Incompatibilităţi

In Vitro – se referă la următoarele categorii:

a) medicament- medicament în vitro (în seringă sau în sacul de perfuzie);b) medicament- ambalaj (flacon, seringă, sac de perfuzie).

a) Incompatibilitate medicament-medicament în vitro

Asocierile medicamentelor în vitro pot provoca interacţiuni cu modificări fizice şi chimice sesizabile macro sau microscopice cu repercursiuni asupra stării chimice (precipitări, modificarea culorii, modificări de pH şi reacţii de oxidare). Efectul este diminuarea acţiunii farmacodinamice până la 0 şi/sau apariţia de compuşi toxici.

Ex: unele medicamente în soluţie injectabilă i.v. nu se amestecă cu nici un alt medicament (ampicilina, cefazolina, diazepam, digoxina, fenilferina, fenitoina, fitomenadiona, gentamicina, insulina, metotrexat).

- heparina, care are caracter puternic acid nu se asociază cu baze organice (kanamicina, gentamicina, insulina);

- aminele (aminoglicozidele) nu se asociază cu substanţele ce au caracter acid (penicilinele, cefalosporine) deoarece se formează amine inactive;

- ionii de Ca şi de Mg pot forma chelaţi inactivi cu unele medicamente (chelarea tetraciclinelor).

b) Incompatibilităţi medicament-ambalaj

Substanţele medicamentoase pot interacţiona cu elemente cedate din materialul ambalajului sau pot fi absorbite de către acestea. Interacţiunea direct proporţională cu următorii parametri:

- suprafaţa şi timpul de contact;- temperatura;- volumul soluţiei;- debitul de perfuzie.

În seringă suprafaţa şi timpul de contact sunt reduse iar interacţiunile posibile sunt neglijabile.

Sticla obişnuită cedeayă ioni de Na, Ca şi alcalinitate. Sticla colorată cedează Mn şi Fe, iar materiale plastice cedează monomeri şi adjuvanţi.

Interacţiunile in Vivo

Au loc în interiorul organismului şi se referă la următoarele categorii:

a) medicament-medicament;

b) medicament-aliment;

c) medicament-alcool;

d) medicament-tabac;

e) medicament-radiaţii solare.

a) Medicament-medicament- apar în cazul polimedicaţiei, în general, care este foarte des întâlnită în terapie fiind unul din factorii care determină interacţiunea medicamentoasă.

S-a constatat că bolnavii trataţi ambulatoriu iau în medie 4-6 medicamente. Interacţiunile care apar sunt diferite şi pot afecta calitatea medicamentelor, eficacitatea tratamentului cât şi favorizarea apariţiei reacţiilor adverse.

Interacţiuni de ordin farmacocinetic:

- acest tip de interacţiuni pot apărea la nivelul diferitelor etape farmacocinetice şi pot avea influenţe asupra biodisponibilităţi medicamentului.

Interacţiuni la nivelul caii de administrare

- locul de administrare cu cele mai numeroase acţiuni posibile este tubul digestiv accesat prin administrarea orală. Mecanismul prin care pot să apară interacţiuni care să influenţeze sau să modifice absorbţia sau biodisponibilitatea per os pot fi:

med. care modifică pH –ul gastric şi pot modifica absorbţia gastrică şi intestinală a medicamentelor acide şi bazice (antiacidele cresc pH-ul şi cresc absorbţia gastrică a substanţelor bazicele putând influenţa favorabil şi absorbţia gastrică a substanţelor active prin creşterea hidrosolubilităţii lor);

med. ce influenţează motilitatea gastrică şi pot modifica timpul de evacuare a conţinuţului stomacului şi deci viteza absorbţiei intestinale (antispasticele, parasimpatoliticele, analgezicele morfinomimetice întârzie absorbţia, iarantiacidele, parasimpatomimeticele, colinesterazicele şi cafeina cresc absorbţia);

ionii bi şi trivalenţi pot forma chelaţi cu med. active reducând absorbţia acestora ( Ca şi tetraciclinele);

subst. cu proprietăţi absorbante pot absorbi o parte din substanţa activă diminuând astfel doza administrată (caolinul, colestiramina);

subst. mucilaginoase reduc absorbţia substanţei medicamentoase prin reducerea contactului cu mucoasa.

Interacţini la nivelul distribuţiei - pot avea loc următoarele tipuri de interacţiuni:

deplasarea unor medicamente de pe proteinele plasmatice ( fenilbutazona deplasează proteinele plasmatice, antidiabeticele orale, mărindule concentraţia plasmatică şi crescând riscul de reacţii adverse);

deplasări de la locul de legare de la nivel tisular ( verapamilul şi amiadazona pot deplasa digoxina mărindui concentraţia plasmatică şi crescând riscul de reacţii adverse).

