Implicațiile infecției cronice cu HIV asupra senescenței precoce - Rezumat Burlacu/Rezumat... ·...

ACADEMIA ROMÂNĂ

INSTITUTUL DE VIRUSOLOGIE ”ȘTEFAN S. NICOLAU”

Implicațiile infecției cronice cu HIV asupra

senescenței precoce

Complicațiile neurocognitive

asociate senescenței precoce la copiii și adolescenții

infectați parenteral în copilărie

REZUMAT

Coordonator Prof. Dr. Simona Maria Ruţă

Doctorand Ruxandra Burlacu

București

2018

Implicațiile infecției cronice cu HIV asupra senescenței precoce - Rezumat

1

Introducere

Senescența precoce în infecția cu HIV În zilele noastre, în majoritatea cazurilor, pacienții care beneficiază de un tratament adaptat, trăiesc cu

infecția cu HIV fără complicații majore și astfel, populația infectată devine din ce în ce mai în vârstă, în principal

datorită introducerii tratamentului antiretroviral (cART)1. În timp ce acest lucru sugerează transformarea HIV dintr-o

boală mortală într-una una ușor de gestionat, vârsta crescută rămâne o problemă, deoarece îmbătrânirea este un

factor de risc pentru o varietate de boli2. Infecția cu HIV accelerează procesul de îmbătrânire, fapt constatat prin

prisma prevalenței comorbidităților la pacienții cu HIV, care este similară cu cea din populația generală cu 10-15 ani

mai în vârstă3, iar aceasta îmbătrânire prematură afectează calitatea vieții.

Senescența și imunosenescența în infecția cu HIV

Majoritatea bolilor asociate vârstei sunt cauzate, cel puțin parțial, de inflamația cronică și de activarea

sistemului imunitar observate în mod obișnuit la vârstnici4. Acest fenomen a fost definit în literatura anglo-saxonă ca

„inflamm-aging”5,6

, iar în cazul fazei finale a infecției, ca „inflamm-AIDS” 7. Această condiție relativ nouă este, în mod

clar, extrem de complexă și implică și alte organe și sisteme decât cele responsabile pentru imunitate. În plus, factori

importanți cum ar fi toxicitatea tratamentelor antiretrovirale au fost de asemenea identificați alături de factorii

tradiționali de risc comportamentali, conducând la declinul funcțional și la vulnerabilitatea acestor persoane8.

Fenotipul secretor asociat senescenței este un fenotip pro-inflamator care însoțește îmbătrânirea la

mamifere9,10

. Este probabil ca citokinele pro-inflamatorii secretate de celulele senescente să contribuie la creșterea

inflamației la vârstnicii11

. În mod similar, în contextul HIV, prezența celulelor senescente și fenotipul secretor asociat

senescenței ar putea contribui la răspunsul inflamator observat la pacienții infectați12,13

.

În plus față de senescența celulelor non-imune, îmbătrânirea și infecția cu HIV au fost asociate cu fenomenul

cunoscut sub numele de imunosenescență, care reprezintă o deteriorare treptată a sistemului imunitar prin

îmbătrânirea celulelor imune14

. Imunosenescența este asociată cu o scădere a numărului de celule imune datorită

pierderii capacității de auto-reînnoire a celulelor sușă hematopoietice15

și cu disfuncția celulelor T, prin schimbarea

profilului lor secretoriu de citokine pro-inflamatorii16

. Această disfuncție apare datorită uzurii telomerilor17

, fenomen

care face parte din senescența celulară.

Inflamația cronică în infecția cu HIV

Asocierea infecției HIV cu un mediu proinflamator a fost descrisă la începutul pandemiei, cu niveluri

plasmatice crescute ale neopterinei (un produs secundar al catabolismului asociat cu activarea macrofagelor),

interleukinei (IL)-6, factorului de necroză tumorală (TNF)-α, factorului transformant de creștere (TGF)-β și altele18

. Alți

factori ca IL-1β și TNF-α cât și D-dimerii (un produs de degradare a fibrinei care reflectă activarea cascadei de

coagulare) au niveluri crescute în infecția HIV netratată19,20

.

Producția majorității acestor molecule scade după tratamentul cu antiretrovirale, dar nivelul inflamației,

definit, de exemplu, prin IL-6, proteina C reactivă, cistatina C și D-dimerii tinde să rămână ridicat21

, sugerând că terapia

nu este complet capabilă să restabilească daunele din țesuturi. Cu toate acestea, alți factori sunt responsabili, cel

puțin parțial, pentru această inflamație persistentă, inclusiv producerea continuă a HIV, translocațiile bacteriene

digestive, reactivarea virală cronică a citomegalovirusului (CMV), pierderea celulelor T cu activitate regulatoare și

deteriorarea infrastructurii timusului și organelor limfoide22–24

.

Deși noțiunea este încă controversată, replicarea virală intratisulară și chiar sanguină se desfășoară la niveluri

scăzute în mod cronic, chiar și la pacienții cu tratament eficace care au încărcătură virală nedetectabilă în plasmă25–27

.

Un alt mecanism implicat este dereglarea și senescența imună cu depleția celulelor TCD4+, creșterea numărului de

celule TCD8+ senescente care secretă citokine și determină activarea monocitelor28

. Îmbătrânirea sistemului imunitar

la pacienții infectați cu HIV survine la o vârstă mai scăzută decât la pacienții mai în vârstă neinfectați și din punct de

vedere funcțional, acest lucru rezultă într-o scădere a capacității de a răspunde în mod adecvat imunologic la noi

antigeni, patogeni și vaccinuri ca și la o stare de inflamație crescută.


2

Tulburările neurocognitive (NC). Aspecte clinice și neuropsihologice

Îmbătrânirea cronologică este un factor de risc pentru scăderea generală a funcției cognitive atât la populația

sănătoasă, cât și la cea bolnavă. Ea poate fi un factor sinergic de afectare NC la persoanele cu HIV. O mare parte din

efectul vârstei asupra tulburărilor NC asociate cu HIV (HAND-HIV associated neurocognitive disorders) este atribuită

condițiilor ce coexistă cu îmbătrânirea, cum ar fi activarea imună, afecțiunile metabolice și patologia vasculară29,30

.

Inflamația persistentă, atât periferică, cât și în sistemul nervos central (SNC), se află în centrul patogenezei HAND și

accelerarea îmbătrânirii imunologice a persoanelor cu HIV datorată infecției virale cronice este subiectul discuțiilor

legate de morbiditatea asociată îmbătrânirii31

.

HAND este un sindrom neurodegenerativ caracterizat clinic prin anomalii progresive cognitive, motorii și

comportamentale. Pacienții care suferă de HAND, indiferent de gradul de severitate, întâmpină dificultăți în

îndeplinirea sarcinilor de zi cu zi din cauza deficitelor cognitive legate de funcționarea executivă, memorie, atenție,

abilitățile vizual-spațiale și controlul motor. Simptomele neuropsihiatrice, cum ar fi apatia, depresia, anxietatea,

mania și psihoza, dar și deteriorările memoriei par a fi deosebit de semnificative și sunt observate frecvent la aceste

persoane.

Deficitul cognitiv ușor până la moderat progresează rareori până la demență în cazul bolii HIV tratate cu cART,

ceea ce sugerează ideea că evoluția HAND diferă de cea a bolilor neurodegenerative tipice, cum ar fi boala

Alzheimer32

. Spre deosebire de demența Alzheimer, HAND nu sunt în mod obligatoriu progresive33,34

.

Clasificarea actuală a tulburărilor cognitive în HIV/SIDA a fost elaborată în 2007. Ea cuprinde așa numitele

criterii Frascati, care grupează HAND în trei categorii de severitate crescândă a afectării cognitive: deficitul

neurocognitiv asimptomatic (ANI), deficitul neurocognitiv ușor (MND) și demența asociată cu HIV (HAD)35, 36

.

Categoria este atribuită pe baza caracteristicilor clinice, în special a celor legate de funcționalitatea zilnică, excluderea

cauzelor alternative și testarea neuropsihologică. Atât ANI cât și MND se caracterizează prin alterarea în două sau mai

multe domenii evaluate prin testele neuropsihologice, dar în timp ce pacienții cu MND au interferențe ușoare în

funcționalitatea zilnică legate de această afectare, pacienții cu ANI sunt clinic asimptomatici. HAD este definită printr-

un deficit cognitiv ușor sau până la marcat, dar care afectează semnificativ funcționalitatea zilnică37

.

În ciuda faptului că este asimptomatică, ANI este asociată unui risc crescut de declin simptomatic (comparativ

cu pacienții fără deficiență neurocognitivă)38

, are consecințe cu impact negativ asupra calității vieții, aderenței la

medicație și ocupării forței de muncă39–43

și o mortalitate mai mare44

; prin urmare, ea nu trebuie minimizată. Unele

studii arată progresia ANI spre MND și HAD45

.

Termenul de deficit neuropsihologic se referă la o anomalie precisă într-un domeniu cognitiv, iar termenul de

afectare neurocognitivă (neuropsihologică) la mai multe deficite constatate prin teste neuropsihologice validate, în

mai mult de o arie cognitivă.

Testele de evaluare NC completă trebuie să includă cel puțin 6 domenii cognitive: domeniul verbal/învățare,

atenție/memorie de lucru, abstractizare/funcții executive, memorie (învățare și reamintire), viteza procesării

informațiilor și funcții motorii fine. Testele aplicate trebuie să fie standardizate46,47

.

Neuropatogeneza HIV. Creierul ca sanctuar

Se crede că HIV intră timpuriu în SNC în timpul primoinfecției48

. HIV nu are capacitatea de a intra în SNC prin

transport axonal retrograd, ci depinde de răspândirea hematogenă la nivelul SNC. Infecția cu HIV a SNC se realizează

prin traficul de virioni liberi și celule infectate din sângele periferic în creier. Particulele HIV prezente în LCR pot avea

origini diferite: pot să se strecoare din spațiile perivasculare sau din celulele infectate ale meningelor sau pot proveni

din plasmă și trece prin plexul coroidian în timpul producției LCR, în special în cazul în care există leziuni sau inflamație

în plexurile coroide49

. Se crede că virusul trece majoritar prin bariera hematoencefalică (BHE) transportat de celulele T

CD4+ infectate și/sau monocite50–52

. Toate tipurile principale de celule din SNC: macrofagele, microgliile,

oligodendrocitele, astrocitele și neuronii, pot fi teoretic infectate cu HIV-1. Cu toate acestea, macrofagele

perivasculare și microglia sunt cele mai frecvent infectate cu HIV53

. Regiunile creierului cel mai frecvent afectate sunt

ganglionii bazali, materia albă, hipocampul și cortexul cerebral.

În ciuda supresiei complete a viremiei în plasmă, replicarea HIV persistă în mai multe rezervoare din întregul

corp, incluzând celulele T CD4+ cu memorie din sânge, ganglionii limfatici, țesutul limfoid asociat intestinului, tractul


3

genital, măduva osoasă, plămânii, rinichii și SNC54

. Majoritatea eforturilor de cercetare până în prezent au fost

focalizate către cel mai mare rezervor HIV localizat în celulele T CD4+. Rezervorul SNC este mai puțin studiat și

numeroase dezbateri animă literatura de specialitate cu privire la existența acestuia și chiar la importanța lui în

strategiile de vindecare a HIV.

Conceptul de rezervoare virale pasive, sistemice sau în SNC, a apărut ca o barieră în calea eradicării HIV în

epoca postHAART55

. Astfel, una dintre problemele tropismului viral al SNC-ului cu implicații terapeutice este

dificultatea obținerii suprimării virale complete în SNC care este o structură anatomică unică care limitează penetrarea

cART datorită impermeabilității BHE. Ca atare, SNC oferă un rezervor viral pe termen lung și un loc de sanctuar pentru

HIV56,57

, în care acesta se poate replica, modifica și din care poate reinfecta circulația. Constatările precum persistența

ratelor ridicate de HAND ușoare până la moderate chiar și în rândul persoanelor cu HIV care au o viremie controlată

pe termen lung58

susțin această noțiune.

Relația dintre leziunile SNC și immunoactivare a fost recunoscută încă de la începutul epidemiei. Mediul

inflamator, ca potențial colaborator al HAND, a devenit un domeniu interesant de cercetare. Actorii principali ai

neuroinflamației din SNC la pacienții cu infecție cu HIV includ celulele imunitare rezidente ale creierului și celulelor

imunitare care migrează la nivelul SNC și moleculele inflamatorii produse de acestea.

Biomarkerii afectării neurocognitive Majoritatea biomarkerilor din LCR care au fost studiați până în prezent pot fi grupați în trei categorii: virali,

imuni și neuronali. După introducerea cART și în condițiile celor discutate mai sus, interesul actual se îndreaptă către

produse secretate în LCR de către celule din SNC sau migrate în SNC care răspund astfel la infecția cu HIV și la

produsele sale toxice.

Deși există multe boli neurodegenerative în care efectele biomarkerilor au fost studiate, entuziasmul științific

exercitat de biomarkeri în infecția cu HIV este fără precedent. Printre probleme ridicate de către acești biomarkeri, se

numără sensibilitatea lor de a detecta leziunile nervoase în contextul infecției cu HIV și lipsa lor de specificitate,

deoarece multe alte tipuri de leziuni nervoase pot determina creșterea nivelurilor de biomarkeri în LCR59

. Dacă ei sunt,

însă, folosiți ca și marker al leziunilor active și mai puțin pentru a preciza tipul exact de leziune, interesul lor devine

major.

Studiile inițiale arată că IL-1β, IL-6 și TNF-α din ser și LCR sunt mai frecvent detectate la pacienții cu HIV care

prezintă HAD60

. De asemenea, s-a arătat că creșterea nivelului plasmatic și în LCR de ARN HIV, TNF- α, MCP-1 sunt

predictive pentru dezvoltarea HAD61

. Nivelurile mai ridicate de chemokine, cum ar fi MCP-1 și CXCL-10, sunt, de

asemenea, raportate în LCR-ul pacienților cu demență HIV62

. În mod similar, expunerea la HIV-1 împreună cu TNF-α și

IFN-γ au condus la o mai mare exprimare a CXCL-10 în culturi primare de astrocite umane comparativ cu cele tratate

numai cu HIV sau cu citokine63

. Nivelurile de CD14 solubil din sânge și LCR, un indicator al activării monocitelor, au fost

mai mari la persoanele cu HIV+ care au prezentat insuficiență cognitivă globală, cu anumite deficiențe legate de

atenție și de învățare64,65

, sugerând faptul că și sCD14 este un marker potențial promițător al HAND. Alte studii au

confirmat corelația semnificativă a MCP-1 din LCR cu afectarea cognitivă și au constatat că alți biomarkeri de activare

ai LCR cum ar fi IL-6, interleukina-8 (IL-8), MIP-1a, CXCL10 și IFN-γ sunt crescuți în HIV independent de statutul

cognitiv64

. Transmigrația celulelor T CD8+ în SNC, rezultând în creșterea IFN-γ din LCR, a fost în mod special corelată cu

creșterea riscului de afectare cognitivă asociată cu HIV66

.

Aceste constatări au încurajat analiza combinată a nivelurilor citokinelor și chemokinelor în scopul

monitorizării severității și progresiei tulburărilor neurologice legate de infecția cu HIV.

Penetrabilitatea tratamentului antiretroviral în SNC și compartimentalizarea Triterapia înalt activă (HAART) a transformat istoria naturală a infecției cu HIV, controlând viremia plasmatică

și permițând ca speranța de viață a pacienților să se apropie de cea a persoanelor neinfectate corespunzătoare

vârstei67

. Acest lucru este valabil și pentru tulburările neurologice asociate cu HIV. Ratele de demență asociată cu SIDA

au scăzut de la 16% înainte de HAART la 5%, cu tratament corespunzător. Cu toate acestea, tulburările neurocognitive

continuă să fie observate, în ciuda faptului că acestea sunt scăzute atât ca număr, cât și ca severitate. În timp ce

HAART a redus incidența tuturor categoriilor de demență moderată până la severă (HAD: 7% în 1989 la 1% în 2000)68

,


4

există o prevalență continuă și tot mai mare a subtipurilor mai ușoare de HAND-ANI și MND - în ciuda controlului

virologic susținut69, 70, 71, 72

. ANI reprezintă acum între 33 și 60% din totalul HAND69, 73, 71

. Astfel, HAART a influențat în

mod semnificativ mai degrabă formele mai severe ale HAND, fără să aibă un efect mai profund asupra formelor mai

ușoare.

Tratamentele care vizează mecanismele de persistență a HIV sunt cheia unui tratament eficient în viitor. Din

ce în ce mai multe dovezi sugerează că ARV-urile diferă în ceea ce privește capacitatea lor de a traversa BHE (măsurate

prin concentrațiile din LCR). Capacitatea ARV-urilor de a penetra SNC depinde de mai mulți factori favorizanți, inclusiv

greutatea moleculară scăzută, solubilitatea crescută la lipide, gradul scăzut de ionizare, afinitatea ridicată pentru

receptorii transmembranari și legăturile de proteine scăzute74

. Pentru a consolida aceste caracteristici, a fost introdus

scorul eficacității de penetrare a SNC-ului (CPE) de către Letendre et al.75

. Medicamentele cu grad mare de penetrare

primesc un scor 4, în timp ce medicamentele care au cea mai mică penetrare în LCR primesc un scor 1.

Rezervorul SNC prezintă o serie de provocări cu privire la strategiile de tratare a HAND, deoarece

caracteristicile imunologice specifice SNC, BHE, mutațiile rapide și recombinarea virusului HIV și penetrarea ARV

scăzută contribuie la compartimentarea HIV în SNC care servește ca un rezervor important pentru HIV76–78

. Termenul

se referă la modalitatea diferită de a evolua a virusului într-un organ, protejat de răspunsurile imune specifice, care

este divergentă față de evoluția virusului circulant.

Mai multe studii sugerează că populațiile HIV din SNC sunt distincte din punct de vedere funcțional și genetic

față de virusul prezent în plasmă și că HIV din SNC evoluează separat de cel din plasmă. Adaptarea selectivă a virusului

HIV la SNC poate fi rezultatul diferențelor selective în țintele celulare sau al diferențelor selective în penetrarea

medicamentelor antiretrovirale, așa cum am menționat anterior, rezultând în tulpini HIV cu mutații multiple care au

supraviețuit în compartimente unde nivelurile medicamentelor sunt suboptimale79,80

. Există, de asemenea, câteva

studii care arată că aceste tulpini variază din punct de vedere al tropismului, că ele prezintă patogenitate modificată și

sunt diferențiate filogenetic față de secvențele derivate din splină și ganglioni limfatici81

.

Particularități la copii Invazia timpurie a SNC de către virus, care afectează creierul fetal și infantil, se crede că are ca rezultat cea

mai comună complicație primară a SNC-ului asociată cu HIV, și anume encefalopatia HIV (HIVE). La copiii netratați,

rapoartele privind prevalența HIVE variază de la 20% la 60%82–84

. HIVE reprezintă limita cea mai severă a spectrului

clinic al invaziei primare a SNC-ului de către virusul HIV. Copiii cu acest diagnostic pot prezenta o dizabilitate fizică

semnificativă în plus față de efectele NC de mai târziu85

. Deși un element de predicție clinic sau imagistic definitiv

pentru HIVE nu a fost definit, factorii de risc asociați cu HIVE includ starea imunitară maternă și a copilului, încărcătura

virală în LCR și plasmatică ridicată, nivelurile ridicate de monocite circulante, momentul infecției, calea de transmitere

și disponibilitatea tratamentul precoce86, 87,88

. Copiii expuși la oricare dintre aceste riscuri sunt susceptibili de a fi

compromiși și de a reprezenta o proporție semnificativă a numărului care abandonează școala devreme și nu poate

găsi un loc de muncă pe termen lung.

Deși clinicienii au criterii clinice pentru HIVE și pentru ”progresia lentă” la copii infectați cu HIV, mai puțin se

știe despre funcționalitatea cognitivă a copiilor care prezintă o stare stabilă cu cART. Ca urmare a îmbunătățirii

considerabile a tratamentelor, apar profiluri NC la copiii mai mari și adolescenții infectați cu HIV. Se anticipează că cel

puțin unele dintre aceste persoane vor avea un declin NC mai mare și, în cele din urmă, vor demonstra simptome în

conformitate cu demența asociată cu HIV raportată în literatura HIV pentru adulți.


