7/24/2019 Inflamaia

1/19

Inflama iaCuprins:

Date generale despre reac ia inflamatorie

Etiologia inflama iei acute

Recunoa terea agen ilor etiologici

Modificri vasculare

Evenimente celulare

Media ia chimic a inflama iei

Evolu ia inflama iei

Efectele sistemice ale inflama iei

Date generale

Defini ie: Inflama ia reprezint un rspuns de aprare la care particip celulele, vasele sanguine,proteinele i al i mediatori ai gazdei, cu scopul de a elimina cauza ini ial a injuriei celulare, celulele i

esuturile necrotice rezultate n urma injuriei, de a limita extinderea injuriei i de a ini ia procesul de vindecare.

Inflama ia este un rspuns nespecific de aprare a organismului - n evoluia ei, reacia inflamatoare

parcurge aceleai etape generale, indiferent de natura agentului agresor care a determinat apariia ei Inflama ia reprezentint o component important pentru foarte multe reac ii imunologice

e i inflama ia ajut la eliminarea infec iilor i a altor agen i nocivi, reac ia inflamatorie poate crea ea ns i injurie semnificativ

Rezultatul inflama iei acute poate fi: vindecarea anatomic !rezolu ia, restitutio ad integrum"# vindecarea cu fi$roz# cronicizarea inflama iei.

Mecansimele principale ale inflama iei sunt:

reac ia vascular# rspunsul celular.

%m$ele mecansime sunt activate de mediatori deriva i din proteinele plasmatice i diferite tipuri de celule.

Etapele rspunsului inflamatorpot fi sintetizate atfel: &ecunoa terea agentului nociv &ecrutarea leucocitelor 'ndeprtarea agentului nociv Controlul rspunsului imunologic &epararea

&spunsul inflamator acut produce acumularea rapid de leucocite i proteine plasmatice la locul injuriei.

&olul leucocitelor este de a ndeprta agen ii nocivi i a ini ia procesul de digestie i ndeprtare a esuturilor necrotice.

Componenta vascular a inflama iei acute

Componenta vascular presupune: %lterri ale cali$rului vascular, domin(nd vasodilata ia i fluxul sanguin crescut )odificri ale pere ilor vasculari, rezult(nd permea$ilitate vascular crescut i extravazarea

proteinelor plasmatice %ctivarea celulelor endoteliale, facilit(nd aderarea i migrarea leucocitelor prin

peretele vascular

Rspunsul celular n inflama ia acut

Evenimentele celulare sunt:

7/24/2019 Inflamaia

2/19

)igrarea leucocitelor de la nivel circulator spre locul injuriei, unde se acumuleaz !recrutarea" %ctivarea leucocitelor pentru a fi capa$ile s ndeprteze agentul nociv

Etiologia reac iei inflamatorii

&eac iile inflamatorii acute pot fi declan ate de numero i stimuli, printre care: infec ii !$acteriene, virale, fungice, parazitare"# traumatisme# agen i fizici i c*imici !ex. injurie termic + arsuri i degerturi, radia ii, toxicitatea su$stan elor

c*imice din mediu"# necroza tisular !ex. isc*emia din infarctul miocardic"# corpi strini# reac ii imune ndreptate mpotriva unor su$stan e din mediu sau unor

esuturi proprii.Inflama ie nu este sinonim cu infec ie

Recunoa terea agen ilor nocivi

agocitele, celulele dendritice ! i alte tipuri celulare particulare esutului n care se produce injuria, ca de exemplu celulele epiteliale", exprim receptori care au capacitatea de a sesiza prezen aagen ilor patogeni infec io i i a su$stan elor eli$erate de celulele moarte

%ce ti receptori se numesc pattern recognition receptorspentru c recunsoc structuri !patternurimoleculare" comune multor micro$i sau celule moarte

Cele mai importante familii ale acestor receptori sunt toll-like receptors iinflamazomii

Toll-like receptors (TLR)

Toll-like receptors (TLR) sunt senzori micro$ieni care recunosc produse micro$iene diferite: ex.

$acteriene !endotoxine, % $acterian", virusuri !%& du$lu catenar" /0& sunt localiza i la nivelul mem$ranei plasmatice i al endozomilor /0& sunt capa$ili s detecteze micro$i extracelulari i ingera i recunoa terea micro$ilor de ctre ace ti receptori activeaz factorii de transcriere, stimul(nd

produc ia unor proteine: mediatori ai inflama iei, cito1ine antivirale !interferon", proteine activatoare ale limfocitelor i ale unor rspunsuri imune mai potente

0egarea moleculelor patogene via 2%)2 la nivelul 2&&.

