1

CURS DE FIZIOPATOLOGIE ANUL III MEDICINA GENERALA 2012-2013

Semestrul II

CURS 1

FIZIOPATOLOGIA PRINCIPALELOR TULBURRI ENDOCRINE Cuprins: I. Scurt rapel fiziologic II. Aspecte generale ale alterrii funciei endocrine. III. Clasificarea general a afeciunilor endocrine. IV. Fiziopatologia principalelor afeciuni tiroidiene: hiper- i hipotiroidismul. V. Fiziopatologia principalelor afeciuni suprarenaliene: excesul i deficitul hormonilor suprarenalieni. I. Scurt rapel fiziologic

Sistemul endocrin este implicat n coordonarea i reglarea tuturor aspectelor integrative ale fiziologiei organismului uman, ncepnd cu creterea i diferenierea sexual i continund cu metabolismul i adaptarea la mediu, fiind strns corelat cu activitatea sistemului nervos i a celui imun.

Sistemul endocrin este alctuit din: i) glande endocrine clasice i esuturi non-endocrine capabile de sintez hormonal (ex., esutul cardiac secret peptidele natriuretice), ii) hormoni (de 3 tipuri: peptidic, steroid i aminic), iii) canale de transport hormonal i iv) celule int care prezint receptori hormonali (de 2 tipuri: membranari i intracelulari).

Glandele endocrine clasice sunt: epifiza, hipofiza (integrat n sistemul hipotalamo - hipofizar), tiroida, paratiroidele, suprarenalele, pancreasul (gland mixt endo - exocrin) i gonadele (ovare, testicule).

Hormonii sunt mediatori chimici secretai de celulele endocrine care fie ajung n snge i exercit o aciune la distan (efect endocrin), fie acioneaz local: i) la nivelul unor celule diferite de cele care i-au secretat (efect paracrin) sau la nivelul celulelor de origine (efect autocrin).

Dintre glandele endocrine, rolul funcional central este deinut de glanda hipofiz sau pituitar (cu 2 lobi: hipofiza anterioar sau adenohipofiza i respectiv, hipofiza posterioar sau retrohipofiza) aflat la interfaa creier-corp deoarece primete comenzi att de la nivelul creierului (a hipotalamusului) ct i de la nivelul corpului (respectiv, a glandelor endocrine periferice) n cadrul aa numitei axe neuroendocrine. Astfel, hormonii secretai de ctre hipotalamus se numesc hormoni de eliberare sau liberine (releasing hormones, liberins) deoarece determin eliberarea altor hormoni de la nivelul adenohipofizei. Acetia din urm fie acioneaz direct la nivelul celulelor int (ex., prolactina, hormonul de cretere), fie sunt hormoni de tip trop (tropic hormones) care la rndul lor determin eliberarea altor hormoni la nivelul glandelor endocrine periferice (ex, hormonul adrenocorticotrop sau ACTH determin eliberarea hormonilor glucocorticoizi i sexuali androgeni de la nivelul

