I O A N R A D - · PDF file- Farmacologie generală – 4 În continuare vom prezenta...

- Farmacologie generală –

1

S C O A L A P O S T L I C E A L A

D I M I T R I E C A N T E M I R

T G - M U R E S

I O A N R A D

FFAARRMMAACCOOTTOOXXIICCOOLLOOGGIIEE SSII

FFAARRMMAACCOOEEPPIIDDEEMMIIOOLLOOGGIIEE

GGEENNEERRAALLĂĂ S U P O R T D E C U R S ( t e o r i e s i l a b o r a t o r

t e h n o l o g i c )

2 0 0 8


2

C U P R I N S

CAPITOLUL I

FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA........................................................... 3

1.1. Aspecte introductive..........................................................................................3

11..22.. EEffeeccttee sseeccuunnddaarree................................................................................................................................................................................................44

11..33.. EEffeeccttee ttooxxiiccee............................................................................................................................................................................................................55

11..44.. RReeaaccţţiiii aaddvveerrssee ddee ttiipp mmuuttaaggeenn....................................................................................................................................................88

11..55.. RReeaaccţţiiii aaddvveerrssee ddee ttiipp tteerraattooggeenn..................................................................................................................................................99

11..66.. EEffeeccttee aaddvveerrssee ddee ttiipp ccaanncceerriiggeenn............................................................................................................................................1133

11..77.. RReeaaccţţiiii aaddvveerrssee ddee ttiipp iiddiioossiinnccrraazziicc ((iinnttoolleerraannţţăă mmeeddiiccaammeennttooaassăă))..................................1133

11..88.. RReeaaccţţiiii aaddvveerrssee pprroodduussee ddee mmeeddiiccaammeennttee iimmuunnoossuupprreessiivvee..........................................................2244

11..99.. TToolleerraannţţaa ((ttaahhiiffiillaaxxiiaa))............................................................................................................................................................................2277

11..1100.. FFaarrmmaaccooddeeppeennddeennţţaa ((ddeeppeennddeennţţaa mmeeddiiccaammeennttooaassăă))............................................................................2299

11..1111.. IInnttooxxiiccaaţţiiiillee mmeeddiiccaammeennttooaassee..................................................................................................................................................3322

1.12. Dopajul medicamentos...................................................................................35

11..1133.. RReeaaccţţiiii aaddvveerrssee rreezzuullttaattee llaa îînnttrreerruuppeerreeaaFFaarrmmaaccootteerraappiieeii............................................................3355

CAPITOLUL II

FARMACOEPIDEMIOLOGIA.............................................................................39

22..11.. GGeenneerraalliittăăţţii..............................................................................................................................................................................................................3399

22..22.. PPrreezzeennttaarreeaa ddiinn ppuunncctt ddee vveeddeerree ssttaattiissttiicc aa rreezzuullttaatteelloorr uunnoorr ssttuuddiiii pprriivviinndd

pprreevvaalleennţţaa şşii iinncciiddeennţţaa rreeaaccţţiiiilloorr aaddvveerrssee [[99]]....................................................................................................................4400

22..33.. EElleemmeennttee ((AAssppeeccttee)) ddee ssttuuddiiuu aallee pprroocceessuulluuii eeppiiddeemmiioollooggiicc.................................................... 4411

22..44.. FFoorrmmeellee aaccttiivviittăăţţiiii ffaarrmmaaccooeeppiiddeemmiioollooggiiccee..........................................................................................................4433

22..55.. SSiisstteemmuull ddee ffaarrmmaaccoovviiggiilleennţţăă....................................................................................................................................................4455

BBIIBBLLIIOOGGRRAAFFIIEE........................................................................................................................................................................................................4477


3

CAPITOLUL I

FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA

1.1. Aspecte introductive Este ramura farmacologiei care studiază aspecte diverse legate de

manifestări nedorite nocive rezultate în urma administrării

medicamentelor şi numite în general reacţii adverse, dar şi alte aspecte

legate de lipsa de reactivitate sau răspuns al organismului la

administrarea substanţelor medicamentoase.

Organizaţia Mondială a Sănătăţii defineşte reacţiile adverse ca

reacţii nedorite, dăunătoare şi care apar la doze terapeutice.

Desigur, pentru apariţia reacţiilor adverse sau a altor forme de

manifestare care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei, există

anumiţi factori favorizanţi, dintre care amintim:

- polimedicaţia;

- administrarea de substanţe medicamentoase cu indicaţii

terapeutice necunoscute;

- diverşi poluanţi (chimici, fizici etc.);

- stări fiziologice particulare (sarcină, alăptare, vârstă înaintată,

copii de vârstă mică etc.);

- complianţă deficitară;

- alţi factori (subnutriţia, fumatul, consumul de alcool, droguri etc.).

În funcţie de mecanismul incriminat în producerea lor, reacţiile

adverse pot fi de mai multe tipuri, şi anume:

- reacţii adverse produse ca efecte secundare ale unui efect

farmacologic de bază;

- reacţii adverse produse prin mecanism idiosincrazic;

- reacţii adverse produse prin mecanism imunologic (reacţii alergice);

- reacţii adverse produse ca urmare a unei adaptări fiziologice, şi

anume sensibilizare sau up regulation, şi desensibilizare sau down

regulation.


4

În continuare vom prezenta principalele manifestări nedorite sau

neaşteptate care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei.

11..22.. EEffeeccttee sseeccuunnddaarree

Mecanismul de producere a efectelor secundare este de tip

farmacodinamic. Intensitatea şi frecvenţa de apariţie a acestora este în

general dependentă de doză, factorul favorizant fiind supradozarea.

