Imuno CURS 6

Cooperarea celulara - 2 secvente:

1. efectorie = APC ->LB efectorii2. inhibitorie/de retrocontrol = controlul intensitatii RIU

Secventa activatorie a RIU

A. Cooperarea APC-LTH

- arii timo-dep ale org limf II : PALS Int splina,zona paracorticala a ggl limfatici.

A1. Cooperare cognitiva – contact receptorial

A2. Cooperare non-cognitiva – citokine -> IL

A1. Cooperare cognitiva – Ag-indep/Ag-dep.

1. Ag-indep

- prin cuplare RR de adeziune intercelulara

a) CD2 (LTH) cu LFA3/CD58 (APC)

= Primele prin cuplurile de linia I CD2 prezent pe suprafaţa LTH şi respectiv LFA-3 (CD58) prezente pe APC. Aceste legături sunt stabile şi extrem de numeroase (câteva sute de mii de asemenea cupluri între cele 2 celule)

- receptori de mare afinitate, exprimati constitutiv, mai ales pe LTH naive = > creste nr de cupluri,contact strans => urmeaza cuplurile de linia II (b)

- b) LFA-1 (pe TH) şi ICAM (de pe APC). Acestea apar mai târziu pentru că afinitatea reciprocă a acestor receptori deocamdată e mică => legături puţin stabile şi puţin numeroase

- au afinitate mica cata vreme cele 2 celule nu s-au activat; o data cu activarea,creste si expresia si afinitatea receptorilor de linia II.

Cele doua linii dau efectul de fermoar (cele 2 membrane se ancoreaza una la cealalta)=> apropiere APC-LTH si recunoastere antigenica LTH prin TCR.

2. Ag-dep/Ag specificePrin miscarile de translatie ale lui MCH2 si TCR & prin baleierea TCR =>o pozitie optima pt legarea TCR=>Ag (epitop) si MCH2.TCR emite semnale care vor fi transmise prin coR CD3 ce vor ajunge la principalele enzime activatorii.Pt atingerea pragului de activare, LTH are nevoie de un costimulator = IL1 – produs de APC.

A2. Cooperare non-cognitiva

IL1 = o citokina cu greutate moleculara de aprox 17 kDa, cu 2 izoforme:

1

Imuno CURS 6

-> IL1 beta – solubila, cu proprietati pro-inflamatorii ; este produsă de APC, dar e complet exocitată în mediul extracelular ; NU are funcţie imunologică, ea e de fapt un mediator proinflamator -> IL1 alfa - au funcţie imunologică - e produsă de APC, dar niciodată exocitată complet, ci expusă pe membrana APC /in fanta determinata de cele 2 celule -ea se numeşte IL-1 membranară (mIL-1)

- e recunoscuta de LTH printr-un ligand = mIL 1 R = > semnale stimulatoare suplimentar ce contribuie la : activarea metabolismului gen. ( TH se activează metabolic foarte intens) ; stimularea productiei de IL ; stimularea mitozelor.

Rezulatele stimulării:

1. TH se activează metabolic foarte intens2. TH încep să se dividă3. TH încep să se matureze funcţional (încep să se transforme în diverse clase de limfocite TH)

Din punct de vedere morfologic, clasele de LTH sunt identice - au acelaşi fenotip de suprafaţă (CD4+, CD28+) DAR se diferenţiază între ele în clase doar în funcţie de tipurile de IL elaborate

1. THp (primare,producatoare)- limfocite TH imature (naive)- ele conţin în genomul lor toate genele necesare sintezei de IL, dar, cu excepţia genei pentru IL-2

restul sunt inhibate sau supresate- când sunt stimulate Ag ele pot răspunde printr-o producţie de IL-2- Ca urmare a prelungirii în timp a cooperării celulalre, încet ele se maturează suplimentar,

devenind TH0

2. TH0- în urma prelungirii stimulării Ag- desupresia marii majorităţi a genelor pentru IL- încep să producă cantităţi foarte mici din toate tipurile de IL (IL-2, IL-3, TNF, IFN-γ / IL-4, IL-5, IL-

6 .... IL-10)- aceste mici cantităţi de IL NU folosesc la nimic- din TH0 se constituie ulterior, ca urmare a prelungirii cooperării celulare, forme finite de TH

In functie de natura Ag=tipuri DAg (efectori B/C) si in functie de conditiile de cooperare, sunt stimulate Ag specifice a LTH0 : 3) / 4)

3. Ag cu DAg tip C, neexistand o cooperare cu LB = LTH1 = clasa LTH ce produce IL 2, IL 3, limfotoxina, IFN gamma – acestea intervin in RIC activand complet LTC, care, prin mediatori citotoxici, distruge celula tinta.

4. Ag cu DAg tip B, cooperand cu LP = LTH2 ; produc cantităţi mari de IL-4, IL-5, IL-6 IL-10 ; intervin in RIU II (la al n-lea contact cu Ag) ; activeaza LB => plasmocit producator de IgG.