5

Cercetări personale

Complicațiile neurocognitive asociate senescenței precoce la copiii și adolescenții

infectați parenteral în copilărie

Context și obiective Îmbătrânirea este însoțită de o stare inflamatorie cronică sistemică de intensitate scăzută, care contribuie

puternic la fragilitate. Schimbările imunologice asociate cu fragilitatea au fost investigate în mai multe studii la

populația generală în vârstă, dar există puține studii privind pacienții cu HIV, care nu sunt întotdeauna capabili să-și

controleze starea inflamatorie, chiar și cu un tratament eficace89

. Deși intersecția infecției cu HIV și imunosenescenței

conduce la potențarea disfuncției imunitare asociate vârstei, rămâne controversat dacă aceste modificări imune și

inflamatorii se traduc într-o îmbătrânire precoce a pacienților infectați cu HIV90,91

.

Această lucrare are ca scop evaluarea senescenței precoce, cu accent pe tulburările cognitive asociate cu

infecția cu HIV, în populația pediatrică infectată în mica copilărie și care reprezintă acum o cohortă unică de adulți

tineri cu infecție de lungă durată cu HIV, ale cărei consecințe pot fi studiate fără alți factori de confuzie. În această

cohortă, în mod special, complicațiile neurologice au fost doar puțin studiate. Observațiile noastre zilnice din cadrul

îngrijirilor medicale acordate acestor pacienți ne-au permis însă, să constatăm funcționalitatea lor deficitară în viața

de zi cu zi.

Teza de doctorat prezintă rezultatele evaluării NC comprehensive a acestor pacienți, inițial într-un studiu pilot

prospectiv, realizat în Clinica de Boli Infecțioase a Spitalului „Victor Babeș” din București, împreună cu HIV

Neurobehavioral Research Center San Diego, SUA, în cadrul unui grant de cercetare finanțat de National Institute of

Mental Health US (R21 MH0077487-01 și fonduri ale HNRC International Core la UCSD) și care ulterior a fost extins pe

un lot mai important de 250 de pacienți. El a fost dezvoltat de la premisa că, deși terapia antiretrovirală a îmbunătățit

dramatic prevalența infecțiilor oportuniste neurologice, HAND sunt încă semnificative din punct de vedere clinic și au

un impact puternic asupra vieții zilnice a persoanelor infectate.

Scopurile principale sunt de a descrie gradul de deficit neurocognitiv al pacienților infectați cu HIV din

cohorta din România, de a identifica factorii de risc pentru senescența precoce și modalitatea prin care aceasta este

corelată cu deficitul NC, datele virusologice și de laborator documentate la acești pacienți.

Rezultatele studiului pilot, publicate în 2014, în Journal of NeuroVirology demonstrează existența unor rate

înalte de disfuncție NC la acești adulți tineri infectați cu HIV în copilărie, folosind o baterie de teste neuropsihologice

validate pe alte cohorte internaționale și pe un grup control de adulți tineri neinfectați, cu vârstă și fond

socioeconomic similar. Practic, mai mult de jumătate din adulții tineri infectați HIV, parte a cohortei de supraviețuitori

de lungă durată au prezentat afectare NC. Această rată este notabilă având în vedere că majoritatea participanţilor au

beneficiat de cART, aveau încărcături plasmatice HIV nedetectabile și status imunologic bun, cu puțini factori de

interferență. Cele mai mari afectări ale funcţionalității cognitive au fost în domeniile Funcțiilor Executive și Motorii,

deşi mai mult de jumătate de participanții HIV+ au avut afectări în 4 dintre cele 7 domenii cognitive evaluate (inclusiv

Viteza de Procesare a informațiilor şi Memoria Lucrativă/Atenția), ceea ce este concordant cu un model fronto-

subcortical de afectare neurologică*.

Studiul transversal realizat ulterior pe un lot mai mare de pacienți continuă această evaluare a deficitului

neurocognitiv, dar realizează și analize pe subgrupuri. O primă astfel de analiză pleacă de la premisele existenței unor

diferențe între sexe în ceea ce privește cogniția. Evoluția sub tratament a infecției cu HIV este diferită la bărbați și

femei92

, femeile având în general, un răspuns terapeutic mai bun imediat după inițierea cART, cu un număr mai mare

de limfocite CD4+ și niveluri mai scăzute de ARN HIV93,94

. Cu toate acestea, femeile au rate de progresie spre SIDA

similară cu bărbații și pot avea și performanțe cognitive mai scăzute95

, așa cum a fost raportat în mai multe

cohorte96,97

. Femeile HIV+ au o prevalență mai mare a tulburărilor neuropsihologice comparativ cu femeile HIV-,

indiferent de starea simptomelor și de antecedentele de diagnostic de SIDA98,99

. Deficiențele observate au fost în

*Rezultatele acestui studiu au fost prezentate în articolul: Neurocognitive functioning in a Romanian Cohort of Young Adults with Parenterally-

Acquired HIV-Infection during Childhood, L. Ene, D.R. Franklin, R.Burlacu, A.E. Luca, A.G. Blaglosov, R.J. Ellis, T.J. Alexander, A. Umlauf, I.Grant, D.C. Duiculescu, C.l. Achim, T.D. Marcotte, D., Journal of NeuroVirology Sept. 2014 DOI: 10.1007/s13365-014-0275-1


6

performanțele psihomotorii98

, în mod special, deși alte studii nu au descris astfel de diferențe legate de sex, în

performanțele cognitive100

.

În plus, mai mulți factori ar putea plasa femeile într-o zonă de risc mai mare pentru tulburări de cogniție. În

comparație cu bărbații, la scară globală, femeile au rate mai mari ale sărăciei, o prevalență mai mare a tulburărilor

psihiatrice, mai puțini ani de școlarizare, expunere timpurie la stres și traume și o retenție mai scăzută în sistemele de

îngrijire a sănătății, toți aceștia fiind factori legați de performanța slabă la teste neuropsihologice101,102

. Deși teoria

este foarte controversată, tot mai multe studii sugerează că impactul infecției HIV este modulat de diferitele atribute

și roluri pe care societățile le atribuie bărbaților și femeilor.

În acest context, am investigat relația dintre sex și determinanți ai cogniției, în cohorta de supraviețuitori de

lungă durată și într-un grup control, reprezentat de persoane HIV negative. Multe studii care examinează relațiile

dintre sex, cogniție și HIV au utilizat cohorte limitate cu numeroși factori de interferență, adesea comparând bărbații

HIV+ cu femeile HIV+ sau femeile HIV+ cu femeile HIV-, dar rareori toate cele patru grupuri, ca în cazul studiului

nostru. De asemenea, am descris modelul și amploarea afectării cognitive evaluate în diferite domenii cognitive, în

funcție de statutul HIV, caracteristicile virale și imunologice comparativ la bărbați și femei. Rezultatele, prezentate și

discutate pe larg în capitolul “Efectele HIV asupra cogniției la bărbați și femei” și “Diferențe între efectele statusului

HIV+ asupra sexelor” au fost publicate în ianuarie 2018, în AIDS†.

În a doua parte a analizelor pe subgrupuri, ne-am propus să identificam biomarkeri de activare imună asociați

cu deficitul NC, în această cohortă de tineri foarte omogenă, cu infecție cronică cu HIV și să analizăm corelațiile cu

caracteristicile virale, imunologice și cu sexul. Biomarkeri celulari din LCR, biomarkeri de activare imună (MCP-1, IL-1b,

IL-6, TNF-α, CXCL-10, IFN-γ), biomarkeri biochimici si epigenetici au fost studiați în ultimii douăzeci de ani, pentru a

găsi instrumentul cel mai relevant, util și ușor de eșantionat pentru diagnosticarea și gestionarea HAND. Am plecat de

la premisa că disfuncția SNC asociată cu HIV se datorează în principal mecanismelor indirecte ale leziunilor

neuronale103

atribuite activării imunitare persistente și răspunsurilor inflamatorii53

. HAND poate să apară și la pacienți

asimptomatici70,71,73,104,105

chiar și în ciuda supresiei virale pe termen lung, cu niveluri sub clinice de declin

neurocognitiv de pana la 57%106

. Creșterea inflamației la nivelul SNC în timpul infecției HIV a fost adesea asociată cu

deficitul NC107, 62, 108

, chiar și atunci când cART este eficient108,

109

. Rezultatele, prezentate și discutate pe larg în

capitolul “Biomarkerii, cogniția și sexul” sunt în curs de evaluare pentru publicare‡.

Metode

Populația de studiu

Toți cei 322 de participanți la studiu – 250 pacienți HIV pozitivi si 72 subiecți HIV negativi, au fost evaluați la Spitalul de

Boli Infecțioase și Tropicale,"Dr. Victor Babeș".

Criteriile de includere au fost:

apartenența la cohorta de pacienți infectați cu HIV pe cale parenterală, din România

vârsta între 18 și 24 de ani

limba română ca și limbă maternă

un nivel de educație de cel puțin 8 ani

exprimarea acordului informat, în scris, pentru participarea la studiu.

Criterii de excludere:

Nu au fost incluși pacienții:

cu o afecțiune neurologică anterioară fără legătură cu infecția cu HIV (ex: antecedente de accident vascular

cerebral, de traumă craniană severă, de surditate severă, de sifilis cu localizare neurologică sau cu deficite în

percepție a culorilor)

† Rezultatele acestui studiu au fost publicate în articolul: “Sex-based differences in neurocognitive functioning in HIV-infected young adults”, Burlacu R., Umlauf A., Luca A., Gianella S., Rădoi R., Ruță SM., Marcotte TD., Ene L., Achim CL. et al. AIDS Lond. Engl. 32, 217–225 (2018). ‡ Rezultatele acestui studiu constituie articolul: “Plasma CXCL10: a potential biomarker of HAND in HIV positive women”, R. Burlacu, A. Umlauf, T.D. Marcotte, B. Soontornniyomkij, C. C. Diaconu, A. Bulacu-Talnariu, A. Temereanca, S. M. Ruta, S. Letendre, L. Ene, C.L. Achim care este în curs de evaluare în vederea publicării, Submission ID: JNIP-D-18-00038.


7

cu antecedente de infecție oportunistă cerebrală rezultând într-un deficit neurologic fix (irecuperabil) care

ar putea să influențeze evaluarea neurocognitivă (ex: leucoencefalopatie multifocală progresivă, demență

sau encefalopatie HIV sau de altă etiologie)

cu tulburări psihiatrice severe sau antecedente de psihoză (ex: schizofrenie, psihoza maniacală și/sau

depresivă)

cu tulburări neurologice pentru care se poate anticipa o influență asupra evaluării sau interpretării

neuropsihologice

cu abuz curent de substanțe, alcool sau droguri recreaționale

care sunt utilizatori declarați de droguri intravenoase

care prezintă alte afecțiuni medicale severe (ex: insuficiență respiratorie, renală, cardiacă severe, afecțiuni

maligne)

care au fost instituționalizați în copilărie110

cu un nivel de educație de mai puțin de 8 ani

Pentru constituirea grupului control, au fost recrutați, de asemenea, participanți neinfectați cu HIV de

aproximativ aceeași vârstă (n = 72) și provenind din medii socio-economice similare.

Evaluarea neuropsihologică

În cadrul studiului nostru, toți participanții au efectuat teste care au evaluat 7 domenii cognitive (Fluență Verbală,

Viteză de Procesare a Informațiilor, Atenție/Memorie Lucrativă, Funcții executive, Învățare și Memorie și Motor) și au

fost supuși unei evaluări medicale110

.

Evaluarea neuromedicală

Examenul neuromedical (NM) a inclus (1) o revizuire a dosarelor medicale pentru a recenza istoricul medical și

neurologic, medicamentele antiretrovirale actuale sau anterioare și (2) un scurt examen medical și neurologic.

ARN-HIV și numărul curent de limfocite CD4+ au fost măsurate cu o limită de detecție a ARN HIV de 50 copii/ml. Toate

măsurătorile virusologice au fost efectuate la Institutul de Virusologie „Ștefan S. Nicolau” din București.

Pentru toți participanții, am efectuat teste standard de laborator pentru a diagnostica coinfecțiile (VHB, VHC și sifilis),

insuficiența renală, hepatică, anemia severă și trombocitopenia în scopul de a identifica potențialii factori de

interferență.

Evaluarea biomarkerilor Următorii biomarkeri au fost determinați în probele de plasmă (N = 144) și LCR (N = 57): IL-6, IL-8, CXCL-10, MCP-1,

TNF-α, IFN-γ. Puncția lombară a fost propusă tuturor participanților și a fost efectuată numai la pacienții care au fost

de acord cu procedura. Pentru 56 de pacienți cu eșantioane de LCR, cu sau fără tulburări neurocognitive, am comparat

valorile citokinelor în probele de LCR și de plasmă.

Nivelurile de citokine și chemokine din probele de plasmă și de LCR au fost cuantificate în SUA, la Universitatea din San

Diego, California, în laboratorul Prof. C. Achim.

Rezultate

Caracteristicile cohortei

Cohorta a fost constituită din 322 participanți, dintre care 250 (78%) au fost HIV+. Vârsta medie a

participanților a fost de 23 de ani și 64% dintre ei au fost de sex feminin (N=160). Distribuția pe sexe nu a fost diferită

între grupurile HIV+ și HIV- (% femei = 52% vs 43%, p=0.25). Grupul HIV+ a cuprins 129 de femei și 121 de bărbați. În

comparație cu pacienții HIV+, participanții fără HIV au avut în medie mai mulți ani de educație (12.7 vs 11.6 ani,

p=0.002) și au avut într-o proporție mai mare o slujbă sau au fost școlarizați la momentul testării (72% vs 48%,

p=0,001). În grupul HIV+ nu au fost diferențe semnificative în ceea ce privește nivelul de educație între femei și

bărbați.


8

La pacienții HIV+, au fost semnalate semnificativ mai multe simptome de depresie, fără diferențe între sexe

(16,3% dintre femei și 15,9% dintre bărbați) față de grupul HIV- (6,5% dintre femei și nici unul dintre bărbați). Pacienții

au avut o durată estimată de infecție cu HIV de aproximativ 21,5 de ani (18,6-24,4), când am folosit data probabilă a

infecției și de aproximativ 13 ani (12-22,4) când am folosit data primului test pozitiv, fără diferențe între sexe.

Proporția de pacienți cu antecedente de SIDA a fost similară la femei și la bărbați (39% și respectiv 37%). Numărul

median de limfocite CD4+ curent a fost semnificativ mai ridicat la femei, de aproximativ 516 celule/mmc față de 458

celule/mmc la bărbați (p=0,01). Durata de timp petrecută cu imunodepresie severă (evaluată printr-un număr de

limfocite CD4+ mai mic de 200 celule/mmc) a fost similară între sexe, cu o mediană de 1,7 ani la femei și de 2,2 ani la

bărbați.

O proporție semnificativă de pacienți au avut încărcătură virală detectabilă în plasmă, la momentul evaluării.

Aceasta a fost semnificativ mai redusă (29%) în cazul femeilor, față de bărbați (47%, p<0,05).

Încărcătura virală din LCR a fost corelată pozitiv cu încărcătura virală din plasmă, în toate probele pereche

(rho= 0.666; p<0,001). Valorile mediane ale ARN HIV au fost de 0.62 log10 copii/ml (0 - 4.61) în LCR și 1.47 log10

copii/ml (0 - 5.62) în plasmă, iar proporția de pacienți cu încărcătură virală detectabilă în LCR a fost de 15.27%. Nici

unul dintre pacienți nu a prezentat niveluri de ARN HIV mai ridicate în LCR decât în plasmă.

Nu au fost diferențe statistice între proporțiile de pacienți cu SIDA, valoarea nadirului de limfocite CD4+,

timpul cumulativ petrecut cu limfocite CD4+ < 200 celule/mmc, durata estimată a infecției cu HIV, durata de expunere

la regimul de tratament curent la momentul testării cât și durata de expunere totală la tratamentul ARV care a fost

similară între femei și bărbați (mediana 24 luni versus 29 luni și respectiv 120 luni versus 123 luni).

În analiza grupului cu antecedente de boli definitorii SIDA, numărul de ani de infecție cu HIV estimat de la

data probabilă a infecției a fost de aproximativ 22,6 ani, iar cel estimat de la data primului test pozitiv de aproximativ

11,8 ani, valori semnificativ mai ridicate (p=0,16 și p=0,03) decât cele de 21,5 ani și respectiv 13,6 ani, în grupul non-

SIDA.

Numărul median de limfocite CD4+ contemporan testării a fost similar, de aproximativ 483 celule/mmc în

grupul SIDA și de aproximativ 552 celule/mmc, în grupul non-SIDA, dar numărul median de limfocite CD4+ nadir a fost

semnificativ mai scăzut, de 99,9 celule/mmc și respectiv 153 celule/mmc (p=0,002). Numărul de ani petrecuți cu

număr de limfocite CD4+ mai mic de 200 celule/mmc a fost și el semnificativ diferit între cele două grupuri, cu 2,48 ani

în cazul grupului SIDA și de 1,64 în cazul grupului non-SIDA (p=0,016).

La data testării, numărul total de ani petrecuți cu o încărcătură virală detectabilă în plasmă a fost de

aproximativ 4,51 în grupul cu antecedente de SIDA și de aproximativ 4,6 ani în grupul non-SIDA.

Pacienții nu au avut comorbidități semnificative.

Cele mai folosite tratamente, la momentul testării, au fost: lamivudina (58,8% dintre regimurile curente),

abacavirul (41,2%), lopinavirul (28% dintre regimurile curente), zidovudina (20,8%), tenofovirul (22%), darunavirul

(17,6%), didanozina (13,2%), saquinavirul (9,2%) și ritonavirul (boster folosit la 62% dintre pacienți). Diferențe

semnificative au fost găsite în ceea ce privește durata de expunere cumulată la fosamprenavir (FPV), care a fost de 8

luni în grupul non-SIDA și de 3 luni în grupul SIDA (p=0,003) și în ceea ce privește expunerea curentă la FPV care a fost

de 7% în grupul non-SIDA și 1% în grupul SIDA (p=0,033). De asemenea, grupul SIDA a conținut semnificativ mai mulți

pacienți care au fost expuși la lopinavir (LPV) (73%) față de grupul non-SIDA (49%)(p<0,001) și a avut pacienți cu o

durată mai lungă de expunere cumulată la LPV, de aproximativ 36 de luni, comparativ cu 23 de luni, în grupu l non-

SIDA.

Efavirenz (EFV), un antiretroviral de interes datorită efectelor sale adverse neurologice cunoscute a fost

studiat în mod particular. 35 dintre pacienți (14,2%) au avut EFV în regimul actual. 154 de pacienți (61,%) au primit

EFV cel puțin o dată de-a lungul infecției cu HIV, iar durata cumulată de expunere la EFV a fost de aproximativ 26 de

luni în grupul non-SIDA și de 25 de luni în grupul SIDA, fără ca diferența să fie semnificativă.

Pacienții au fost expuși la regimul curent, în medie, timp de cel puțin 24 de luni (12-46) pentru femei și 29 de

luni (10-50) pentru bărbați. Durata totală globală de expunere la tratamentul antiretroviral a fost de 120 de luni la

femei (71-164) și de 123 de luni la bărbați (74-166).

Permeabilitatea BHE a fost evaluată prin indexurile de albumină și de IgG care au fost normale sugerând lipsa

alterării acesteia. Scorul de penetrabilitate al antiretroviralelor la nivelul SNC (CPE) median a fost asemănător în grupul


9

cu deficit NC versus cel fără deficit și în grupul cu încărcătură virală detectabilă versus nedetectabilă în LCR sau plasmă

(mediana 8 vs. 8; p=0,62, mediana 8 vs. 8; p=0,52). Nu am găsit nici o corelație între CPE al regimului actual de

tratament antiretroviral (CPE) și nivelul de încărcătură virală din plasmă sau LCR (rho= -0,047; p= 0,71, rho= -0,078; p=

0,65).

Utilizarea substanțelor cu potențial adictiv nu a avut prevalență ridicată în cohorta noastră.

