InflamaiaReacie a esuturilor vii, vascularizate, fa de o agresiune localSe realizeaz o protecie a organismului avnd loc distrugerea, diluarea sau expulzarea factorului agresorProcesul inflamator, fiziologic:- reversibil neutralizarea agresor +refacerea tisular ad integrum/cicatrice- patologic exagerat/cronicizare Cauzele inflamaiei:- ageni fizici: cald, frig, traumatisme, chirurgicali, radiaii ionizante- ageni chimici i toxici- ageni infecioi: toxine i enzime, substane imunostimulante (lipopolizaharide), antigene- ageni imunologici: resturi celulare, alergeni, antigene tumorale, antigene exogene (microbi, corpi strini, grefe)- ageni vasculari: hipoxie, ischemie- n funcie de durat: acut/cronicA). Inflamaia acut Durat scurt : secunde 2-3 zileSe caracterizeaz prin vasodilataie cu exudat interstiial bogat n leucocite polimorfonucleareEvoluia stadial : faza - vascular - celular - de reparaiea) Faza vascular:Vasoconstricie arterial iniial = crete concentraia agresor n zona delimitatVasodilataie arteriolo-capilar = flux sanguin, se deschid noi capilare, cu exudarea de lichid bogat n prot plasmaticeEdem tumefacieDurere, impoten funcionalHiperemie, cldur localEste favorizat stagnarea circulatorie n patul capilar (staz capilar) vscozitatea sangvin, Tromboz/hipoxie localFen de marginalizare leucocitar-aezarea L n vecint endoluminal a perete vascul i aderena la endoteliu (L, Tr)Intervin:- S. vasodilatatoare (NO, histamina, kinine - bradikinin, PGE2, serotonina) ce cresc permeabilit capilare i faciliteaz contracia fb muscul lezateProteine ale coagulrii: F.XII (Hageman)ce activ kalicreina ce transf kininogenul n bradikinineProteinele complement activarea pe cale clasic sau altern permite sinteza de fragm opsonizate (C3bi)sau de anafilatoxine (C3a,C5a)ce determ eliber de histamineb) Faza celular:Acumulare celular interstiial i adeziunea lor de cel endotel, prin intermediul molec de adeziune i traversarea perete sanguinLa migrarea L contribuie fact chemotactici (prod bacterieni, C5a, citokine), LTB4 iar n final se form infiltrat inflamator Infiltrat inflam concentreaz ag agresor ntr-o arie tisular i facilit interv fact din proc de aprareIniial aflux PMN, ulterior mononuclearec) Faza de reparaie:Dup eliminarea Ag i a rezultatelor procesului inflamatorFagocitarea detritusurilor celulareEliminare RLO toxiciInhibarea enzimelor proteolitice/glicolitice/lipolitice, TNF , IFN B). Inflamaia cronicDurat mai lung: sptmni-luniEste determinat de expunerea prelungit la ageni toxici exogeni ( infecioi-TBC, chimici profesionali-silicoza) sau endogeni (boli autoimune - PR, LES) prin mecanisme de aciune autontreinuteInfiltratul inflamator cronic este bogat n mononucleareVariante de apariie :n continuarea inflamaiei acuteprin repetarea inflamaiei acuteproces primar, debut insidios, evoluie ndelungatInflamaia din bolile inflamatorii articulare - proces cronic, patologic, datorit intensit crescute, duratei prelung i autontreinerii prin mec complexe imunese desfoar la captul terminal vascular iParticip-celule-mediatori chimici: plasmatici i celulariCelulele implicateMiocitul precapilar, celula