Interacţiuni la nivelul procesului de metabolizare

1. Inducţia enzimatică

2. Inhibiţia enzimatică

1. Inducţia enzimatică- se manifestă prin stimularea sintezei de enzime ca o consecinţă a creşterii cantităţii de substrat reprezentat de medicament. Dozele mari şi de durată lungă de administrare favorizează inducţia enzimatică. Numeroase medicamente, majoritatea cu acţiune asupra SNC, produc inducţie enzimatică -ex: hipnotice sedative ( barbiturice), antiepileptice (fenobarbitalul, fenitoina, carbamazepina), tranchilizante şi neuroleptice (meprobamat,

diazepam), antiinflamatoare (fenilbutazona), antibiotice (rifampicina, griseofulbina).

Inducţia enzimatică produsă de un medicament poate grăbi metabolizarea altor medicamente, metabolizate de acelaşi sistem enzimatic sau poate grăbi propria metabolizare ( autoinducţie).

Consecinţele inducţiei enzimatice:

Din punct de vedere farmacoterapeutic- ineficienţă terapeutică

Din punct de vedere farmacotoxicologic- poate apărea toleranţă cu creşterea incidenţei efectelor adverse prin tendinţa de a creşte doza. Se recomandă înlocuirea medicamentului.

2. Inhibiţia enzimatică

Exemple de inhibitori enzimatici:

- antibiotice: cloranfenicol, eritromicină.

- analgezice antipiretice: paracetamol, aspirina

- AINS: fenilbutazona

- antihistaminicele H2: cimetidina?

- anticuagulante orale cumarinice?: varfarina?,

- contraceptivele orale

- antidepresivele triciclice şi IMAO

- chimioterapice: sulfamidele antimicrobiene, metromidaze?

- diuretice: furosemid, disulfiram.

Majoritatea agenţilor stimulatori au iniţial un efect scurt inhibitor şi invers : agenţii inhibitori au şi un efect stimulator.

Consecinţele inhibiţiei enzimatice:

- d.p.d.v. farmacoterapeutic - creşterea efectului terapeutic

- d.p.d.v. farmacotoxicologic - creşterea incidenţei şi gravidităţii reacţiilor adverse. Ex: alcoolul - la administrare acută este inhibitor enzimatic iar la administrare cronică este inductor enzimatic.

Interacţiuni la nivelul procesului de eliminare

În procesul eliminării pot exista diferite tipuri de interacţiuni:

competiţie la nivelul proceselor de transport activ modificarea pH renal ce poate influenţa eliminrea unor substanţe prin

stimularea sau inhibarea reabsorpţiei tubulare

Interacţiuni de ordin farmacodinamic

Prin asocierea diferitelor substanţe medicamentoase pot rezulta interacţiuni prin care creşte eficacitatea , respectiv intensitatea efectelor farmacodinamice, fiind vorba de antagonism medicamentos.

Sinergismul medicamentelor

Prin sinergism se înţelege fenomenul de creştere a răspunsului farmacodinamic prin asocierea a 2 substanţe medicamentoase.

Există 2 tipuri de sinergism

de adiţie, când efectul rezultat este suma efectelor celor 2 substanţe; de potenţare - efectul rezultat este superior sumeisubstanţelor

administrate separat.

Utilizarea asocierilor este importantă efectele farmacodinamice se obţin mai mici decât dacă substanţele ar fi administrate separat iar reacţiile adverse sunt de intensitate mai mică sau absente.

Antagonismul medicamentos

Este fenomenul prin care în urma administrării concomitente a 2 medicamente unul din ele reduce sau anulează.

Există 2 tipuri de antagonism

1. Antagonism fizic şi chimic

În cazul acestor tipuri de interacţiuni se pot produce:

- absorbţia anumitor substanţe: alcaloizi pe cărbune activ

- formarea de complecşi neabsorbabili: între metalele grele şi EDTA (etilendiaminotitraacetic)- este un antagonism cu aplicabilitate în toxicologie în intoxicaţiile cu metale grele;

- formarea de complecşi neabsorbabili într Fe şi deferoxamină- antagonism cu aplicabilitate în toxicologie în aplicaţiile? cu Fe;

- formarea de complecşi neabsorbabili între edetat de sodiu şi intoxicaţia cu cianură- aplicaţie în toxicologie.

2. Antagonismul funcţional

Acest tip de interacţiune rezultă atunci când 2 substanţe acţionează asupra aceloraşi structuri biologice dar efectul farmacodinamic este opus ca sens.

La această categorie de interacţiuni stau următoarele exemple: asocierea între stimulante ale SNC şi inhibitori ai SNC, sau asocierea stimulantelor sistemului nervos vegetativ simpatic cu stimulante ale sistemului nervos vegetativ parasimpatic.

Antagonismul farmacologic

Este de 2 feluri:

antagonismul competitiv este întâlnit când se administrează 2 substanţe care îşi anulează reciproc efectele: asocierea acetilcolinei cu atropina;

antagonismul necompetitiv: antagonizarea efectului spastic al acetilcolinei prin papaverină.