos•Cefalee “refractară”

•Convulsii generalizate

•Meningită aseptică

•Stări confuzionale acute sau sindrom cerebral organic

•Disfuncţii cognitive

•Modificări de dispoziţie şi afectivitate depresie, anxietate

•Hemoragie subarahnoidiană

•Hemoragie intracraniană

•Psihoză delirantă sau halucinatorie

•Alterarea stării de conştienţă

•Comă

•AVC sau AIT

•Convulsii focale

•Tromboza sinusurilor venoase

•Tulburări motorii ex. Coree

•Mielopatie: mielită transversă sau afectare sfincteriană

•Plexopatie: brahial, sau lombosacrat

•Polineuropatie: acută/cronică, senzitivă/ motorie/

•vegetativă

•Mononeuropatie: izolată sau multiplex

•Sindrom de tip Guillain-Barre

•Pseudoscleroză multiplă

Renal

• glomerulonefrita lupica

• VI clase

Hematologic

• leucopenie• anemie (hemolitica) • trombocitopenie

Care este pacientul tipic cu LES ?

Femeie, între 15 şi 45 de ani, rasa afroamericana

Orice varstă, creşte mult la varsta sexual activă

F: B = 8: 1 (varste extreme 2:1)

La B apare mai tarziu

de 3-4 ori mai frecventă la rasa neagră ! Forme mai severe

Prevalenţa:

afroamericane 1 la 250

caucasiene 1 la 4000

rolul hormonilor sexuali asupra autoimunitatii şi fenomenelor autoimune!!!!!

Etiologie

Factori genetici

HLA

Alte gene

Factori hormonali

Factori de mediu

UV

Medicamente

Virusuri

EtiologieFactori genetici

Gemeni - concordanţa 25% (33%) gemeni monozigoţi

DZ tip 1 (90%), PAR (15%)

AH

5 – 12% (10%) rudele apropiate ale pacienţilor cu LES dezvoltă boala

Etnicitate

negri americani > negri afrocaraibieni > orientali > caucasieni

Până în 2007

Identificate 9 gene şi regiuni genice – susceptibilitate pt LES

Gene codificate in regiunea CMH

codifica HLA cls I, II, III, TNF alfa, proteinele C2 si C4 – DR3, B8

cea mai puternica asociere cu LES pana in prezent – deficitul de complement C1q – 87% (36 din 41 LES si 2 lupus discoid), C2 – 33%, C3 – 30%, infecţii piogenice, rash,

glomerulonefrite, C4 – 75%, C5-C8 < 10%, C9 – normal

Prima parte a cascadei complementului oferă protecţie pentru dezvoltarea LES !!!

Alterarea cleareance-ul celulelor apoptotice şi a complexelor imune care determină “expunerea” resturilor nucleare răspunsului imun

Gene ce codifica regiunea Fc gamma-receptor, gena PDCD1

Mutatii modifica afinitatea subclaselor IgG

Din 2007 studii extinse de genomica (GWAS in SLE: genome-

wide association studies)5 studii pe populatii europene2 studii pe populatii asiatice

detectia unor gene noi cu locusuri specifice si variatii genice numarul genelor implicate in patogenia LES a ajuns la 30

Model of SLE-associated genetic variants in the immune response

Deng, Y. & Tsao, B. P.Nat Rev Rheumatol 2010; 6: 683–692

HLA haplotypesIRF5 IRF7STAT4TLR7TLR9PTPN22FcγRX-linked genes (e.g. CD40L)

HLA

Etnică Caucasieni HLA B7/DR2, B8/DR3;

japonezi HLA DR2

Organul afectat Nefrita alela DQB1 favorizează

nefrita, DR4 negativ asociat cu nefrita

Subtipuri de autoAc Anti SSA/Ro - HLA-DR3, DR2,

? IL-10

Gene asociate cu mecanismul patogenetic, susceptibilitatea, severitatea, tipul de visceropatia si răspunsul la terapie (eficienta, toxicitatea)