2%)2 + 2at*ogen %ssociated )olecular 2attern 2&& +2attern recognition &eceptor

Inflamazomul

Inflamazomul este un complex citoplasmatic multiproteic care recunoa te produ i ai celulelor moarte !ex acid uric, %/2 extracelular", cristale i produ i micro$ieni

3timularea inflamazomului determin activarea enzimei caspaza-4 Caspaza-4 cliveaz formele precursoare ale cito1inei interleu1ina-45 !I0-45" n forma sa activ

$iologic I0-4 este mediator important al recrutrii leucocitelor n rspunsul inflamator acut

7/24/2019 Inflamaia

3/19

%)2 - amage %ssociated )olecular 2attern 2%)2 - 2at*ogen %ssociated )olecular 2attern6uta + poate fi considerat o afectare meta$olic ce permite acidului uric sauuratului s se acumuleze la nivel sanguin i tisular

- c(nd esuturile devin suprasaturate, srurile de urat precipit i formeaz cristale - cristalele sunt mai pu in solu$ile la temperaturi sczute, de ex la nivelul

articula iilor periferice !articula ia metatarsofalangian a *alucelui" cristalele de urat sunt ingerate de fagocite i activeaz inflamazomul, rezult(nd produc ia de I0-4 i

inflama ia acut a a se explic de ce antagoni tii de I0-4 reprezint un tratament eficient, folosit n

cazurile de gut care nu rspund la terapia conven ional antiinflamatoare studii recente au artat c cristale de colesterol i acizi gra i li$eri

activeaz inflamazomul I0-4 poate juca un rol n $oli comune cum ar fi ateroscleroza, asociat

cu depunerea de cristale de colesterol n pere ii vasculari n elegerea acestor mecanisme a ridicat posi$ilitatea tratrii

afec iunilor respective prin $locarea I0-4

Modificrile vasculare

2rincipalele reac ii vasculare ale inflama iei acute sunt:

fluxul sanguin crescut secundarvasodilata iei

permea$ilitatea vascular crescut&eac iile vasculare de$uteaz rapid dupapari ia agentului nociv i domin prima faz a rspunsului inflamator.&ezultatul modificrilor vasculare const nacumularea celulelor sanguine i proteinelor

la nivelul injuriei.

Componentele vascular i celular prezenten inflama ia acut

2rincipalele modificri locale care apar ninflama iaacut sunt:

dilata ia vascular# extravazarea proteinelor i a fluidului

plasmatic# migrarea i acumularea leucocitelor.

imediat dupa injurie, existvasoconstric ie o scurt perioada

vasodilata ia arteriolar domin ta$loul vascular, determin flux vascular crescut local i expansiunea patului capilar

expansiunea vascular explic eritemul i cldura caracteristice inflama iei acute permea$ilitatea vascular crescut determin mi carea fluidului proteic i a celulelor sanguine la

nivelul esuturilor extravasculare, astfel se explic edemul tisular n urma dilata iei vasculare i a extravazrii produse, scade fluxul sanguin, cre te numrul *ematiilor

i v(scozitatea s(ngelui, contri$uind la eritem

7/24/2019 Inflamaia

4/19

Mecansime care contribuie la cre terea permeabilit ii vasculare n reac iile inflamatorii acute:Contrac ia celulelor endoteliale

- creeaz spa ii intercelulare la nivelul venulelor postcapilare- contrac ia celulelor endoteliale este determinat de *istamin, $radi1inin, leu1otriene i al i

mediatori ce se leag de receptori specifici i dureaz n general pu in, 47-89 minute - o retrac ie mai lent i mai prelungit a celulelor endoteliale poate fi provocat de modificri

citosc*eletale induse de cito1ine precum / !tumor necrosis factor" i I0-4 !interleu1ina-4"#aceast reac ie apare dup -; ore de la triggerul ini ial i poate dura peste

7/24/2019 Inflamaia

5/19

0eucocitele sunt recrutate de lanivelul fluxului sanguin n esutulextravascular, unde agen ii patogenisau esutul lezat sunt localizate.

eutrofilele predomin n fazeleinflamatorii incipiente i suntnlocuite ulterior de macrofage.&ecrutarea leucocitelor este alctuitdin mai multe etape:

margina ia i rularea pe suprafa a endoteliului,mediat de selectine#

aderarea ferm la nivelulendoteliului, mediat deintegrine#

migrarea prin spa iile interendoteliale.

!" Recrutarea leucocitelor

Margina ia i rularea n fluxul sanguin, eritrocitele care sunt mai mici au tendin a de a se mi ca mai repede dec(t

leucocitele mai largi, ceea ce determin mpingerea leucocitelor de la nivelul coloanei axiale centrale astfel, leucocitele au oportunitatea de a interac iona cu celulele endoteliale procesul de acumulare a leucocitelor n zona periferic a vaselor sanguine

se nume te margina ie n cazul n care celulele endoteliale sunt activate de cito1ine i al i mediatori locali, exprim

molecule de adeziune la nivelul crora leucocitele vor adera

aceste celule ader i se deta eaz, ini iind astfel un proces de rostogolire pe suprafa a endotelial, denumit rulare interac iunile tranzitorii i sla$e implicate n mecanismul de rulare sunt mediate de familia de

adeziune molecular a selectinelor

selectinele sunt receptori exprima i la nivelul leucocitelor i endoteliului mem$rii ai familiei selectinelor sunt:

=-selectina !C;

7/24/2019 Inflamaia

6/19

Mecanismele responsa#ile pentru migrarea leucocitelor la nivelul pere ilor vasculari

0eucocitele ruleaz, apoi ader ferm laendoteliu, transmigreaz de-a lungulendoteliului, trec prin mem$rana $azali se deplaseaz spre locul injuriei.