DEPARTAMENTUL III - TIINE FUNCIONALE

Disciplina FIZIOPATOLOGIE

Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14

300173 Timioara,

Tel/Fax: +40 256 493085

2

corticosuprarenalei; hormonul tireotrop sau TSH determin eliberarea de hormoni tiroidieni, T3 i T4, de la nivelul glandei tiroide). Acest sistem integrat hipotalamo-hipofizo-glandular este supus unui fin mecanism reglator de tip feed back negativ, n care creterea nivelului hormonilor n periferie (endogeni sau administrai exogen n scop terapeutic) va determina o reducere a eliberrii de hormoni la nivel hipotalamic i respectiv, hipofizar. II. Aspecte generale ale alterrii funciei endocrine Disfunciile endocrine pot fi consecina a 2 categorii de tulburri: A. Scderea efectului hormonal B. Creterea efectului hormonal A. Scderea efectului hormonal se poate datora: a. Deficitului sintezei hormonilor la nivelul glandelor endocrine prin: 1. Defect congenital responsabil de: i) lipsa/dezvoltarea defectuoas a glandei sau ii) deficitul uneia dintre enzimele implicate n sinteza hormonal. 2. Deficit de generare a formei active a hormonului (ex., deficitul sintezei precursorilor hormonali). 3. Afectarea/distrugerea glandei consecutiv: ischemiei, infeciilor, inflamaiilor, bolilor autoimune sau unor procese neoplazice. 4. Scderea funciei glandulare secundar reducerii nr. de celule secretoare (hipo/aplazie) datorit: procesului de mbtrnire, atrofiei post-terapeutice sau de cauz idiopatic. b. Inactivitii hormonale determinat de: 1. Reducerea nivelului seric al hormonilor liberi (biologic activi). 2. Prezena inhibitorilor hormonali (ex. inactivarea de ctre ctre ancorpii circulani nainte ca s i exercite funcia). 3. Accelerarea degradrii hormonale. In cazul hormonilor care circula legai de proteine durata aciunii depinde de proporia de hormon legat (n forma legat hormonii nu i pot exercita aciunea); pe de alta parte, prin legare este evitat degradarea i excreia acestor hormoni pe cale renal. c. Scderii rspunsului celulelor int determinat de: 1. Scderea numrului receptorilor hormonali. 2. Deficitul legrii hormon-receptor (scderea afinitii pentru un anumit hormon). 3. Prezena anticorpilor anti-receptor. 4. Defecte post-receptor - la nivelul sistemelor de semnalizare intracelular (ex., scderea sintezei celui de-al 2-lea mesager, alterarea sintezei proteice). ! Obs. n acest din urm caz (c), dei simptomatologia va fi similar celei determinate de deficitul hormonal, concentraia plasmatic a hormonului va fi normal sau chiar crescut ca urmare a scderii efectului de inhibiie feed-back asupra glandei de origine a hormonului. B. Creterea efectului hormonal poate s apar n urmtoarele situaii: a. Creterea eliberrii hormonale la nivelul glandelor endocrine n condiiile: 1. Stimulrii excesive a acestora;

3

2. Hiperplaziei glandulare (creterea aberant a numrului de celule secretante, ex., n adenoame); b. Sinteza hormonal ectopic la nivelul unor tumori solide localizate n afara glandelor endocrine (ex. clasic, carcinomul bronic cu celule mici poate produce hormoni de tipul ADH i ACTH). c. Reducerea degradrii sau inactivrii hormonale (ex. n prezena unei insuficiene hepatice sau renale). d. Creterea rspunsului celulelor int prin: 1. Creterea numrului sau a sensibilitii receptorilor hormonali. 2. Hiperfuncia celulelor int.

III. Clasificarea general a afeciunilor endocrine Afeciunile endocrine clasice sunt clasificate n: primare, secundare i teriare.

1. Afeciunile primare sunt determinate de afectarea direct a unei glande endocrine periferice. Hiposecreia primar se asociaz cu o cretere a nivelului hormonilor tropi hipofizari (datorit lipsei mecanismului de feed-back negativ). Hipersecreia hormonal are un efect invers (hormonii pituitari sunt sczui datorit feed-back-ului negativ excesiv).

2. n afeciunile secundare, glanda endocrin periferic este normal dar exist o afectare a funciei ei prin deficitul axei hipotalamo-hipofizare cu scderea produciei hormonilor de eliberare (hipotalamici) i sau a celor tropi (hipofizari).

3. Afeciunile teriare sunt consecina unei disfuncii la nivelul hipotalamusului (ex. craniofaringiom sau iradiere cerebral). n acest caz att hipofiza ct i glandele periferice sunt hipostimulate.

! Obs. Afectarea endocrin funcional secundar poate surveni i n absena unei maladii endocrine propriu-zise, aa cum se ntmpl n insuficiena renal cronic, boala hepatic cronic sau insuficiena cardiac. De ex., hiperparatiroidismul secundar apare n insuficiena renal cronic cnd, datorit scderii activrii vitaminei D la nivel renal, se va produce o hipocalcemie care va determina secreia excesiv de parathormon la nivel paratiroidian. IV. Fiziopatologia principalelor afeciuni ale glandei tiroide 1. Formarea i secreia hormonilor tiroidieni - scurt rapel fiziologic

Tiroida, situat n regiunea cervical anterioar, este format din 2 lobi laterali unii printr-o punte numit istm. Unitatea morfofuncional a glandei este foliculul tiroidian care este delimitat la exterior de un strat de celule epiteliale foliculare, numite tireocite ce secret o glicoprotein bogat n resturi de tirozin numit tiroglobulin (TG) i iod (I-), ambele stocate n lumenul folicular sub forma unui gel, numit coloid. La nivelul coloidului are loc reacia de oxidare a iodului n prezena enzimei tiroid peroxidaz (TPO) cu formarea iodului elementar (I2) care va intra n structura h. tiroidieni, T4-tiroxina (90%) i respectiv, T3-triiodotironina (10%) secretai n circulaie la polul apical al tireocitelor.