Performanța cognitivă în grupul HIV pozitiv versus grupul HIV negativ

Rata globală a deficitului NC în grupul HIV+ a fost de 36,6%. 96 de pacienți dintre cei testați au avut un scor de

deficit global (global deficit score - GDS) care demonstrează că au un grad de degradare neurocognitivă cu o mediană

de 0,87 (0,52; 2,39). 153 de pacienți dintre cei testați nu au avut un GDS în favoarea unei degradări neurocognitive

semnificativă cu o mediană de 0,17 (0; 0,47).

Nu au fost diferențe semnificative între grupurile HIV+ și HIV-, nici între grupurile de bărbați și femei în ceea

ce privește consumul de alcool și de droguri, proporția de coinfecție cu hepatita C (< 2.4%) și plângerile raportate la

chestionarul activităților zilnice. În general, grupul HIV+ a avut mai multe simptome depresive, dar fără vreo diferență

între sexe. Analiza multivariată a scorurilor globale ponderate, controlând pentru vârstă și educație a arătat că statusul

HIV pozitiv a fost asociat cu o performanță neurocognitivă mai slabă (Beta=-0,22, p<0,001).

În domeniul Motor, a existat o diferența medie a scorurilor ponderate în grupurile HIV+ și HIV- semnificativă

la femei (Est = -2,23, p<0,001), dar nu și la bărbați (Est = -0,701, p = 0,174). Interpretarea interacțiunii poate fi făcută și

din perspectiva comparării efectelor sexului între grupurile HIV. Mai exact, diferența medie a scorurilor ponderate

între bărbați și femei a fost semnificativă în grupul HIV- (Est = -1,66, p = 0,014), dar nu și în grupul HIV+ (Est =-0,131, p

= 0,714). O altă interpretare posibilă este că diferența media între scorurile ponderate dintre bărbați și femei a fost

semnificativă în grupul HIV- (Est = -1.685, p=0.026), dar nu și în grupul HIV+ (Est = 0,165, p=0.68).

Diferențe între sexe în domeniile cognitive

În medie, indiferent de statusul HIV, bărbații au avut performanțe mai bune decât femeile în domeniile de

Memorie Lucrativă (Beta=0.21, p<0,001) și Funcții Executive (Beta=0,12, p=0,01), dar nu și în domeniile Verbal, Viteza

de procesare a informației, Învățare și Memorie (ps>0,05). Nu au fost diferențe statistice între scorurile globale

ponderate între bărbați și femei (Beta=0,07, p=0,14). Bărbații au avut performanțe mai slabe decât femeile în

domeniul Motor, dar doar în grupul HIV- (Beta= -0,28, p=0,02).

În ceea ce privește grupurile HIV+ și HIV- separat, controlând pentru nivelul de educație și vârstă, bărbații au

avut performanțe mai bune în domeniul de Memorie Lucrativă în grupul HIV+ (Beta=0,23, p<0,001), dar nu și în cel

HIV- (Beta=0,19, p=0,10). Pentru domeniul Funcțiilor Executive, efectul sexului masculin a fost semnificativ doar în

grupul HIV- (Beta=0,22, p=0,048), și a fost aproape de limita semnificativă în grupul HIV+ (Beta=0,11, p=0,05), ceea ce

corespunde cu rezultatele globale.

Efectul interacțiunii dintre sex și statusul HIV asupra performanțelor cognitive

Interacțiunea nu a fost semnificativă pentru scorurile ponderate globale (p=0,54) și pentru majoritatea

scorurilor pe domenii (ps>0,05), sugerând că efectul infecției HIV asupra acestor determinări nu diferă din punct de

vedere statistic între femei și bărbați.

Excepția de la rezultatele de mai sus a fost domeniul Motor, în care interacțiunea dintre sex și statusul HIV a

fost semnificativă (p=0,045). Mai exact, aceasta arată că, după ce datele au fost controlate pentru educație și vârstă,

femeile HIV+ au avut performanțe mai slabe în domeniul Motor decât femeile HIV- (Beta= -0,32, p<0,001), dar nu a

existat nici o diferență în mediana scorurilor ponderate din domeniul Motor între bărbații HIV+ și cei HIV- (Beta= -0,10,

p=0,17). Acesta sugerează că există un efect specific al infecției cu HIV asupra funcționalității motorii care se manifestă

exclusiv la femeile HIV+. Aceste rezultate sunt coerente cu cele prezentate mai sus pe domenii.

În ceea ce privește testele individuale, interacțiunea dintre sex și statusul HIV a fost semnificativă doar în

analiza testului Grooved Pegboard pentru mâna nondominantă (p=0,03). Ca și în modelul pentru scorul ponderat din

domeniul Motor, această interacțiune poate fi interpretată în sensul că statusul HIV+ a fost asociat cu o performanță

mai slabă la femei (Beta= -0,26, p=0,002), dar nu și la bărbați (Beta= -0,02, p=0,83).


10

Analiza cognitivă specifică a grupului HIV pozitiv

În grupul HIV+, analiza multivariată și cea univariată nu au evidențiat particularități în ceea ce privește

performanțele cognitive în cele 7 domenii testate, în funcție de caracteristicile infecției cu HIV, mai exact în funcție de:

durata infecției, de imunodepresie severă curentă sau din antecedente, de replicarea virală susținută actuală sau

globală sau de expunerea anterioară sau curentă la tratamente.

În analiza scorului ponderat din domeniul Verbal, o interacțiune semnificativă a fost observată între nivelul

limfocitelor CD4+ actual scăzut și încărcătura HIV detectabilă în plasmă (p=0,03). Mai exact, printre pacienții cu

încărcătură virală detectabilă, aceia cu CD4 < 200 celule/mmc au avut un scor ponderat în domeniul Verbal mai scăzut,

comparativ cu participanții cu CD4 ≥ 200 celule/mmc (Beta= -0,16, p=0,03), dar acest efect al numărului de limfocite

CD4+ scăzut în domeniul Verbal nu a fost observat în grupul cu încărcătură virală nedetectabilă (Beta=0,11, p=0,27).

În analizele din domeniul Motor, o interacțiune semnificativă a sexului cu timpul petrecut cu limfocite CD4+ <

200 celule/mmc (p=0,023) a arătat că durata mai lungă de timp cu număr de limfocite CD4+ scăzut a fost corelată

negativ cu scorul ponderat din domeniul Motor, la femei (Beta=-0,22, p=0,03), dar nu și la bărbați (Beta=0,08, p=0,32).

Într-o analiză separată, o asociație similară a fost găsită între scorul ponderat din domeniul Motor și numărul

de limfocite CD4+ actual < 200 celule/mmc (interacțiune cu variabila sex p=0,01). Pentru femei, asociația a fost

semnificativă (Beta=-0,32, p=0,007), dar nu și pentru bărbați (Beta=0,03, p=0,66). Covariabilele număr de limfocite

CD4+ scăzut și timp petrecut cu număr de limfocite CD4+ scăzut nu au fost incluse în același model datorită unei relații

puternice de colinearitate.

În domeniile Învățare și Memorie, deși mediana scorurilor ponderate pentru toți participanții HIV+ a fost sub

mediana scorurilor ponderate ale pacienților HIV-, regresia multivariată în cadrul grupului HIV+ a arătat că participanții

cu antecedente de SIDA au avut un scor median ponderat mai ridicat în domeniul Memorie decât cei fără antecedente

de SIDA (Beta=0,12, p=0,047).

Caracteristicile grupului cu determinări ale biomarkerilor

Grupul cu determinări ale nivelurilor de biomarkeri a fost constituit din 144 de pacienți. Acești pacienți au

avut în medie 11,6 ani de educație și 35,2% dintre ei erau angajați sau școlarizați la momentul testării, fără diferențe

semnificative între sexe (36,6% versus 34,2%). Procentul de deficit NC a fost similar între femei și bărbați în acest grup

(35,6% versus 36,6%), cu o mediană globală de 36,1% similară cu cea din cohorta generală.

Durata globală a infecției cu HIV estimată de la data presupusă a infecției a fost aproximativ 22,9 ani (23 de

ani la bărbați și 22,7 ani la femei), iar după estimarea de la data primului test pozitiv pentru HIV, durata de infecție a

fost de 13,1 ani (13,6 ani la bărbați și 12,7 ani la femei). Proporțiile de pacienți care au avut antecedente de SIDA au

fost de 43,7% la bărbați și 44,6% la femei, cu o mediană globală de 44,1%.

O proporție semnificativă dintre ei au avut încărcătură virală detectabilă în plasmă (36,8%), iar numărul

median de limfocite CD4+ curent a fost de 479 celule/mmc. În cazul bărbaților, proporția de pacienți cu încărcătură

virală detectabilă a fost semnificativ mai ridicată decât la femei (47,9% versus 26%, p=0,011), iar numărul estimat de

ani petrecuți cu încărcătură virală detectabilă a fost, de asemenea, mai mare la bărbați decât la femei (mediana 5,7 ani

versus 4 ani, p=0,007). Diferențe au fost și în ceea ce privește numărul actual de limfocite CD4+ pentru care femeile au

avut valori mai ridicate decât bărbații (mediana 516 celule/mmc versus 420 celule/mmc, p=0,006). Durata de timp

petrecută cu limfopenie severă (evaluată printr-un număr de limfocite CD4+ mai mic de 200 celule/mmc) a fost de

1,64 ani la femei și de 2,36 ani la bărbați, iar numărul nadir de limfocite CD4+ în acest grup, a fost de 83/mmc,

confirmând antecedentele de imunodepresie severă ale acestor pacienți, fără diferențe semnificative între sexe

pentru aceste variabile.

Doar 12,3% au avut încărcături virale detectabile HIV în LCR (7 dintre cei 56 de pacienți pentru care datele au

fost disponibile). Subgrupul participanților la studiu cu biomarkeri disponibili în LCR și plasmă a prezentat caracteristici

demografice și clinice similare cu participanții care la care am măsurat biomarkeri numai în plasmă.

Analiza biomarkerilor în funcție de numărul de limfocite CD4+ curent și nadir Am constatat corelații pozitive semnificative între valorile plasmatice actuale ale numărului de limfocite CD4+

și IL-6 (Spearman rho = 0,18, p=0,04) și TNF-α (Spearman rho = 0,24, p=0,006). Două corelații negative au fost, de


11

asemenea, găsite între valorile plasmatice actuale ale numărului de limfocite CD4+ și ale CXCL-10 (Spearman rho = -

0,46, p<0,001) și MCP-1 (Spearman rho = -0,27, p=0,006). Ultimele două asociații pot fi descrise ca neliniare. Mai

exact, pentru ambii biomarkeri, comparațiile valorilor medii dintre cele trei categorii de număr de limfocite CD4+

curent arată că valorile medii ale biomarkerilor pentru indivizii cu număr sub 200 celule/mmc au fost semnificativ mai

mari comparativ cu cele ale pacienților cu număr între 201 și 500 celule/mmc și mai mare de 500 celule/mmc.

Toate corelațiile între numărul curent de limfocite CD4+ și biomarkerii din LCR au fost negative, dar numai

trei au fost semnificative: cu CXCL-10 (Spearman rho = -0,35, p= 0,02), IL-6 (Spearman rho = -0,50, p<0,001) și cu MCP-

1 (Spearman rho = -0,33, p=0,03). Pentru IL-6 din LCR, persoanele cu număr de limfocite CD4+ mai mic de 200

celule/mmc și cele cu număr între 201 și 500 celule/mmc au avut valori semnificative mai ridicate ale biomarkerilor

comparativ cu participanții cu număr de limfocite CD4+ mai mare de 500 celule/mmc.

Analiza de corelație pentru asociațiile biomarkerilor cu CD4+ nadir a arătat o mică corelație negativă cu

nivelul de IL-8 plasmatic (Spearman rho = -0,18, p=0,04) și o corelație de intensitate medie cu MCP-1 plasmatic

(Spearman rho = -0,29, p=0,003).

Analiza comparativă a biomarkerilor în funcție de sex

Bărbații au avut valori limită medii mai mari ale valorilor plasmatice de CXCL-10 (d= 0,38, p=0,057) și MCP-1

(d= 0,39, p=0,055) comparativ cu femeile. Am observat, de asemenea, un efect de magnitudine similar (valoare

absolută) pentru CXCL-10 din plasmă (d = 0,33), CXCL-10 din LCR (d=0,39), IL-6 din LCR (d=0,36), dar numai cu o

semnificația statistică marginală (ps> 0,05). Alte comparații nu au avut rezultate de interes.

Analiza asocierii dintre cogniție și biomarkeri, ajustând pentru sex

Rezultatele complete ale analizelor de regresie logică multivariată au arătat că, în plasmă, creșterea valorilor

a doi biomarkeri a fost semnificativ asociată cu o rată mai mare de depreciere cognitivă (ps<0,05), ajustând pentru sex

(IL-6: OR = 2,87; TNF-α: OR = 1,93). Un biomarker, CXCL-10, a arătat o interacțiune semnificativă cu sexul (p=0,02),

astfel încât valorile sale crescute au fost asociate cu rate mai mari de afectare la femei (OR = 14 la 1 log10 creștere,

p=0,02) față de la bărbați (OR = 0,42, p=0,33). Nu au existat rezultate semnificative în analizele biomarkerilor din LCR.

Corelațiile dintre biomarkerii măsurați în plasmă și LCR

Analizele de corelație pentru perechile plasmatice și din LCR ale biomarkerilor au arătat că valorile

transformate log10 ale CXCL-10 au fost corelate semnificativ între ele (Spearman rho = 0,49, p=0,002, N=38). Celelalte

patru corelații nu au fost semnificative (ps> 0,05) și au avut dimensiuni ale efectului mai mici (IL-6: rho = -0,28, N=38;

TNF-α: rho = -0,28, N=39; MCP-1: rho = -0,22, N=35; IL-8: rho = -0,12; N=55).

Limitele studiului În medie, participanții fără infecție cu HIV au fost mai educați și o proporție mai mare dintre ei au fost

angajați sau încă școlarizați, dar acest aspect nu a influențat efectele statusului HIV atunci când a fost controlat

statistic. De asemenea, grupul de control a fost mic, dar foarte omogen, având în vedere că majoritatea dintre

pacienți au fost prieteni, rude sau colegi ai pacienților HIV+ și deci au avut un nivel socioeconomic similar. Designul

studiului a fost transversal si am avut, de asemenea, un număr relativ mic de probe de LCR, dar acceptabilitatea

puncției lombare a fost un factor restrictiv.

DISCUȚII Participanții la studiul nostru au o lungă durată a infecției cu HIV (mediana de 13 ani) și o lungă expunere la

efectele tratamentului antiretroviral (mediana de 122 de luni), dar și numeroase antecedente de boli definitorii SIDA

(38%). Numărul median de limfocite CD4+ contemporan testării a fost de aproximativ 516 celule/mmc la femei și de

458 celule/mmc la bărbați). În grupul SIDA, el a fost similar (mediana de 483 celule/mmc) cu cel din grupul non-SIDA

(aproximativ 552 celule/mmc), dar numărul median de limfocite CD4+ nadir a fost semnificativ mai scăzut, de 99,9

celule/mmc și respectiv 153 celule/mmc (p=0,002). Numărul de ani petrecuți cu număr de limfocite CD4+ mai mic de


12

200 celule/mmc a fost și el semnificativ diferit între cele două grupuri, cu 2,48 ani în cazul grupului SIDA și de 1,64 în

cazul grupului non-SIDA (p=0,016). Perioada de timp estimată petrecută cu o încărcătură virală detectabilă în plasmă a

fost semnificativă la această cohortă în care tratamentul ARV a fost introdus după mai mulți ani de evoluție a infecției

și mai mare în cazul bărbaților față de femei (mediana 5,2 ani versus 4 ani, p<0,05).

Astfel, din punct de vedere al infecției cu HIV acest grup se aseamănă foarte mult cu adulții infectați pe cale

sexuală, dar are avantajul de a putea studia efectele infecției cu HIV într-o populație tânără (mediana de vârstă de 23

de ani), omogenă, cu o distribuție echilibrată a sexelor (52% femei), cu un bun statut imunologic și fără comorbidități

importante care ar putea fi asociate cu vârsta înaintată.

Obiectivul cART este supresia replicării virale în toate celulele și țesuturile111

, dar, în ciuda obținerii unui nivel

plasmatic nedetectabil, HIV poate încă să se reproducă în SNC la pacienții cu manifestări neurologice acute și

subacute76,77,112

. Tratamentul eficient al HAND implică, cu siguranță, suprimarea completă a replicării HIV în SNC.

Eșecul unor medicamente ARV de a penetra în SNC contribuie la deficitele neurocognitive persistente și permite

replicarea lentă locală. S-a arătat că îmbunătățirea performanței neurocognitive după 12 săptămâni de HAART este

mai mare la cei care primesc medicamente ARV cu o mai bună penetrabilitate în SNC113

. În acest context, SNC este

considerat un posibil rezervor sau sanctuar pentru HIV114

. Concentrații diferite de medicamente ARV au fost găsite în

LCR, sugerând că utilizarea medicamentelor ARV care penetrează BHE este probabil necesară pentru controlul infecției

și că este posibilă dezvoltarea unor grade diferite de rezistență la medicamente ARV în ambele compartimente.

Penetrarea puternică a regimului antiretroviral în SNC a fost asociată cu o suprimare virală mai bună în LCR și

cu un risc mai scăzut de complicații ale SNC la adulții infectați cu HIV75,115,116

. La copii, însă, un studiu observațional

amplu a arătat că, deși regimurile de penetrare ridicată a SNC-ului au fost asociate cu o scădere cu 41% a incidenței

HIVE, această reducere nu a fost semnificativă. Mai mult, un beneficiu substanțial de supraviețuire al regimurilor de

penetrare ridicată a SNC-ului a fost demonstrat la acei copii care aveau deja HIVE117

. Totuși regimurile cu penetrare

ridicată a SNC-ului au fost asociate cu un beneficiu substanțial de supraviețuire (74% reducere a riscului de deces)

după diagnosticarea encefalopatiei HIV, comparativ cu regimurile cu penetrare scăzută a SNC-ului.

În cohorta noastră, scorul de penetrabilitate al regimului actual de tratament antiretroviral median a fost

asemănător în grupul cu deficit NC versus cel fără deficit și în grupul cu încărcătură virală detectabilă versus

nedetectabilă în LCR sau plasmă (mediana 8 vs. 8; p =0,62, 8 vs. 8; p =0,52). Nu am găsit nici o corelație cu nivelul de

încărcătură virală din plasmă sau LCR (rho= -0.047; p=0,71, rho= -0,078; p=0,65).

Determinarea încărcăturii virale HIV în LCR este importantă pentru evaluarea compartimentalizării HIV în SNC

și pentru monitorizarea efectelor terapiei antiretrovirale118

. Deși testele pentru rezistența HIV-1 la LCR nu sunt

recomandate în timpul tratamentului de rutină al persoanelor cu insuficiență NC, alegerea tratamentului la pacienții

cu probleme neurologice necesită în mod ideal cunoașterea profilului de rezistență al virusului din LCR119

.

Studiile au sugerat, că regimurile cu scoruri CPE mai mari sunt asociate cu o șansă mai mare de a avea ARN

HIV nedetectabil în LCR75,116, 120

. Dovezile arată că regimurile cu scoruri mai mari CPE (ex., lopinavir, efavirenz) sunt

asociate cu niveluri scăzute de ARN HIV în LCR și performanțe mai bune la testele neuropsihologice116,121,122

. În

consecință, a fost sugerată selectarea ARV-urilor cu penetrabilitate ridicată la pacienții cu HAND. Există raportări

recente în care demența indusă de HIV a fost tratată cu succes după modificarea regimului de tratament bazat atât pe

datele privind sensibilitatea evaluată prin genotipare, dar și scorul CPE123

.

Alte studii au arătat rezultate contradictorii referitor la faptul că nivelul HIV din LCR se corelează sau nu cu

modificările funcției cognitive124

. Deși adesea folosit ca marker surogat al activității creierului, concentrațiile din LCR

nu le reflectă neapărat pe cele ale țesutului cerebral. Critica suplimentară a scorului CPE este că nu ia în considerare

alte proprietăți importante ale terapiei cu ARV, incluzând toxicitatea potențială (atât sistemică, de exemplu

cardiovasculară, cât și nervoasă), rezistența compartimentată la nivelul SNC despre care am amintit mai sus și

posibilitatea existenței unei deteriorări preexistente a BHE la unii pacienți care ar putea facilita intrarea în SNC a ARV-

urilor care nu penetrează foarte bine.