Etiologie

Factori hormonali

Predominanţa feminină - 8:1

Femeile inainte de pubertate si dupa menopauza - incidenta similara cu barbatii

Femeile cu LES

16αlpha hidroxilării estronei (estrogen puternic)

testosteron

Bărbaţii cu LES – concentartii crescute de metaboliti estrogenici

F & B – niveluri prolactină

Estrogenii grăbesc evoluţia bolii experimentale la şoarecii NZB/NZW

Testosteronul are efect protector

!!! Terapia hormonală, contraceptivă, sarcină

EtiologieFactori de mediu

UV

Fotosensibilitatea – exacerbează/declanşează boala

Cresterea legării Ac-antiRo/SS-A de celulele epidermice cu demetilarea ADN-ului

Medicamente

Lupusul medicamentos anticonvulsante (fenitoin), antihipertensive (hidralazina), antiarithmice (procain.amida),

izoniazida (INH), agenti biologici

contraceptive orale

Ac anti-histone

Virusuri

Argument: antiADNds reactionează încrucişat cu ADN bacterian, Atg indus, virusuri stimulatoare nespecifice ale raspusului imun Virusul Ebstein Barr

Virusul T-limfotrofic uman tip I

HIV

HCV

parvoviroze

Etiopatogeneza LES

Dörner, T. (2011) Deciphering the role of NETs and networks in SLE

Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2011.200

Patogeneză

Leziuni mediate prin CIC – indirect Depozitarea CIC activarea complementului

Producerea de mediatori solubili (C3, C4)

Eliberarea enzimelor hidrolitice

Secreţia citokine

Leziuni produse de Ac – direct ? Ac anti celulari – leucopenie, anemie hemolitică, trombocitopenie

Ac antiADNds – nefrită lupică ! Modele animale

Ac anti-Ro/SS-A – fotosensibilitate, lupus subacut, lupus neonatal BAV

Antifosfolipidici – tromboze prin reacţie cu endoteliul vascular

răspuns inflamator prin activarea PMN

şi Mo/Mf

MorfopatologieLeziuni cutanate

Lupus band test

Depozitarea Ig în joncţunea

dermoepidermică (IgG, IgM,

IgA, fracţiuni complement)

Imunofluorescenţă

Inclusiv pe arii de tegument

normale şi neexpuse la soare

1982 ACR Criteria for classification of SLE

Emphasize the multi-systemic nature of the disease

Cutaneous lupus - over-rated

Other organs definitions (CNS, lung) – outdated

Serologic criterion –without complement

Historical and cumulative – time is often required to accrues 4 criteria

• > 30 years

Classification of the disease

W Osler

“if you listen to the patient they will lead you to the diagnosis”

We know it when we see it !!!

Clinical judgment >> ACR classification criteria

2 criteria (ADNds + glomerulonephritis at renal biopsy) = SLE

4 nonspecific criteria (arthritis, oral ulceration, leucopoenia, AAN ) ≠ SLE

SLICC Revision of the ACR Classification Criteria for SLEPetri, Michelle, Systemic Lupus International Collaborating Clinic (SLICC) address the major deficiencies of the ACR; ongoing validation

1. Acute or subacute cutaneous lupus

2. Chronic cutaneous lupus

3. Oral/Nasal ulcers

4. Nonscarring alopecia

5. Inflammatory synovitis with physician-observed swelling of two or more joints OR tender joints with morning stiffness

6. Serositis

7. Renal: Urine protein/creatinine (or 24 hr urine protein) representing at least 500 mg of protein/24 hr or red blood cell casts

8. Neurologic: seizures, psychosis, mononeuritismultiplex, myelitis, peripheral or cranial neuropathy, cerebritis (acute confusional state)

9. Hemolytic anemia

10. Leukopenia (<4000/mm3 at least once)

OR

Lymphopenia (<1000/mm3 at least once)

11. Thrombocytopenia (<100,000/mm3) at least once

Immunologic Criteria

1. ANA - above laboratory reference range

2. Anti-dsDNA above laboratory reference range (except ELISA: twice above laboratory reference range)

3. Anti-Sm

4. Antiphospholipid antibody, lupus anticoagulant, false-positive test for syphilis

anticardiolipin–at least twice normal or medium-high titer, anti-b2 glycoprotein 1

5. Low complement low C3, low C4, low CH50

6. Direct Coombs test in absence of hemolytic anemia

Petri, Michelle, Systemic Lupus International Collaborating Clinic (SLICC), ; SLICC Revision of the ACR Classification Criteria for SLE [abstract]. Arthritis Rheum 2009;60 Suppl 10 :895DOI: 10.1002/art.25975

10

12

12

32

35

42

42

44

46

46

48

50

51

71

80

97

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Figure 2. Cumulative percentage incidence of 16 clinical and laboratory manifestations of SLE,

based on approximately 2000 patients evaluated in seven studies since 1975.