Aderarea rularea leucocitelor produce

modificri la nivelul suprafe eiendoteliale, ini iind urmtoareaetap de reac ie a leucocitelor,care const n aderarea ferm aleucocitelor la suprafa aendotelial

acest tip de aderare este mediat de integrine, exprimate pe suprafa a leucocitelor i care

interac ioneaz cu liganzii lor de pe celulele endoteliale integrinele sunt exprimate la nivelul mem$ranelor plasmatice leucocitare n condi ii normale ntr-oform cu afinitate foarte sczut, fr s adere la liganzii lor specifici

aderarea are loc atunci c(nd leucocitele sunt activate de c*emo1ine

Cemokinele sunt cito1ine c*emoatractante secretate de diferite celulele la locul inflama iei i expuse pe suprafa a endotelial

atunci c(nd leucocitele aderente nt(lnesc c*emo1inele, are loc activarea celular integrinele de la nivelul leucocitelor sufer modificri conforma ionale i se grupeaz,

transform(ndu-se ntr-o form cu afinitate crescut concomitent, alte cito1ine precum / i I0-4, activeaz celulele endoteliale, cresc(nd expresia

liganzilor celulelor endoteliale pentru integrine

2rintre liganzii celulelor endoteliale pentru integrine se numr: IC%)-4 !intercellular ad*esion molecule-4" care se leag de integrinele 0%-4

!leu1oc?te function-associated antigen-4" )ac-4 !macrop*age-4 antigen" @C%)-4 !vascular cell ad*esion molecule-4" care se leag de integrina @0%-

!ver? late antigen-"0egarea integrinelor de liganzii lor reprezint semnale pentru leucocite care produc modificri citosc*eletalece mediaz ata area ferm la su$strat.&ezultatul cre terii afinit ii integrinelor i cre terii expresiei liganzilor integrinelor este reprezentat de

ata area ferm a leucocitelor la nivelul celulelor endoteliale la locul inflama iei.

ransmigrarea de la nivelul suprafe ei endoteliale, leucocitele migreaz prin pere ii vasculari, n special la nivelul

jonc iunilor intercelulalre, extravazare denumit diapedez migrarea leucocitelor este modulat mai ales de c*emo1ine extravasculare, care stimuleaz mi carea

leucocitelor 2=C%)-4 !platelet endot*elial cell ad*esion molecule-4" reprezint o molecul de adeziune

exprimat pe suprafa a leucocitelor i a celulelor endoteliale care mediaz migrarea leucocitelor prin endoteliu# dup trecerea leucocitelor prin endoteliu, acestea secret colagenaze care permit trecereala nivelul mem$ranei $azale vasculare

C!emota"iaup extravazarea de la nivel sanguin, leucocitele se ndreapt ctre locul injuriei conform unui gradientc*imic, printr-un proces numit c*emotaxie.

7/24/2019 Inflamaia

7/19

iferite su$stan e endogene i exogene pot fi c*emotactice pentru leucocite, incluz(nd:

2articule $acteriene Cito1ine Componente ale sistmeului complementului 2rodu i ai meta$olismului acidului ara*idonic

moleculele c*emotactice se leag de receptorii specifici de suprafa celular aceasta determin activarea elementelor contractile citosc*eletale necesare pentru mi care leucocitele se mi c prin extinderea pseudopodelor care se ancoreaz de matrixul extracelular celula este mpins n direc ia extinderii tipul de leucocite care migreaz variaz n func ie de v(rsta rspunsului inflamator i de tipul stimulului n majoritatea formelor de inflama ie acut, neurtofilele predomin infiltratul inflamator n primele

;-

7/24/2019 Inflamaia

8/19

leucocitele inger cele mai multemicroorgansime i celule moarte prin

intermediul receptorilor specifici de suprafa unii dintre ace ti receptori recunosc

componente ale micro$ilor icelulelor moarte

al i receptori recunosc structuriproteice ale gazdei, denumiteopsonine, care nvelesc micro$ii, transform(ndu-i n inte pentru fagocitoz, proces denumitopsonizare

cele mai importante opsonine sunt anticorpii din clasa imunoglo$ulinelor 6 !Ig6" opsoninele pot fi prezente la nivel sanguin, pregtite s nveleasc micro$ii sau

pot fi produse ca rspuns la prezen a micro$ilor leucocitele exprim receptori pentru opsonine care faciliteaz fagocitoza rapid a micro$ilor# printre

ace ti receptori, se numr receptorul c pentru Ig6 !c&I", receptorii complementului 4 i 8 !C&4 i C&8" pentru fragmentele complementului, etc.

legarea particulelor opsonizate de receptori declan eaz ingestia i induce activarea celular care intensific degradarea micro$ilor ingera i n timpul ingestiei, pseudopodele se extind n jurul particulei, put(nd

forma o vacuol fagocitar mem$rana vacuolar fuzioneaz cu mem$rana unei granule lizozomale, rezult(nd eli$erarea

con inutului granular la nivelul fagolizozomului

Distrugerea i degradarea microbilor fagocita i =tapa culminant a fagocitozei micro$iene este reprezentat de distrugerea i degradarea particuleloringerate.=tapele esen iale ale acestui proces sunt reprezentate de:

produc ia su$stan elor micro$icidale la nivelul lizozomului fuzionarea lizozomilor cu fagozomii, expun(nd astfel particulele

ingerate mecanismelor distructive leucocitareCele mai importante su$stan e cu efect micro$icid sunt:

radicalii li$eri de oxigen !&B3-reactive ox?gen species" enzimele lizozomale !una dintre cele mai importante enzime

lizozomale implicate n distrugerea $acteriilor este elastaza"