2

Imuno CURS 6

Transformarea TH0-TH1-TH2 se realizează depinzând de condiţiile de cooperare celulară

- prezenţa/absenţa de LB: Dacă la cooperarea celulară în nici o etapă NU perticipă LB => TH0 se transformă obligatoriu NUMAI în TH1

Dacă la cooperare sunt prezente LB => TH0 se transformă obligatoriu în TH2

- transformarea depinde foarte mult de mecanismul de excludere reciprocă. Excluderea reciprocă se realizează prin IL produse de cele 2 tipuri de celule

o TH1 inhibă formarea de TH2 mai ales ca urmare a eliberării de IFN-γ, care are efect distructiv pentru TH2

o TH2 inhibă formarea TH1 în special prin IL-10, care are efect distructiv pe TH1- la normal răspunsul faţă de unul şi acelaşi Ag se realizează ori prin RIU ori prin RIC; la normal NU

există răspunsuri mixte- unele IL sunt implicate în controlul RIU

PRINCIPALELE INTERLEUKINE IN RIU

IL 2- molecula proteica de 15 kDa sintetizata de gena de pe crz 4,produsa de LTH primar,0 si 1.- la sinteza participa semnale activatorii mai ales cele de la TCR prin CD3. Fosforilarea PLC => cascada fosfatidil-inozitolilor => IP3 si DAGIP3 mobilizeaza Ca din REN => stimularea secretiei de calcineurina care stimuleaza NF-AT ce

patrunde in nucleu si stimuleaza genele pt IL (mai ales IL2).DAG stimuleaza PLK care stimuleaza la randul lui NF-KB ,ce patrunde in nucleu si stimuleaza strict

genele pt IL2 si genele pt receptorii IL2 = CD65Cale accesorie :CD 28 (LTH) CU CD8O (APC)IL1 ALFA CU mIL1R.

IL2 are efecte:- acţiune autocrină- acţiune paracrină (IL-2 produsă de o celulă activată activează alte celule: LB, NK)

- >ambele acţiuni sunt rezultatul stimulării de către IL-2 a receptorului pentru aceasta (IL-2 R = CD25)

CD25

- heterotrimer (α, β, γ); glicoproteina cu 3 lanturi polipeptidice transmembranare.- 2 lanturi lungi : α şi β au segmente extracelulare foarte lungi; la capetele N-terminal al α, β se

asociază şi constituie situsul de legare al IL-2- lanţul γ e foarte lung,unit prin punti bisulfidice cu segm intracelular- ca urmare a stimulării CD25 de IL-2 apar semnale activatoare pe α, β, transmise către profunzime

doar prin lanţul γ- γ e în contact cu o proteinkinază care primind semnalelel fosforilează intens şi direct PLC =>

declanşarea fosfatidil-inozitolilor (eliberând IP3 şi DAG) => stimularea prin IL-2 e o stimulare TCR-like

!!!! IL-2 activează diverse răspunsuri, în funcţie de celula producătoare: THp si TH0 => stimulează RIU primare (la primul contact cu Ag) si primele etape

RIC

3

Imuno CURS 6

TH1 => stimulează DOAR RIC

IL 4- glicoproteina de 20 kDa produsa prin gena de pe crz 5 de catre LTH0, dar mai ales de LTH2.Stimulează RIU pentru că are efecte:

stimulează producerea medulară de LB stimulează producţia şi expansiunea pe membranele APC a moleculelor MHC II comuta (inhiba) producţia de către LB a Ac de tip IgM din RI primar favorizând

producerea Ac de tip IgG din RI secundar - pentru că ea activează un mecanism genetic „mecanismul de SWITCH” sau mecanismul de comutare izotipică

La primul contact cu Ag, la cooperarea cu LB vine LTH 0 care secreta IL2 care stimuleaza produtia de IgM. La al doilea contact cu Ag, la cooperarea cu LB vine LTH 2 care secreta IL4 – cu efect de comutare.

IL 5- glicoproteina de 100kDa produsa de LTH 0 dar mai ales de LTH 2.-stimuleaza productia medulara de LB CD5 pozitive, care secreta Ac de tip Iga ; LB populeaza

tesutul limfoid necapsulat (GALT, BALT, SALT)IgA= Ac polireactivi (se pot cupla cu mai multe antigene)IL5 Inhibă producţia de către LB a Ac de tip IgM, favorizând producţia Ac de tip IgA (activează

mecanismul de SWITCH

B. Cooperarea LTH-LBLB din zona bursodependenta ia contact cu Ag venit in stare libera, prin BCR – endocitare-procesare-expr pe MHC, asteptand activarea completa.Are loc in – PALS ext splina (la granita cu PALS int) - paracorticala ggl (la granita cu coada foliculului II)

B2. COOPERARE COGNITIVA1. Ag-independenta

contactele Ag nespecifice – CD40 (pe limfoblastul B) este recunoscut de receptorul CD40R (pe limfoblastul TH) =>permit recunoasterea

2.Ag-dependenta TCR-MCH II + Ag => semnale stimulatoare in ambele sensuri : LTH – secreta IL si LB exprima receptori pt IL.

B2. COOPERARE NON-COGNITIVA- => activarea totala a limfoblaştilor B care se transformă în plasmocite (celule producătoare de Ac)- se produc Ac diferiţi, în funcţie de tipul de IL stimulatoare, respectiv în funcţie de tipul de

limfoblast TH- există 3 situaţii:

o limfoblastul B stimulat de IL-2 (THp) => Ac de tip IgMo limfoblastul B stimulat de IL-4 (TH2) => Ac de tip IgGo limfoblastul B stimulat de IL-5 (TH2) => Ac de tip IgA

- => LB stimuleaza Ag specifice LTH DAR LTH stimuleaza Ag nespecifice LB.

4

Imuno CURS 6

5