A R THR ITIS OR A R THR A LGIA OR M YA LGIA

S KIN C HA N GES

LOW C OM P LEM EN T

P OS ITIVE A N A

C OGN ITIVE D YS F UN C TION

F EVER

HIGH a nt i-ds D N A

LEUKOP EN IA

P LEUR ITIS

P R OTEIN UR IA

A N EM IA

A N TIP HOS P HOLIP ID A N TIB OD IES

HIGH GA M M A GLOB ULIN

P LEUR A L OR P ER IC A R D IA L EF F US ION

C EN TR A L N ER VOUS S YS TEM VA S C ULITIS

LYM P HA D EN OP A THY

Prezentare clinică

Manifestări musculoscheletale

Artrite/ artralgii

acute sau cronice, episodice sau migratorii, simetrice sau nu, tip ”reumatoid”

Uneori asociere cu PAR - RHUPUS

Artropatia cronică nonerozivă (artrita Jaccoud)

Osteonecroză avasculară – cap femural (frecv.), humeral, mandibula

Mialgii / miozită / miopatie medicamentoasă

Fibromialgie

Manifestări musculoscheletaleArtropatia cronică nonerozivă : artrita Jaccoud

Care dintre urmatoarelemanifestari cutanate nu suntcriterii de diagnostic pentru LES?

1. Rash malar

2. Rash discoid

3. Fotosensibilitate

4. Lupus pernio

5. Lupus profundus

Manifestări cutanate I

Leziuni lupus-specifice

Acut Rash malar “în fluture”

Eritem generalizat – arii expuse la soare, fotosensibilitate

Leziuni buloase

Subacut Anular, policiclic, papuloscuamos psoriaziform, recurente

Cronic

Rash discoid

Leziuni non-lupus specifice sau nespecifice

Manifestări cutanate II

Leziuni lupus-specifice

Cronic Lupus discoid localizat

Lupus discoid generalizat

Lupus profundus

Leziuni orale - ulceratii orale

Alopecie noncicatricială, generalizată sau circumscrisă

Leziuni non-lupus specifice sau nespecifice Paniculită

Urticarie

Vasculită

Livedo reticularis

Care este cea mai frecventamanifestare cardiovasculara in LES?

1. Miocardita

2. Endocardita Libman Sacks

3. Pericardita

4. HT pulmonara

5. Coronarita

Manifestări cardiovasculare

Pericardita

Cea mai frecventă manifestare, adesea asimptomatică, rar tamponadă !

Miocardita

Rară, tablou nespecific

Colectie pericardica ecocardiografica si modificari

ECG de pericardita acuta

Manifestări cardiovasculare

Endocardita Libman-Sachs –valvulopatia

Mai ales mitrală

sufluri, vegetaţii adesea multivalvulare,

asociata cu SAPL

Coronarita

Ateroscleroza coronariană

Boala coronariană precoce, mai frecventă, mai severă

Cardiomiopatia hipertensivă

Endocardita aseptica (Libman-Sacks) a valvei

mitrale la pacienta cu LES si SAPL : aspect

ecocardiografic

Manifestări pleuropulmonare Pleurita/pleurezia

frecventă 30-60%, adesea asimptomatică, asociată pericarditei

Pneumonita acută lupică

! Pneumonie infecţioasă

Hemoragia intraalveolară

Foarte gravă

Boala interstiţială pulmonară cronică

HT pulmonară

Embolia Pulmonară - SAPL

Shrinking lung syndrome

Infecţii pulmonare secundare

Pleurezie stanga - asimptomatică,

asociată pericarditei

Hemoragia intraalveolară – “plaman alb”

Afectarea renală

Cea mai serioasă dintre afectări !!!

Multe asimptomatice cu evoluţie insidioasă

Leziuni histologice renale de grade diferite – 100% din pacienţii cu LES

Trebuie cautata activ !

Examen urină

Nicturia – anunţă instalarea disfuncţiei glomerulare

Urina “spumoasă” – asociată cu proteinurie însemnată

Hematurie microscopică, proteinurie, cilindrii

Insuficienţa renală

Cronică – rezultatul leziunilor cumulative, caracter progresiv

Acută - excepţională

Rapid progresivă - % mic de cazuri !

Afectarea renală II Puncţia biopsie renală

Când ?