Antiproteazele- pentru c inflama ia acut poate produce injurie tisular sever,

existen a factorilor in*i$itori ai inflama iei este important

- antiproteazele sunt in*i$itori ai injuriei cauzate de inflama ie, in*i$(nd proteazele distructiveeli$erate de neutrofilele activate

- deficitul de antiproteaze predispune la distruc ie tisular produs de rspusurile inflamatorii: deficitulde D4 antitripsina se asociaz cu emfizem pulmonar i ciroz *epatic la v(rst t(nr

- cunoa terea rolului D4 antitripsinei explic de ce aceasta are un nivel crescut n inflama ii acute !protein de faz acut" i $anda alfa 4 la electoforeza proteinelor serice

2e l(ng &B3 i enzime, al i constituen i ai granulelor leucocitare sunt capa$ili s distrug particulele ingerate, prin diferite mecanisme:

2roteina de cre tere a permea$ilit ii, prin activarea fosfolipazei i degradarea fosfolipidelor mem$ranare

0izozimul, prin degradarea nveli ului oligoza*aridic $acterian 2roteina $azic major, prin efectul citotoxic antiparazitar efensinele, prin injuria produs la nivelul mem$ranelor micro$iene

7/24/2019 Inflamaia

9/19

&ETs 'neutrophil e(tracellular traps)

aceste EcapcaneF de cur(nd descoperite reprezint ni te re ele fi$rilare extracelulare care sunt produse de neutrofile ca rspuns la agen ii patogeni infec io i i la mediatorii inflama iei !ex c*emo1ine, cito1ine, proteinele complementului, &B3"

=/s con in un sc*elet de cromatin nuclear, n care sunt ncorporate granule proteice,ca peptidele antimicro$iene i enzime

capcanele asigur o concentra ie crescut de su$stan e antimicro$iene la locul infec iei i previn rsp(ndirea micro$ilor prin $locarea lor la nivelul fi$rilelor

pe parcurs, nucleii neutrofilelor sunt pierdu i, conduc(nd la moartea celulelor cromatina nuclear de la nivelul =/s, ce include *istone i %, este considerat o posi$il surs

de antigene nucleare n $olile autoimune sistemice, n special n lupus, n cadrul crora persoaneleafectate reac ionaez mpotriva propriilor % i nucleoproteine

Componentele rspusnului inflamator i principalele func ii ale acestora

Media ia chimic a inflama iei

)ediatorii c*imici responsa$ili pentru modificrile vasculare i celulare din inflama ia acut sunt foarte numero i.)ediatorii inflama iei pot fi:

produ i local, de celulele care se afl la locul inflama iei deriva i din precursori circulatori inactivi, care se activeaz la locul inflama iei

)ediatorii celulari se afl sec*estra i n granule intracelulare n condi ii normale, put(nd fi rapid secreta i prin activarea celular !ex *istamina de la nivelul mastocitelor" sau pot fi sintetiza i de novo ca rspuns fa de un stimul !ex prostaglandinele i cito1inele produse de celulele plasmatice".)ediatorii deriva i din proteinele plasmatice !complement, 1inine" circul ntr-o form inactiv i sunt

supu i unor procese de clivare proteolitic pentru a do$(ndi forma activ $iologic.

)ecanisme de ac iune a mediatorilor c*imici ai inflama iei: majoritatea mediatorilor ac ioneaz prin legarea de receptori specificila nivelul celulelor int

7/24/2019 Inflamaia

10/19

mediatorii pot s ac ioneze doar la nivelul unui tip de celul sau pot ac iona la nivelul mai multor tipuri celulare, produc(nd efecte diferite n func ie de tipul de celul

unii mediatori au efect enzimatic iGsau toxic direct i nu necesitlegarea de receptori specifici !ex &B3"

Durata de ac iune a mediatorilor chimici ai inflama iei =fectul mediatorilor este n general de scurt durat i modulat strict. up ce au fost activa i i eli$era i de la nivel celular, mediatorii pot fi:

rapid degrada i !ex meta$oli ii acidului ara*idonic" inactiva i de enzime !ex $radi1inina este inactivat de 1inaz" elimina i !ex antioxidan ii ndeprteaz meta$oli ii toxici ai oxigenului" in*i$a i !proteinele modulatoare ale complementului $loc*eaz

activarea complementului"

!" Mediatorii celulari

)ediatorii celulari implica i n inflama ie sunt produ i de: )acrofage

)astocite Celulele endoteliale de la nivelul inflama iei 0eucocitele recrutate de la nivel sanguin

Aminele vasoactive !istamina i serotonina sunt stocate ca molecule preformate predominant la nivelul mastocitelor sunt printre primii mediatori eli$era i n reac iile inflamatorii acute