Ca exemple de efecte secundare amintim:

- uscăciunea gurii, datorată reducerii secreţiei salivare, provocată de

parasimpatolitice;

- hipotonicitate digestivă sau chiar constipaţie, produsă de

parasimpatolitice;

- sindrom de blocare excesivă a S.N.C. cu manifestări depresive,

produse de simpatolitice etc.;

- somnolenţă produsă de medicamente deprimante ale S.N.C., ca de

exemplu hipnotice;

- sindrom neurologic extrapiramidal produs de neurolepticele clasice

prin blocarea excesivă a transmisiei neuronale dopaminergice (D2);

- sindrom astmatic (bronhoconstricţie) provocat sau agravat de β-

adrenolitice neselective (propranolol);

- insuficienţă cardiacă produsă de medicamente cu efect inotrop

negativ, ca de exemplu: β1 adrenolitice, antiaritmice blocante ale

canalelor de sodiu (chinidina) sau de calciu (verapamil);

- aritmii rezultate prin creşterea excitabilităţii miocardului contractil

(efect batmotrop pozitiv), ca de exemplu :β1 adrenergice, glicozide

cardiotonice etc.;

- reacţia Herxheimer determinată de cantităţile mari de toxine eli-

berate prin moartea masivă a spirochetelor speciei Treponema

palidum în urma utilizării unor doze mari de atac, din antibioticul

utilizat;

- carenţe vitaminice apărute în urma tratamentului cu antibiotice cu

spectru larg de tipul Tetraciclinei şi fără un tratament auxiliar cu

vitamine din complexul B sau alte modalităţi,


5

- gastrite hiperacide sau chiar ulcer gastrointestinal ca rezultat al

administrării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene sau

steroidiene în urma blocării prostaglandinelor E2 etc.

11..33.. EEffeeccttee ttooxxiiccee

Ca şi în cadrul efectelor secundare, acest tip de reacţii adverse

cresc proporţional cu doza administrată.

Acest tip de reacţii sunt frecvente la persoanele hiperreactive, care

sunt situate în partea stângă a curbei Gauss, obţinută în urma

înregistrării pe un grafic cartezian a modului de apariţie a efectului

farmacodinamic, ca urmare a creşterii treptate a dozelor.

Dintre factorii favorizanţi putem sublinia pe cei amintiţi la început,

la care putem adăuga substanţele medicamentoase cu toxicitate

intrinsecă mare şi indice terapeutic mic, ca de exemplu: cardiotonice,

amonoglicozide etc.

Efectele toxice pot fi uşoare sau grave, până la efecte mortale, şi

pot fi întâlnite în funcţie de medicamentul administrat, la nivelul

diferitelor sisteme şi aparate din organism.

În continuare se va prezenta, în mod succint, modul în care diferite

clase de medicamente pot prezenta efecte toxice la diferite niveluri ale

organismului, şi anume:

a) Medicamente cu efect toxic asupra S.N.C.

La nivelul S.N.C. pot apărea diferite tulburări de ordin neurologic

sau psihic, în funcţie de medicamentul administrat sau de reactivitatea

individuală a pacientului tratat, şi anume:

- efecte psihice de tip psihotic, în cazul supradozării

corticosteroizilor;

- manifestări psihotice, halucinaţii, la administrarea medicamentelor

antiinflamatoare nesteroidiene (A.I.N.S);

- tulburări de memorie la pacienţii trataţi cu anticolinergice.

b) Medicamente cu efect toxic la nivelul aparatului

cardiovascular

La acest nivel pot apărea:


6

- leziuni degenerative în urma administrării antibioticelor citostatice

( daunorubicina etc.);

- aritmii rezultate în urma administrării de cardiotonice etc.;

- leucopenie şi trombopenie după administrarea de citostatice;

- risc de tromboembolie sau tromboze datorate creşterii

coagulabilităţii sângelui în urma administrării de contraceptive

perorale;

- methemglobinemie în urma administrării de substanţe cu caracter

oxidant care transformă Fe2+ hemoglobinic în Fe3+ inactiv din

punct de vedere al legării oxigenului, ca de exemplu: paracetamol,

fenacetină etc.

- anemie megaloblastică provocată de antiepileptice de tip fenitoin

etc.

c) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul aparatului respirator

- alveolită, fibroză pulmonară în urma administrării de citotoxice

(bleomicin, ciclofosfamidă etc.);

- sindrom astmatic etc.

d) Reacţii adverse la nivelul aparatului digestiv

- diaree, colici, hiperperistaltism provocat de medicamente

propulsive, iritante ale mucoasei tractului digestiv etc.;

- ulcer gastric provocat de medicamentele care stimulează secreţia

acidă sau iritante, ca de exemplu: antiinflamatoarele nesteroidiene

etc.

e) Reacţii adverse la nivelul principalului organ epurator

(ficatul)

- citoliză produsă de medicamente cum sunt: rifampicina,

izoniazida, paracetamolul, antimalarice, IMAO, citostatice etc.;

- steatoză hepatică provocată de: tetracicline, corticosteroizi etc.;

- granulomatoză provocată de: chinidină, hidralazină etc.;

- carcinom-hepato-celular produs de steroizi androgeni;

- sindrom de hepatită virotică produs de: IMAO, halotan etc., care

este rar întâlnit, dar letal în procent de până la 20%;

- ciroză – produsă de metotrexat administrat în cantităţi mari;

- adenom şi tromboză suprahepatică produsă de contraceptive

perorale;


7

- colestază intrahepatică şi icter produse de: contraceptive perorale,

estrogeni, fenotiazine, antidiabetice perorale, steroizi anabolizanţi

etc.;

- hepatită subacută şi acută cu leziuni cronice, produsă de:

paracetamol, rifampicină, izoniazidă, sulfonamide, IMAO etc.;

f) Reacţii adverse de tip toxic produse la nivelul rinichiului

La nivelul rinichiului pot apărea diferite tipuri de reacţii adverse în

urma administrării unor medicamente, ca de exemplu:

- cristaluria în urma administrării sulfamidelor cu eliminare rapidă;

- nefropatii provocate de aminoglicozide, în special, dar şi de unele

cefalosporine, ca de exemplu: cefaloridina;

- tubulopatii cronice însoţite de poliurie provocate de: tetracicline,

săruri de litiu etc.

g) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul analizatorilor

g1) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul ochiului

La acest nivel s-au înregistrat efecte adverse de tip toxic cum sunt:

- glaucom, prin creşterea presiunii intraoculare în urma

administrării de glucocorticoizi;

- retinită pigmentară – provocată de neuroleptice fenotiazinice, ca de

exemplu: tioridazina, clorpromazina etc.

g2) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul urechii

- tulburarea auzului până la surditate, provocate de: aminoglicozide,

glicopeptide (vancomicina), diuretice ca furosemid, acid etacrinic

în doze mari;

- tulburarea echilibrului şi vertij produse de aminoglicozide etc.