Factori de prognostic infaust

Vârstă tânără

Sex masculin

Nivel crescut al creatininei

Index cronicitate > 3

Rasa neagră

Teste serologice de urmărire

Anti-ADNds +

Complement redus – C3, C4, CH50

Lupus diffuse proliferative glomerulonephritis (classe IV WHO)

Lupus membranous glomerulonephritis (classe V WHO )

Different types of lupus nephritis

II IVIII V

Afectarea neuropshihiatricăDifuză Cefalee “refractară”

Convulsii generalizate

Meningită aseptică

Stări confuzionale acute sau sindrom cerebral organic

Disfuncţii cognitive

Modificări de dispoziţie şi afectivitate depresie, anxietate

Hemoragie subarahnoidiană

Hemoragie intracraniană

Psihoză delirantă sau halucinatorie

Alterarea stării de conştienţă

Comă

Afectarea neuropshihiatricăFocală AVC sau AIT

Convulsii focale

Tromboza sinusurilor venoase

Tulburări motorii ex. Coree

Mielopatie: mielită transversă sau afectare sfincteriană

Plexopatie: brahial, sau lombosacrat

Polineuropatie: acută/cronică, senzitivă/ motorie/

vegetativă

Mononeuropatie: izolată sau multiplex

Sindrom de tip Guillain-Barre

Pseudoscleroză multiplă

Afectarea neuropshihiatricăEvaluare laborator si imagistică

Anticorpi antifosfolipidici

Mai ales manifestări focale

Anticorpi antineuronali din LCR

Manifestări centrale difuze

Anticorpi antiproteina P ribosomală (anti-P)

Tulburări psihiatrice (depresie, psihoză, etc.)

RMN – nu există leziuni specifice, dar exista tot felul de leziuni

puncţia lombară – imunologie

EEG

Evaluare psihologica seriata

Afectarea neuropshihiatrică

Neurolupus : MRI (T2)

numerous hypersignals

in the white matter

Left parietal infarct in a

patient with systemic

lupus and

antiphospholipid

syndrome

Teste de laborator

Anomalii hematologice

Anemia

1/3 din cazuri, boală inflamatorie cronică, AH cu Ac antieritrocitari (test Coombs), insuficienţa renală, medicamente, etc.

Leucopenia

Ac antileucocitari, mai rar medicamentoasă !

Trombocitopenia

Ac antitrombocitari , asociere cu SAPL

Reactanţii de fază acută

VSH

Crescut adesea, dar nu reflectă activitatea bolii

CRP

De obicei normală - ! Infecţii, serozită

Teste de laborator II

Imunglobulinele Gammapatie policlonală generală discreta – expresia activării policlonale a

LB

Complementul C3, C4

consumarea în procesele imune – diagnostic + urmărire

se asociază frecvent cu boala renală activă

!!! Deficitele congenitale de complement

Autoanticorpii

Citotoxici: antieritrociatri, plachetari, leucocitari, etc.

Anticorpii antinucleari AAN – IF – 95% din cazuri

Anticorpii antinucleari

AAN apar şi în alte boli decat in LES – nu sunt specifici

Poliartrită reumatoidă (PAR) - 50-75%

Boală mixtă de ţesut conjunctiv (BMTC) - 95-100%

Sclerodermie sistemică (ScS) – 40-75%

Polimiozită (PM) - 80%

Sindrom Sjogren (SSj) - 75-90%

Sindrom Felty - 100%

Artrită cronică juvenilă – 16%

Poliartrită reumatoidă – 25-50%

Ciroză (indiferent de cauză) - 15%

Boli hepatice autoimune - 60-90%

(hepatită autoimună, ciroză biliară primitivă)

Anticorpii antinucleari

Poate avea AAN pozitivi o persoană normală ?

Da

5 % din populaţia normală poate avea AAN +;

procente mai mari (pană la 15%) pot apare la femei, vârstnici şi rude ale pacienţilor cu boli autoimune

Titruri mici < 1/320

Aspect pătat sau omogen

Poate fi un pacient cu LES cu AAN negativi ?

Da

2-5 % din pacienţii cu LES activ netratat sunt seronegativi pentru AAN în IF

au anti-Ro/SS-A, dar substratul conţine prea puţin antigen

Există AAN specifici pentru LES ?