endotelial, mastocitul, fibroblastul, trombocitul, polimorfonuclearul, macrofagul, eozinofilul, limfocitul i celula NK (natural killer)Particip la inflamaia acut/cronic prin mediatori chimici: plasmatici i celulari- M plasmatici: sist compl, sist coagulrii-fibrinolizei, sist. Kinine - M celulari 1) tezaurizai n citopls (histamin, serotonin, enzime lizozomale) 2) nou sintetizai: citokine Miocitul precapilar celula captului arteriolar al vasului ce regleaz tonusul vascular precapilar. La acest nivel acioneaz substane:- vasodilatatoare: prostaciclina, oxidul nitric- vasoconstrictoare: tromboxan A2, endotelina, angiotensina IICelula endotelialDensitate mare la nivel venulei postcapilareRoluriRegleaz tonusul vascular prin factoria) vasodilatori: prostaciclin, NO, PAFb) vasoconstrictori: endotelin, tromboxan A2, angiotensina II, PDGF (platelet derivated growth factor) Regleaz permeabilitatea vascular prin prostaglandine, citokine proinflamatorii (IL1, TNF alfa, IFN gama) i histaminFavorizeaz infiltrarea celular cu celule circulante (adeziunea i transvazarea leucocitar) prin molecule de adeziune cuplate specificMoleculele de adeziune ale cel endoteliale sunt:preformate: p-selectina nou sintetizate: E-selectina, VCAM-1, ICAM-1exprimate pe suprafa sub influena citokinelor (IL1, IFN gama)Mastocitulare mediatori in granule (histamin, PAF, leucotriena C4) ce produc creterea permeabilitii vasculare i aderare plachetarintervine n vindecarea tisular prin proteoglicani i este surs de TGF beta (transforming growth factor) i FGF (fibroblast growth factor) cu rol n activarea fibroblatilorFibroblastulIntervine:n fazele precoce ale inflamaiei prin sinteza de citokine proinflamatorii (IL1, IL6)n procesul de vindecare prin sinteza de colagen i de matrixmetaloproteinaze Trombocitulintervine n coagulare, n perpetuarea reaciei inflamatorii (histamin, serotonin, factor 4 plachetar)rol n proliferarea cel musc netede, fibroblati, sinteza de colagen (PDGF, TGF beta) n angiogenez i reparare tisularPMN domin n inflamaia acut, sunt primele pentru care celula endotelial exprim molecule de adeziunerealizeaz fagocitoza prin intermediul proteazelor: elastaz, catepsina G, mieloperoxidaz Monocitul ader pe cel endotelial dup 24-48 ore de la injurie, migreaz n esuturi unde devin macrofage i sunt activate (le crete nivelul de enzime lizozomale, de monokine, de mediatori chimici distructivi RLO)Macrofagul APC (celul prezentatoare de Ag) Memorie imunitar (toleran imun)Sinteza de mediatori chimiciCel. efectorie continu + finalizeaz aciunea PMN, deci rol n fagocitoza materialului strin i n reparaia tisular Secret :Enzime, fibronectina, elastina, colagen, proteoglicaniC1-C4Monokine: IL-1, TNF , PAF, IL-6, RLO, f. coagulare Mediatorii inflamaieiMediatorii chimici au dou origini:celular: histamin, serotonin, oxid nitric, PAF, derivaii acidului arahidonic, citokineplasmatic: sistemul complementului, kinine, sistemul coagulrii/fibrinolizeiA. Mediatorii celulari1. Histamina :preformat, n granulaii (Mas, Baz)degranulare - mecanisme imune/ nonimune efecte : - v-d arteriolar permeabilitatea vasculareliberare NO v-d cu relaxare musculareliberarea de