h) Reacţii adverse de tip toxic produse la nivelul sistemului

muscular sau ţesutului conjunctiv

- distrucţii musculare (rabdomiolize) – produse de: anestezice

generale de tip halotan, analgezice – antipiretice (paracetamol,

salicilaţi), antiinflamatoare nesteroidiene, antiinflamatoare

steroidiene, IMAO, curarizante, neuroleptice anti D2 , antibiotice

(peniciline) etc.;

- miopatii fără mialgie, produse de corticosteroizi;

- miastenii – produse de polimixine, β-blocante, aminoglicozide,

benzodiazepine etc.;

- miopatii cu mialgii – produse de: fluorochinolone etc.;


8

- polimiozite cu mialgie produse de: antiulceroase anti H2

(ranitidina);

- tremor, produs de neuroleptice etc.;

- colagenoză la indivizi acetilatori lenţi datorită deficienţei de N

acetiltransferază în urma administrării de izoniazidă etc.

i) Reacţii adverse de tip toxic la nivelul pielii

Efectele toxice la acest nivel sunt diferite ca intensitate, fiind de la

cele mai simple până la cele mai grave, ca de exemplu: necroliza

epidermică toxică etc., unele chiar cu sfârşit letal.

Afecţiunile toxice la nivelul pielii sunt întâlnite cu frecvenţă mai

mare la persoane în vârstă şi la femei. În continuare se vor prezenta

câteva dintre reacţiile adverse de tip toxic cu manifestare la nivelul pielii,

şi anume:

a. pruritul – poate fi provocat de medicamente ca: barbiturice,

opiacee, contraceptive perorale etc.;

b. erupţii cutanate care sunt de mai multe feluri şi pot fi provocate

de: contraceptive orale, steroizi, bromuri, ioduri, antituberculoase

cloramfenicol, aminoglicozide, sulfamide, penicilină, antihistamini-

ce antimalarice, fenitoină, β-adrenolitice, fenilbutazonă etc.;

c. Eritem, care este de asemenea de mai multe feluri şi poate fi

provocat de: barbiturice, acid acetilsalicilic, paracetamol,

tetracicline, peniciline, sulfamide, fenitoină, pirazolone, salicilaţi,

bromuri, ioduri etc.

d. Porfirie – produsă de: rifampicină, sulfamide, griseofulvină,

barbiturice, fenitoină, androgeni, estrogeni, contraceptive orale

etc.;

e. Tulburări pigmentare de diferite culori, produse de: antimalarice,

citostatice, contraceptive orale, tetracicline, fenitoină etc.;

f. Alopecii, produse de: citostatice (ciclofosfamidă etc.), contraceptive

orale, retinol, săruri de aur, antitiroidiene, anticoagulante etc.;

g. Necroliză epidermică toxică, care poate fi produsă de

barbiturice, cloramfenicol, rifampicină, sulfamide, fenilbutazonă

etc.

11..44.. RReeaaccţţiiii aaddvveerrssee ddee ttiipp mmuuttaaggeenn


9

Reacţiile adverse de acest tip sunt rezultat al alterării genotipului

care, mai rapid sau în timp, dau modificări fenotipice.

Modificările genotipului pot rezulta în urma acţiunii a diferiţi factori

din mediul extern, şi anume:

- factori fizici, ca de exemplu: radiaţiile etc.;

- factori chimici: substanţe mutagene.

Dintre farmaconii incriminaţi în producerea reacţiilor adverse de tip

mutagen, amintim: medicamente citostatice, fungicide etc.

11..55.. RReeaaccţţiiii aaddvveerrssee ddee ttiipp tteerraattooggeenn

Substanţele cu efect teratogen acţionează asupra dezvoltării biologice

intrauterine a fiinţei umane, afectând anumite organe, sisteme, ţesuturi

etc., în funcţie de faza de dezvoltare.

Substanţele cu efect teratogen produc malformaţii, cuvântul teraton

derivă din limba greacă şi înseamnă monstru.

Foarte multe medicamente pot produce malformaţii la făt, chiar dacă

pentru organismul matern nu sunt toxice.

Placenta este o membrană lipidică cu pori mari, care este uşor

permeabilă pentru substanţe liposolubile cu GMR<1000, dar datorită

prezenţei porilor şi a sistemelor membranare de transport activ spre făt

pot penetra şi diferite substanţe hidrosolubile polare sau disociate. Riscul

teratogen cel mai mare este în primele 3 luni, dar posibilitatea producerii

reacţiilor adverse de tip teratogen există şi în alte faze ale dezvoltării

intrauterine.

Efectele adverse asupra procesului reproducerii pot avea loc în diferite

faze de dezvoltare şi anume:

a) Efecte adverse asupra gametogenezei

Gametogeneza are loc în organele sexuale masculine şi feminine.

Există puţine informaţii privind reacţii adverse produse de medicamente

care să afecteze în acest stadiu.

b) Efecte adverse asupra blastogenezei


10

Această etapă are loc în primele 2 săptămâni de la fecundare.

Substanţele toxice care afectează zigotul sau blastomerul în această fază

au efect letal asupra acestuia, urmând expulzarea acestuia.

În această perioadă se diferenţiază din celulele mugurelui

embrionar două straturi, şi anume: endoblastul şi ectoblastul, ulterior

diferenţiindu-se şi mezoblastul.

c) Reacţii adverse asupra embriogenezei

Embriogeneza cuprinde perioada de timp din dezvoltarea intraute-

rină a embrionului cuprinsă între săptămânile 3 şi 8.

Diferitele substanţe toxice sau medicamentoase pot afecta embrio-

nul, având ca urmare:

- efect letal şi expulzarea embrionului;

- sau efect teratogen etc.

Efectul teratogen poate avea loc asupra diferitelor organe, în

funcţie de perioada în care afectarea poate fi maximă.

În perioada embriogenezei, din cele trei membrane se diferenţiază diferitele

organe, şi anume:

- din ectoblast: sistemul nervos, tegumentele;

- din mezoblast: sistemul osos, ţesut conjunctiv, muscular, aparatul

circulator, renal etc.;

- din endoblast: aparatul digestiv, aparatul respirator etc.

Afectarea maximă a diferitelor organe, sisteme sau aparate poate

avea loc într-un anumit interval de timp, ca de exemplu:

- S.N.C. – între zilele 15 – 25;

- ochii – între zilele 24 – 42;

- urechile – între zilele 20 – 36;

- gonadele – între zilele 37 – 45 etc.