!istamina

este o amin produs predominant de mastocite, dar i de $azofile i trom$ocite circulante deoarece a fost extras pentru prima dat de la nivel tisular, prefixul isto a fost utilizat pentru a

defini aceast amin *istamina produce dilata ie arteriolar i cre te rapid permea$ilitatea vascular prin inducerea

contrac iei endoteliale venulare i crearea de spa ii interendoteliale n timpul inflama iei *istamina non-mastocitar este implicat n transmiterea nervoas i n procesele de la nivel

digestiv

2rintre stimulii care pot determina eli$erarea *istaminei de la nivelul granulelor mastocitare se numr: Injuria fizic !ex cldur, traumatism" &eac ii imunologice n cadrul crora are loc legarea anticorpilor Ig= de receptorii c de la nivelul

mastocitelor ragmente ale complementului !C8a, C7a" europeptide !su$stan a 2" Cito1ine !I04, I0A"

0a scurt timp dup eli$erarea *istaminei, aceasta este inactivat de ctre *istaminaz.Caracterizarea receptorilor la nivelul crora ac ioneaz *istamina - medica ie antiistaminic + medicamentece $loc*eaz activitatea *istaminei !nu se mai leag de receptorii *istaminici".

Mastocitoza+ afec iune caracterizat prin proliferarea i acumularea mastocitelor la nivelul organelor - manifestrile sistemice reflect eli$erarea mediatorilor de la nivelul

mastocitelor, put(nd exista inflama ie n diferite organe

7/24/2019 Inflamaia

11/19

- cea mai comun form de mastocitoz cutanat se caracterizeaz prin leziuni urticariene cauzate dedegranularea mastocitelor n cantit i excesive i eli$erarea *istaminei

- pruritul i gratajul sever pot asocia manifestri sistemice, de la moderate !diaree, vom, cefalee, etc"p(n la severe !colaps vascular"

$erotonina este un mediator vasoactiv preformat care se gse te la nivelul granulelor plac*etare i este eli$erat

cu ocazia agregrii plac*etare enumirea provine de la prima descriere a moleculei +serum agent

tat affected vascular tone

serotonina induce vasoconstric ie n timpul coagulrii serotonina este un modulator al neurotransmisiei i al motilit ii intestinale# !drogurile ilicite precum

=cstas? i 0C produc cre terea nivelului serotoninei"

Metaboli ii acidului ara!idonic meta$oli ii acidului ara*idonic sunt implica i n variate procese $iologice,

juc(nd un rol important n inflama ie i *emostaz ace ti meta$oli i se mai numesc EeicosanoiziF, deoarece sunt deriva i din acizi gra i cu

7/24/2019 Inflamaia

12/19

&rostaglandinele i trombo"aniiCalea cicloo"igenazei este responsa$il pentru sinteza:

prostaglandinei =< !26=

pentru neutrofile 0/C i meta$oli ii acestuia, 0/ i 0/=, sunt produ i predominant la nivelul mastocitelor si

produc $ron*oconstric ie i permea$ilitate vascular crescut

%ipo"inele odat atrase la nivel tisular, leucocitele modific treptat produ ii de meta$olizare a %% pe calea

lipooxigenazei de la leucotriene la mediatorii anti-inflamatori denumi i lipoxine lipoxinele in*i$ c*emotactismul neutrofilelor i aderarea la endoteliu, reprezent(nd astfelantagoni ti endogeni ai leucotrienelor

plac*etele activate reprezint, de asemenea, surse importante de lipoxine

7/24/2019 Inflamaia

13/19

#actorul activator plac!etar !2%, 2latelet-activating factor" enumit astfel pentru capacitatea de a induce agregare plac*etar i degranularea plac*etelor, 2%

reprezint un alt mediator fosfolipidic cu un spectru larg de efecte inflamatorii 2% provine de la nivelul fosfolipidelor mem$ranare ale neutrofilelor,

monocitelor, $azofilelor, celulelor endoteliale i plac*etelor pe l(ng stimularea plac*etelor, 2% produce $ron*oconstric ie i este de sute de ori mai potent dec(t

*istamina n inducerea vasodilata iei i cre terea permea$ilit ii vasculare stimuleaz sinteza altor mediatori, ca eicosanoizii i cito1inele, cre te aderarea leucocitar,

c*emotaxia, degranularea leucocitar

Citokinele cito1inele reprezint molecule polipeptidice ce ac ioneaz ca mediatori ai inflama iei i rspunsurilor

imunologice, put(nd fi produse de o varietate de celule cito1inele sunt implicate at(t n fazele ini iale ale rspunsurilor imunologice mpotriva agen ilor

nocivi, c(t i n rspunsurile specifice, care apar mai t(rziu unele cito1ine stimuleaz precursorii de la nivelul mduvei *ematoformatoare pentru a produce mai

multe leucocite, nlocuindu-le pe cele consumate n cadrul reac iilor inflamatorii cito1inele caracterizate molecular se numesc interleu1ine !a$reviate I0 i numerotate", referindu-se la

a$ilitatea lor de a media comunicarea dintre leucocite nomenclatura nu este perfect, fiind incluse n categoria interleu1inelor molecule care nu au efectasupra leucocitelor, iar cito1ine care ac ioneaz asupra leucocitelor nu au fost introduse n categoriainterleu1inelor.