PG de ctre L 2. Serotonina: eliberat de Tr /efect v - d, activator al neutrofile 3. Prostaglandinele/leucotrienele: Fosfolipide de membran + Fosfolipaza A2 = Ac arahidonic + COX = PG, PG12, TxA2/TxB2Lipooxigenaza: leucotriene si lipoxineCorticosteroizii inhib Fosfolipaza A2 prin lipocortin 3. a. Prostaglandinele:Produse de multe cel.PG stabile = PGE2 i PGF -2 alfaProstaciclina (PGI2)Tromboxanii (A2 i B2)Proinflamator : PGF-2 = v-cCitoprotecie gastric Inhibarea L3. b. TX i prostaciclinele Tx - efect proinflamator, agregare Tr, v-c; aderen L la endoteliuPGI2: v-d; permeabilitatea = edem 3. c. Leucotrienele :Lipooxigenaza leucotriene (LT)LT B4 agent chemotactic pt. PMNLT C4 i D4 - induc spasm al m. broniceLT E4 crete permeabilitatea vascularEfecte: proinflamator (LT B4), chemoatracie (PMN), RLO, enzime lizozomalecomplex LTC4+LTD4+LTE4= SRS-A (slow reacting substance of anaphylaxis)SRS-A implicat n meninerea mult timp a crizei astm, v-d; permeabilitii, edemGlucocorticoizii = inhibare LT4. Citokinele :Sunt produi celulari proteici ce acioneaz prin intermediul unor celule, modulndu-le activitateaRol n : procesele imuneinflamaie ( IL 1,6,12,15,18,2,17,TNFalfa, IFN )Aprare anti-infecioas; anti-tumoral (IL 4, 10, 11, 13, TGF beta, IL1Ra, TNFRs) 4.a. IL - 1 IL- 1 = Mcf (sinteza constitutiva n cel. stimulate) cuplare pe 2 receptori celulari Efecte : activeaz LTh2, LB, Mo, cel. endoteliale (sinteza de mol. de adeziune), crete NO chemotactic acumulare PMN n focar reparator proliferare fibroblati matrix extracelular sistemic T0, somnolen - (hipotalamusul), catabolismul muscular/ cartilaj 4.b. IL - 2 IL-2 = LTh2 activat Efecte : autocrin/ paracrin LTc, LB, NK, Mo ef. mitogen, difereniere cel. amplific rspunsul LTh, LTc, Nk, K, Ig4.c. IL-4IL 4 = LTh2, Mas Efecte: aciune pe LB IgG, IgE, LTc, MHC-II, IL-6, TNF inhib LThl, NK stimuleaz fibroblatii matrix (colagen) 4.d. IL - 6 IL-6 = Mcf, LT, fibroblati Efecte: induce sinteza proteinelor de faz acutinhib Il-1, TNF , LPZ 4.e. TNF alfa = prod de macrofage activate, limfocite, linii cel transformate, Mediator central al inflamaiei beta = citotoxicitate Acioneaz direct pe receptori celulari-endoteliu crete expres molec adeziune favor migrarea leucocitar-ac pe macrofage sau limfocite crete prod de citokine proinflamstim fibroblast induce cretere sinteza de colagen i matrixmetaloproteinaze (sinteza matricei extracelul)osteoclastic ( rezorbia), catabolism condrocite (resorbia cartilaj) Intervine n inflam i indirect prin intermed altor subst:citokine:IL1, 2,4,6,10,12,18, hormoni, Pg, leucotriene, RLOTNF Alfa are 2 tipuri rec de mb p55, p75-por ale lor form rec solubili ce ac ca inhibitori endogeni de TNF alfaInhibitori TNF: PGE2, glucocorticoizii, proteinele de legare I i II receptori solubili ai TNF (infliximab )4.f. IFN gama IFN gama : PMN, Mcf, r. cel. Comun fibroblati LTh1, LTc, NK Efecte: MHC II, Fc R, IL-2, ICAM 1, NO, TNF activare Mcf, NK, LTc, RLO inhib LB, IL 4, LTh 2 chemotactism, proteine de faz acut, matrix 5. RLORadicalii liberi de oxigen eliberai de macrofagul activat i PMN, aciune citotoxic i bactericid, cu rol n apoptoza celular6. Oxidul