În continuare se vor prezenta câteva exemple de substanţe

contraindicate pentru a fi administrate femeii însărcinate datorită riscului

teratogen, şi anume:

- antineoplazice (metotrexat) care pot produce malformaţii cranio-

faciale;

- androgeni şi progesteroni pot duce la masculinizarea fătului

feminin;

- estrogeni care pot duce la feminizarea fătului masculin;


11

- glucocorticoizi care pot da: malformaţii cardiovasculare, cranio-

faciale, ale membrelor etc.;

- medicamentele antiepileptice (fenitoin, acid valproic) pot produce

malformaţii: cardio-vasculare, cranio-faciale etc.;

- medicamentele antidepresive triciclice pot da malformaţii ale

membrelor;

- litiul – malformaţii cardiace;

- tranchilizantele benzodiazepinice;

- anticoagulante cumarinice;

- derivaţi de vitamina A (izotretinoina)

d ) Efecte adverse produse în perioada fetogenezei

Fetogeneza este perioada de timp începând cu săptămâna a IX-a şi

până la sfârşitul vieţii intrauterine. În această perioadă sunt posibile ur-

mătoarele tipuri de efecte adverse:

- defecte fiziologice;

- tulburări de histogeneză ale sistemului nervos;

- malformaţii minore asupra aparatului genital extern;

- efect letal etc.

În continuare se vor prezenta câteva grupe de medicamente

contraindicate la gravide (în timpul sarcinii), datorită potenţialului

fetotoxic, şi anume:

- neuroleptice fenotiazinice - pot produce deprimare respiratorie,

sindrom extrapiramidal, sedare etc.;

- anestezice locale (lidocaina) - produc deprimare respiratorie, efect

cronotrop negativ (bradicardie), convulsii etc.;

- salicilaţi - pot produce hemoragii;

- antitiroidiene (ioduri, carbimazol) - pot produce hipotiroidism;

- antidiabetice perorale (tolbutamida) - pot produce hipoglicemie;

- anticoagulante cumarinice - risc de hemoragii;

- β-adrenolitice - pot produce deprimare respiratorie, bradicardie,

hipoglicemie etc.;

- cloramfenicol - sindrom cenuşiu;

- tetracicline - dentiţie anormală, colorată în galben;

- aminoglicozide - pot produce ototoxicitate manifestată prin surdi-

tate congenitală, tulburări vestibulare etc.;

- antimalarice;


12

- sulfamide - pot produce icter nuclear, anemiile hemolitice datorate

deficitului de glucozo 6 fosfatdehidrogenază etc.

e ) Efecte adverse produse în perioada prenatală şi obstetricală

Medicamentele care pot produce tulburări în această perioadă sunt

substanţele medicamentoase cu efect ocitocic şi tocolitic.

Suferinţele produse în această perioadă pot afecta fetusul imediat

sau tardiv.

Dintre medicamentele stimulante ale motilităţii uterine care pot

produce accidente obstetricale, ca: avort, asfixie, naştere prematură,

amintim: ocitocina, ergometrina, prostaglandine, β1-adrenolitice

neselective (propranolol), purgative de contact (antrachinona etc.),

parasimpatomimetice (neostigmina, pilocarpina etc.) etc.

Dintre medicamentele inhibitoare ale motilităţii uterine, care pot produce

accidente obstetricale, ca iniţierea naşterii, oprirea travaliului, amintim: tocolitice

(izoxuprina), β2-adrenomimetice (salbutamol etc.), antiinflamatoare

nesteroidiene blocante ale sintezei prostaglandinei PGT2 (indometacin,

fenilbutazonă etc.), anestezice generale, deprimante ale S.N.C. (sulfat de

magneziu), analgezice opioide, ca de exemplu: morfina etc.

f ) Medicamente care pot produce efecte adverse asupra sugarilor

Sugarul poate fi afectat de medicamentele utilizate de mamă şi

care sunt eliminate prin secreţia lactată.

Pentru a ajunge în laptele matern substanţele medicamentoase tre-

buie să traverseze bariera sânge/lapte, care este o membrană semiper-

meabilă lipidică cu pori mari, permiţând astfel pătrunderea multor sub-

stanţe nedisociate atât lipo- cât şi hidrosolubile.

Datorită pH-ului laptelui matern de ~ 7, în lapte se pot concentra

substanţe bazice.

Reacţiile adverse manifestate la sugar pot fi diferite ca mecanism,

şi anume:

- ca efect secundar al acţiunii farmacodinamice principale;

- mecanism toxic;

- mecanism imunoalergic etc.

Există medicamente care, în timpul administrării lor trebuie

întreruptă alăptarea, şi anume:


13

- antibiotice sau chimioterapice ca: tetraciclina, cloramfenicolul,

aminoglicozide, metronidazol (tulburări neurologice, deprimare

medulară);

- antitiroidiene – pot produce hipotiroidism;

- antiinflamatoare nesteroidiene (indometacin, acid acetilsalicilic),

care pot produce: acidoză, hemoragii, tulburări respiratorii,

convulsii etc.;

- analgezice-antipiretice derivaţi de anilină (paracetamol), care pot

produce methemglobinemie;

- anticoagulante orale – pot provoca sângerări;

- glucocorticoizi – pot produce insuficienţă corticosuprarenală şi

încetinirea creşterii;

- opiacee pot produce deprimare respiratorie, dependenţă etc.;

- purgativele antrachinonice pot produce diaree;

- sedativele pot da somnolenţă;

- antihipertensivele neurosimpatolitice (reserpina) pot da dispnee,

stimularea secreţiilor bronşice etc.;

În continuare se vor prezenta câteva grupe de medicamente care pot

suprima lactaţia, şi anume:

- alcaloizii din ergot (bromocriptina);

- contraceptive orale;

- estrogeni;

- diuretice (furosemid) datorită hipohidremiei;

- parasimpatolitice produc hiposecreţie exocrină etc.

11..66.. EEffeeccttee aaddvveerrssee ddee ttiipp ccaanncceerriiggeenn

Există substanţe care pot induce proliferarea şi dezvoltarea celu-

lelor canceroase. Timpul de latenţă pentru apariţia tumorilor poate

fi uneori de 20 – 30 de ani.

Dintre substanţele cu potenţial cancerigen amintim: amine

aromatice, nitrozamine, rezultate în urma transformării aminofena-

zonei în pH-ul acidului gastric, azocoloranţi, aflatoxine produse de

mucegaiuri, substanţe alchilante (citostatice), hidrocarburi policiclice

conţinute în fumul de ţigară sau în gudronul de cărbune etc.