umor necrosis factor '(#) i *%+ sunt produse n principal de macrofagele activate, mastocite, celulele

endoteliale secre ia lor este stimulat de produse micro$iene, cum sunt endotoxinele $acteriene, complexe imune

i molecule produse de limfocitele / n timpul rspunsurilor imune adaptative principalul rol al acestor cito1ine n inflama ie este activarea endotelial

/ i I04 stimuleaz expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor endoteliale, rezult(ndcre terea recrutrii leucocitelor i a produc iei de cito1ine i eicosanoizi I04 activeaz fi$ro$al tii tisulari, intensific(nd proliferarea i produc ia matrixului extracelular

Mecanismele prin care ac ioneaz cito+inele *n timpul inflama iei

7/24/2019 Inflamaia

14/19

Cemokinele

sunt o familie de proteine asemntoare structural, mici, ce suntc*emoatractan i pentru diferite su$tipuri de leucocite

principalele func ii ale c*emo1inelor sunt recrutarea leucocitelor la locul inflama iei i controlul

organizrii anatomice normale a celulelor la nivelul esutului limfoid i al altor esuturi c*emo1inele produse tranzitoriu ca rspuns la stimulii inflamatori recruteaz popula ii specifice de

celule !neutrofile, limfocite, eozinofile" la locul inflama iei c*emo1inele activeaz leucocitele, cresc(nd afinitatea integrinelor leucocitare pentru liganzii lor de

la nivelul celulelor endoteliale. c*emo1inele i exercit activitatea prin legarea la nivelul unor receptori specifici la nivelul celulelor

int c*emo1inele sunt clasificate n patru grupe pe $aza aranjrii reziduurilorcisteinice cele mai importante grupe sunt CHC i CC c*emo1inele CHC ac ioneaz n special asupra neutrofilelor#I0A este reprezentantul caracteristic al

acestei grupe#I0A este produs de macrofagele activate, celule endoteliale, mastocite, fi$ro$laste ca

rspuns la agen i micro$ieni i alte cito1ine, ca I04 i / printre c*emo1inele CC se numr )C24 !monoc?te c*emoattractant protein 4", )I24D

!macrop*age inflammator? protein 4D", &%/=3 !regulated on activation, normal / cell expressedand secreted", eotaxin !c*emoatractant pentru eozinofile"

$peciile reactive de o"igen 'R,$ reactive o".gen species) &B3 se sintetizeaz pe calea %2K oxidazei i se eli$ereaz de la nivelul neutrofilelor i

macrofagelor, care sunt activate de micro$i, complexe imune, cito1ine &B3 de la nivelul lizozomilor distrug micro$ii fagocita i i celulele necrotice atunci c(nd se secret n canti i sczute, &B3 pot cre te expresia c*emo1inelor, cito1inelor i

moleculelor de adeziune

%tunci c(nd se secret n cantit i ridicate, &B3 produc injurie tisular prin mai multe mecanisme: Injurie endotelial, cu trom$oz i permea$ilitate crescut %ctivarea proteazelor i inactivarea antiproteazelor, cu distrugerea matrixului extracelular

7/24/2019 Inflamaia

15/19

Injurie direct la nivelul altor tipuri celulare + eritrocite, celuleparenc*imatoase, celule tumorale)ecanismele protectoare antioxidante, mediate prin superoxid dismutaz, glutation, catalaz, prezente lanivel tisular i circulator, limiteaz toxicitatea meta$oli ilor oxigenului.

,"idul nitric '(, nitric o"ide)Bxidul nitric este implicat n modularea mai multor procese:

la nivelul sistemului nervos central, moduleaz eli$erareaneurotransmi torilor i fluxul sanguin

macrofagele utilizeaz B ca agent citotoxic pentru distrugereamicro$ilor i a celulelor tumorale

atunci c(nd este produs de celulele endoteliale, B relaxeaz musculatura vascular i producevasodialata ie

B este sintetizat de novo din 0-arginin, oxigen molecular, %2K su$ ac iunea enzimei B3 !nitricoxide s?nt*ase". =xist 8 izoforme ale B3, cu distri$u ie tisular diferit:

/ipul I, neuronal !nB3" este constitutiv exprimat n neuroni i nu joacun rol esen ial n inflama ie

/ipul II, inducti$il !iB3" este indus n macrofage i celulele endoteliale de mediatori aiinflama iei, n special de I04, /, I, endotoxine $acteriene# iB3 este responsa$il pentruproducerea B n reac iile inflamatorii# iB3 este prezent i n alte tipuri de celule, printre care *epatocitele, miocite cardiace, celule endoteliale respiratorii

/ipul III, endotelial !eB3" sintetizat predominant la nivel endoteliului

#unc ii: una dintre cele mai importante func ii a B este reprezentat de

efectul micro$icid, citotoxic, la nivelul macrofagelor activate%lte roluri pe care B le joac n inflama ie sunt:

vasodilata ia

antagonizarea tuturor etapelor de activare plac*etar reducerea recrutrii leucocitare la locul inflama iei