nitricprodus gazos solubil, sintetizat din arginin sub aciunea unei NO-sintetaze la nivelul cel endoteliale, macrofagevasodilatator (relaxare musc.neted vascular) bactericid, stimuleaz aderarea i agregarea plachetarB. Mediatorii plasmatici 1. Sistemul complementului2. Sistemul kininelor3. Sistemul coagulrii / fibrinolizei4. Reactanii de faz acut1. Sistemul complementului Complementul seric:Sistem 34 proteine Sinteza hepatica, Mcf, fibroblatiPeste 10% din proteine serice ( C 3 = 1,5mg%)Activarea pe cale clasic sau altern permite sinteza de fragm opsonizante (C3bi) sau de anafilatoxine (C3a,C5a) ce determ eliberarea de histamine Funcii declanarea fenomenelor inflamatorii anafilatoxine (C 3a, C 4a, C 5a): permeabilitate edem contracie m. neteddegradare mastocite (histamina) chemotactism (C 5a, C 3a sunt factori chemotactici ptr. celulele fagocitare) stimulare PMN, Mo ( aderen, degranulare, RLO) liz celularopsonizare (C3b): fagocitoza CI pp. CIC n boli autoimune (alterare C 2, C 4 LES) 2. Kininele plasmatice Sistemul kininelor este conectat cu sistem complement i sistem coagulrii/fibrinolizei prin kalicrein producndu-se bradikinin.Ea produce creterea permeabilitii vasculare, vasodilat, i contracie m neted cu bronhospasm Kalicreina este chemotactic ptr PMN i monocite, convertete plasminogenul n plasmin, amplific factorul XII Hageman 3. Sistemul coagulriiIntervine n proces inflamator prin factorul XII activat ce st la baza declanrii cascadei coagulrii i realiz conexiuni cu sistem kinine i al complement4. Reactanii de faz acut fibrinogen, CPRceruloplasmina, antitripsinaamiloid A, orosomucoidAntiinflamatoarele nesteroidieneMecanism de aciune preponderent inhibarea sintezei PG i a substanelor proinfl nrudite prin blocarea COX Izoformele COX: COX1 = constructiv, prezent n celule/esuturi (stomac, rinichi, hemostaz) COX2 = inductiv, indus de substane mitogene, inflamaie efect tumorigen (angiogeneza, inhib apoptoza ) prezent constitutiv n SNC, mduva spinrii (durerea)Efectele AINS : Mecanisme ale toxicitii :Inhib migrarea/fagocitoza PMN, Mcf IL -1, RLO, enzime lizozomaleEfect antiagregant plachetar ateroprotecia (PGI2)Renal : vasoconstricie, HTA, IRA, nefrit Clasificarea AINS ( mod de aciune)AINS nespecifice: As + AINS nonaspiriniceAINS specifice: Inhibitorii selectivi COX2 ( rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib)Inhibitori duali: LOX COX (licofelona, ML3000)AINS eliberatoare de NOAINS + fosfolipide/peptide trefoliateClasificarea dup structura chimic I. Derivai ai acizilor carboxilici:1. Derivai ai ac. salicilic: Asa, benorilat, diflunisal 2. Derivai ai ac. acetic: indolacetici-indometacin, sulindac, fenilacetici: diclofenac, alclofenac 3. Derivai ai ac. propionic: ibuprofen, naproxen, ketoprofen4. Derivai fenamai: Ac. flufenamic, mefenamic, nifluricII. Derivai enolici :1. Pirazolonici: fenilbutazona i subst. nrudite2. Oxicami: piroxicam, tenoxicam, meloxicam III. Compui neacizi : nabumetona, nimesulide, ketorolac etc.IV. Coxibii i inhibitorii duali : celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib Clasificare AINS in fc de capacitatea de a inhiba COX1. COX1 