14

11..77.. RReeaaccţţiiii aaddvveerrssee ddee ttiipp iiddiioossiinnccrraazziicc

((iinnttoolleerraannţţăă mmeeddiiccaammeennttooaassăă))

Intoleranţa este un gen de reacţie adversă caracterizată printr-un

răspuns farmacodinamic anormal atât din punct de vedere calitativ,

cât şi cantitativ, având la bază un deficit enzimatic, care poate

caracteriza un individ sau chiar colectivităţi.

Acest tip de reacţii adverse pot avea două tipuri de etiologii:

- congenitală (înnăscută)

- sau dobândită etc.

1.7.1. Intoleranţa congenitală Acest tip de intoleranţă apare la prima doză administrată dintr-un

medicament sau după primele administrări. Cauza determinantă este o

enzimopatie (deficit enzimatic) care se datorează unei anomalii genetice

(genă absentă). Această deficienţă enzimatică poate fi latentă mult timp,

declanşarea intoleranţei manifestându-se în momentul în care se

administrează un medicament care este biotransformat de către enzima

deficitară sau absentă.

În ultimii ani a apărut o nouă ştiinţă numită farmacogenetica,

ştiinţă care studiază aceste aspecte cu determinare genetică.

Când există un teren pentru manifestări idiosincrazice, pot fi

evidenţiate două tipuri de manifestări, şi anume:

- manifestări farmacocinetice;

- manifestări farmacodinamice etc.

1.7.1.1. Manifestări idiosincrazice de tip farmacocinetic

Manifestările farmacocinetice vizează devierea de la traseul normal

pe care medicamentul îl are în organism, cu afectarea uneia sau mai

multor etape farmacocinetice. Consecinţele acestor manifestări pot fi

datorate tipului de distribuţie respectiv metabolizare (rapidă sau lentă) şi

modului de eliminare. Acest tip de manifestări sunt de două feluri şi

anume:

- farmacoterapice, care pot conduce la ineficienţă terapeutică, când

medicamentul se administrează la subiecţi metabolizatori rapizi;


15

- farmacotoxicologice, când medicamentul se administrează la

subiecţi metabolizatori lenţi, când creşterea concentraţiei

plasmatice poate atinge niveluri superioare domeniului terapeutic

etc.

În continuare vor fi prezentate principalele tipuri de enzimopatii

responsabile de reacţii adverse de tip idiosincrazic cu manifestări

farmacocinetice, şi anume:

a. Deficit de pseudocolinesterază

Această enzimă este biosintetizată în ficat şi este întâlnită în

plasmă. Enzima are rolul de a biotransforma medicamente cum sunt

suxametoniul etc. Datorită structurii anormale a enzimei, capacitatea de

metabolizare a acestei substanţe este mică, conducând la creşterea dozei

plasmatice de suxametoniu până în domeniul toxic. Acest deficit

enzimatic este întâlnit cu frecvenţă crescută în ţări din Asia Mică, de

exemplu: Iran, Irak etc.

b. Tulburări de acetilare

N-acetiltransferaza hepatică prezintă mai multe forme polimorfe

care diferă în privinţa vitezei cu care se acetilează diferitele medicamente

în procesul biotransformărilor. Din acest punct de vedere, persoanele

care prezintă anomalii genetice de acest tip se pot încadra în două grupe,

şi anume:

- persoane la care acetilarea se face rapid;

- persoane la care acetilarea se face lent etc.

Distribuţia celor două categorii este dependentă şi de apartenenţa

rasială, procentul primei categorii fiind mai ridicat la rasa galbenă,

ajungând până la 90 % în Japonia sau 95 – 100 % la eschimoşii

canadieni.

Prin acetilare sunt metabolizate diferite medicamente, ca de

exemplu: izoniazida, hidralazina, procainamida, fenalazina, dapsona,

sulfazolina etc.

Timpul de înjumătăţire al izoniazidei, de exemplu, este de 2 – 3 ori

mai mare la acetilare lentă, conducând la concentraţii plasmatice de până

la 10 ori mai mari la această categorie de persoane. Datorită acetilării

lente, procentul de izoniazidă nemetabolizată este de aproximativ 10 ori

mai mare la acetilatorii lenţi decât la cei rapizi.


16

Această anomalie de biotransformare are următoarele consecinţe

farmacologice:

- dozele eficiente medii sunt ineficace la persoane din categoria

acetilatorilor rapizi;

- la acetilatorii lenţi, izoniazida şi alte medicamente din această categorie produc

reacţii adverse puternice.

În continuare se vor prezenta câteva din reacţiile adverse prezente la indivizii

acetilatori lenţi, după administrarea unor medicamente, ca de exemplu:

- la izoniazidă în urma asocierii cu rifampicina poate să apară

hepatita iatrogenă, neuropatii periferice, sindrom de lupus

eritematos etc.;

- la fenelazină, reacţii hepatice şi la nivelul S.N.C.;

c. Tulburări de oxidare

Şi acest gen de tulburări idiosincrazice sunt rezultat al

polimorfismului unor sisteme enzimatice dependente de citocromul

P450.

Această enzimopatie tip cu oxidare lentă este întâlnită la europeni

în procent de 9 – 10 %.

Dintre tulburările enzimatice cu repercusiuni asupra oxidării

amintim cele determinate de:

c.1. Existenţa de forme polimorfe ale hidroxilazelor

Datorită existenţei diferitelor forme polimorfe ale acestei enzime,

persoanele la care există această anomalie pot fi împărţite în trei grupe

din punct de vedere al vitezei proceselor oxidative determinate pe anumite

substanţe medicamentoase, ca de exemplu debrisoquin, şi anume:

- metabolizatori lenţi;

- metabolizatori intermediari;

- metabolizatori rapizi etc.

Enzima implicată în metabolismul substanţelor amintite este 4-

hidroxilaza.

Există medicamente asemănătoare debrisoquinului din punct de

vedere al polimorfismului enzimelor de care sunt metabolizate, ca de

exemplu:

- β-adrenolitice (metoprolol, timolol);

- antidepresive triciclice (amitriptilina etc.);

- sparteina etc.