În studiul nostru, în ceea ce privește încărcătura virală din LCR, aceasta a fost corelată pozitiv cu încărcătura

virală din plasmă, în toate probele pereche (rho= 0.666; p<0,001). Valorile mediane ale ARN HIV au fost de 0.62 log10

copii/ml (0 - 4.61) în LCR și 1.47 log10 copii/ml (0 - 5.62) în plasmă, iar proporția de pacienți cu încărcătură virală


13

detectabilă în LCR a fost de 15.27%. Nici unul dintre pacienți nu a prezentat niveluri de ARN HIV mai ridicate în LCR

decât în plasmă.

La pacienții cu boală avansată, nivelurile HIV scad mai lent în LCR, probabil datorită faptului că sursele virale

constau în celule gazdă cu viață relativ lungă, cum ar fi macrofagele și microgliile, care sunt în special abundente în

țesutul cerebral al pacienților cu demență. Dinamica HIV din LCR și plasmă devine din ce în ce mai independentă de

evoluția bolii, iar discrepanța compartimentală devine mai evidentă în cazul HAD. Pe baza stadiului bolii, diferitele

niveluri ale ARN HIV din LCR au condus, de asemenea, la ipoteza că au existat 2 prototipuri de infecție LCR. O infecție

de scurtă durată susținută de penetrarea în meninge a limfocitelor infectate T CD4+ din sângele periferic, care

predomină în fazele timpurii ale bolii, în timp ce o infecție LCR autonomă de lungă durată se dezvoltă la un număr

scăzut de celule T CD4+, probabil datorită replicării independente HIV în SNC125

.

Există și o altă teorie care propune două compartimente distincte: primul cuprinde virioni care penetrează

SNC-ul la o rată ce depinde de încărcătura virală din plasmă, iar cel de-al doilea se dezvoltă în interiorul SNC-ului cu

celule microgliale infectate și, probabil, cu astrocite. Acest compartiment ar putea deveni locul infecției active odată

ce este activat cu citokine. Această teorie ar susține conceptul conform căruia supresia încărcăturii virale plasmatice

ar putea suprima și încărcătura virală LCR, numai în unele cazuri126

.

Cogniția și statutul HIV Rolul HIV în sine în patologia SNC-ului este evident, având în vedere prezentările HAD de la începutul

epidemiei de SIDA și procentele ridicate ale simptomelor neurologice identificate înainte de epoca cART. În deficitul

NC, corelația cu încărcătura virală din LCR și plasmă este însă mai puțin consistentă decât în HAD127–130

. Prevalența

HAD a scăzut semnificativ de la introducerea terapiei antiretrovirale, în anii 199044,69

. Cu toate acestea, formele mai

puțin severe de HAND sunt încă prezente, estimându-se între 20 și 50%58,69,131

. În ciuda HAART, HAND asociate cu

SIDA rămân o problemă cronică, cu efecte semnificative asupra capacității individului de a desfășura activitățile vieții

zilnice, asupra calității vieții, a ocupării forței de muncă, a aderenței la tratament și a supraviețuirii39–43

și pot apărea și

în cazul infecției HIV asimptomatice71,72,7370,71,104,105

.

Riscul de HAD a crescut de 1,6 ori pe deceniu de vârstă în perioada premergătoare cART, dar în epoca cART,

riscul de deficit cognitiv este de 3 ori mai mare la persoanele cu HIV+ în vârstă de peste 50 de ani după ajustarea

covariabilelor29

. Într-adevăr, efectele infecției cu HIV și ale vârstei asupra tulburărilor cognitive sunt sinergice, după

cum demonstrează faptul că persoanele mai în vârstă infectate cu HIV pot prezenta o scădere semnificativă a

memoriei, la scurt timp după infectare. Persoanele de vârstă mijlocie cu HIV se aseamănă din punct de vedere cognitiv

cu persoanele în vârstă (70-80 de ani)132

, cu o afectare principală în domeniile Învățării și Memoriei71,133

.

O pierdere neuronală persistentă și progresivă poate apărea la persoanele cu infecție cronică, în ciuda

suprimării virale susținute134

, sugerând că leziunea neuronală poate fi cauzată nu numai de virusul în sine, ci și de

activarea imunității și inflamației cronice135

. În plus, neurotoxicitatea poate fi cauzată, de asemenea, direct de

proteinele virale sau de unele medicamente care sunt capabile să traverseze BHE129

.

Durata mai lungă a infecției cu HIV, numărul scăzut de celule T CD4+, viremia în curs de desfășurare și

replicarea la nivelul SNC și periferic sunt asociate cu declinul cognitiv38, 69, 136, 137–139

. În mod special, riscul de HAND

crește când numărul limfocitelor CD4+ scade sub 350 celule/µL și în cazul încărcăturilor virale plasmatice mai mari139

.

Majoritatea participanților cu infecție cu HIV în studiul de față au avut un număr nadir scăzut de limfocite CD4+, ceea

ce ar fi putut să favorizeze accesul mai rapid al virusului în SNC140

și să determine un risc mai mare de tulburări NC, așa

cum s-a demonstrat deja atât la adulți69,141

cât și la copii83

.

În cohorta noastră, statutul de HIV+ a fost asociat cu performanțe mai slabe, în comparație cu grupul HIV-, în

toate testele de Fluență verbală. Mai mulți factori posibili ar fi putut contribui la performanțe mai scăzute din grupul

nostru, și anume infecția HIV necontrolată și numărul scăzut de limfocite CD4+. Într-adevăr, toți participanții noștri

HIV+ au avut o istorie de cel puțin 8-10 ani de infecție cronică netratată cu HIV. Între diferitele domenii ale funcției

neuropsihologice, deficitele în viteza motorie, în Viteza de Procesare a Informațiilor și în Fluența Verbală au fost mai

des observate înainte de epoca cART, în timp ce deficitul în Învățare și în Funcțiile executive sunt mai frecvent

observate la persoanele cu cART71

.


14

Deși performanțele de Fluență verbală nu au fost semnificativ diferite între participanții HIV+ și cei HIV- din

studiul nostru, cei cu boală HIV avansată (încărcături virale detectabile HIV și limfocite CD4+ curente < 200

celule/mmc) au obținut un scor în domeniul Verbal semnificativ mai slab, comparativ cu participanții cu markeri mai

buni ai infecției cu HIV, așa cum a fost descris anterior la pacienții cu HIV+ în perioada pre-cART71

.

Corelația dintre HAND și ARN HIV din LCR este dependentă de gradul imunosupresiei. La pacienții cu limfocite

CD4+ > 200 celule/mmc, încărcătura virală din LCR se corelează pozitiv cu cea din plasmă, dar nu și cu HAND. La

pacienții cu limfocite CD4+ < 200 celule/mmc, ARN HIV din LCR se corelează pozitiv cu simptomele cognitive, dar nu și

cu încărcătura virală plasmatică. După inițierea tratamentului, atât ARN HIV din sânge, cât și din LCR scad, dar

scăderea încărcăturii virale din LCR este mai lentă127,142,143

. Activarea imună persistentă prezentă în infecția cu HIV

conduce la epuizarea ulterioară a compartimentului de celule T. Astfel, mai multe anomalii sunt similare cu ceea ce se

întâmplă în timpul îmbătrânirii144

, printre care reducerea repertoriului celulelor T145

, acumularea de expansiuni

oligoclonale ale celulelor cu memorie/efectoare direcționate spre agenți infecțioși, involuția timusului 146

și epuizarea

celulelor T naive147

.

Încărcătura virală HIV din LCR se corelează, în general, mai bine cu deficitul NC decât cea din sânge. De

exemplu, încărcătura virală ridicată din LCR, în ciuda încărcăturii virale nedetectabile din plasmă (printr-un mecanism

de „evadare virală” în LCR), a fost legată de simptomele HAND, incluzând deficitul de atenție, tulburările de memorie

și afectarea vitezei psihomotorii148

. Cu toate acestea, gradele de corelație între afectarea cognitivă și încărcătura virală

LCR nu sunt deosebit de robuste, în special în epoca cART, indicând faptul că fiziopatologia HAND implică mai mult

decât simpla neurotoxicitatea imediată a virusului.

În grupul nostru, participanții cu infecție cu HIV au avut scoruri mai scăzute decât cei HIV- atât în domeniul

Învățării cât și în cel al Memoriei. În comparație cu grupul HIV+, participanții fără HIV au fost în medie mai educați și au

fost în proporție mai mare angajați sau încă la școală, dar acest lucru nu a schimbat efectele statusului HIV.

Cu toate acestea, în grupul HIV+, participanții fără SIDA au avut un scor ponderat median ușor mai scăzut

decât cei fără SIDA (beta = 0,12, p = 0,047). Factorii care au determinat acest lucru nu sunt clari, dar nu au fost corelați

cu alte variabile colectate în studiul nostru. Câțiva alți factori, cum ar fi calitatea educației și o mai bună reținere în

îngrijirea medicală, ar fi putut contribui la aceste diferențe. Copiii cu SIDA au petrecut mai mult timp în spitalizare și au

fost mai atent monitorizați după externare. În timpul acestor perioade, în funcție de starea lor de sănătate, ei au

frecventat școala disponibilă în spital. Într-adevăr, în cadrul clinicii noastre pediatrice, a fost disponibilă o școală cu un

program normal pentru toți copiii infectați cu HIV și bolnavii de SIDA și aceștia au frecventat-o pentru perioade

prelungite de timp. În mod contrar, oportunitățile educaționale pentru copiii non-spitalizați au fost variabile. Din

nefericire, este imposibil să evaluăm amploarea și impactul acestor perioade de timp asupra performanței lor

neurocognitive, dar putem emite ipoteza că ar fi influențat în mod favorabil capacitățile lor de învățare și memorie în

comparație cu pacienții care nu au frecventat aceleași cursuri.

În orice caz, manifestările neurologice ale infecției cu HIV la copii diferă de cele ale pacienților adulți, dat fiind

faptul că la copii infecția apare în creierul imatur în curs de dezvoltare, în timp ce la adulți, creierul este deja format și

matur. Problemele neurocognitive și comportamentale asociate cu HIV sunt comune, cuprind un spectru larg de forme

și sunt complicate de comorbidități și de probleme socio-economice complexe. Factori precum boala cronică (la

părinți, copil sau ambii), stigmatizarea HIV și educația precară pot contribui, de asemenea, la dificultăți psihologice și

emoționale149

. Acești factori reprezintă o provocare pentru determinarea incidenței bolii SNC-ului atribuite HIV și

ilustrează efectele de stratificare a patologiilor multiple care influențează prezentarea clinică150

. Boala se manifestă ca

o encefalopatie cronică care se caracterizează prin microcefalie, eșecul în a obține sau pierderea unor repere de

neurodezvoltare, pierderea capacității intelectuale și dobândirea unor defecte motorii simetrice151

.

Efectele HIV asupra cogniției la bărbați și femei În concordanță cu cercetările anterioare care examinează sexul și cogniția, am găsit diferențe între sexe

indiferent de statutul HIV. În studiul nostru, bărbații au avut performanțe mai bune decât femeile în Memoria

Lucrativă și Funcțiile executive, însă femeile au depășit performanțele bărbaților în domeniul Motor, ceea ce este, de

asemenea, în concordanță cu studiile anterioare152–155

.


15

În cadrul grupului HIV+, femeile au avut parametrii virusologici și imunologici asociați unei infecții cu HIV mai

puțin avansată decât bărbații, dar au avut performanțe semnificativ mai slabe, în domeniul Memoriei lucrative în

comparație cu bărbații. Alte studii, examinând persoanele infectate la vârsta adultă, au raportat performanțe mai

scăzute la femeile HIV+ comparativ cu bărbații HIV+156, 157–161

. Două alte studii care au utilizat o baterie de testare

similară, au constatat că, în ciuda unor indicatori mai buni ai infecției cu HIV, femeile au performanțe cognitive mai

slabe comparativ cu bărbații157, 158

. Educația mai slabă, numărul de limfocite CD4+ mai scăzut, încărcătura virală mai

ridicată și antecedentele de boli definitorii SIDA la femeile infectate cu HIV au fost asociate cu o vulnerabilitate mai

ridicată la deficitul cognitiv162

. S-a speculat că răspunsurile imunogene, care ar putea fi influențate de modelele

hormonale, influențează mărimea rezervorului viral163

, inclusiv în SNC.

Anterior, au fost descrise diferite modele de afectare cognitivă la bărbații și femeile HIV+157, 158, 164,

. În Africa,

femeile zambiene HIV+ au avut performanțe mai scăzute în domeniile Memoriei și al Învățării în comparație cu

bărbații157

, în timp ce femeile nigeriene infectate au avut performanțe mai scăzute decât bărbații în Viteza de

procesare a informației, Fluența verbală, Învățare și Memorie158

. Alți factori, cum ar fi factori sociali și culturali, au fost

descriși ca și factori care ar putea contribui la diferențele dintre sexe, anume sărăcia, nivelul intelectual scăzut, abuzul

de substanțe, precaritatea sănătății mintale, limitele legate de îngrijirea medicală165

. În schimb, într-un studiu

prospectiv privind o cohorta infectată cu HIV în SUA, nu a fost găsită nici o dovadă de scădere diferențiată în ceea ce

privește funcționarea neuropsihologică între bărbații și femeile HIV+166

. Multe dintre studiile de mai sus nu au putut

examina diferențele dintre performanțele masculine și cele feminine atât în rândul participanților la HIV+, cât și la cei

cu HIV, ca în cazul studiului nostru.

Diferențe între efectele statusului HIV+ asupra sexelor În studiu nostru, efectul infecției cu HIV a fost diferit între femei și bărbați în domeniul psihomotor. Totuși,

statusul HIV+ a avut un efect negativ similar asupra performanțelor cognitive la ambele sexe și în toate domeniile

cognitive.

Un studiu nigerian a găsit un efect al infecției cu HIV doar asupra femeilor, în domeniile de Viteză de

procesare a informației și Fluență verbală158

. Un alt studiu recent pe 1521 femei din Women’s Interagency HIV Study

(WIHS) a arătat că cel mai grav deficit cognitiv asociat cu infecția cu HIV a fost în domeniul Memoriei Verbale, în mod

special în Memoria Verbală tardivă în comparație cu femeile neinfectate. În mod secundar, deficite au fost de

asemenea descrise în domeniile de Viteza procesării informației și Atenție162

.

Domeniul psihomotor a fost singurul domeniu cognitiv în care s-a constatat o interacțiune semnificativă între

sexul feminin și statutul HIV, în populația noastră, astfel încât femeile HIV+ au avut performanțe mai slabe decât cele

HIV-. Aceasta se adaugă constatării că femeile HIV seronegative au performat mai bine decât bărbații seronegativi, dar

această diferență a dispărut în grupul HIV+. S-a descris deja că femeile HIV+, în special cele cu antecedente de

diagnostic de SIDA, au avut viteză psihomotorie mai scăzută comparativ cu femeile HIV-167

și că statutul HIV+ a fost un

predictor al lentorii motorii la femei168

, dar nici o interacțiune specifică nu a fost descrisă între sex și statusul HIV, până

în prezent.

În studiul nostru, un efect preferențial negativ, al statusului HIV+ asupra cogniției a fost observat, numai la

femei, în ciuda faptului că ele au avut caracteristici ale infecției cu HIV mai bune (număr de limfocite CD4+ curent și

raport CD4+/CD8+ mai ridicat, proporție mai mare de pacienți cu încărcătură virală curentă nedetectabilă și o

perioadă cumulativă estimată petrecută cu încărcătură nedetectabilă mai lungă) în comparație cu bărbații. Mai mult,

numărul de limfocite CD4+ curent scăzut și o perioadă cumulativă estimată petrecută cu limfocite CD4+ < 200

celule/ml au fost asociate cu o performanță motorie mai slabă a pacientelor infectate. Grooved Pegboard Test – GPT

pentru mâna non-dominantă pare să fie responsabil de diferența observată.

Acest lucru este cu atât mai important cu cât GPT este o măsură dintre cele mai sensibile de-a lungul anilor169,

170,

171. El nu este numai o simplă măsură “motorie”, ci evaluează controlul motor fin și dexteritatea, procesarea

vizuală, viteza, atenția, coordonarea continuă și controlul acurateței172

. GPT reflectă în plus față de alte teste motorii,

o sarcină solicitantă din punct de vedere cognitiv care implică stimularea și integrarea mai multor zone motorii173

. La

pacienții infectați cu HIV, performanțele la GPT au fost corelate cu gradul de atrofie cerebrală174

, iar performanța

psihomotorie slabă a fost asociată cu demența SIDA și a fost ameliorată cu cART175,71

.


16

Deși s-a presupus că diferențele dintre dimensiunile degetelor masculine și cele feminine176, 177

s-ar putea

traduce în diferențe de performanță, studiile care utilizează teste motorii cu o tabletă standard și cu una mai mare au

constatat că femeile performează mai bine decât bărbații indiferent de mărimea tabletei178

, în contradicție cu unele

rapoarte anterioare179

.

În studiile de neuroimagistică non-HIV și de conectivitate funcțională, au fost găsite corelații între o

performanță foarte bună la GPT și conectivitatea dintre cortexul motor, premotor și ariile suplimentare motorii, corpul

calos și cerebel. Integritatea redusă a substanței albe parietale în studiile de neuroimagistică a fost de asemenea

asociată cu performanțe mai slabe la GPT180–183

.

În plus, este posibil să existe influențe hormonale care să explice aceste constatări. Cortexul striat184

, cortexul

prefrontal185

și hipocampul186,187

sunt arii cerebrale cu o concentrație înaltă în receptori pentru estrogeni. Estradiolul

acționează ca protector în neuronii dopaminergici striatali188

, iar într-un studiu efectuat la bărbați și femei,

performanța mai bună la GPT a fost legată de creșterea valorilor specifice ale cortexului striat la femei, dar nu și la

bărbați189

. Cu toate acestea, legătura dintre rolul estrogenului și diferențele de performanță motorie observate în

prezentul studiu rămâne speculativă.

Deoarece cohorta noastă a crescut cu infecție cu HIV netratată în prima decadă a vieții, putem presupune că

afectarea a survenit în mai multe regiuni cerebrale. Stipulăm, de asemenea, că procesul de mielinizare a fost alterat,

ceea ce a condus la alterarea performanțelor motorii și a conectivității între ariile motorii așa cum a fost descris în

perioada pre-cART175

. Deși datele sunt numai preliminare, putem, de asemenea, afirma că, în cazul femeilor,

perturbările dezvoltării și, poate, influența hormonală au rezultat într-un deficit preferențial în performanțele

psihomotorii.

Biomarkerii, cogniția și sexul Dată fiind absența de corelație a deficitului NC cu elementele clasice de caracterizare a infecției cu HIV în

cohorta noastră (așa cum am descris mai sus), ne-am îndreptat atenția către biomarkerii afectării NC în infecția cu HIV.

Există asocieri semnificative între fragilitatea persoanelor vârstnice și niveluri crescute ale markerilor

inflamației, cum ar fi citokinele proinflamatorii, producția de IL-6 de către PBMC din sânge, supraexprimarea

chemokinei 10 indusă de interferonul gamma (CXCL-10) și a neopterinei în monocite190

. Într-adevăr, s-a demonstrat că

mai mulți markeri de activare care sunt asociați cu îmbătrânirea imunologică rămân ridicați, inclusiv IL-6 și TNF-α191

,

ceea ce indică faptul că persoanele care trăiesc cu HIV suferă într-adevăr de o îmbătrânire prematură sau

accelerată192

. Modificări similare pot fi prezente și la pacienții tratați cu succes și sunt asociate cu o activare crescută a

celulelor TCD8+ și cu niveluri ridicate ale IL-6193

. Pacienții infectați cu HIV au niveluri plasmatice crescute de citokinelor

inflamatorii ca IL-6, asociată cu bolile cronice, cum ar fi neoplaziile și bolile cardiovasculare, cu scăderea stării de

formă generală, cât și cu creșterea mortalității194–197

. Creșteri similare ale neopterinei198

, citokinelor, factorilor de

coagulare și ale proteinelor de fază acută199

au fost raportate la vârstnicii comparativ cu adulții mai tineri fără HIV;

termenul "îmbătrânire inflamatorie"200,201

a fost folosit pentru a descrie acest mediu proinflamator asociat vârstei.