specifici: Asa in doze mici (80 mg)2. COX nespecifici AINS clasice: indometacin, ibuprofen, naproxen3. COX2 prefereniale, selective: meloxicam, nimesulide, diclofenac, nabumetona4. COX2 specifice, selectivitate nalt: celecoxib, etoricoxib, valdecoxibIndicaiiMajoritatea bolilor reumaticeReumatisme inflamatorii ArtrozeArtropatii microcristalineReumatism abarticular, lombosciatica, lumbago TOPIC : afeciuni dureroase ale t. adipos, fasciei, muchi, tendoane - entorse, ligamente, c. articular ContraindicaiiAPP + pentru alergie (AB), UG/D complicatpruden la cei cu HTA, CIC, IC, afectare renal/hepatic vrstnici doze mici, NU fenilbutazon asocierea ntre ele Interaciuni medicamentoase efectul dicumarinicelor i antidiabeticelor orale efectul diureticelor ( CI n ascit )Exemple1. Aspirina: ac. acetilsalicilicIndic. antipiretic/antialgic/antiinflamator ( peste 3,5 g/zi )RAA, LES, PR, serozitele din colagenozeR. adverse : Digestive gastropatie, HDS, UG/D, perforaieAlergice: AB, rinit, migren, urticarie, acufene, hipoacuzie C.I. UGD, diatez hemoragipar, IH, IRen administare postprandial, dizolovat + IPP la cei cu risc de UGD2. Indometacin:indicaie de elecie (SA, SA sero - ) gut 25 mg 75mg ( R ) sau supoz. 50 100 mgdoz : 150 200 mg/zi ( 3 cp. + 1 sup.)R.A. = dispepsie, UGD, HDS, cefalee, acufene, vertij, somnolen (vrstnici), urticarie, retenie Na i ap ( HTA ) 3. Diclofenac: AINS + condroprotector indic. PR, SA, gut, artroze25/50mg 50/100 mg supoz. 100mg, (R) fiole = 75mgDoz : 150 175 mg/ziR.A. = hepatotoxicitate, toleran digestiv bun 4. Fenilbutazona: -de elecie SA, gut, PR 200 400 mg/zi 2 x 7 -10 zile, apoi 100 200 mg/zi R. A. = intoleran gastric ( UGD, HDS), r. hematologice: (anemie aplastic), agranulocitoz, retenie hidrosalin, alergie cutanat, r. hepatotoxic 5. Piroxicamul : 10/20 mg doz unic/zi 6. Celecoxib : 200mg x 2/zi PR n puseu, sau 200mg n artroze indic. APP +UGD + IPP n ulcer activ

CorticoterapiaDefiniie:hormoni steroidieni cu 21 atomi de carbon, sintetizai pornind de la formula hormonului principal circulant, de origine suprarenalian cortizol (hidrocortizon)Mecanisme de aciune:aciune antiinflamatoareinhibarea sintezei de PG i LTinhibarea producerii de citokinescderea capacitii PMN de a rspunde la stimuli inflamatoristabilizarea membranelor lizozomaleinhibarea producerii de radicali de oxigenaciune imunosupresivscderea numrului i funciilor monocitelor, limfocitelor

Produii naturali:Cortizol (Hidrocortizon)CortizonProduii sintetici:Derivai delta delta cortizon Prednisondelta hidrocortizon - PrednisolonDerivai metilai - MetilprednisolonDerivai fluorurai Triamcinolon (Volon, Kenacort)Alii:Dexametazon (Superprednol)Betametazon (Celestone)DiprophosIndicaiile corticoterapiei - n bolile reumatismale1. Vasculite, colagenoze, LES tratament de baz2. Poliartrita reumatoid sever (cu vasculit), n formele medii i uoare ce nu rspund la AINS, sau cnd se iniiaz un tratament de fond al crui efect se instaleaz mai lent3. Spondilita anchilozant cu afectare periferic tratament local4. Artrozele beneficiaz de tratament local5. Reumatismul abarticular tratament local6. Lombosciatica discopatic tratament