ADN ds - sensibilitate 70%, specificitate 75-100%

Anti-Sm - 25%

anti-ribosomal - P0, P1, P2 – 15%

Antigen nuclear proliferativ PCNA – 3%

Anticorpii antinucleariExistă asocieri între AAN şi manifestarea de LES ?

ADN ds - nefrita

Anti-RNP (U1 RNP) – miozita, fenomenul Raynaud şi LES mai puţin sever

Anti-Sm - neurolupus SNC, nefrita

anti-Ro /SS-A - limfopenia, fotosensibilitatea, lupusul neonatal,

deficienţa congenitală de C2, sindrom Sjogren sicca

Anti-La/ SS-B - lupus neonatal, S Sjogren

Anti-ribosomal P proteina – psihoza

Anti-RA 33 - artrita erozivă

Anti SCL 70 - sclerodermia sistemica

Pot fi utilizaţi AAN în urmărirea evoluţiei bolii ?

NU !

Eventual pattern-ul !

Anti – ADNds titru

Complement titru

Quiz

Care dintre următoarele face parte dintre criteriile de clasificare a lupusului eritematos sistemic (LES) ? (un singur raspuns corect)

a) Fenomen Raynaud

b) Nivel redus de complement

c) Ulceratii orale

d) Alopecie

e) Endocardita Libman Sacks

Quiz

Femeie in varsta de 33 ani admisa pentru precizare de diagnostic. Este “slăbită” în ultimele săptămâni cu artralgii inflamatorii, durere toracică cu carater de junghi, tuse, subfebrilitate.

Examenul obiectiv evidenţiază zgomote cardiace diminuate, frecătură la baza stăngă şi tumefieri ale articulaţiilor mici.

Laboratorul evidenţiază L-2000/mm3.

Care este cel mai bun test pentru confirmarea diagnosticului ?

a) C3

b) Anti-Scl-70

c) Anti ADN ss (single stranded, simplu catenar)

d) Anti ADNds (double stranded dublu catenar)

e) Anti-SSA (anti Ro)

Quiz

Dacă o femeie cu LES doreste să aibă o sarcină care sunt anticorpii care ar trebui testati inainte (risc de avort, lupus neonatal cu BAV, etc) ?

a) AAN

b) Anti-Sm

c) Anti-Ro

d) Anti ADNds

e) Anti fosfolipidici

Evoluţie - prognostic

Spectrul clinic larg de la forme uşoare şi benigne la manifestări ameniţătoare de viaţă

Recăderi/remisiuni

Prognostic

Rata supravieţuire la 10 ani – 90 %

Rata supravieţuire la 20 ani – 70 %

Deces

Infecţii ! Imunodeprimaţi

Evenimente vasculare acute

Rar boală activă, vasculită SNC, hemoragie intraalveolara, insuficienţe terminale de organ – rinichi

ATS precoce !!!

Elemente prognostic infaust

Rasă – neagră

Factori socioeconomici - standard social

Organe afectate – SNC, rinichi

Tratament Recomandări generale

Fotoprotecţia

Evitarea expunerii la soare !

Evitarea medicamentelor cu potenţial de fotosensibilizare (ex antibiotice)

Creme cu factori de protecţie > 15SPF

Controlul infecţiilor

Protecţie antibiotică în cursul procedurilor stomatologice şi endoscopice

Vaccinarea antigripală, antipneumococică ! NU Virusuri vii atenuate

Factorul hormonal

Evitarea anticoncepţionalelor

Sarcina nuanţare !

Protecţia cardiovasculară

Evitarea factorilor de risc cardiovasculari

Protecţie cardiovasculară – Aspirină 125mg/zi, statine

Tratament medicamentos • dupa 50 de ani – primul medicament aprobat pentru LES !

• Benlysta (belimumab) – aprilie 2011

• Aspirina - 1949

• Hidroxiclorochina - 1955

• Prednison - 1955

Tratament medicamentos –antimalarice şi steroizi

Antimalarice (Hidroxiclorochină şi clorochină)

Manifestări cutanate, musculoscheletale şi constituţionale

Efect fotoprotector

Efecte imunomodulatoare şi protectoare vasculare si antineoplazice

Sarcina, nefropatia, etc

Toti lupicii ar trebui sa urmeze tratament cu HQ/Q !!! “in apa de baut a lupicilor “

Efecte secundare rare

Digestive, erupţii cutanate

Leziuni retiniene ! Control oftalmologic

Tratament medicamentos – antimalarice şi steroizi Corticosteroizii

Au schimbat istoria naturala a lupuslui au crescut supravietuirea

Preparate – prednison, metilprednisolon !