Studiile ce au folosit atât țesut din creierul uman cât și culturi primare microgliale arată că, odată infectate,

celulele microgliale activate ale creierului cauzează leziuni neuronale și disfuncții cognitive prin eliberarea agenților

neurotoxici202

, inclusiv citokine inflamatorii cum ar fi TNF și IL-1β203–205

, glutamat206

și acid chinolinic207

. TNF-α, IL-1β și

IFN-γ produse de către monocitele infectate și celulele T activează microgliile și astrocitele. Aceste celule, la rândul lor

produc IL-6, MCP-1 și proteina inflamatorie a macrofagelor (MIP-1), ceea ce atrage mai departe mai multe celule

imune în SNC și contribuie la neuroinflamație și leziuni histologice208

.

În plus față de biomarkerii menționați mai sus, produși de monocite/macrofage activate, microglii și celulele

T, persoanele cu semne de demență HIV au prezentat niveluri mai ridicate de chemokine cum ar fi MCP-1 și CXCL-10 în

LCR62

. Chemokina CXCL-10, cunoscută și ca IP-10 (un ligand pentru CXCR3) a fost detectată în LCR la persoanele cu

infecție HIV-1209

. În prezența HIV-1, CXCL-10 este neurotoxic și conduce la producerea altor citokine proinflamatorii ca

TNF-α și IFN-γ63

. Sunt studii care au arătat o corelație între expresia CXCL-10 și a receptorului CXCR3, și disfuncția

neurologică și progresia bolii din SNC induse de HIV-163, 210

. Neuronii afectați secretă o cantitate mare de CXCL-10 si

declanșează activarea celulelor țintă CXCR3+ printr-un mecanism de chemotaxie211

, iar expresia CXCR3 crește

concomitent în creierul pacienților infectați cu HIV-1 și se asociază cu severitatea HAND212

.


17

Studiile anterioare nu au arătat nici o corelație, pentru oricare dintre citokinele implicate, în probele pereche,

între concentrațiile plasmatice și din LCR, indicând astfel o limită a probelor de plasmă în a reflecta răspunsul imun la

nivelul SNC213

. În studiul nostru, am găsit o corelație între concentrațiile plasmatice și cele din LCR pentru CXCL-10. De

asemenea nivelul plasmatic, dar nu și cel din LCR, a fost asociat cu deficitul NC, ceea ce sugerează potențiala sa

utilizare ca marker accesibil în evoluția deficitului neurocognitiv.

Interesant, în studiul nostru, CXCL-10 din plasmă a arătat o interacțiune semnificativă cu sexul, astfel încât

valorile sale crescute au fost asociate cu rate mai mari de deficit NC la femei, dar nu la bărbați. Din cunoștințele

noastre, acesta este primul studiu care a arătat că a existat un efect negativ preferențial al CXCL-10 în plasmă asupra

cogniției, numai la femei. Mai mult, echipa noastră a descris în aceeași cohortă, un efect particular negativ al statutului

HIV+ asupra cogniției, în domeniul Motor, sugerând un efect specific al HIV asupra funcționalității motorii numai la

femeile HIV+214

.

În studii anterioare, nu a fost observat nici un efect principal de interacțiune atunci când a fost analizată

asocierea dintre nivelurile de factor solubil și sex, ajustând pentru încărcătura virală HIV, numărul de limfocite CD4+

și/sau severitatea afectării neurocognitive215

. Nivelurile CXCL-10 au rămas ridicate în comparație cu cele ale martorilor

neinfectați și au continuat să fie crescute în LCR, la femei215

. Unul dintre factorii care contribuie la diferențele de sex,

în ceea ce privește progresia bolii HIV, au fost celulele dendritice plasmocitoide (pDCs) care au fost asociate cu niveluri

semnificativ mai mari de biomarkeri de activare a imunității ca răspuns la HIV decât pDCs de la bărbați216

. În studiul

WIHS, participantele cu infecție cu HIV netratate și viremice au avut un nivel semnificativ mai mare al CXCL-10 în

comparație cu femeile neinfectate217

.

În studiul nostru, nivelurile plasmatice mai mari ale IL-6 și TNF-α au fost asociate cu risc crescut de tulburări

neurocognitive, dar, în concordanță cu studiile anterioare213

, nu am găsit corelații între nivelurile plasmatice și cele din

LCR.

Secretată de monocitele sistemice infectate și microglii în SNC ca urmare a stimulării de către TNF-α, IL-6 este

o citokină care induce un răspuns inflamator sistemic puternic și atrage mai multe celule imune în SNC contribuind la

neuroinflamație și apariția de leziuni208

. Ca mecanism suplimentar al inflamației, proteina Tat a HIV promovează

exprimarea genei IL-6 și TNF-α218,219

. TNF-α poate induce, de asemenea, sinteza IL-6220

. S-a arătat că secreția de IL-6

indusă în LCR contribuie la neuroinflamație și leziuni neuronale221

.

Creșterile plasmatice și din LCR ale TNF-α s-au dovedit a fi predictive pentru HAND61,222

. Studiile anterioare au

constatat că IL-6 și TNF-α din LCR și ser au fost mai frecvent detectate la pacienții cu HIV care prezintă HAD60

și că

nivelurile mai ridicate ale IL-6 au fost asociate cu scoruri negative ale testelor neuropsihologice, în populații

predominant masculine, sugerând rolul inflamației cronice în declinul NC223

. Nivelurile IL-6 sunt crescute în LCR-ul

persoanelor diagnosticate cu HAND și persistă la valori ridicate chiar și la 12 săptămâni după începerea cART224

.

Creșteri semnificative ale nivelurilor plasmatice ale IL-6 au fost raportate în populațiile predominant de sex

masculin225,

226

, în timp ce la unele populații necontrolate din punct de vedere viral de femei infectate cu HIV nu au

fost găsite aceleași creșteri217

. Deși nu s-a observat o diferență semnificativă între tulburările cognitive și sex în

nivelurile de TNF-α, studiile anterioare arată că femeile cu cogniție afectată au avut niveluri mai ridicate ale TNF-α și

ale receptorului său de tip II (TNF-RII) comparativ cu femeile cu cogniție normală, atât în plasmă cât și în LCR227

. În

cohorta noastră, nu s-au găsit diferențe între sexe pentru acești doi biomarkeri.

Biomarkerii și caracteristicile HIV

În cazuri rare de persoane cu HIV care mențin niveluri plasmatice scăzute ale ARN-ului HIV-1 în absența cART,

numiți controlori de elită, atât nivelurile încărcăturii virale228

cât și nivelurile markerilor inflamatori în LCR sunt

scăzute229

. Capacitatea de control viral și progresia redusă în rândul controlorilor de elită sunt, prin urmare, parțial

atribuite unor răspunsuri imunitare puternice specifice virusului230,231

și, mai degrabă, unor răspunsuri inflamatorii de

nivel scăzut, nespecifice. Acest lucru susține suplimentar semnificația răspunsurilor imune ale gazdei în patologia

legată de HIV, inclusiv în HAND. Factorii patogenici ai afectării NC, alții decât virusul HIV, includ celulele imune

infectate care au intrat în SNC, celulele rezidente infectate din SNC (cum ar fi microgliile și astrocitele) și factorii

neurotoxici solubili, incluzând citokine inflamatorii eliberate de celulele activate (infectate și neinfectate).


18

Stimularea cu LPS a celulelor endoteliale din SNC obținute de la șoarece a determinat, in vitro, secreția de IL-

6 și factor stimulator al coloniilor de macrofage (GM-CSF) din polul luminal al celulelor endoteliale din creier care a

crescut absorbția și transportul HIV-1; absorbția LPS a fost apoi blocată de anticorpi împotriva IL-6 și GM-CSF232

.

Nivelurile ridicate circulante de LPS la persoanele cu HIV atribuite translocării microbiene crescute din intestin233

sunt

unul dintre factorii care contribuie la activarea cronică a imunității în cazul HIV. Astfel, LPS eliberate în fluxul sanguin

după apariția gastroenteropatiei induse de HIV-1 poate facilita intrarea HIV-1 în creier prin inducerea eliberării

mediatorilor inflamatori de către celulele endoteliale ale creierului.

În cohorta noastră, infecția HIV avansată (încărcătura virală HIV detectabilă în plasmă și numărul scăzut de

limfocite CD4+ curent) a fost asociată cu niveluri plasmatice și în LCR mai mari de CXCL-10 și de MCP-1, cu niveluri mai

mari de TNF-α în LCR, precum și niveluri mai scăzute plasmatice de IL-6 și TNF-α. Interesant este faptul că nivelurile

plasmatice ale IL6 și TNF-a sunt mai degrabă asociate cu un statut imunitar bun și că numărul de limfocite CD4+ nadir

a fost corelat pozitiv cu nivelurile plasmatice actuale ale MCP-1 și IL-8 sugerând rolul persistenței inflamației la acești

pacienți, în ciuda unei reconstituiri imune adecvate.

Mai precis, am constatat că atât nivelurile plasmatice, cât și cele din LCR ale CXCL-10 au fost semnificativ mai

mari la pacienții cu ARN HIV detectabil. Niveluri mai ridicate de CXCL-10 au fost, de asemenea, raportate în LCR-ul

pacienților HIV cu demență62

. Studiile anterioare arată că nivelurile plasmatice de CXCL-10 au fost asociate cel mai

mult cu încărcătura virală HIV-1 și că monocitele și pDCs produc cantități semnificative de CXCL-10 ca răspuns la

viremia HIV-1 și după stimularea in vitro cu HIV-1234

. În timpul primoinfecției HIV, CXCL-10 s-a corelat pozitiv cu

încărcătura virală cantitativă235

, iar experimentele in vitro demonstrează capacitatea sa de a stimula replicarea HIV236

.

În studiul WIHS, participantele tratate și nedetectabile au avut un nivel semnificativ mai mic de CXCL-10

comparativ cu femeile netratate, și nivelurile CXCL-10 au fost puternic asociate cu un număr mai mic de limfocite

CD4+; CXCL-10 a fost singurul factor care a prezentat o corelație cu încărcătura virală subliniind importanța acestei

chemokine în răspunsul la infecția cu HIV217

.

Ambele niveluri din plasmă și LCR de CXCL-10 au fost de asemenea corelate negativ cu numărul actual de

limfocite CD4+ din studiul nostru. Mai exact, nivelurile plasmatice ale CXCL-10 au arătat o corelație neliniară cu

numărul actual de limfocite CD4+, în sensul că nivelurile CXCL-10 au fost mai mari la participanții cu limfocite CD4+ sub

200 celule/mmc comparativ cu cei cu număr de limfocite CD4+ între 200 și 500 celule/mmc și peste 500 celule/mmc.

Acest lucru este în concordanță cu studiile anterioare care arată că pacienții cu HIV cu răspunsuri necorespunzătoare

de limfocite CD4+ au prezentat niveluri mai ridicate de CXCL-10 și fenotipuri ale acestuia mai activate și mai

diferențiate, comparativ cu pacienții cu un răspuns imunitar satisfăcător. Nivelurile ridicate de CXCL-10 au fost de

asemenea raportate în corelație cu scăderea numărului de limfocite CD4+ după 2 ani de evoluție237

.

Atât nivelurile de IL-6 cât și de TNF-α din LCR au fost semnificativ mai scăzute la pacienții nedetectabili din

studiul nostru, deși nu s-a găsit nici o corelație cu nivelurile plasmatice. De asemenea, o corelație negativă între

nivelurile IL-6 din LCR și numărul actual de limfocite CD4+ a fost găsită, astfel încât indivizii cu număr mai mic decât

200 celule/mmc au avut niveluri mai mari ale IL-6 în LCR.

O recenzie recentă subliniază faptul că plexul coroidian este probabil un loc important prin care sistemul

imunitar (în special, celulele imunitare adaptive specializate în SNC) efectuează o întreținere constantă a sănătății

acestuia238

. În cazul infecției cu HIV, patologia SNC nu este doar controlată insuficient, ci și facilitată aparent de

sistemul imunitar. CD4 nadir este predictiv pentru HAND141,239

. Această dereglare imunitară cu implicații SNC în

infecția cu HIV se realizează printr-o scădere accentuată a imunității adaptive și a supravegherii prin epuizarea

celulelor T CD4+ în timpul viremiei și infiltrarea creierului de către monocitele infectate cu HIV și celulele T care

întrețin neuroinflamația.

Există puține studii care investighează profilurile funcționale și inflamatorii ale celulelor T care migrează la

nivelul SNC în asociere cu gradul de severitate sau simptomele HAND. Recent, s-a constatat că HAND, măsurate

utilizând un scor global al deficitului NC, au fost asociate cu niveluri ridicate intracelulare de expresie a IFN-γ și o

activitate litică scăzută a celulelor T CD8+ specifice virusului în LCR, inflamație și replicare HIV persistentă în LCR66

.

În timp ce mai multe studii au descris o relație slabă între nivelurile plasmatice ale IL-6 și ARN HIV-1240,241

, cu

unele publicații care nu dau nici o dovadă că replicarea HIV-1 este un factor important al exprimării IL-6 in vivo sau in

vitro242

, creșterea IL-6 împreună cu alți markeri solubili sugerează o stare sistemică de inflamație crescută în timpul


19

infecției cu HIV, în ciuda cART243

. De asemenea, în timpul primoinfecției cu HIV, TNF-α s-a corelat pozitiv cu încărcătura

virală măsurată cantitativ235

. În WIHS, femeile netratate cu infecție cu HIV au avut un nivel semnificativ mai mare al

TNF-α în ser, deși nu a fost descrisă nici o corelație între TNF-α și încărcătura virală217

.

HIV-1, de asemenea, induce exprimarea IL-6 printr-un traductor de semnal și un activator al căii dependente

de transcriptorul 1 (STAT 1) care, la rândul său, diminuează exprimarea proteinelor de joncțiune strânsă ale BHE.

Aceste efecte contribuie la facilitarea traficului de celule imunitare în SNC51

. Se recunoaște din ce în ce mai mult că

infecția latentă la nivel scăzut din infecția cu HIV și comorbiditățile sale (ex. sindromul metabolic, consumul de droguri

și hepatita C) precum și îmbătrânirea pot duce la activarea imunității de manieră cronică și întrețin inflamația244,245

.

Unele studii arată, de asemenea, că numărul mai mare de celule CD4+ a fost asociat cu niveluri scăzute de IL-

6196

și că nivelurile de IL-6 au fost semnificativ mai ridicate la subiecții care nu au reușit să reconstituie numărul

celulelor T CD4+ la valori mai mari de 350 celule/mmc, decât la subiecții a căror număr de celule T CD4+ a crescut la

niveluri mai mari de 500 celule/mmc246

. Interesant, în cohorta noastră, nivelurile plasmatice ale IL-6 și TNF-α au fost

asociate pozitiv cu numărul actual de limfocite CD4+.

Deși chemokinele și receptorii lor mediază recrutarea celulelor sanguine periferice infectate în SNC, alte

chemokine produse de microglia activată, cum ar fi fractalkina și MIP-1α/β, pot juca un rol de protecție247

și sunt

asociate cu îmbunătățirea cogniției248

. Există, de asemenea, o cascadă de semnalizare microglie-astrocit mediată de

CXCR4, care conduce la eliberarea glutamatului neurotoxic249

.

Rolul proinflamator este recunoscut în general pentru TNF-α și IL-6, încă există un consens redus asupra

rezultatelor funcționale ale producției acestor citokine, în special în SNC. Într-adevăr, mai multe studii au arătat că, în

anumite condiții patologice și în funcție de căile specifice de semnalizare a receptorului, TNF-α promovează

neuroprotecția250–253

. De asemenea, s-a demonstrat că, astfel, neuronii in vitro sunt protejați împotriva acțiunii

excitotoxice dăunătoare induse de agonistul receptorului de glutamat N-metil-D-aspartat (NMDA)254,

255

. Mai mult, IL-6

are, de asemenea, un rol notoriu în neurogeneză la adulți256,257

(procesul de creare a neuronilor noi și a celulelor gliale

din celule stem neurale)258

. În alte situații, cum ar fi accidentul vascular cerebral, epilepsia, traumele, bolile Alzheimer,

Parkinson și Huntington, nivelurile mai ridicate de IL-6 ar putea avea un rol în neurogeneză259–264

.

Acest lucru evidențiază importanța echilibrului delicat între imunocompetență și supra-activarea microgliilor

în menținerea sănătății neuronale. Deși rolul neuroprotector ar putea fi deci evocat în cohorta noastră, este totuși

mult mai probabil ca persistența inflamației, în ciuda unui statut imunitar corect, să fie cauza acestor constatări.

Numai concentrațiile plasmatice de MCP-1 au fost asociate cu ARN HIV detectabil în plasmă în cohorta

noastră, în concordanță cu alte publicații 265–267

, iar numărul de limfocite CD4+ nadir a fost corelat cu nivelurile

plasmatice curente ale MCP-1 și IL-8. Proteina 1-chemoatractantă monocitară (MCP-1) este secretă de astrocite după

stimularea cu proteina transactivatoare HIV-1 Tat268

. Creșterea MCP-1 în plasmă s-a dovedit, de asemenea, a fi

predictivă pentru HAD61

. IL-8 este o citokină endogenă produsă în principal de monocite și macrofage și este prezentă

în cantități crescute în timpul leziunilor cerebrale și neuroinflamației269

. Nivelurile IL-8 observate la persoanele

infectate cu HIV-1 se corelează cu progresia accelerată către SIDA270

.

Nivelurile MCP-1 în LCR scad ca răspuns la introducerea cART cu penetrabilitate mai mare în SNC271

și un

studiu recent a arătat că indivizii cu infecție cu HIV cu un genotip specific de MCP-1 au avut niveluri semnificativ mai

mari ale acestei chemokine în LCR și au suferit un declin cognitiv mai sever272

. MCP-1 și IL-8, așa cum s-a observat cu

CXCL-10, au rămas la valori ridicate, la ambele sexe, în comparație cu martorii neinfectați, după 1-2 ani de tratament

și, chiar în absența încărcăturii virale detectabile în plasmă și LCR, acești factori au persistat215

.

Interesant, nivelurile plasmatice ale IL-8 au scăzut după inițierea tratamentului la femei, dar nu și la bărbații

tratați. Ca și în grupul nostru, nu a fost descrisă nici o diferență semnificativă în nivelurile de IL-8 din LCR atunci când

stratificarea s-a făcut pentru sex sau cogniție215

. În schimb, nivelurile MCP-1 în LCR nu au fost semnificativ diferite

între pacienții tratați cu cART și cei netratați în alte studii, ceea ce ar putea sugera că cART are un efect limitat asupra

inflamației locale la nivelul SNC, în timpul infecției cu HIV273

.

În populația noastră, ca și pentru CXCL-10, nivelurile de MCP-1 în plasmă și LCR au fost semnificativ mai mari

pentru persoanele cu un număr actual de limfocite CD4+ sub 200 celule/mmc, comparativ cu cele cu număr de


20

limfocite CD4+ cuprins între 201 și 500 celule/mmc și peste 500 celule/mmc. De asemenea, nivelurile plasmatice ale

MCP-1 au fost corelate negativ cu numărul de limfocite CD4+ nadir. MCP-1 este un chemoatractant foarte puternic al

monocitelor și al celulelor T CD4 + care reglează CXCR4 pe celule T CD4+ în repaus și le face mai sensibile la HIV-1,

târziu în cursul infecției274

. Contrar constatărilor noastre, în rândul indivizilor cu coinfecție cu HIV și hepatită C,

concentrațiile plasmatice medii ale MCP-1 nu au fost diferite între grupurile de număr de limfocite CD4+275

, iar în

WIHS, analizând femeile infectate cu HIV corelația nu a fost semnificativă217

. Anterior, s-a constatat, însă, că numărul

actual de limfocite CD4+ s-a corelat negativ cu valorile MCP-1 din LCR înainte de tratament, dar corelația nu s-a

menținut decât ca o tendință după introducerea cART275

.