local7. RAA mai ales n afectarea cardiac ContraindicaiiUlcer gastroduodenal n perioad acutInfecii (tuberculoza)Diabetul zaharatOsteoporoza severInsuficiena cardiac, HTA severAfectri oculare: glaucom, cataractAntecedente psihiatriceMod de administrareTratament sistemic - per os, i.m, i.vTratament local intraarticular, periarticular, topic localAdministarea oralDoze mici (5-15 mg Prednison) Doze medii (15-40 mg Prednison)Doze mari (peste 40 mg Prednison)Doz de atac = 1 mg/kg corp/zi, n 3 prize, cu scdere foarte lent Doz de ntreinere = 5-10 mg/ziMod de administrare: zilnic, altern, intermitentAdministrarea intravenoasMetilprednisolon:Pulsterapie 1g/zi i.v., 3 zile consecutiv/o dat pe lun, 6-12 luniMinipulsterapie 100-200 mg/zi i.v., 3 zile succesivAvantaje: efect rapid, permite administrarea unei cantiti mari de drog, permite scderea ulterioar a dozelorDezavantaje: reacii adverse mai mariAdministrarea intramuscularlipsa de rspuns la doze sczute i relativ sigure de glucocoticoizidorina de a evita unele reacii adverseAvantaje: absena efectului de supresie al axului HHC, toleran digestiv bun Dezavantaje: necesit administrare parenteral, produce retenie hidrosalin, melanodermieCorticoterapie de durat limitat, n special n PR.Tetracosactidul retard (Cortrosyn, Synacten) 0,5-1 mg/zi i.m. n primele 3-5 zile, apoi aceleai doze la cte 2 zile, timp de 2 sptmni, ulterior la 3-7 zile timp ndelungat, dar nu nelimitatTratament local-sinoviortez chimic (aciune direct asupra sinovitei reumatoide)Avantaje: concentrarea substanei active la nivelul focarului inflamator, efect maxim cu doz minim, reducerea frecvenei reaciilor adverseSe folosesc glucocorticoizi sub form de suspensie sau suspensie microcristalin, injectai local (intraarticular / peri)Se administreaz n PR form oligoarticular, n artroze, n periartrita scapulo-humeral, n lombosciatica discopatic.Exemple: hidrocortizon acetat, triamcinolon acetonid, metilprednisolon acetat, betametazon fosfat sodic asociat cu betametazon dipropionat (Diprophos)Rata de administrare 3-4 ori/an articulaii mari2-3 ori/an articulaii miciCantitatea de glucocorticoid injectat intraarticular2,5 - 15 mg prednisolon articulaii mici ale membrelor 25 - 50 mg prednisolon articulaii mariComplicaii ale administrrii localeinfeciesinovit microcristalinruptur de tendonhipopigmentaieatrofie de esut subcutanat Reacii adverse1. Scderea capacitii de aprare a organismului (risc crescut de infecii)2. Endocrine i metabolice (sindrom Cushing iatrogen, modificri somatice, hiperglicemie, hiperlipemie, steatoz hepatic, stimulare medular)3. Alte localizri (aparat locomotor, C-V, digestiv, SNC, ocular, cutanat) Prevenirea i combaterea reaciilor adverseRegim hiposodat, hiperproteic, hipoglucidicProtecie gastricTratament antiosteoporoticAport suplimentar de potasiuAnxioliticeAntibiotice n caz de infecii