Enzimele lizozomale leucocitare granulele lizozomale ale neutrofilelor i monocitelor con in enzime care distrug su$stan ele

fagocitate i sunt capa$ile s produc distruc ie tisular con inutul granulelor lizozomale poate fi eli$erat de la nivelul leucocitelor activate proteazele acide ac ioneaz n general n mediul cu pK sczut al fagolizozomilor, n timp ce

proteazele neutre !ex elastaza, colagenaza, catepsina" sunt active la nivel extracelular i pot cauzainjurie tisular prin degradarea elastinei, colagenului, mem$ranei $azale i altor proteine alematrixului extracelular

proteazele neutre pot cliva proteinele complementului C8 i C7 n mod direct, gener(nd mediatoriivasoactivi C8a i C7a i pot genera peptide $radi1inin-li1e din 1ininogen

efectele nocive poten iale ale enzimelor lizozomale sunt limitate de antiproteazele prezente n plasmi la nivelul fluidelor tisulare

D4-antitripsina este principalul in*i$itor al elastazei neutrofilelor deficitul antiproteazelor se poate asocia cu activare sus inut a proteazelor leucocitare, rezult(nd

distruc ie tisular la locul acumulrii leucocitelor

(europeptidele neuropeptidele, la fel ca aminele vasoactive, pot ini ia rspunsuri inflamatorii neuropetidele sunt proteine mici, care transmit semnale implicate n durere, moduelaz tonusul i

permea$ilitatea vascular fi$erele nervoase care secret neuropeptide sunt n special la nivel pulmonar i al tractului

gastrointestinal

7/24/2019 Inflamaia

16/19

$" Mediatorii plasmatici

2roteinele circulatorii care fac parte din trei sisteme ce interrela ioneaz sunt implicate n aspecte importanteale reac iei inflamatorii:

sistemul complementului sistemul 1ininelor sistemul coagulrii

$istemul complementului sistemul complementului con ine proteine plasmatice care joac un rol

important n aprarea gazdei i inflama ie dup activare, variate proteine ale complementului nvelesc !opsonizeaz" particule precum micro$ii,

cu scopul fagocitrii i distrugerii acestora componentele complementului contri$uie la rspunsul inflamator prin

cre terea permea$ilit ii vasculare i atragerea leucocitelor activarea complementului produce n final complexul )%C !mem$rane attac1 complex" care induce

orificii la nivelul mem$ranelor micro$ilor

Componentele complementului C4 i CL sunt prezente n plasm n form inactiv# acestea pot fiactivate prin proteoliz pentru a cpta propria activitate proteolitic

=tapa esen ial pentru sinteza componentelor complementului active $iologic estereprezentat de activarea celei de a treia componente, C8

Clivajul C8 poate fi o$ inut prin trei metode: calea clasic, declan at prin fixarea primei componente a complementului C4 la nivelul complexelor antigen-anticorp# calea altern, declan atde poliza*aridele $acteriene i alte componente ale peretelui micro$ian# calea lectinei, n care lectina

plasmatic se leag de reziduurile de manoz la nivelul micro$ilor i activeaz un component dincalea clasic, n a$sen a anticorpilor

/oate cele trei ci conduc la formarea unei C8 convertaze care cliveaz C8 la C8a i C8$

C8$ formeaz un complex cu C8 convertaza pentru a produce C7 convertaza# acest complex cliveazC7 pentru a genera C7a i C7$ i a ini ia stadiile finale de asam$lare a C; i CL

=fectele sistemului complementului sunt: "fectele vasculare: C8a i C7a cresc permea$ilitatea vascular i produc vasodilata ie prin inducerea

eli$errii de *istamin de la nivel mastocitar- aceste componente ale complementului se mai numesc anafilatoxine pentru c ac iunea lor este

asemntoare cu cea a mastocitelor, care sunt efectorii celulari principali ai reac iei alergice severede anafilaxie

- C7a activeaz meta$olismul acidului ara*idonic pe calea lipooxigenazei la nivelul neutrofilelor imacrofagelor, produc(nd eli$erarea altor mediatori inflamatori

#ctivarea$ aderarea i cemota%ia leucocitelor : C7a i mai pu in C8a i Ca activeaz leucocitele, cresc(nd aderarea acestora la nivelul endoteliului i au efect c*emotactic pentru neutrofile, monocite,eozinofile i $azofile

&agicotoza: atunci c(nd se fixeaz la nivelul suprafe elor micro$iene, C8$ ac ioneaz ca opsonin, intensific(nd procesul de fagocitoz la nivelul neutrofilelor i al macrofagelor, care exprim receptori

pentru aceast component a complementului Comple%ul '#C care este format din multiple copii ale componentei finale CL distruge unele $acterii

prin crearea unor pori ce afecteaz ec*ili$rul osmotic

activarea complementului este controlat de proteine regulatorii celulare i circulatorii prezen a proteinelor cu rol in*i$itor la nivelul mem$ranelor celulelor gazdei protejeaz celulele

normale de injurii neadecavte n timpul reac iilor mpotriva micro$ilor deficitul acestor proteine regulatorii conduce la activarea spontan a complementului

7/24/2019 Inflamaia

17/19

c*iar i n prezen a proteinelor regulatorii, activarea neadecvat sau excesiv a complementului poate dep i mecanismele de protec ie, produc(nd injurie tisular important n unele afec iuni imunologice