4

Hormonii tiroidieni (T4 i T3) circul n plasm legai de proteine: globulina transportoare a tiroxinei (TBG, Tyroxine-Binding-Globulin) transport cca. 70%, transtiretina leag cca. 10% i respectiv, albumina leag cca. 15% din h. circulani. Se tie ns c doar fraciunea hormonal liber (free, FT4, FT3) este activ biologic i poate difuza la nivel celular. n plus, forma hormonal activ este T3, la nivel periferic avnd loc conversia T4 la T3 sub aciunea unei deiodinaze. Majoritatea T3 circulant (peste 85%) provine din conversia T4, doar restul fiind secretat de tiroid.

Secreia hormonilor tiroidieni este stimulat de hormonul trop hipofizar corespunztor, TSH. Acesta, la rndul lui este stimulat de hormonul hipotalamic de eliberare corespunztor, TRH. Hormonii tiroidieni T3 i T4, liberi circulani sunt cei care inhib secreia de TSH att direct, la nivel pituitar ct i indirect, prin reducerea TRH hipotalamic. Eliberarea de TSH este stimulat de stress i de ctre estrogeni i inhibat de ctre glucocorticoizi, somatostatin i dopamin. TSH-ul endogen sau administrat exogen se leag la nivelul receptorului membranar al tireocitelor (TSH-R) cu 2 efecte: i) creterea secreiei hormonilor tiroidieni (via AMPc) i ii) hipertrofia glandular difuz (via fosfolipaza C) cu apariia guei (n cazul stimulrii cronice).

!Obs. ntre foliculii tiroidieni se gsesc celulele parafoliculare (celulele C) care secret calcitonin.

2. Fiziopatologia principalelor afeciuni tiroidiene Patogeneza celor mai frecvente maladii tiroidiene are la baz o reacie autoimun caracterizat prin generarea de autoanticorpi orientai mpotriva principalilor antigeni tiroidieni: TG, TPO i TSH-R. Astfel, autoanticorpii (Ac) prezeni n serul pacienilor sunt: Ac anti-TG, Ac anti-TPO, Ac anti-TSH-R (ultimii putnd fi fie stimulatori, fie inhibitori). Patologia glandei tiroide cuprinde 5 tipuri de disfuncii ntlnite n practica clinic: A. Hipertiroidismul (tireotoxicoza) determinat de excesul h. tiroidieni; B. Hipotiroidismul (mixedem) determinat de deficitul h. tiroidieni; C. Gua, hipertrofie glandular difuz determinat de creterea prelungit a TSH i care se poate asocia cu hipo-, hiper- sau eutiroidie; D. Nodulul tiroidian, hipertrofie localizat la nivelul unei poriuni din gland, cauzat de o tumor benign sau malign; E. Investigaii tiroidiene patologice la un pacient clinic eutiroidian.

!Obs. Termenul de tireotoxicoz se refer la manifestarile clinice ale excesului cantitativ de hormoni tiroidieni (a se vedea LP). Tireotoxicoza netratat se poate complica cu furtuna tiroidian (criza toxic tiroidian), o condiie cu risc vital declanat de: stress psihic/traum emoional, afeciuni intercurente (infecii pulmonare), cetoacidoza diabetic, intervenii chirurgicale. Se manifest prin simptomatologie marcat cardiovascular (tahicardie, angin) i cerebral (agitaie extrem, delir), febr, vrsturi, diaree (stare hipermetabolic). Este o urgen medical, din fericire, rar actual.

n continuare vor fi prezentate primele dou disfuncii, hipo- i respectiv, hipertiroidismul. A. HIPERTIROIDISMUL este cel mai frecvent consecina unei hiperfuncii autonome a ntregului parenchim tiroidian sau doar a unei poriuni a acestuia. Principalele cauze ale hipertiroidismului i mecanismele patogenice aferente sunt prezentate n Tabelul 1.