17

Există medicamente cu polimorfism diferit de debrisoquin în ce

priveşte enzimele oxidative implicate în metabolizare, ca de exemplu:

fenitoina, warfarina, tolbutamida etc.

c.2. Polimorfismul alchilazelor

Există subiecţi la care metabolizarea unor medicamente ca

paracetamolul devine anormală, conducând la o creştere exagerată a

methemoglobinei.

1.7.1.2. Manifestări idiosincrazice de tip farmacodinamic

Reacţiile adverse de acest tip au manifestări farmacotoxicologice

care pot fi de două feluri:

- reacţii adverse diferite de cele specifice ale medicamentului

respectiv;

- reacţii adverse diferite din punct de vedere cantitativ, manifestate

prin frecvenţă şi intensitate crescută chiar la administrarea unei

doze mici dintr-un anume medicament etc.

În continuare se vor prezenta principalele enzimopatii care implică

manifestări de ordin farmacodinamic.

a) Reacţii adverse de tip idiosincrazic rezultate prin deficit de glucozo-6-

fosfat dehidrogenază (G-6-PD)

Sunt cunoscute aproximativ 80 de variaţii polimorfe ale acestei

enzime.

Incidenţa indivizilor având această enzimopatie este mai ales în zona în

care este răspândită malaria, apariţia acestei deficienţe poate fi o

modalitate de apărare împotriva parazitului. În deficienţă enzimatică,

cantitatea de glutation redus este mică, rolul enzimei este menţinerea

concentraţiei normale în hematii. În deficienţa de glutation redus este

defavorizată dezvoltarea protozoarului, dar totodată se reduce şi

rezistenţa eritrocitului la substanţele oxidante care vor produce hemoliza

accentuată, cum ar fi:

- antimalarice, sulfamide antibacteriene, tolbutamid, nitrofurantoin

etc.

Acest deficit enzimatic este întâlnit la aproximativ 3 % din

populaţia globului.

Hemoliza rezultată în deficit enzimatic poate fi redusă sau de

proporţii, rezultând anemie gravă, uneori chiar cu consecinţe letale.


18

Manifestarile clinice a deficienţelor ar fi următoarele:

- anemie acută hemolitică;

- anemie cronică;

- icter fiziologic provocat la nou-născut etc.

b) Reacţii adverse de tip idiosincrazic manifestate prin deficit de

uridin-difosfat-glucuroniltransferază (UDP-glucuroniltransferaza)

Deficienţa acestei enzime afectează atât biotransformarea prin

glucuronoconjugare a unor componente endogene ca bilirubina, având

consecinţe creşterea concentraţiei plasmatice şi apoi icter, cât şi a unor

substanţe medicamentoase. Glucuronoconjugarea este o biotransformare

a stadiului II de metabolizare a metaboliţilor rezultaţi în urma metaboliză-

rilor din stadiul I.

Substanţele medicamentoase care suferă glucuronoconjugare sunt:

sulfamide, barbiturice, morfinomimetice, analgezice-antipiretiece,

hormoni steroizi etc.

c) Acatalazia

Eritrocitele conţin catalazo-enzime care catalizează reacţii de

transformare a apei oxigenate (H2O2) în apă.

Din punct de vedere al procentului în care se găseşte enzima la

diferite persoane, există:

- indivizi acatalazici;

- indivizi hipocatalazici;

- indivizi normali etc.

La persoanele care manifestă acest deficit enzimatic, în urma

contactului dintre apa oxigenată şi sânge nu rezultă efervescenţă.

Răspândirea acestei afecţiuni este mică, fiind întâlnită în unele ţări ca:

Elveţia, Japonia etc.

d) Reacţii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de NADH-

methemoglobin-reductază

În lipsa acestei enzime nu are loc reducerea methemoglobinei la

hemoglobină, consecinţele fiind creşterea methemoglobiei la valori cu 20 –

50 de ori mai mult decât la indivizii normali. Frecvenţa enzimopatiei este

mică, şi anume la aproximativ 1 % din persoane.

Substanţele medicamentoase puternic oxidante sunt

methemoglobinizate, iar prin deficit enzimatic, chiar la doze uzuale

terapeutice pot rezulta methemoglobinemii severe, care au ca rezultat


19

scăderea capacităţii de oxigenare a ţesuturilor, deoarece methemoglobina

nu transportă oxigenul, iar ca simptome caracteristice sunt: dispneea,

cianoza etc.

Dintre methemoglobinizante amintim: derivaţi de anilină din

categoria analgezice-antipiretice (paracetamol, fenacetină), sulfamide,

antimalarice etc.

e) Reacţii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de

inducţie de δ-ALA sintetaza hepatică

Excesul enzimei este determinat genetic şi este responsabil de

apariţia porfiriilor hepatice acute.

Aceste suferinţe sunt rezultat al dereglării metabolismului

porfirinic, iar ca manifestări pot fi (ca rezultat al acumulării acestora în

ficat): diferite tulburări gastro-intestinale dureroase sau diferite tulburări

neurologice (nevrite periferice), tulburări psihice, fotodermatoze cutanate

etc.

Substanţele medicamentoase care produc inducţia acestei enzime

pot da la doze uzuale terapeutice crize de porfirie. Exemple de astfel de

medicamente inductoare enzimatice sunt:

- alcool etilic;

- hipnotice barbiturice, glutetimida etc.;

- sulfamide, antidiabetice (tolbutamid);

- benzodiazepine (clordiazepoxid);

- anticonvulsivante (fenitoina);

- analgezice-antipiretice (aminofenazona);

- contraceptive orale;

- antimicotice (griseofulvina) etc.

f) Hemoglobinopatii

Hemoglobina normală este formată din 4 lanţuri peptidice:

- 2 lanţuri α

- 2 lanţuri β

Există hemoglobinopatii în care apar hemoglobine anormale cu

toate implicaţiile fiziologice şi fiziopatologice care derivă din această stare

patologică, ca de exemplu:

- hemoglobina Zürich – are în lanţurile β o moleculă de histidină

înlocuită cu o moleculă de arginină. Administrarea de medicamen-

te din clasa sulfamidelor la aceste persoane poate conduce la


20

anumite suferinţe ca: anemie prin hemoliză, hiperbilirubinemie cu

icter.

- hemoglobina H care are 4 lanţuri beta. Persoanele care au acest tip

de hemoglobină sunt sensibile la substanţe oxidante, manifestările

fiind aproximativ identice cu cele întâlnite la administrarea

sulfamidelor la persoane cu hemoglobină Zürich.

g) Reacţii adverse de tip idiosincrazic ca rezultat al deficienţei

genetice de fenilalanil-4-hidroxilază.