Concluzii și direcții viitoare de cercetare

Studiul prezentat în aceasta teză de doctorat monitorizează deficitul neurocognitiv într-o populație de tineri

adulți cu infecție de lungă durată cu HIV, dobândită în copilăria timpurie și abordează pentru prima dată diferențele

dintre sexe în ceea ce privește cogniția. Grupul HIV+ are aproximativ 25 de ani de infecție cronică cu HIV, o distribuție

echilibrată a sexelor, o perioadă mediană de aproximativ 13 ani de expunere la cART, și nu cuprinde pacienți cu alte

condiții medicale, psihiatrice sau comportamentale semnificative. Ei au în prezent un statut imunologic bun, dar o

proporție destul de mare de ARN HIV detectabil sub cART. Date fiind caracteristicile unice legate de infecția în mica

copilărie și vârsta lor tânără ca și infecția de lungă durată, acești pacienți sunt un modelul prețios pentru studiul

afectării neurocognitive.

Rata globală a deficitului NC a fost ridicată (36,6%), o rată comparabilă cu cele raportate în alte studii pe

adulți cu vârste mediane cu aproximativ 10-15 ani mai mari. Presupunem că deficitul NC este consecința expunerii

creierului în curs de dezvoltare la HIV, în timpul copilăriei timpurii, înainte ca tratamentul să fie instituit și că cART nu a

reușit să inverseze leziunile neurologice. Concentrațiile inadecvate ale cART într-o populație dinamică, în creștere,

toxicitatea acumulată și replicarea HIV necontrolată din ultimii ani au contribuit probabil, în plus, la această

deteriorare neurocognitivă rapidă.

În acest grup extrem de omogen de adulți tineri cu infecție cronică cu HIV, demonstrăm că există un efect

semnificativ al statusului de infectat cu HIV asupra cogniției, independent de influențele vârstei și ale educației. Efectul

HIV nu diferă între femei și bărbați în ceea ce privește cogniția globală și majoritatea domeniilor cognitive, cu excepția

remarcabilă a domeniului psihomotor. O interacțiune între sex, statusul HIV pozitiv și performanțele cognitive este

prezentă în acest domeniu, infecția cu HIV având un impact mai important asupra femeilor comparativ cu bărbații.

Efectul preferențial al infecției cu HIV asupra femeilor în ceea ce privește performanțele neurocognitive sugerează un

impact al sexului asupra cogniției.

În această cohortă unică, demonstrăm, de asemenea, modul în care inflamația cronică a contribuit la

progresia deficitului NC în raport cu diferențele imunologice dintre sexe și ca răspuns la infecția cu HIV. În plus, arătăm

că deficitul NC a fost asociat cu niveluri plasmatice ridicate de CXCL-10, IL-6 și TNF-α, cu o corelație unică între

concentrațiile plasmatice și cele din LCR pentru CXCL-10. Nivelurile biomarkerilor nu au fost diferite între femei și

bărbați în ceea ce privește cogniția globală, cu excepția remarcabilă a CXCL-10, la care concentrațiile plasmatice mai

mari au prezentat o corelație inversă cu funcția cognitivă numai la femei. Aceste constatări sunt deosebit de

interesante, deoarece femeile HIV+ au un statut global mai bun asociat cu HIV (niveluri mai ridicate ale numărului de

limfocite CD4+ curente, raport CD4+/CD8+ mai mare, proporție mai mică de detectabilitate a virusului în plasmă și o

perioadă cumulativă estimată petrecută cu încărcătură detectabilă mai scurtă).

De asemenea, demonstrăm că pacienții care au avut replicare HIV controlată au niveluri mai scăzute în

plasmă și LCR ale CXCL-10, niveluri mai scăzute în plasmă ale MCP-1, precum și niveluri mai reduse în LCR ale TNF-α și

MCP-1, iar pacienții cu status imunitar mai bun au niveluri mai niveluri mai ridicate ale IL-6 și respectiv ale TNF-α în


21

plasmă. Acestea sunt dovezi ale activării cronice, susținute a sistemului imunitar la nivelul SNC, prezente atât la

pacienții cu număr de limfocite CD4+ curent scăzut, cât și la pacienții cu ARN HIV nedetectabil și chiar și la unii pacienți

cu statut imunitar bun.

Deși nu a existat nici o asociere între biomarkerii LCR și deficitul NC, posibil datorită numărului limitat de

probe de LCR disponibile în studiu, nivelurile plasmatice ale CXCL-10 par să fie un marker fiabil pentru evidențierea

activării imunității în cadrul deficitului NC, deoarece ele s-au corelat pozitiv cu deficitul NC, în special la femei.

Deoarece grupul de studiu este tânăr și nu are altă morbiditate neurocognitivă cunoscută (nici o

comorbiditate semnificativă medicală sau psihiatrică și nici un alt factor de confuzie cum ar fi abuzul de alcool sau de

droguri), putem postula că modificările neurocognitive observate sunt, în principal, legate de infecția HIV în sine și de

impactul acesteia asupra creierului în dezvoltare.

Rezultatele acestui studiu susțin ipoteza că inflamația intratecală și imunosenescența joacă un rol critic la

pacienții cu imunodepresie severă, așa cum face și compartimentalizarea infecției HIV. Controlul suboptimal al HIV și

posibila translocație microbiană plasmatică, cu activarea ulterioară a monocitelor susțin neuroinflamația și pot

determina tulburări cognitive secundare.

Efectul HIV asupra performanțelor psihomotorii la femei și consecințele lui pe termen lung necesită o

urmărire ulterioară. Studii viitoare care includ o evaluare longitudinală, sunt necesare pentru a determina dacă

modelul de afectare cognitivă pe care l-am descris este sau nu influențat de dezvoltarea ulterioară a acestor tineri

adulți. Influențele hormonale ar fi, de asemenea, de un interes special pentru a evidenția diferențele dintre femei și

bărbați într-o cohortă în curs de maturizare, iar această abordare ar putea să deschidă drumul unor noi zone de

intervenție terapeutică.

Bibliografie 1. Bhatia, R., Ryscavage, P. & Taiwo, B. Accelerated aging and human immunodeficiency virus infection: emerging challenges of growing older in the era of

successful antiretroviral therapy. J. Neurovirol. 18, 247–255 (2012). 2. Niccoli, T. & Partridge, L. Ageing as a risk factor for disease. Curr. Biol. CB 22, R741–752 (2012). 3. Guaraldi, G. et al. Premature age-related comorbidities among HIV-infected persons compared with the general population. Clin. Infect. Dis. Off. Publ. Infect.

Dis. Soc. Am. 53, 1120–1126 (2011). 4. Deeks, S. G. HIV infection, inflammation, immunosenescence, and aging. Annu. Rev. Med. 62, 141–155 (2011). 5. Franceschi, C. Inflammaging as a major characteristic of old people: can it be prevented or cured? Nutr. Rev. 65, S173–176 (2007). 6. Minciullo, P. L. et al. Inflammaging and Anti-Inflammaging: The Role of Cytokines in Extreme Longevity. Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz.) 64, 111–126

(2016). 7. Nasi, M., Pinti, M., Mussini, C. & Cossarizza, A. Persistent inflammation in HIV infection: established concepts, new perspectives. Immunol. Lett. 161, 184–

188 (2014). 8. Justice, A. C. HIV and aging: time for a new paradigm. Curr. HIV/AIDS Rep. 7, 69–76 (2010). 9. Campisi, J., Andersen, J. K., Kapahi, P. & Melov, S. Cellular senescence: a link between cancer and age-related degenerative disease? Semin. Cancer Biol.

21, 354–359 (2011). 10. Franceschi, C. & Campisi, J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med.

Sci. 69 Suppl 1, S4–9 (2014). 11. Cohen, J. & Torres, C. HIV-associated cellular senescence: a contributor to accelerated aging. Ageing Res. Rev. (2016). doi:10.1016/j.arr.2016.12.004 12. NORRIS, P. J. et al. Elevations in IL-10, TNF-α, and IFN-γ from the Earliest Point of HIV Type 1 Infection. AIDS Res. Hum. Retroviruses 22, 757–762 (2006). 13. Cossarizza, A. et al. Massive activation of immune cells with an intact T cell repertoire in acute human immunodeficiency virus syndrome. J. Infect. Dis. 172,

105–112 (1995). 14. Ma, Y. & Fang, M. Immunosenescence and age-related viral diseases. Sci. China Life Sci. 56, 399–405 (2013). 15. Rossi, D. J. et al. Deficiencies in DNA damage repair limit the function of haematopoietic stem cells with age. Nature 447, 725–729 (2007). 16. Zanni, F. et al. Marked increase with age of type 1 cytokines within memory and effector/cytotoxic CD8+ T cells in humans: a contribution to understand the

relationship between inflammation and immunosenescence. Exp. Gerontol. 38, 981–987 (2003). 17. Salam, N. et al. T cell ageing: effects of age on development, survival & function. Indian J. Med. Res. 138, 595–608 (2013). 18. Keating, S. M., Jacobs, E. S. & Norris, P. J. Soluble mediators of inflammation in HIV and their implications for therapeutics and vaccine development.

Cytokine Growth Factor Rev. 23, 193–206 (2012). 19. Freiberg, M. S. et al. D-Dimer Levels before HIV Seroconversion Remain Elevated Even after Viral Suppression and Are Associated with an Increased Risk

of Non-AIDS Events. PLOS ONE 11, e0152588 (2016). 20. Kamat, A. et al. A plasma biomarker signature of immune activation in HIV patients on antiretroviral therapy. PloS One 7, e30881 (2012). 21. Neuhaus, J. et al. Markers of inflammation, coagulation, and renal function are elevated in adults with HIV infection. J. Infect. Dis. 201, 1788–1795 (2010). 22. Naeger, D. M. et al. Cytomegalovirus-specific T cells persist at very high levels during long-term antiretroviral treatment of HIV disease. PloS One 5, e8886

(2010). 23. Schacker, T. W. et al. Collagen deposition in HIV-1 infected lymphatic tissues and T cell homeostasis. J. Clin. Invest. 110, 1133–1139 (2002).


22

24. Dinh, D. M. et al. Intestinal Microbiota, Microbial Translocation, and Systemic Inflammation in Chronic HIV Infection. J. Infect. Dis. 211, 19–27 (2015). 25. Lorenzo-Redondo, R. et al. Persistent HIV-1 replication maintains the tissue reservoir during therapy. Nature 530, 51–56 (2016). 26. Martinez-Picado, J. & Deeks, S. G. Persistent HIV-1 replication during antiretroviral therapy. Curr. Opin. HIV AIDS 11, 417 (2016). 27. Dampier, W. et al. HIV-1 Genetic Variation Resulting in the Development of New Quasispecies Continues to Be Encountered in the Peripheral Blood of Well-

Suppressed Patients. PLOS ONE 11, e0155382 (2016). 28. Angelovich, T. A. et al. Viremic and Virologically Suppressed HIV Infection Increases Age-Related Changes to Monocyte Activation Equivalent to 12 and 4

Years of Aging, Respectively. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 1999 69, 11–17 (2015). 29. Valcour, V. G., Shikuma, C. M., Watters, M. R. & Sacktor, N. C. Cognitive impairment in older HIV-1-seropositive individuals: prevalence and potential

mechanisms. AIDS Lond. Engl. 18 Suppl 1, S79–86 (2004). 30. Wendelken, L. A. & Valcour, V. Impact of HIV and aging on neuropsychological function. J. Neurovirol. 18, 256–263 (2012). 31. Hunt, P. W. HIV and aging: emerging research issues. Curr. Opin. HIV AIDS 9, 302–308 (2014). 32. Valcour, V., Sithinamsuwan, P., Letendre, S. & Ances, B. Pathogenesis of HIV in the central nervous system. Curr. HIV/AIDS Rep. 8, 54–61 (2011). 33. Heaton, R. K. et al. Neurocognitive change in the era of HIV combination antiretroviral therapy: the longitudinal CHARTER study. Clin. Infect. Dis. Off. Publ.

Infect. Dis. Soc. Am. 60, 473–480 (2015). 34. Cysique, L. A. et al. Normative data and validation of a regression based summary score for assessing meaningful neuropsychological change. J. Clin. Exp.

Neuropsychol. 33, 505–522 (2011). 35. Antinori, A. et al. Updated research nosology for HIV-associated neurocognitive disorders. Neurology 69, 1789–1799 (2007). 36. Sacktor, N. et al. HIV-associated neurologic disease incidence changes:: Multicenter AIDS Cohort Study, 1990-1998. Neurology 56, 257–260 (2001). 37. Gisslén, M., Price, R. W. & Nilsson, S. The definition of HIV-associated neurocognitive disorders: are we overestimating the real prevalence? BMC Infect.

Dis. 11, 356 (2011). 38. Grant, I. et al. Asymptomatic HIV-associated neurocognitive impairment increases risk for symptomatic decline. Neurology 82, 2055–2062 (2014). 39. Gorman, A. A., Foley, J. M., Ettenhofer, M. L., Hinkin, C. H. & van Gorp, W. G. Functional consequences of HIV-associated neuropsychological impairment.

Neuropsychol. Rev. 19, 186–203 (2009). 40. Wilkie, F. L. et al. Mild cognitive impairment and risk of mortality in HIV-1 infection. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 10, 125–132 (1998). 41. Albert, S. M. et al. Neuropsychologic impairment in early HIV infection. A risk factor for work disability. Arch. Neurol. 52, 525–530 (1995). 42. Marcotte, T. D. et al. The impact of HIV-related neuropsychological dysfunction on driving behavior. The HNRC Group. J. Int. Neuropsychol. Soc. JINS 5,

579–592 (1999). 43. Hinkin, C. H. et al. Medication adherence among HIV+ adults: effects of cognitive dysfunction and regimen complexity. Neurology 59, 1944–1950 (2002). 44. Lescure, F.-X. et al. Incidence and impact on mortality of severe neurocognitive disorders in persons with and without HIV infection: a Danish nationwide

cohort study. Clin. Infect. Dis. Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am. 52, 235–243 (2011). 45. Lu, G. M., Brew, B. J., Siefried, K. J., Draper, B. & Cysique, L. A. Is the HIV Dementia Scale a Reliable Tool for Assessing HIV-related Neurocognitive

Decline? J. AIDS Clin. Res. 1–7 (2013). doi:10.4172/2155-6113.1000269 46. Strauss, E., Sherman, E. M. S. & Spreen, O. A Compendium of Neuropsychological Tests: Administration, Norms, and Commentary. (Oxford University

Press, 2006). 47. Heaton, R. K. et al. The impact of HIV-associated neuropsychological impairment on everyday functioning. J. Int. Neuropsychol. Soc. JINS 10, 317–331

(2004). 48. An, S. F., Groves, M., Gray, F. & Scaravilli, F. Early entry and widespread cellular involvement of HIV-1 DNA in brains of HIV-1 positive asymptomatic

individuals. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 58, 1156–1162 (1999). 49. Zink, M. C. & Clements, J. E. The two faces of HIV infection of cerebrospinal fluid: Response. Trends Microbiol. 8, 390–391 (2000). 50. Grovit-Ferbas, K. & Harris-White, M. E. Thinking about HIV: the intersection of virus, neuroinflammation and cognitive dysfunction. Immunol. Res. 48, 40–58

(2010). 51. Chaudhuri, A., Yang, B., Gendelman, H. E., Persidsky, Y. & Kanmogne, G. D. STAT1 signaling modulates HIV-1-induced inflammatory responses and

leukocyte transmigration across the blood-brain barrier. Blood 111, 2062–2072 (2008). 52. Kanmogne, G. D. et al. HIV-1 gp120 compromises blood-brain barrier integrity and enhances monocyte migration across blood-brain barrier: implication for

viral neuropathogenesis. J. Cereb. Blood Flow Metab. Off. J. Int. Soc. Cereb. Blood Flow Metab. 27, 123–134 (2007). 53. González-Scarano, F. & Martín-García, J. The neuropathogenesis of AIDS. Nat. Rev. Immunol. 5, 69–81 (2005). 54. Eisele, E. & Siliciano, R. F. Redefining the viral reservoirs that prevent HIV-1 eradication. Immunity 37, 377–388 (2012). 55. Fois, A. F. & Brew, B. J. The Potential of the CNS as a Reservoir for HIV-1 Infection: Implications for HIV Eradication. Curr. HIV/AIDS Rep. 12, 299–303

(2015). 56. Hayashi, K. et al. HIV-TAT protein upregulates expression of multidrug resistance protein 1 in the blood-brain barrier. J. Cereb. Blood Flow Metab. Off. J. Int.

Soc. Cereb. Blood Flow Metab. 26, 1052–1065 (2006). 57. Ronaldson, P. T. & Bendayan, R. HIV-1 viral envelope glycoprotein gp120 triggers an inflammatory response in cultured rat astrocytes and regulates the

functional expression of P-glycoprotein. Mol. Pharmacol. 70, 1087–1098 (2006). 58. Simioni, S. et al. Cognitive dysfunction in HIV patients despite long-standing suppression of viremia. AIDS Lond. Engl. 24, 1243–1250 (2010). 59. Norgren, N., Rosengren, L. & Stigbrand, T. Elevated neurofilament levels in neurological diseases. Brain Res. 987, 25–31 (2003). 60. Perrella, O., Finelli, L. & Carrieri, P. B. The role of cytokines in AIDS-dementia complex. Acta Neurol. (Napoli) 14, 342–344 (1992). 61. Sevigny, J. J. et al. Evaluation of HIV RNA and markers of immune activation as predictors of HIV-associated dementia. Neurology 63, 2084–2090 (2004). 62. Mehla, R., Bivalkar-Mehla, S., Nagarkatti, M. & Chauhan, A. Programming of neurotoxic cofactor CXCL-10 in HIV-1-associated dementia: abrogation of

CXCL-10-induced neuro-glial toxicity in vitro by PKC activator. J. Neuroinflammation 9, 239 (2012). 63. Williams, R. et al. Pro-inflammatory cytokines and HIV-1 synergistically enhance CXCL10 expression in human astrocytes. Glia 57, 734–743 (2009). 64. Kamat, A. et al. Monocyte activation markers in cerebrospinal fluid associated with impaired neurocognitive testing in advanced HIV infection. J. Acquir.

Immune Defic. Syndr. 1999 60, 234–243 (2012). 65. Lyons, J. L. et al. Plasma sCD14 is a biomarker associated with impaired neurocognitive test performance in attention and learning domains in HIV infection.

J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 1999 57, 371–379 (2011). 66. Schrier, R. D. et al. Cerebrospinal fluid (CSF) CD8+ T-cells that express interferon-gamma contribute to HIV associated neurocognitive disorders (HAND).

PloS One 10, e0116526 (2015). 67. Van Sighem, A. I. et al. Life expectancy of recently diagnosed asymptomatic HIV-infected patients approaches that of uninfected individuals. AIDS Lond.

Engl. 24, 1527–1535 (2010). 68. McArthur, J. C., Brew, B. J. & Nath, A. Neurological complications of HIV infection. Lancet Neurol. 4, 543–555 (2005). 69. Heaton, R. K. et al. HIV-associated neurocognitive disorders persist in the era of potent antiretroviral therapy: CHARTER Study. Neurology 75, 2087–2096

(2010). 70. Heaton, R. K. et al. The HNRC 500--neuropsychology of HIV infection at different disease stages. HIV Neurobehavioral Research Center. J. Int.

Neuropsychol. Soc. JINS 1, 231–251 (1995). 71. Heaton, R. K. et al. HIV-associated neurocognitive disorders before and during the era of combination antiretroviral therapy: differences in rates, nature, and

predictors. J. Neurovirol. 17, 3–16 (2011). 72. Saylor, D. et al. HIV-associated neurocognitive disorder - pathogenesis and prospects for treatment. Nat. Rev. Neurol. 12, 309 (2016).


23

73. Cysique, L. A., Maruff, P. & Brew, B. J. Prevalence and pattern of neuropsychological impairment in human immunodeficiency virus-infected/acquired immunodeficiency syndrome (HIV/AIDS) patients across pre- and post-highly active antiretroviral therapy eras: a combined study of two cohorts. J. Neurovirol. 10, 350–357 (2004).