Mecanismele prin care ac ioneaz sistemul complementului *n inflama ie

Coagularea i sistemul kininelor nele dintre moleculele activate n procesul coagulrii particip la rspunsul inflamator factorul Kageman !HII al cascadei coagulrii pe cale intrinsec" este o protein sintetizat *epatic

care circul n form inactiv p(n vine n contact cu mem$rana $azal, colagenul sau plac*eteleactivate

actorul Kageman activat este implicat n ini ierea a patru sisteme care potcontri$ui la reac ia inflamatoare:

sistemul 1ininelor, produc(nd 1inine vasoactive# sistemul coagulrii, induc(nd activarea trom$inei, fi$rinopeptidelor, factorului H, cu propriet i

inflamatorii# sistemul fi$rinolitic, produc(nd plasmin i inactiv(nd trom$ina sistemul complementului, produc(nd anafilatoxinele C8a i C7a

Mecanisme antiinflamatorii reac iile inflamatorii se atenueaz deoarece mul i dintre mediatori au durat scurt de via i sunt

distru i de enzimele degradative pe l(ng acestea, exist c(teva mecanisme care contracareaz mediatorii

inflamatori i au scopul de a limita sau stopa rspunsul inflamator printre acestea se numr lipoxinele i proteinele regulatoare ale

complementului printre cito1inele cu efect antiinflamator se numr I049 i /65 un alt mecanism antiinflamator este reprezentat de expresia unor proteine intracelulare, cum sunt

tirozin fosfatazele, care in*i$ semnalele proinflamatorii

Evolu ia inflama iei

atunci c(nd leziunea este limitat, c(nd cantitatea de esut distrus este mic i c(nd esutul lezat arecapacitatea de regenerare, evoluia este ctre regenerare complet *istologic i funcional

acest tip de evoluie implic neutralizarea mediatorilor c*imici, cu refacerea permea$ilitii vascularei oprirea migrrii leucocitelor efectul com$inat al macrofagelor i drenajul limfatic determin dispariia edemului inflamator, a

celulelor inflamatorii i detritusurilor necrotice

7/24/2019 Inflamaia

18/19

vindecarea propriu-zis ncepe din stadiile precoce de evoluie ale inflamaiilor acute# seintersecteaz cu fenomenele lezionale pe care ncepe s le su$stituie nc de la nceputul fazei deasanare a focarului inflamator

indecarea anatomic (restitutio ad integrum)

=ste varianta spre care evolueaz de o$iceiinflamaiile:

localizate la nivelul mucoaselor iepiteliilor de acoperire

cele produse de ageni etiologici cupatogenicitate redus

cele produse de agen i patogeni careprovoac fenomene lezionale moderate

@indecarea fr sec*ele presupune, ntre altele,lezarea exclusiv a celulelor endoteliale sauepiteliale, fr lezarea stromei conjunctive.

indecarea prin cicatrizare

apare atunci c(nd inflamaia este prezentn esuturi lipsite de capacitatea deregenerare, sau c(nd leziunea intereseaz ozon relativ ntins

n plus, incapacitatea resor$iei complete aexudatului inflamator determin organizarea acestuia cu formarea unui esut fi$ros

Evolu/ia spre cronicizareCronicizarea inflama iei este condiionat de:

structura antigenic a agentului inflamator formarea n cursul procesului inflamator de MautoimunogeneF

formarea de complexe imune toxice sauGi persistena fenomenelor de autontreinere

Cicatrici *ipertrofice i 1eloide dezec*ili$ru ntre procesele ana$olice i cele cata$olice n etapa de vindecare este produs mai mult colagen dec(t este degradat esutul fi$ros excesiv este clasificat ca *ipertrofic !nu dep e te limitele cicatricei" sau 1eloid

!dep e te marginile cicatrcei"

Efectele sistemice ale inflama iei

expresia clinic i paraclinic a efectelor sistemice induse de inflama ie + cunoscute de mult vreme mai $ine studiate au fost fe$ra i leucocitoza invazia micro$ian, lezarea tisular, reaciile imunologice i procesele inflamatorii induc la gazd o

constelaie de rspunsuri, denumite Mrspunsul de faz acutF rspunsul cuprinde modificri meta$olice, endocrinologice, neurologice,

imunologice majoritatea modificrilor apar la c(teva ore sau zile dup iniierea inflamaiei

rspunsul de faz acut include creteri masive ale sintezei *epatice deMproteine de faz acutM - reactani de faz acut

funcia principal a proteinelor pozitive de faz acut - %22 !se numesc pozitive su$stanele a crorcantitate crete" este aceea de a forma mpreun cu liganzi de diferite origini complexe protein-ligand, care sunt ndeprtate din circulaie

7/24/2019 Inflamaia

19/19

acest fenomen are ca efect inactivarea proteazelor i neutralizarea moleculelor toxice !anionisuperoxid, dimeri de *emoglo$in"

principalul reglator al genelor %22 este I0-; dintre %22, frecvent i facil se dozeaz: proteina C reactiv, fi$rinogenul i *aptoglo$ina

&spunsul $iologic sistemic se caracterizeaz prin: accelerarea @3K sinteza proteinelor de faz acut modificarea aspectului electroforetic al serului modificarea aspectului leucogramei