Deficitul enzimei menţionate conduce la fenilcetonurie în urma

metabolizării fenilalaninei la acid fenilpiruvic şi fenilacetic, nu în tirozină.

Datorită acestei deficienţe de metabolizare, la bolnavii care au această

suferinţă tirozina devine aminoacid esenţial, fiind necesară introducerea

acestuia în organism prin aport exogen. La rândul său, tirozina este

transformată de către enzimele corespunzătoare în catecolamine în dopa

şi apoi în dopamină, adrenalină etc. Rolul catecolaminelor în organism

este foarte important, deoarece sunt neurotransmiţători etc. Problema

rezultată în urma acestei deficienţe este că atât fenilalanina, cât şi

metaboliţii rezultaţi în urma oxidării sunt toxici pentru S.N.C.

De aceea, când există acest deficit, pot rezulta deficienţe mintale la

copii, manifestate prin retardare. Problema poate fi rezolvată prin regim

dietetic lipsit de fenilalanină.

La bolnavii cu acest deficit enzimatic are loc o sensibilizare a

receptorilor adrenergici (prin externalizare), ceea ce dă efecte hipertensive

grave la administrarea unor doze terapeutice de catecolamine. Fenomenul

este datorat deficienţei unei cantităţi adecvate de mediatori.

h) Rezistenţa la medicament pe fondul unei condiţionări genetice

Rezistenţa la acţiunea diferitelor medicamente este o reacţie

adversă pe fond genetic, care se manifestă printr-un răspuns

farmacodinamic nul sau mult diminuat la administrarea medicamentelor

în doze uzuale terapeutice.

Ca exemple de afecţiuni care se încadrează în această grupă

amintim:

- rahitismul rezistent la vitamina D, boală care presupune

administrarea de doze superioare celor terapeutice uzuale;


21

- rezistenţa la anticoagulantele cumarinice, care de asemenea se

caracterizează prin absenţa efectului anticoagulant la

administrarea dozelor uzuale terapeutice etc.

i) Glaucomul cortizonic

La unii bolnavi, prin administrarea de corticosteroizi, în sacul

conjunctival poate rezulta o creştere intensă a presiunii intraoculare,

conducând chiar la apariţia glaucomului. Mecanismul de producere a

bolii nu este bine cunoscut.

j) Hipertermia malignă

Această suferinţă poate apărea în cursul anesteziei generale, având

ca manifestări: hiperpirexie, rigiditate musculară etc., având drept cauză

modificarea capacităţii de legare a ionilor de calciu de către musculatura

striată.

1.7.2. Intoleranţa dobândită 1.7.2.1. Generalităţi

Reacţiile adverse care sunt încadrate în această grupă sunt numite

în exprimarea curentă alergii şi apar ca rezultat al unei hipersensibilităţi

produse de anumite substanţe medicamentoase, având un caracter

temporar sau permanent.

Producerea reacţiilor alergice presupune un mecanism imunologic

care constă în:

- contactul organismului cu un medicament alergizant, în urma

căruia rezultă anticorpi (imunoglobuline), sau produce o

sensibilizare a limfocitelor;

- şi un contact ulterior al organismului cu aceeaşi substanţă,

contact care poate duce la declanşarea reacţiei alergice.

Substanţele care determină formarea anticorpilor sunt:

- antigeni compleţi: macromolecule proteice, polizaharide etc.;

- şi antigeni incompleţi (haptene), care pot forma antigeni compleţi

după legarea de proteine etc.

În continuare se vor prezenta câteva substanţe din a II-a categorie

(haptene) care sunt implicate în generarea de reacţii de tip alergic, şi


22

anume: peniciline (ampicilina), cefalosporine, sulfamide, procaina, acid

acetilsalicilic, barbiturice, dextrani etc.

Există situaţii în care se poate produce hipersensibilizarea

încrucişată (co-sensibilizare), ca de exemplu paracetamolul, care poate

induce hipersensibilizare faţă de sulfamide antibacteriene, procaină etc.

Apariţia reacţiilor alergice poate depinde de anumiţi factori care

favorizează acest tip de reacţii adverse, ca de exemplu:

- factori dependenţi de medicament (potenţial alergic intrinsec al

medicamentului şi frecvenţa contactului cu organismul;

- factori dependenţi de organism, în care putem aminti: reactivitatea

individuală (mai intensă la femei), calea de administrare cu

incidenţă crescută la preparatele administrate topic pe piele şi

mucoase etc.

Reacţiile alergice au câteva particularităţi distincte şi anume:

- absenţa relaţiei gradate doză/efect (doze foarte mici pot produce

alergii grave);

- organismul sensibilizat prezintă un conţinut ridicat de anticorpi,

ca de exemplu: imunoglobulina E (IgE), anticorpi ce pot fi puşi în

evidenţă prin teste cutanate sau reacţii serologice etc.

1.7.2.2. Tipuri de reacţii alergice [9]

Reacţiile alergice se împart, în funcţie de mecanismul imunologic

implicat, în patru categorii, şi anume:

a) Reacţii alergice de tip I (tip anafilactic)

Aceste reacţii fac parte din categoria alergiilor de tip imediat şi au

la bază cuplarea antigenului cu IgE, de pe suprafaţa granulocitelor

bazofile, mastocitelor, declanşând eliberarea unor mediatori ai

inflamaţiei, ca de exemplu: histamina, prostaglandina, serotonina etc.

Aceşti mediatori eliberaţi vor acţiona pe receptorii specifici situaţi la

nivelul diferitelor organe, rezultând:

- alergii minore ca: rinite alergice, prurit, urticarie, edem Quinque etc.

- sau alergii majore ca astmul bronşic sau şocul anafilactic etc.

Medicamentele care pot determina reacţii alergice de tip I sunt:

penicilinele, dextroza, anestezice locale, acid acetilsalicilic etc.

b) Reacţii alergice de tip II


23

Acest tip de reacţii alergice de tip imediat apar în urma formării de

anticorpi IgG sau IgH care acţionează împotriva unor componente

tisulare, efectul principal fiind citotoxic.