5

Tabelul 1. Etiopatogeneza hipertiroidismului.

Boala Graves-Basedow Definiie: Hiperfuncie tiroidian difuz de cauz autoimun, secundar produciei de autoanticorpi anti-receptorul pentru TSH (Ac anti-TSH-R) stimulatori care induc o stimulare a funciei tireocitului (similar TSH-ului). Consecinele acestei stimulri constau n:

- la nivel anatomic: gu difuz (hiperplazie parenchimatoas cu infiltrat limfocitar)

- la nivel funcional: hipertiroidism cu efecte sistemice (stare hipermetabolic cunoscut sub numele de tireotoxicoz)

- modificri extra-tiroidiene de cauz autoimun: oftalmopatie i mai rar dermatopatie

Mecanisme patogenice: 1) Defect al limfocitelor T supresor (Ts) care va permite limfocitelor T helper (Th)

s induc sinteza de ctre limfocitele B de autoanticorpi anti-TSH-R stimulatori (90% din pacieni) i mai rar, anti-TPO. Glanda tiroid este locul principal de generare a acestor autoanticorpi deoarece n infiltratul tiroidian se gseste un nr. mare de limfocite B. Exist ns i surse extratiroidiene de anticorpi deoarece la o parte din pacieni secreia de anticorpi nu dispare dup tiroidectomie i tratamentul cu iod radioactiv.

2) Consecina: nivelul plasmatic la hormonilor liberi FT4 i FT3 este crescut att prin creterea produciei ct i datorit scderii nivelului de globulin care leaga tiroxina (TBG). Hiperfuncionalitatea glandei conduce la supresia secreiei de TSH.

Boala tiroidian Mecanismul patogenic I. Hiperproducia hormonilor tiroidieni 1. Boala Graves-Basedow Prezena Ac stimulatori anti-TSH-R care

stimuleaz celulele foliculare s secrete T4 i T3 n exces

2. Gua multinodular toxic Hipersecreie autonom (unul sau mai muli noduli devin independeni de reglarea prin TSH i secret T4 i T3 n exces)

3. Adenomul folicular Hipersecreie autonom (devine tireotoxic i hipersecret T3 i T4 n cazul dimensiunilor mari - peste 3 cm)

4. Adenom hipofizar (pituitar) Hipersecreie de TSH 5. Afeciune hipotalamic Hipersecreie de TRH 6. Tumori germinative (ex. mola hidatiform, coriocarcinomul)

Hipersecreia de gonadotropin corionic (human corionic gonadotrophin, hCG) care se leag la nivelul TSH-R i induce hipersecreie hormonal

II. Distrucie tiroidian i eliberare de hormoni tiroidieni 7. Tiroidita Hashimoto Eliberarea tranzitoire a T4 i T3 III. Tireotoxicoze de natur exogen 8. Tireotoxicoze factice (medicamentoase)

Consumul excesiv de h. tiroidieni exogeni

6

3) Oftalmopatia este consecina unei reacii autoimune locale ce implic att imunitatea celular - limfocitele T citotoxice care elibereaz citokine proinflamatorii, ct i imunitatea umoral - anticorpi orientai fa de antigenii de la nivelul fibroblastelor i musculaturii orbitei. Fibroblastele retroorbitale exprim un nivel crescut de receptori pentru TSH, iar la nivelul musculaturii oculare a fost identificat o protein (G2s) antigenic prezent i la nivel tiroidian responsabil de generarea de autoanticorpi. Reacia autoimun local conduce la: i) inflamaia i edemul esuturilor retroorbitale, proliferarea esutului conjunctiv cu protruzia globilor oculari i exoftalmie, i respectiv, la ii) infiltratul limfocitar al musculaturii extraoculare cu diplopie. n formele severe fanta palpebral deschis permanent determin fotofobie i predispune la ulceraii corneene sau keratit iar compresiunea nervului optic la orbire. Oftalmopatia de agravat de fumat (interzis n boala Graves) i de terapia cu iod radioactiv. Pacienii cu oftalmopatie sever au cele mai mai titruri de anticorpi anti-TSH-R, existnd o corelaie ntre nivelul de anticorpi i severitatea afectrii oculare.