Doze, cale de administrare

“Pulse” terapia

Variante de economisire

Pulse sau imunodepresor sau doza alternă

Efecte secundare

Infecţiile

Osteoporoză – terapia antiosteoporotică

Ateroscleroză

GI ulcer, pancreatită, HDS

SNC

Dermatologice, oftalmologice, etc

Tratament medicamentos – imunodepresoare

Ciclofosfamidă (Endoxan®) Pentru afectarea organ severa: Nefropatie ! , Neurolupus, Vasculită,

Hematologice refractare, boală pulmonară severă – alveolită, hemoragie intraalveolară, etc.

Oral 1-3 mg/kgc

Perfuzie IV 10mg/kgc 4 -6 săpt

!!! Perioade cât mai scurte – 6 – 12 luni

Micofenolat mofetil (Cellcept®) Alternativa la CF pt scheme inductie si la AZA pt intretinere

Azathioprină (Imuran®) Nefrită – nu formele proliferative, forme mai puţin severe de afectare SNC,

hematologică sau pulmonară

Terapie de intretinere, “sparing” de cortizon

Afectare de organ mai putin severa

1-3mg/kgc/24 h

Efecte adverse – GI, medulare

Tratament medicamentos – imunodepresoare

Methotrexat Articular, cutanat, manifestări generale 7,5 – 20mg/săptămână Efecte adverse – GI, hepatice, medulare

Ciclosporina A (Sandimun®) Preparat de rezervă Forme rezistente de îmbolnăvire Efecte secundare – HTA, creatinină, parestezii

Alte terapii medicamentoase : Terapii biologice

Belimumab (Benlista) – locul acesteia in terapie ! Rituximab – forme rezistente de nefrita lupica,

Epratuzumab, lupuzor, tocilizumab, anti IFN , etc

New Targeted Therapies Coming up

Glénat E: Serre (1986)

CTLA4-Ig (Abatacept)

Anti-IFNα(Sifalimumab)

Anti-LFA-1 (Efalizumab)

Anti-CD20 (Rituximab)

Anti-CD22 (Epratuzumab)

Anti-BLyS (Belimumbab)

Principii de terapie medicamentoasa

Tratament precoce – evitarea daca este posibila a steroizilor pe termen lung

Daca doze mari de steroizi sunt necesare – se adauga agenti “economizatori” de cortizon (steroid sparing) si reduceti cat de repede este posibil

Steroizii nu vor fi niciodata singura terapie pentru LES

Tratamentul se adapteaza organului afectat si severitatii bolii

Orice medicament necesita evaluare periodica pentru aprecierea riscului de toxicitate la medicamente

Tratament medicamentos – alte terapii Imunglobuline iv

?

Indicaţie fermă – LES cu PTT sau trombocitopenii severe

Neurolupus, copii, sarcină, imunodeprimaţi sever

Hormoni sexuali:

Dehidroepiandrosteronul (DHEA)

Reduce activitatea în forme uşoare de LES

Dapsona, Thalidomida, Retinoizii

Lupusul cutanat, mai ales cronic, refractar

Efecte adverse – teratogene, hiperlipemie, neurotoxicitate, hepatită, etc

Alte terapii nemedicamentoase

Chimioterapie mieloablativă

Transplant autolog de celule stem

Plasmafereză – rebound , asociat cu terapie citotoxică !

Quiz

Femeie în vârstă de 45 de ani este diagnosticată cu LES de aproximativ 5 ani. Are intermittent rash facial, fotosensibilitate , poliartrită şi anomalii hematologice (leucopenii minore) tranzitorii (fara a fi prezente in momentul examinarii). Ce terapie ar fi cea mai potrivită pentru acest caz ?

a) Nici una

b) Micofenolat mofeti l

c) Ciclofosfamida

d) Hidroxiclorochina

e) Prednisone

Quiz

Femeie în vârstă de 33 de ani este diagnosticată cu LES cu glomerulonefrita lupica clasa IV (proliferativa) cu proteinurie semnificativa (2,5g/24h). Mai are artralgii si subfebrilitati. Ce terapie ar fi cea mai potrivită pentru acest caz ?

a) Nici unul

b) Metotrexat

c) Ciclofosfamida

d) Azatioprina

e) Plasmafereza