74. Nabha, L., Duong, L. & Timpone, J. HIV-associated neurocognitive disorders: perspective on management strategies. Drugs 73, 893–905 (2013). 75. Letendre, S. et al. Validation of the CNS Penetration-Effectiveness rank for quantifying antiretroviral penetration into the central nervous system. Arch.

Neurol. 65, 65–70 (2008). 76. Haggerty, S. & Stevenson, M. Predominance of Distinct Viral Genotypes in Brain and Lymph Node Compartments of HIV-1-Infected Individuals. Viral

Immunol. 4, 123–131 (1991). 77. Zárate, S., Pond, S. L. K., Shapshak, P. & Frost, S. D. W. Comparative Study of Methods for Detecting Sequence Compartmentalization in Human

Immunodeficiency Virus Type 1. J. Virol. 81, 6643–6651 (2007). 78. Karris, M. A. & Smith, D. M. Tissue-specific HIV-1 infection: why it matters. Future Virol. 6, 869–882 (2011). 79. Vissers, M., Stelma, F. F. & Koopmans, P. P. Could differential virological characteristics account for ongoing viral replication and insidious damage of the

brain during HIV 1 infection of the central nervous system? J. Clin. Virol. Off. Publ. Pan Am. Soc. Clin. Virol. 49, 231–238 (2010). 80. Smit, T. K. et al. Independent evolution of human immunodeficiency virus (HIV) drug resistance mutations in diverse areas of the brain in HIV-infected

patients, with and without dementia, on antiretroviral treatment. J. Virol. 78, 10133–10148 (2004). 81. Wong, J. K. et al. In vivo compartmentalization of human immunodeficiency virus: evidence from the examination of pol sequences from autopsy tissues. J.

Virol. 71, 2059–2071 (1997). 82. Englund, J. A. et al. Clinical and laboratory characteristics of a large cohort of symptomatic, human immunodeficiency virus-infected infants and children.

AIDS Clinical Trials Group Protocol 152 Study Team. Pediatr. Infect. Dis. J. 15, 1025–1036 (1996). 83. Foster, C. J. et al. Neurodevelopmental outcomes in children with HIV infection under 3 years of age. Dev. Med. Child Neurol. 48, 677–682 (2006). 84. Lobato, M. N., Caldwell, M. B., Ng, P. & Oxtoby, M. J. Encephalopathy in children with perinatally acquired human immunodeficiency virus infection. J.

Pediatr. 126, 710–715 (1995). 85. Langerak, N. G. et al. Spastic diplegia in children with HIV encephalopathy: first description of gait and physical status. Dev. Med. Child Neurol. 56, 686–694

(2014). 86. Pratt, R. D. et al. Virologic markers of human immunodeficiency virus type 1 in cerebrospinal fluid of infected children. J. Infect. Dis. 174, 288–293 (1996). 87. Doaré, K. L., Bland, R. & Newell, M.-L. Neurodevelopment in Children Born to HIV-Infected Mothers by Infection and Treatment Status. Pediatrics 130,

e1326–e1344 (2012). 88. Abubakar, A., Van Baar, A., Van de Vijver, F. J. R., Holding, P. & Newton, C. R. J. C. Paediatric HIV and neurodevelopment in sub-Saharan Africa: a

systematic review. Trop. Med. Int. Health 13, 880–887 (2008). 89. Lederman, M. M., Funderburg, N. T., Sekaly, R. P., Klatt, N. R. & Hunt, P. W. Residual immune dysregulation syndrome in treated HIV infection. Adv.

Immunol. 119, 51–83 (2013). 90. Justice, A. & Falutz, J. Aging and HIV: an evolving understanding. Curr. Opin. HIV AIDS 9, 291–293 (2014). 91. Pathai, S., Bajillan, H., Landay, A. L. & High, K. P. Is HIV a model of accelerated or accentuated aging? J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 69, 833–842

(2014). 92. Addo, M. M. & Altfeld, M. Sex-based differences in HIV type 1 pathogenesis. J. Infect. Dis. 209 Suppl 3, S86–92 (2014). 93. Dou, Z. et al. Gender difference in 2-year mortality and immunological response to ART in an HIV-infected Chinese population, 2006-2008. PloS One 6,

e22707 (2011). 94. Nicastri, E. et al. Sex issues in HIV-1-infected persons during highly active antiretroviral therapy: a systematic review. J. Antimicrob. Chemother. 60, 724–732

(2007). 95. Troncoso, F. T. & Conterno, L. de O. Prevalence of neurocognitive disorders and depression in a Brazilian HIV population. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 48,

390–398 (2015). 96. Morlat, P. et al. Women and HIV infection: a cohort study of 483 HIV-infected women in Bordeaux, France, 1985-1991. The Groupe d’Epidémiologie Clinique

du SIDA en Aquitaine. AIDS Lond. Engl. 6, 1187–1193 (1992). 97. Robertson, K., Fiscus, S., Wilkins, J., van der Horst, C. & Hall, C. Viral Load and Neuropsychological Functioning in HIV Seropositive Individuals:A

Preliminary Descriptive Study. J. Neuro-AIDS 1, 7–15 (1996). 98. Richardson, J. L. et al. Neuropsychological functioning in a cohort of HIV infected women: importance of antiretroviral therapy. J. Int. Neuropsychol. Soc.

JINS 8, 781–793 (2002). 99. Stern, R. A. et al. Neurobehavioral functioning in asymptomatic HIV-1 infected women. J. Int. Neuropsychol. Soc. JINS 4, 172–178 (1998). 100. Bouwman, F. H. et al. Variable progression of HIV-associated dementia. Neurology 50, 1814–1820 (1998). 101. Basso, M. R. & Bornstein, R. A. Neurobehavioural consequences of substance abuse and HIV infection. J. Psychopharmacol. Oxf. Engl. 14, 228–237 (2000). 102. Farinpour, R. et al. Psychosocial risk factors of HIV morbidity and mortality: findings from the Multicenter AIDS Cohort Study (MACS). J. Clin. Exp.

Neuropsychol. 25, 654–670 (2003). 103. Wiley, C. A., Schrier, R. D., Nelson, J. A., Lampert, P. W. & Oldstone, M. B. Cellular localization of human immunodeficiency virus infection within the brains

of acquired immune deficiency syndrome patients. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 83, 7089–7093 (1986). 104. Grant, I. et al. Evidence for early central nervous system involvement in the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and other human

immunodeficiency virus (HIV) infections. Studies with neuropsychologic testing and magnetic resonance imaging. Ann. Intern. Med. 107, 828–836 (1987). 105. Cysique, L. A. et al. HIV-associated neurocognitive disorder in Australia: a case of a high-functioning and optimally treated cohort and implications for

international neuroHIV research. J. Neurovirol. 20, 258–268 (2014). 106. Gott, C., Gates, T., Dermody, N., Brew, B. J. & Cysique, L. A. Cognitive change trajectories in virally suppressed HIV-infected individuals indicate high

prevalence of disease activity. PloS One 12, e0171887 (2017). 107. Cinque, P. et al. Elevated cerebrospinal fluid levels of monocyte chemotactic protein-1 correlate with HIV-1 encephalitis and local viral replication. AIDS Lond.

Engl. 12, 1327–1332 (1998). 108. Burdo, T. H. et al. Elevated sCD163 in plasma but not cerebrospinal fluid is a marker of neurocognitive impairment in HIV infection. AIDS Lond. Engl. 27,

1387–1395 (2013). 109. Gelman, B. B. et al. Neurovirological correlation with HIV-associated neurocognitive disorders and encephalitis in a HAART-era cohort. J. Acquir. Immune

Defic. Syndr. 1999 62, 487–495 (2013). 110. Ene, L. et al. Neurocognitive functioning in a Romanian cohort of young adults with parenterally-acquired HIV-infection during childhood. J. Neurovirol.

(2014). doi:10.1007/s13365-014-0275-1 111. Dore, G. J. et al. Changes to Aids dementia complex in the era of highly active antiretroviral therapy. Aids 13, 1249–1253 (1999). 112. Harrington, P. R. et al. Cross-sectional characterization of Hiv-1 env compartmentalization in cerebrospinal fluid over the full disease course. Aids 23, 907–

915 (2009). 113. Ariën, K. K., Vanham, G. & Arts, E. J. Is HIV-1 evolving to a less virulent form in humans? Nat. Rev. Microbiol. 5, 141–151 (2007). 114. Abbott, N. J. Glia and the blood—brain barrier. Nature 325, 195 (1987). 115. Ciccarelli, N. et al. Revised central nervous system neuropenetration-effectiveness score is associated with cognitive disorders in HIV-infected patients with

controlled plasma viraemia. Antivir. Ther. 18, 153–160 (2013).


24

116. Cusini, A. et al. Higher CNS penetration-effectiveness of long-term combination antiretroviral therapy is associated with better HIV-1 viral suppression in cerebrospinal fluid. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 1999 62, 28–35 (2013).

117. Patel, K. et al. Patel K, Ming X, Williams PL, Robertson KR, Oleske JM, Seage GR 3rd, International Maternal Pediatric Adolescent AIDS Clinical Trials 219/219C Study Team. Impact of HAART and CNS-penetrating antiretroviral regimens on HIV encephalopathy among perinatally infected children and adolescents. AIDS Lond. Engl. 23, 1893–901 (2009).

118. Almeida, S. M. de. Cerebrospinal fluid analysis in the HIV infection and compartmentalization of HIV in the central nervous system. Arq. Neuropsiquiatr. 73, 624–629 (2015).

119. Rotta, I. et al. Cerebrospinal fluid can be used for HIV genotyping when it fails in blood. Arq. Neuropsiquiatr. 72, 506–509 (2014). 120. Letendre, S. L., Fitzsimons, C. A. & Ellis, R. J. Correlates of CSF viral loads in 1,221 volunteers of the CHARTER Cohort. (2010). 121. Smurzynski, M. et al. Effects of central nervous system antiretroviral penetration on cognitive functioning in the ALLRT cohort. AIDS Lond. Engl. 25, 357–365

(2011). 122. Tozzi, V. et al. Changes in cognition during antiretroviral therapy: comparison of 2 different ranking systems to measure antiretroviral drug efficacy on HIV-

associated neurocognitive disorders. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 1999 52, 56–63 (2009). 123. Bogoch, I. I., Davis, B. T. & Venna, N. Reversible dementia in a patient with central nervous system escape of human immunodeficiency virus. J. Infect. 63,

236–239 (2011). 124. Brew, B. J. & Letendre, S. L. Biomarkers of HIV related central nervous system disease. Int. Rev. Psychiatry Abingdon Engl. 20, 73–88 (2008). 125. Staprans, S. et al. Time course of cerebrospinal fluid responses to antiretroviral therapy: evidence for variable compartmentalization of infection. AIDS Lond.

Engl. 13, 1051–1061 (1999). 126. Lambotte, O., Deiva, K. & Tardieu, M. HIV-1 persistence, viral reservoir, and the central nervous system in the HAART era. Brain Pathol. Zurich Switz. 13,

95–103 (2003). 127. Ellis, R. J. et al. Cerebrospinal fluid human immunodeficiency virus type 1 RNA levels are elevated in neurocognitively impaired individuals with acquired

immunodeficiency syndrome. HIV Neurobehavioral Research Center Group. Ann. Neurol. 42, 679–688 (1997). 128. Cysique, L. A. et al. Dynamics of cognitive change in impaired HIV-positive patients initiating antiretroviral therapy. Neurology 73, 342–348 (2009). 129. Letendre, S. L. et al. Enhancing antiretroviral therapy for human immunodeficiency virus cognitive disorders. Ann. Neurol. 56, 416–423 (2004). 130. Nath, A. et al. Evolution of HIV dementia with HIV infection. Int. Rev. Psychiatry Abingdon Engl. 20, 25–31 (2008). 131. Cysique, L. A. & Brew, B. J. Prevalence of non-confounded HIV-associated neurocognitive impairment in the context of plasma HIV RNA suppression. J.

Neurovirol. 17, 176–183 (2011). 132. Seider, T. R. et al. Verbal memory declines more rapidly with age in HIV infected versus uninfected adults. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 36, 356–367 (2014). 133. Harezlak, J. et al. Persistence of HIV-associated cognitive impairment, inflammation, and neuronal injury in era of highly active antiretroviral treatment. AIDS

Lond. Engl. 25, 625–633 (2011). 134. Gongvatana, A. et al. Progressive cerebral injury in the setting of chronic HIV infection and antiretroviral therapy. J. Neurovirol. 19, 209–218 (2013). 135. Cohen, R. A., Seider, T. R. & Navia, B. HIV effects on age-associated neurocognitive dysfunction: premature cognitive aging or neurodegenerative disease?

Alzheimers Res. Ther. 7, 37 (2015). 136. Robertson, K. R. et al. The prevalence and incidence of neurocognitive impairment in the HAART era. AIDS Lond. Engl. 21, 1915–1921 (2007). 137. Brouillette, M.-J. et al. Identifying Neurocognitive Decline at 36 Months among HIV-Positive Participants in the CHARTER Cohort Using Group-Based

Trajectory Analysis. PloS One 11, e0155766 (2016). 138. Valcour, V. et al. Higher frequency of dementia in older HIV-1 individuals: the Hawaii Aging with HIV-1 Cohort. Neurology 63, 822–827 (2004). 139. Bhaskaran, K. et al. Changes in the incidence and predictors of human immunodeficiency virus-associated dementia in the era of highly active antiretroviral

therapy. Ann. Neurol. 63, 213–221 (2008). 140. Brew, B. J., Pemberton, L. & Ray, J. Can the peripheral blood monocyte count be used as a marker of CSF resistance to antiretroviral drugs? J. Neurovirol.

10 Suppl 1, 38–43 (2004). 141. Ellis, R. J. et al. CD4 nadir is a predictor of HIV neurocognitive impairment in the era of combination antiretroviral therapy. AIDS Lond. Engl. 25, 1747–1751

(2011). 142. Ellis, R. J. et al. Progression to neuropsychological impairment in human immunodeficiency virus infection predicted by elevated cerebrospinal fluid levels of

human immunodeficiency virus RNA. Arch. Neurol. 59, 923–928 (2002). 143. Langford, D. et al. Relationship of antiretroviral treatment to postmortem brain tissue viral load in human immunodeficiency virus-infected patients. J.

Neurovirol. 12, 100–107 (2006). 144. Appay, V., Almeida, J. R., Sauce, D., Autran, B. & Papagno, L. Accelerated immune senescence and HIV-1 infection. Exp. Gerontol. 42, 432–437 (2007). 145. Pinti, M. et al. T cell homeostasis in centenarians: from the thymus to the periphery. Curr. Pharm. Des. 16, 597–603 (2010). 146. Nasi, M. et al. Thymic output and functionality of the IL-7/IL-7 receptor system in centenarians: implications for the neolymphogenesis at the limit of human

life. Aging Cell 5, 167–175 (2006). 147. De Biasi, S., Nasi, M. & Gibellini, L. Infection and the ageing of the immune system : facts, similarities and perspectives. J Exp Clin Med 3:8 (2011). 148. Khoury, M. N., Tan, C. S., Peaslee, M. & Koralnik, I. J. CSF viral escape in a patient with HIV-associated neurocognitive disorder. J. Neurovirol. 19, 402–405

(2013). 149. Campbell, T. A review of the psychological effects of vertically acquired HIV infection in infants and children. Br. J. Health Psychol. 2, 1–13 (1997). 150. Govender, R., Eley, B., Walker, K., Petersen, R. & Wilmshurst, J. M. Neurologic and neurobehavioral sequelae in children with human immunodeficiency

virus (HIV-1) infection. J. Child Neurol. 26, 1355–1364 (2011). 151. Caldwell, M. B., Oxtoby, M. J., Simonds, R. J., Lou Lindegren, M. & Rogers, M. F. 1994 Revised Classification System for Human Immunodeficiency Virus

Infection in Children Less Than 13 Years of Age. Morb. Mortal. Wkly. Rep. Recomm. Rep. 43, iii–10 (1994). 152. Torres, A. et al. [Gender differences in cognitive functions and influence of sex hormones]. Actas Esp. Psiquiatr. 34, 408–415 (2006). 153. Ruff, R. M. & Parker, S. B. Gender- and Age-Specific Changes in Motor Speed and Eye-Hand Coordination in Adults: Normative Values for the Finger

Tapping and Grooved Pegboard Tests. Percept. Mot. Skills 76, 1219–1230 (1993). 154. Schmidt, S. L., Oliveira, R. M., Rocha, F. R. & Abreu-Villaca, Y. Influences of Handedness and Gender on the Grooved Pegboard Test. Brain Cogn. 44, 445–

454 (2000). 155. Bryden, P. J. & Roy, E. A. Preferential reaching across regions of hemispace in adults and children. Dev. Psychobiol. 48, 121–132 (2006). 156. Hestad, K. A. et al. Sex differences in neuropsychological performance as an effect of human immunodeficiency virus infection: a pilot study in Zambia,

Africa. J. Nerv. Ment. Dis. 200, 336–342 (2012). 157. Kabuba, N., Menon, J. A., Franklin, D. R., Heaton, R. K. & Hestad, K. A. HIV- and AIDS-associated neurocognitive functioning in Zambia - a perspective

based on differences between the genders. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 12, 2021–2028 (2016). 158. Royal, W. et al. Associations between Cognition, Gender and Monocyte Activation among HIV Infected Individuals in Nigeria. PloS One 11, e0147182 (2016). 159. Bacon, M. C. et al. The Women’s Interagency HIV Study: an observational cohort brings clinical sciences to the bench. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 12, 1013–

1019 (2005). 160. Holguin, A. et al. HIV-1 effects on neuropsychological performance in a resource-limited country, Zambia. AIDS Behav. 15, 1895–1901 (2011). 161. Manly, J. J. et al. Relationship of ethnicity, age, education, and reading level to speed and executive function among HIV+ and HIV- women: the Women’s

Interagency HIV Study (WIHS) Neurocognitive Substudy. J. Clin. Exp. Neuropsychol. 33, 853–863 (2011). 162. Maki, P. M. et al. Cognitive function in women with HIV: findings from the Women’s Interagency HIV Study. Neurology 84, 231–240 (2015).


25

163. Hagen, S. & Altfeld, M. The X awakens: multifactorial ramifications of sex-specific differences in HIV-1 infection. J. Virus Erad. 2, 78–81 (2016). 164. Faílde-Garrido, J. M., Alvarez, M. R. & Simón-López, M. A. Neuropsychological impairment and gender differences in HIV-1 infection. Psychiatry Clin.

Neurosci. 62, 494–502 (2008). 165. Maki, P. M. et al. Impairments in memory and hippocampal function in HIV-positive vs HIV-negative women: a preliminary study. Neurology 72, 1661–1668

(2009). 166. Robertson, K. R. et al. No gender differences in the progression of nervous system disease in HIV infection. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 1999 36, 817–

822 (2004). 167. Maki, P. M. & Martin-Thormeyer, E. HIV, Cognition and Women. Neuropsychol. Rev. 19, 204–214 (2009). 168. Durvasula, R. S., Miller, E. N., Myers, H. F. & Wyatt, G. E. Predictors of neuropsychological performance in HIV positive women. J. Clin. Exp. Neuropsychol.