4) Dermatopatia este asociat i ea cu nivel seric crescut al Ac anti-TSH-R i are la baz stimarea fibroblastelor cu depunere de esut conjunctiv la nivel pretibial, unde pielea apare ngroat cu aspect de coaj de portocal, aspect cunoscut sub numele de dermatopatie tireotoxic sau mixedem pretibial.

Factori de risc: - susceptibilitatea genetic rolul ereditii este evideniat de agregarea familial a bolii, concordana la gemenii monozigoi i asocierea cu HLA B8 i DR3 la populaia caucazian. n plus, pacienii (i rudele acestora) pot prezenta alte maladii autoimune asociate: i) endocrine: ex., boala Addison (insuficien corticosuprarenalian), diabet zaharat de tip I i non-endocrine: ex., anemie pernicioas, miastenia gravis, lupus eritematos sistemic, artrit reumatoid, sindromul Sjogren. - stress-ul psihic boala Graves devine evidenta de multe dup un stress emotional sever, mai ales dace se asociaza si o susceptibilitate genetica individuala - sexul boala este mai frecvent la femei (raport femei/brbai 7-10 : 1). Hormonii androgeni se pare ca inhib evoluia bolii autoimune in timp de estrogenii o potenteaza prin stimularea limfocitelor B. Totusi boala apare i dup menopauza. La barbati are tendinta de a aparea la varste mai mari, este mai severa si insotita mai des de oftalmopatie. - medicamentele cu iod ex., amiodarona i substanele de contrast cu iod pot precipita boala Graves la pacienii cu susceptibilitate individual. Pacienii cu boal Graves pot dezvolta n timp hipotiroidism prin unul din urmtoarele mecanisme: - ablaia glandei tiroide sau tratamentul cu iod radioactiv (I131) - tiroidit autoimun cu distrucie glandular consecutiv - apariia de anticorpi anti-TSH-R de tip blocant ce vor suprima secreia hormonal tiroidian. B. HIPOTIROIDISMUL poate fi primar, secundar sau teriar, principalele cauze fiind prezentate n Tabelul 2.

7

Tabelul 2. Etiopatogeneza hipotiroidismului.

*Efectul Wolff-Chaikoff este urmat la cca.10 zile de aa-numitul fenomen de scpare, ce const n reluarea activitii TPO de oxidare a iodului anorganic cu sinteza consecutiv a h. tiroidieni, ca urmare a scderii expresiei membranare a co-transportorului Na+-I- i respectiv, a nivelului intracelular de I- n celulele foliculare. La pacienii cu tiroidit autoimun Hashimoto preexistent, fenomenul de scpare nu se poate instala iar amiodarona conduce frecvent la hipotiroidism manifest. Tiroidita Hashimoto (tiroidita cronic autoimun) Definiie: Hipofuncie tiroidian difuz de cauz autoimun, secundar produciei de autoanticorpi anti-tiroglobulin (Ac anti-TG), anti-tiroid peroxidaz (Ac anti-TPO) i n fazele avansate, anticorpi anti-receptorul pt. TSH (Ac anti-TSH-R) blocani care acioneaz ca antagoniti ai TSH i conduc la deficitul progresiv al hormonilor tiroidieni. Consecinele acestei hipofuncii constau n:

- la nivel anatomic: n stadiile iniiale, gu datorit hiperplaziei glandulare difuze cu infiltrat limfocitar, iar n cele avansate, glanda devine atrofic, fibroas cu distrucia foliculilor tiroidieni

- la nivel funcional: hipotiroidism cu efecte sistemice (stare hipometabolic cunoscut sub numele de mixedem)

Boala tiroidian Mecanismul patogenic I. Hipotiroidism primar (periferic) - FT4, TSH A. Congenital Aplazia/hipoplazia glandei tiroide

Erori nnscute de sintez a h. tiroidieni B. Dobndit

1. Tiroidita Hashimoto Distrucie glandular cronic prin mecanism autoimun

2. Ablaia tiroidian: - Chirurgical - Post-terapia cu I131 pentru hipertiroidism - Post-radioterapie pentru neoplasme la capului i gtului