ImunosupresoareDefiniie Medicamentele imunosupresoare (citotoxice sau citostatice) reduc activitatea sau ndeprteaz din organism elementele efectoare ale reaciilor imune, celule sau mediatori solubili; afecteaz transformarea blastic i proliferarea limfocitelor B i T prin interferarea sintezei acizilor nucleici sau a unor proteine enzimatice sau structurale Efecte terapeutice se datoreaz:efectului antiinflamator (prin inhibarea proliferrii precursorilor celulari ai monocite, limfocite i a celulelor din focarul inflamator)aciunii de supresie a metabolismului esutului conjunctivIndicaii n reumatologieVasculite sistemiceLES forme severe, cu nefropatiePR sever cu vasculitSclerodermie, dermatopolimiozitClasificareImunosupresoarele folosite n reumatologie (per os i/sau i.v.)Ageni alchilani: Ciclofosfamida, ClorambucilAntimetabolii:analogi de sintez ai purinelor: Azatioprinaantagoniti ai acidului folic: MetotrexatAltele: Ciclosporina A, Leflunomid, Mycophenolate mofetil, TacrolimusCICLOFOSFAMIDA (Endoxan, Citoxan)Acioneaz asupra reaciilor imune umorale i celulareMod de administrare: per os, n doz de atac de 2-3 mg/kg corp/zi (2-3 tb/zi), iar ca doz de ntreinere 1 mg/kg corp/zi i.v. n pulsterapie 200 mg/zi 5 zile consecutiv, 1 dat pe lun, 6-7 luniReacii adverse specifice: cistit hemoragic, steril, fibroza vezicii urinare, carcinom scuamos vezical (se va adm. dimineaa, urmat de ingestia unor mari cantiti de lichde, miciuni frecvente, ageni uroprotectori) AZATIOPRINA (Imuran)Analog purinic ce inhib sinteza ADN, determinnd scderea producerii de Ac.Mod administrare: 1,5-2 mg/kg corp/zi (2 - 3 tb/zi) Reacie advers specific: este moderat hepatotoxicMETOTREXAT (Antifolan)Analog structural al acidului folic, blocnd formarea ac. tetrahidrofolic forma activ a ac. folic, se ntrerupe sinteza i replicarea ADN i funcia limfocite T i B.Mod administrare: 7,5 15 mg/sptmn1 tb=2,5 mg, 3 tb/sptmn, la 12 ore intervalDe elecie n PRReacii adverse specifice: fibroz pulmonar, hepaticCICLOSPORINA A (Sandimun, Neoral)Previne formarea i eliberarea IL2, blocheaz activarea limfocitelor TMod administrare: 3-10 mg/kg corp/ziReacii adverse specifice: HTA, nefrotoxicitate, hirsutism, ginecomastie, hiperuricemie, crize convulsive.LEFLUNOMID (Arava)Inhib sinteza pirimidinelor, inhib sinteza ARN i ADN, inhib proliferarea celular i activarea limfocitelor TMod administrare: 100 mg/zi, n primele 3 zile, apoi 20 mg/zi, per osSe poate asocia: MTX 7,5 mg/spt.+Arava 10 mg/zi sau SZ 2 gr/zi + Arava 20 mg/ziSe adm. n PR Reacii adverse specifice: cretere transaminaze, diaree, rush cutanat, grea, infecii mai ales respir., cefalee, HTA, rar IR, pancitopenie i boli limfoproliferativeMYCOPHENOLAT MOFETIL (CellCept)Inhib proliferare limfocite T, inhib sinteza purine, crete nivel IL10Mod administrare: 1 gr de 2 ori/ziSe adm. n vasculite, n colagenozeReacii adverse: hematurie, stare pseudo-gripal, febr, dureri toraco-abdominaleTACROLIMUS (Prograf, FK506)Inhib limfocitele Th CD 4+Mod administrare: 0,1-0,3 mg/kg corp/ziSe adm. n vasculite, n colagenoze, n afeciuni oculare: iridociclit, uveitReacii adverse: dureri abdominale, anxietate, convulsii, halucinaii, stri pseudo-gripaleReacii adverse comuneSupresie medular cu anemie, leucopenie, trombocitopenie (aplazie medular)Rezisten sczut la infeciiTulburri digestive (stomatite, gastrite, ulcer, hemoragii digestive, diaree)AlopecieSterilitate; azospermie; anovulaieEfect teratogenEfect oncologic (neoplasme, hemopatii / limfoame maligne)