23, 149–163 (2001). 169. Selnes, O. A. et al. HIV infection and cognition in intravenous drug users: long-term follow-up. Neurology 48, 223–230 (1997). 170. Sacktor, N. C. et al. Combination antiretroviral therapy improves psychomotor speed performance in HIV-seropositive homosexual men. Multicenter AIDS

Cohort Study (MACS). Neurology 52, 1640–1647 (1999). 171. Ashendorf, L., Vanderslice-Barr, J. L. & McCaffrey, R. J. Motor tests and cognition in healthy older adults. Appl. Neuropsychol. 16, 171–176 (2009). 172. Lezak MD, H. D., Bigler ED, Tranel D. Neuropsychological Assessment. (Oxford University Press, 2012). 173. Haaland, K. Y. & Delaney, H. D. Motor deficits after left or right hemisphere damage due to stroke or tumor. Neuropsychologia 19, 17–27 (1981). 174. Hestad, K. et al. Regional brain atrophy in HIV-1 infection: association with specific neuropsychological test performance. Acta Neurol. Scand. 88, 112–118

(1993). 175. Sacktor, N. et al. Antiretroviral therapy improves cognitive impairment in HIV+ individuals in sub-Saharan Africa. Neurology 67, 311–314 (2006). 176. Peters, M. & Campagnaro, P. Do women really excel over men in manual dexterity? J. Exp. Psychol. Hum. Percept. Perform. 22, 1107–1112 (1996). 177. Kilshaw, D. & Annett, M. Right- and left-hand skill I: Effects of age, sex and hand preference showing superior skill in left-handers. Br. J. Psychol. 74, 253–

268 (1983). 178. Sivagnanasunderam, M. et al. Handedness throughout the lifespan: cross-sectional view on sex differences as asymmetries change. Front. Psychol. 5,

(2015). 179. Peters, M., Servos, P., & Day, R. Marked sex differences on a fine motor skill task disappear when finger size is used as covariate. Journal of Applied

Psychology, 75(1), 87-90 180. Franc, D. T. et al. High connectivity between reduced cortical thickness and disrupted white matter tracts in long-standing type 1 diabetes. Diabetes 60, 315–

319 (2011). 181. Kodl, C. T. et al. Diffusion tensor imaging identifies deficits in white matter microstructure in subjects with type 1 diabetes that correlate with reduced

neurocognitive function. Diabetes 57, 3083–3089 (2008). 182. Miall, R. C. & Christensen, L. O. D. The effect of rTMS over the cerebellum in normal human volunteers on peg-board movement performance. Neurosci.

Lett. 371, 185–189 (2004). 183. Otten, M. L. et al. Motor deficits correlate with resting state motor network connectivity in patients with brain tumours. Brain J. Neurol. 135, 1017–1026

(2012). 184. Donahue, J. E. et al. Cells containing immunoreactive estrogen receptor-alpha in the human basal forebrain. Brain Res. 856, 142–151 (2000). 185. MacLusky, N. J., Naftolin, F. & Goldman-Rakic, P. S. Estrogen formation and binding in the cerebral cortex of the developing rhesus monkey. Proc. Natl.

Acad. Sci. U. S. A. 83, 513–516 (1986). 186. Lu, Y.-P., Zeng, M., Swaab, D. F., Ravid, R. & Zhou, J.-N. Colocalization and alteration of estrogen receptor-alpha and -beta in the hippocampus in

Alzheimer’s disease. Hum. Pathol. 35, 275–280 (2004). 187. Ishunina, T. A., Fischer, D. F. & Swaab, D. F. Estrogen receptor alpha and its splice variants in the hippocampus in aging and Alzheimer’s disease.

Neurobiol. Aging 28, 1670–1681 (2007). 188. Dluzen, D. E. Neuroprotective effects of estrogen upon the nigrostriatal dopaminergic system. J. Neurocytol. 29, 387–399 (2000). 189. Mozley, L. H., Gur, R. C., Mozley, P. D. & Gur, R. E. Striatal dopamine transporters and cognitive functioning in healthy men and women. Am. J. Psychiatry

158, 1492–1499 (2001). 190. Leng, S. X. & Margolick, J. B. Understanding frailty, aging, and inflammation in HIV infection. Curr. HIV/AIDS Rep. 12, 25–32 (2015). 191. Regidor, D. L. et al. Effect of highly active antiretroviral therapy on biomarkers of B-lymphocyte activation and inflammation. AIDS Lond. Engl. 25, 303–314

(2011). 192. Wada, N. I. et al. The effect of HAART-induced HIV suppression on circulating markers of inflammation and immune activation. AIDS Lond. Engl. 29, 463–

471 (2015). 193. Erlandson, K. M. et al. Association of functional impairment with inflammation and immune activation in HIV type 1-infected adults receiving effective

antiretroviral therapy. J. Infect. Dis. 208, 249–259 (2013). 194. So-Armah, K. A. et al. Do Biomarkers of Inflammation, Monocyte Activation, and Altered Coagulation Explain Excess Mortality Between HIV Infected and

Uninfected People? J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 1999 72, 206–213 (2016). 195. Nixon, D. E. & Landay, A. L. Biomarkers of immune dysfunction in HIV. Curr. Opin. HIV AIDS 5, 498–503 (2010). 196. Borges, Á. H. et al. Factors Associated With Plasma IL-6 Levels During HIV Infection. J. Infect. Dis. 212, 585–595 (2015). 197. Nordell, A. D. et al. Severity of Cardiovascular Disease Outcomes Among Patients With HIV Is Related to Markers of Inflammation and Coagulation. J. Am.

Heart Assoc. 3, e000844 (2014). 198. Leng, S. X. et al. IL-6-independent association of elevated serum neopterin levels with prevalent frailty in community-dwelling older adults. Age Ageing 40,

475–481 (2011). 199. Shaw, A. C., Goldstein, D. R. & Montgomery, R. R. Age-dependent dysregulation of innate immunity. Nat. Rev. Immunol. 13, 875–887 (2013). 200. Salvioli, S. et al. Inflamm-aging, cytokines and aging: state of the art, new hypotheses on the role of mitochondria and new perspectives from systems

biology. Curr. Pharm. Des. 12, 3161–3171 (2006). 201. Franceschi, C. et al. The network and the remodeling theories of aging: historical background and new perspectives. Exp. Gerontol. 35, 879–896 (2000). 202. Giulian, D., Vaca, K. & Noonan, C. A. Secretion of neurotoxins by mononuclear phagocytes infected with HIV-1. Science 250, 1593–1596 (1990). 203. Brabers, N. a. C. H. & Nottet, H. S. L. M. Role of the pro-inflammatory cytokines TNF-alpha and IL-1beta in HIV-associated dementia. Eur. J. Clin. Invest. 36,

447–458 (2006). 204. Walsh, J. G. et al. Rapid inflammasome activation in microglia contributes to brain disease in HIV/AIDS. Retrovirology 11, 35 (2014). 205. Wesselingh, S. L. et al. Cellular localization of tumor necrosis factor mRNA in neurological tissue from HIV-infected patients by combined reverse

transcriptase/polymerase chain reaction in situ hybridization and immunohistochemistry. J. Neuroimmunol. 74, 1–8 (1997). 206. Huang, Y. et al. Glutaminase dysregulation in HIV-1-infected human microglia mediates neurotoxicity: relevant to HIV-1-associated neurocognitive disorders.

J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. 31, 15195–15204 (2011). 207. Guillemin, G. J., Kerr, S. J. & Brew, B. J. Involvement of quinolinic acid in AIDS dementia complex. Neurotox. Res. 7, 103–123 (2005). 208. Hong, S. & Banks, W. A. Role of the immune system in HIV-associated neuroinflammation and neurocognitive implications. Brain. Behav. Immun. 45, 1–12

(2015). 209. Sanders, V. J. et al. Chemokines and receptors in HIV encephalitis. AIDS Lond. Engl. 12, 1021–1026 (1998). 210. Sanders, V. J. et al. Chemokines and receptors in HIV encephalitis. AIDS Lond. Engl. 12, 1021–1026 (1998).


26

211. Mehla, R., Guha, D., Velp & Ayyavoo, I. Chemokine Deregulation in HIV Infection: Role of Interferon Gamma Induced Th1-Chemokine Signaling. J. Clin. Cell. Immunol. (2012). doi:10.4172/2155-9899.S7-004

212. Juompan, L. Y. et al. Analysis of the immune responses in chimpanzees infected with HIV type 1 isolates. AIDS Res. Hum. Retroviruses 24, 573–586 (2008). 213. Yuan, L. et al. The relationship of CSF and plasma cytokine levels in HIV infected patients with neurocognitive impairment. BioMed Res. Int. 2015, 506872

(2015). 214. Burlacu, R. et al. Sex-based differences in neurocognitive functioning in HIV-infected young adults. AIDS Lond. Engl. 32, 217–225 (2018). 215. Krebs, S. J. et al. Sex differences in soluble markers vary before and after the initiation of antiretroviral therapy in chronically HIV-infected individuals. AIDS

Lond. Engl. 30, 1533–1542 (2016). 216. Owen, R. E. et al. HIV+ elite controllers have low HIV-specific T cell activation yet maintain strong, polyfunctional T cell responses. AIDS Lond. Engl. 24,

1095–1105 (2010). 217. Keating, S. M. et al. The effect of HIV infection and HAART on inflammatory biomarkers in a population-based cohort of women. AIDS Lond. Engl. 25, 1823–

1832 (2011). 218. Buonaguro, L., Buonaguro, F. M., Giraldo, G. & Ensoli, B. The human immunodeficiency virus type 1 Tat protein transactivates tumor necrosis factor beta

gene expression through a TAR-like structure. J. Virol. 68, 2677–2682 (1994). 219. Scala, G. et al. The expression of the interleukin 6 gene is induced by the human immunodeficiency virus 1 TAT protein. J. Exp. Med. 179, 961–971 (1994). 220. Gruol, D. L. & Nelson, T. E. Physiological and pathological roles of interleukin-6 in the central nervous system. Mol. Neurobiol. 15, 307–339 (1997). 221. Piazza, O. et al. S100B induces the release of pro-inflammatory cytokines in alveolar type I-like cells. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 26, 383–391 (2013). 222. Sevigny, J. J. et al. An evaluation of neurocognitive status and markers of immune activation as predictors of time to death in advanced HIV infection. Arch.

Neurol. 64, 97–102 (2007). 223. Lake, J. E. et al. Adiponectin and interleukin-6, but not adipose tissue, are associated with worse neurocognitive function in HIV-infected men. Antivir. Ther.

20, 235–244 (2015). 224. Airoldi, M. et al. Neurocognitive Impairment in HIV-Infected Naïve Patients with Advanced Disease: The Role of Virus and Intrathecal Immune Activation.

Clin. Dev. Immunol. 2012, (2012). 225. Infection with HIV is associated with elevated IL-6 levels and production. - PubMed - NCBI. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2295799.

(Accessed: 2nd October 2017) 226. Birx, D. L. et al. Induction of interleukin-6 during human immunodeficiency virus infection. Blood 76, 2303–2310 (1990). 227. Nolting, T. et al. Measurement of soluble inflammatory mediators in cerebrospinal fluid of human immunodeficiency virus-positive patients at distinct stages of

infection by solid-phase protein array. J. Neurovirol. 15, 390–400 (2009). 228. Dahl, V. et al. Single-copy assay quantification of HIV-1 RNA in paired cerebrospinal fluid and plasma samples from elite controllers. AIDS Lond. Engl. 27,

1145–1149 (2013). 229. Probasco, J. C. et al. Cerebrospinal fluid in HIV-1 systemic viral controllers: absence of HIV-1 RNA and intrathecal inflammation. AIDS Lond. Engl. 24, 1001–

1005 (2010). 230. Rosenberg, E. S. et al. Immune control of HIV-1 after early treatment of acute infection. Nature 407, 523–526 (2000). 231. Pereyra, F. et al. Persistent low-level viremia in HIV-1 elite controllers and relationship to immunologic parameters. J. Infect. Dis. 200, 984–990 (2009). 232. Dohgu, S., Fleegal-DeMotta, M. A. & Banks, W. A. Lipopolysaccharide-enhanced transcellular transport of HIV-1 across the blood-brain barrier is mediated

by luminal microvessel IL-6 and GM-CSF. J. Neuroinflammation 8, 167 (2011). 233. Brenchley, J. M., Price, D. A. & Douek, D. C. HIV disease: fallout from a mucosal catastrophe? Nat. Immunol. 7, 235–239 (2006). 234. Simmons, R. P. et al. HIV-1 infection induces strong production of IP-10 through TLR7/9-dependent pathways. AIDS Lond. Engl. 27, 2505–2517 (2013). 235. Roberts, L. et al. Plasma cytokine levels during acute HIV-1 infection predict HIV disease progression. AIDS Lond. Engl. 24, 819–831 (2010). 236. Lane, B. R. et al. The C-X-C chemokine IP-10 stimulates HIV-1 replication. Virology 307, 122–134 (2003). 237. Stiksrud, B. et al. Plasma IP-10 Is Increased in Immunological NonResponders and Associated With Activated Regulatory T Cells and Persisting Low CD4

Counts. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 1999 73, 138–148 (2016). 238. Baruch, K. & Schwartz, M. CNS-specific T cells shape brain function via the choroid plexus. Brain. Behav. Immun. 34, 11–16 (2013). 239. Marcotte, T. D. et al. Prediction of incident neurocognitive impairment by plasma HIV RNA and CD4 levels early after HIV seroconversion. Arch. Neurol. 60,

1406–1412 (2003). 240. Sandler, N. G. et al. Plasma levels of soluble CD14 independently predict mortality in HIV infection. J. Infect. Dis. 203, 780–790 (2011). 241. Dezube, B. J. et al. The effect of tenidap on cytokines, acute-phase proteins, and virus load in human immunodeficiency virus (HIV)-infected patients:

correlation between plasma HIV-1 RNA and proinflammatory cytokine levels. J. Infect. Dis. 176, 807–810 (1997). 242. Shive, C. L. et al. HIV-1 is not a major driver of increased plasma IL-6 levels in chronic HIV-1 disease. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 1999 61, 145–152

(2012). 243. Deeks, S. G., Tracy, R. & Douek, D. C. Systemic effects of inflammation on health during chronic HIV infection. Immunity 39, 633–645 (2013). 244. Freund, A., Orjalo, A. V., Desprez, P.-Y. & Campisi, J. Inflammatory networks during cellular senescence: causes and consequences. Trends Mol. Med. 16,

238–246 (2010). 245. Cysique, L. A. et al. HIV, vascular and aging injuries in the brain of clinically stable HIV-infected adults: a (1)H MRS study. PloS One 8, e61738 (2013). 246. Lederman, M. M. & Margolis, L. The lymph node in HIV pathogenesis. Semin. Immunol. 20, 187–195 (2008). 247. Meucci, O., Fatatis, A., Simen, A. A. & Miller, R. J. Expression of CX3CR1 chemokine receptors on neurons and their role in neuronal survival. Proc. Natl.

Acad. Sci. U. S. A. 97, 8075–8080 (2000). 248. Letendre, S. L., Lanier, E. R. & McCutchan, J. A. Cerebrospinal fluid beta chemokine concentrations in neurocognitively impaired individuals infected with

human immunodeficiency virus type 1. J. Infect. Dis. 180, 310–319 (1999). 249. Bezzi, P. et al. CXCR4-activated astrocyte glutamate release via TNFalpha: amplification by microglia triggers neurotoxicity. Nat. Neurosci. 4, 702–710

(2001). 250. Dong, Y. et al. Essential protective role of tumor necrosis factor receptor 2 in neurodegeneration. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 113, 12304–12309 (2016). 251. Carlson, N. G. et al. Inflammatory cytokines IL-1 alpha, IL-1 beta, IL-6, and TNF-alpha impart neuroprotection to an excitotoxin through distinct pathways. J.

Immunol. Baltim. Md 1950 163, 3963–3968 (1999). 252. Probert, L. TNF and its receptors in the CNS: The essential, the desirable and the deleterious effects. Neuroscience 302, 2–22 (2015). 253. Saha, R. N. & Pahan, K. Tumor necrosis factor-alpha at the crossroads of neuronal life and death during HIV-associated dementia. J. Neurochem. 86, 1057–

1071 (2003). 254. Carlson, N. G., Bacchi, A., Rogers, S. W. & Gahring, L. C. Nicotine blocks TNF-alpha-mediated neuroprotection to NMDA by an alpha-bungarotoxin-sensitive

pathway. J. Neurobiol. 35, 29–36 (1998). 255. Bruce, A. J. et al. Altered neuronal and microglial responses to excitotoxic and ischemic brain injury in mice lacking TNF receptors. Nat. Med. 2, 788–794

(1996). 256. Bauer, S., Kerr, B. J. & Patterson, P. H. The neuropoietic cytokine family in development, plasticity, disease and injury. Nat. Rev. Neurosci. 8, 221–232

(2007). 257. Deverman, B. E. & Patterson, P. H. Cytokines and CNS development. Neuron 64, 61–78 (2009). 258. Altman, J. & Das, G. D. Autoradiographic and histological evidence of postnatal hippocampal neurogenesis in rats. J. Comp. Neurol. 124, 319–335 (1965).


27

259. Ali, C. et al. Ischemia-induced interleukin-6 as a potential endogenous neuroprotective cytokine against NMDA receptor-mediated excitotoxicity in the brain. J. Cereb. Blood Flow Metab. Off. J. Int. Soc. Cereb. Blood Flow Metab. 20, 956–966 (2000).

260. Yamashita, T. et al. Blockade of interleukin-6 signaling aggravates ischemic cerebral damage in mice: possible involvement of Stat3 activation in the protection of neurons. J. Neurochem. 94, 459–468 (2005).

261. Akaneya, Y., Takahashi, M. & Hatanaka, H. Interleukin-1 beta enhances survival and interleukin-6 protects against MPP+ neurotoxicity in cultures of fetal rat dopaminergic neurons. Exp. Neurol. 136, 44–52 (1995).

262. Bensadoun, J. C., de Almeida, L. P., Dréano, M., Aebischer, P. & Déglon, N. Neuroprotective effect of interleukin-6 and IL6/IL6R chimera in the quinolinic acid rat model of Huntington’s syndrome. Eur. J. Neurosci. 14, 1753–1761 (2001).

263. Chakrabarty, P. et al. Massive gliosis induced by interleukin-6 suppresses Abeta deposition in vivo: evidence against inflammation as a driving force for amyloid deposition. FASEB J. Off. Publ. Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 24, 548–559 (2010).

264. Erta, M., Quintana, A. & Hidalgo, J. Interleukin-6, a major cytokine in the central nervous system. Int. J. Biol. Sci. 8, 1254–1266 (2012). 265. Weiss, L. et al. Plasma levels of monocyte chemoattractant protein-1 but not those of macrophage inhibitory protein-1alpha and RANTES correlate with virus

load in human immunodeficiency virus infection. J. Infect. Dis. 176, 1621–1624 (1997). 266. Chang, L., Ernst, T., St Hillaire, C. & Conant, K. Antiretroviral treatment alters relationship between MCP-1 and neurometabolites in HIV patients. Antivir.

Ther. 9, 431–440 (2004). 267. Ansari, A. W. et al. Host chemokine (C-C motif) ligand-2 (CCL2) is differentially regulated in HIV type 1 (HIV-1)-infected individuals. Int. Immunol. 18, 1443–

1451 (2006). 268. Conant, K. et al. Induction of monocyte chemoattractant protein-1 in HIV-1 Tat-stimulated astrocytes and elevation in AIDS dementia. Proc. Natl. Acad. Sci.

U. S. A. 95, 3117–3121 (1998). 269. Yang, B., Akhter, S., Chaudhuri, A. & Kanmogne, G. D. HIV-1 gp120 induces cytokine expression, leukocyte adhesion, and transmigration across the blood-

brain barrier: modulatory effects of STAT1 signaling. Microvasc. Res. 77, 212–219 (2009). 270. Matsumoto, T. et al. Elevated serum levels of IL-8 in patients with HIV infection. Clin. Exp. Immunol. 93, 149–151 (1993). 271. Tiraboschi, J. M. et al. Viral and inflammatory markers in cerebrospinal fluid of patients with HIV-1-associated neurocognitive impairment during antiretroviral

treatment switch. HIV Med. 16, 388–392 (2015). 272. Thames, A. D. et al. The role of chemokine C-C motif ligand 2 genotype and cerebrospinal fluid chemokine C-C motif ligand 2 in neurocognition among HIV-

infected patients. AIDS Lond. Engl. 29, 1483–1491 (2015). 273. Yuan, L. et al. Cytokines in CSF correlate with HIV-associated neurocognitive disorders in the post-HAART era in China. J. Neurovirol. 19, 144–149 (2013). 274. Campbell, G. R. & Spector, S. A. CCL2 Increases X4-tropic HIV-1 Entry into Resting CD4+ T Cells. J. Biol. Chem. 283, 30745–30753 (2008). 275. Lamoury, F. M. J. et al. HIV infection is associated with higher levels of monocyte chemoattractant protein-1 and eotaxin among people with recent hepatitis

C virus infection. BMC Infect. Dis. 16, (2016).

Implicațiile infecției cronice cu HIV asupra senescenței precoce - Rezumat Burlacu/Rezumat... ·...

Documents

Transcript of Implicațiile infecției cronice cu HIV asupra senescenței precoce - Rezumat Burlacu/Rezumat... ·...