Reducerea sintezei/eliberrii de h. tiroidieni

3. Indus medicamentos: - tioamide (propilthiouracil i methimazol - medicaie hipotiroidian clasic) - litiu - amiodarona (antiaritmic bogat n iod)

Reducerea sintezei/eliberrii de h. tiroidieni: - inhibiia TPO cu blocarea oxidrii I- la

I2 i astfel, a sintezei T4 i T3 - se concentreaz la nivelul tiroidei i

inhib eliberarea h. tiroidieni - excesul de iod la nivel glandular

inhib expresia TPO i respectiv, oxidarea I- cu reducerea sintezei T4 i T3 (efect Wolff-Chaikoff*) + efect toxic direct la nivel folicular

II. Hipotiroidism secundar (hipofizar) - TSH, FT4 1. Hipopituitarism Deficitul secreiei de TSH III. Hipotiroidism teriar (hipotalamic) - TSH normal cantitativ dar deficitar calitativ (lipsa activitii biologice sau deficit de fixare pe TSH-R), FT4 (defectele reversibile la administrarea TRH) 1. Afeciune hipotalamic Deficitul secreiei de TRH

8

Mecanisme patogenice: 1) Defect al limfocitelor T supresor (Ts) care va permite limfocitelor T helper (Th)

s interacioneze cu antigeni tiroidieni membranari i s induc sinteza de ctre limfocitele B, iniial de Ac anti-TG i apoi de Ac anti-TPO. Reacia autoimun la nivel tiroidian implic att imunitatea celular - limfocitele T citotoxice care elibereaz citokine proinflamatorii ct i imunitatea umoral - anticorpii anti-TG i anti-TPO citotoxici i fixatori ai complementului, conducnd la inflamaia cronic i distrucia glandular progresiv.

2) Consecin: pentru ca s se instaleze hipotiroidismul este nevoie ca 90% din glanda tiroid sa fie distrus.

3) Ac anti-TSH-R blocani se ntlnesc la pacienii cu tiroidit atrofic i mixedem.

4) Boala este mai frecvent la femei (raport femei/brbai 5 : 1) i se asociaz cu antigenul HLA-DR5.

5) Caracterul autoimun al bolii este indicat i de asocierea cu aceleai maladii autoimune descrise n cazul bolii Graves-Basedow.

Boala se poate complica n cursul evoluiei cu tireotoxicoz tranzitorie, secundar eliberrii n circulaie a h. tiroidieni de la nivelul celulelor foliculare distruse prin procesul autoimun.

Manifestrile clinice de hipotiroidism se dezvolta dupa civa ani la pacientii care sunt iniial in eutiroidie i sunt consecina: strii hipometabolice induse de deficitul hormonal i a infiltrrii mixedematoase a esuturilor (a se vedea LP). Diagnosticul pozitiv presupune evidenierea unui nivel seric sczut de T4, creterii TSH i prezenei auto-Ac n ser. ! Obs. n stadiile avansate hipotiroidismul cronic se poate complica cu coma mixedematoas, condiie cu risc vital frecvent la btrni i precipitat de: expunerea la frig iarna, administrarea de anestezice, sedative, analgezice care se acumuleaz datorit deficitului de metabolizare. Se caracterizeaz prin: colaps cardiovascular, hipoventilaie cu hipoxie i hipercapnie, dezechilibre electrolitice (hiponatremie) i metabolice (acidoz lactic, hipoglicemie) i hipotermie. Manifestrile clinice ale hiper- i respectiv hipotiroidismului, precum elementele diagnosticului paraclinic sunt prezentate la lucrrile practice (LP). V. Fiziopatologia principalelor afeciuni ale glandei corticosuprarenale

1. Formarea i secreia hormonilor suprarenalieni - scurt rapel fiziologic

Glandele suprarenale sunt glande pereche situate retroperitoneal la polul apical al celor 2 rinichi. Sunt alctuite din 2 regiuni distincte funcional: corticala (90%) i medulara (10%). Corticala glandei suprarenale (corticosuprarenala, CSR) reprezint regiunea majoritar, fiind alctuit din 3 zone cu dispoziie concentric dinspre exterior spre interior: zona glomerular, surs a hormonilor mineralocorticoizi, n principal, aldosteron, zona fasciculat, i respectiv, zona reticular, ultimele dou fiind ambele surse ale hormonilor glucocorticoizi, n principal, cortizol i a celor sexuali androgeni, n principal dehidroepiandrosteron.