ImunomodulatoareDefiniie:Medicamentele imunomodulatoare blocheaz selectiv i inhib fie activitatea anormal a limfocitelor T, fie rspunsul inflamator procese ce au un rol cheie n declanarea afeciunilor reumatice.Denumirea agenilor biologici sugereaz structura molecular - terminaia mab desemneaz Ac monoclonalia) ximab Ac monoclonali chimerici (oarece+om) induc sinteza de Ac neutralizani ce le reduc eficienab) zumab Ac monoclonali umanizai- terminaia cept indic fuziunea dintre un receptor i poriunea Fc a Ig G1 umaneEfecte farmacologicereduc semnele i simptomele de boal, mbuntesc calitatea vieiiscad progresia leziunilor osteocartilaginoase (dovedit prin examene Rx)Agenii biologici acioneaz selectiv asupra componentei celulare a rspunsului imun, de aceea se consider improbabil s determine afeciuni organice (ficat, rinichi)Au efect imunosupresor deci pot apare neoplazii, limfopenii, infecii severeinte terapeutice biologiceCitokinice:IL1,6,18,15TNF alfaNoncitokinice:molecule costimulatoare: CTLA4, CD28mitogeni

Antagoniti de receptori IL1 AnakinraReceptori solubili RANK-Fc EtanerceptAnticorpi monoclonali antireceptori anti IL6 RAnticorpi monoclonali anticitokine Infliximab, Adalimumab

Anticorpi anti-TNF alfaInfliximab (Remicade) Ac monoclonal chimeric anti-TNF alfaAdministrare: 3 mg/kgc (maxim 10 mg/kgc) n pev timp de 2-3 ore n sptmnile 0,2,6 apoi din 8 n 8 sptmniIndicaii: PR, SA, AP, maladia CrohnContraindicaii: infecii severe, antecedente de TBC netratat, sarcin, alptare, neoplazii, boli autoimune (LES, vasculite), intoleran la produsReacii adverse:infecii, urticarie, hipersensibilitate, cefalee, grea, febr, bronhospasmformare de Ac antinucleari i ADN dublu catenarSe administreaz cu MTX pentru a scdea capacitatea de a induce autoAc antiRemicadeAdalimumab (Humira) Ac monoclonal umanizat anti TNF alfaMod de administrare: 40 mg subcutanat, o dat la 2 sptmni (pentru eficacitate maxim + MTX)Indicaii: PRContraindicaii: infecii acute i cronice, alte medicamente biologiceReacii adverse:rash, HTA, cefalee, hiperlipemie, tulburri gastro-intestinaleimunosupresieinflamaie la locul injectriiEtanercept (Enbrel) protein de fuziune ntre receptorul p75 pentru TNF alfa i Ig G1 (blocant al receptorului solubil p75 al TNF alfa)Mod de administrare:25 mg subcutanat, de 2 ori/sptmn, la adult0,4 mg/kg subcutanat, de 2 ori/sptmn, la copil mai mare de 4 aniIndicaii: PR, artrita cronic juvenil, AP, SAContraindicaii: infecii severe, antecedente de TBC netratat, sarcin, alptare, neoplazii, boli autoimune (LES, vasculite), afeciuni demielinizante, intoleran la produsReacii adverse: infecii, citopenie sever, erupie i durere la locul injectrii, afeciuni demielinizante SNC, inducere de autoanticorpi (Ac antinucleari, ADN dc)

Antagonist receptor IL1Anakinra (Kineret) Mod de administrare: 100 mg subcutanat, zilnic (+/- MTX)Indicaii: PR sever la pacienii cu vrst mai mare de 18 aniContraindicaii: infecii acute i cronice, alte medicamente biologiceReacii adverse:imunosupresie (leucopenie cu neutropenie)cefaleetulburri gastro-intestinaleinflamaie la locul injectrii