Mineralocorticoizii reprezentai n principal de aldosteron (ALDO) joac un rol cheie n reglarea nivelului seric al sodiului i potasiului, precum i n echilibrul hidric. Secreia ALDO este reglat via sistemul renin-angiotensin i de nivelul seric al potasiului.

9

Glucocorticoizii (cortizolul) circul n proporie de 96% n plasm legat de o globulin transportoare (Corticosteroid-Binding-Globulin, CBG sau transcortin), doar restul de 4% fiind liber, activ fiziologic. Nivelul seric este supus controlului exercitat de axa hipotalamo-hipofizo-suprarenalian. Hormonul adrenocorticotrop hipofizar (ACTH) controleaz att secreia bazal (supus unui ritm circadian strict cu un maxim ntre orele 6 -8 dimineaa) ct i pe cea indus de stress. La rndul su, ACTH-ul este eliberat sub aciunea hormonului corticotrop hipotalamic (corticotropin releasing hormone, CRH). Creterea nivelului seric de cortizol exercit un feed-back negativ asupra eliberrii de ACTH i CRH. 2. Fiziopatologia principalelor afeciuni corticosuprarenaliene

A. Hiperfuncia corticosuprarenalei Excesul hormonilor glucocorticoizi determin o condiie denumit generic

hipercorticism (hipercortizolism), ale crei manifestri clinice ale sunt cunoscute colectiv sub numele de sindrom Cushing. Excesul hormonilor androgeni sexuali conduce la sindromul suprarenogenital sau adrenogenital, iar excesul de aldosteron conduce la hiperaldosteronism (primar sau secundar - vezi sem I). Sindromul Cushing Definiie: expresia clinic a excesului cronic de cortizol, indiferent de cauz. Etiologie: I. Sindroame Cushing independente de ACTH:

- Tumori benigne (adenoame) sau maligne (carcinoame) ale CSR - Iatrogen (prin corticoterapie)

II. Sindroame Cushing dependente de ACTH: - Boala Cushing (adenom hipofizar hipersecretant de ACTH) - 80% din cazuri - Sindrom de ACTH ectopic (determinat de tumori maligne secretante de

substane ACTH-like: cancere pulmonare, bronice, gastrice, pancreatice) - 20 % din cazuri.

Patogenez: Hipercorticismul are 2 consecine majore:

1) Pierderea ritmului circadian fiziologic al secreiei de ACTH i cortizol 2) Lipsa secreiei de ACTH i respectiv, cortizol n prezena unui stimul stressor.

Sindromul Cushing independent de ACTH se caracterizeaz prin: - hipersecreie autonom de cortizol - suprimarea secreiei hipofizare de ACTH.

Cnd producia de cortizol depete nivelul fiziologic, se instaleaz simptomele hipercorticismului.

Sindromul Cushing dependent de ACTH se caracterizeaz n cazul bolii Cushing prin:

- hiperplazie bilateral a glandelor CSR cu hipersecreie de cortizol i h. sexuali androgeni i pierderea controlului de feed-back negativ asupra eliberrii de ACTH - inhibiia eliberrii de CRH.

Sindromul de ACTH ectopic se caracterizeaz prin: - stimularea secreiei de cortizol de ctre ACTH-ul de origine tumoral - inhibiia secreiei de ACTH hipofizar de ctre cortizolul seric crescut.

10

Manifestrile clinice ale hipercorticismului, respectiv sdr. Cushing i elementele diagnosticului paraclinic sunt prezentate la LP. Sindromul suprarenogenital (adrenogenital) Hipersecreia hormonilor androgeni sexuali este responsabil de masculinizare (virilizare), respectiv de dezvoltarea caracterelor sexuale secundare masculine la fetie/femei cu: hirsutism facial, acnee, ngroarea vocii, hipertrofia clitorisului, amenoree i atrofia snilor. B. Hipofuncia corticosuprarenalei Definiie: deficitul primar sau secundar al secreiei hormonilor corticosuprarenalieni

Insuficiena primar se refer la deficitul hormonal determinat de hipofuncia glandelor corticosuprarenale, n timp ce insuficiena secundar apare n cazul deficitului de ACTH.

Diferena major ntre ele const n faptul c n insuficiena primar apare si un deficit de mineralocorticozi asociat celui de glucocorticoizi, care n deficitul secundar nu apare deoarece ACTH-ul nu interfer cu funcionalitatea axului renin-angiotensin-aldosteron. Etiologie: I. Insuficiena CSR primar (boala Addison) de cauz:

- Autoimun (80% din cazuri) - TBC - Boli granulomatoase (histoplasmoza) - Metastaze tumorale - Hemoragie/infarct al glandei - Infecii virale (HIV, citomegalovirus)

II. Insuficiena CSR secundar - Corticoterapie prelungita - Tumor hipofizar - Sindrom Sheehan (infarcte hipofizare postpartum) - Tumor hipotalamic

Insuficiena CSR primar autoimun (boala Addison idiopatic) Definiie: deficitul secreiei de gluco- i mineralocorticoizi (hipocorticism i hipoaldosteronism) i creterea nivelului seric de ACTH (pierderea reglajului de tip feedback negativ). Patogenez: Distrucia glandelor suprarenale are la baz un mecanism autoimun reprezentat de generarea de anticorpi anti-CSR (prezeni n ser la peste 80% din pacieni) de 2 tipuri: anticorpi anti-cortex i anticorpi anti - 21 hidroxilaz (enzima responsabil de conversia progesteronului la deoxicorticosteron). Prezena acestora din urm la indivizii asimptomatici este predictiv pentru apariia bolii n urmtorii 3 ani. Aproape jumtate din pacieni prezint anticorpi anti-tiroidieni i inciden crescut al altor boli endocrine autoimune (tiroidiene, n principal). Afectarea autoimun a glandelor suprarenale se ntlnete izolat sau n cadrul unor sindroame poligandulare. Astfel, 1-2% din pacienii cu insuficien CSR autoimun prezinta poliendocrinopatie autoimun multipl (tip 1 sau tip 2). Cea mai comun este tipul 2 ce cuprinde asocierea: boal Addison, tiroidit Hashimoto, diabet

11

zaharat tip 1. Sunt prezeni autoanticorpii anti 21-hidroxilaz responsabili de distrucia glandei corticosuprarenale dar care nu explic patologia asociat.

Insuficiena CSR secundar

Cea mai frecvent situaie este post-tratament prelungit cu glucocorticoizi (administrai pentru efectul anti-inflamator n artrita reumatoid, rectocolita ulcero-hemoragic), tratament care inhib axul hipotalamo-hipofizo-suprarenal cu supresia secreiei de CRH, ACTH, cortizol endogen i atrofie CSR consecutiv.

Alte cauze care duc la un deficit de ACTH sunt tumorile hipofizare. Insuficienta CSR secundar poate apare la pacienii cu boala Cushing (adenom secretant de ACTH) care au fost supusi un protocol operator de indeprtare a adenomului. Simptomatologia bolii Addison este descris la LP. Insuficiena corticosuprarenal acut (criza addisonian) Definiie: reprezint insuficiena CSR acut la un bolnav addisonian Etiologie: apare n cazul: 1) Decompensrii finale a unei insuficiene CSR cronice nediagnosticate 2) Unui bolnav cunoscut care i-a suspendat tratamentul de substituie sau care s-a decompensat datorit unei situaii de stress (infecii acute, intervenii chirurgicale, enterite acute cu deshidratare, etc.) care necesita creterea dozelor. Episodul acut este precedat de accentuarea brusc i intens a simptomatologiei existente (accentuarea melanodermiei, a deshidratrii, scdere ponderal rapid, prostraie, prbuire tensional) i de apariia: dispneei, pulsului rapid, filiform, grea, diaree, vrsturi, dureri abdominale cu caracter de pseudoabdomen acut, crampe musculare; oligurie, anurie. n absena tratamentului, survine coma, hipotensiunea sever i decesul se produce prin insuficien circulatorie acut.