Manifestări clinice rezultate în urma reacţiilor alergice de tip II

sunt:

- anemia hemolitică imună (produsă de penicilină, rifampicină,

sulfamide, fenacetină etc.);

- trombocitopenie imună, produsă de: sulfamide, rifampicină, tiazide

diuretice etc.;

- granulocitopenie (produsă de peniciline, sulfamide, aminofenazo-

nă, hipoglicemiante, fenilbutazonă etc.).

Tot în această categorie pot fi încadrate şi hepatita cronică imună

produsă de: metildopa, fenilbutazonă sau lupusul eritematos produs de

antimalarice etc.

c) Reacţii alergice de tip III [9]

Sunt tot reacţii alergice de tip imediat, rezultate în urma formării

unor complexe circulante între antigeni şi anticorpii IgG şi IgH, complexe

care se fixează în vasele mici, producând inflamaţii ale acestora.

Manifestările clinice ale acestor procese sunt:

- boala serului, care poate fi produsă de peniciline (forma retard),

sulfamide etc.;

- eozinofilie pulmonară, care poate fi produsă de: sulfamide,

furazolidonă etc.;

- glomerulonefrită cronică – poate fi produsă de sărurile de aur;

d) Reacţii alergice de tip IV [9]

Sunt alergii întârziate datorate sensibilizării limfocitelor T, care

eliberează limfokina, substanţă generatoare de infiltrate monocelulare.

Manifestările clinice a acestui tip de reacţii alergice sunt:

- dermatite de contact, care pot fi produse de aminoglicozide ca:

gentamicina, neomicina etc.;

- eritem polimorf, care poate fi produs de: sulfamide, peniciline,

barbiturice, izoniazidă, acid acetilsalicilic etc.

e) Reacţii alergice autoimune [9]

Din această categorie avem următoarele tipuri de manifestări de

tip alergic:


24

- hepatite autoimune – pot fi produse de sulfamide, izoniazidă,

fenotiazine etc.;

- miastenii autoimune – pot fi produse de D-penicilamina;

- anemie hemolitică autoimună – poate fi produsă de α-metildopa

etc.

f) Şoc alergic medicamentos [9]

Este mai frecvent la persoane cu polimedicaţie sau având diferite

suferinţe, ca: nevroze, tulburări endocrine etc.

Şocul alergic medicamentos este cea mai gravă reacţie alergică, cu

o frecvenţă de manifestare în continuă creştere.

Şocul alergic poate fi de mai multe feluri, dar are în general un

debut rapid, o simptomatologie alarmantă, evoluţie rapidă şi un sfârşit

care poate fi exitus (moarte) sau restabilire prin intervenţie de urgenţă

asupra pacientului.

1.7.2.3. Modalităţi profilactice de investigare şi tratament a

manifestărilor de tip alergic

Pentru a preveni manifestările alergice iatrogene, se propun câteva

măsuri de ordin profilactic, şi anume:

- utilizarea cu mult discernământ a medicamentelor cu potenţial

alergizant ridicat;

- evitarea utilizării topice, cutanate sau pe mucoase a

medicamentelor foarte alergizante, ca de exemplu: peniciline,

sulfamide etc.

Ca metode de investigare a manifestărilor de tip alergic, există

următoarele modalităţi:

- anamneza atentă a bolnavilor;

- teste in vitro (test de hemaglutinare pasivă etc.);

- teste cutanate (intradermoreacţie etc.)

Ca mod de tratament al manifestărilor de tip alergic se indică:

- oprirea urgentă a administrării medicamentului;

- utilizarea de medicamente antialergice (antihistaminice H1,

adrenalină sau corticosteroizi administrate i.v. lent).

11..88.. RReeaaccţţiiii aaddvveerrssee pprroodduussee ddee mmeeddiiccaammeennttee

iimmuunnoossuupprreessiivvee


25

1.8.1. Generalităţi Reacţiile adverse de acest tip constau în deprimarea capacităţii de

apărarea a organismului împotriva diferitelor particule cu rol antigenic. În

terapie se utilizează medicamente cu rol de modulare a sistemului

imunitar.

Mecanismele implicate în producerea reacţiilor adverse

imunosupresive pot fi diferite, şi anume:

- mecanism farmacodinamic secundar;

- mecanism toxic;

- mecanism imunoalergic.

1.8.2. Tipuri de reacţii adverse produse de imunosupresive [9]

În continuare vor fi amintite două tipuri de reacţii adverse datorate

imunodepresiei, şi anume:

- agranulocitoza, cu manifestări clinice acute, cu o evoluţie rapidă

spre exitus;

- şi deficienţa imunitară latentă, o formă cronică latentă care poate

conduce la: infecţii foarte grave sau tumori maligne.

1.8.2.1. Agranulocitoza

Agranulocitoza poate fi declanşată de numeroase medicamente, ca

de exemplu:

- analgezice-antipiretice (pirazolona, anilide etc.);

- antiinflamatoare nesteroidiene;

- sulfamide, antibiotice şi chimioterapice (peniciline, cefalosporine,

cloramfenicol);

- anestezice generale;

- antiepileptice (carbamazepină, fenitoin etc.);

- neuroleptice fenotiazinice;

- antiaritmice (propranolol);

- antihistaminice H1 şi H2;

- antitiroidiene;

- antidepresive triciclice;

- antihipertensive (alfa-metildopa etc.).


26

Viteza de instalare a bolii este dependentă de mecanismele

implicate în producerea ei, mecanismul imuno-alergic având evoluţie

foarte rapidă.

În continuare se va prezenta perioada de timp până la debutul

bolii, produsă de diferite medicamente, în funcţie de mecanismul de

producere implicat, şi anume:

- fenotiazinele pot produce agranulocitoză prin mecanism toxic,

viteza de instalare fiind 3-12 săptămâni;

- metamizolul poate provoca, prin mecanism imunologic la pacient

nesensibilizat, boala în 7-10 zile;

- metamizolul poate declanşa boala prin mecanism imunologic la

persoană sensibilizată în 6-10 ore;

Pentru tratamentul agranulocitozei se impun următoarele măsuri:

- oprirea imediată a tratamentului;

- spitalizare în cameră sterilă;

- tratament de urgenţă cu antibiotice în doze mari;

- transfuzie de granulocite;

- transplant medular, în cazul în care aplazia este ireversibilă.

1.8.2.2. Deficienţa imunitară latentă

Această suferinţă poate avea cauze diverse, şi anume:

- infestări virale (HIV);

- substanţe toxice;

- diferite stări carenţiale;

- medicamente.

În continuare se vor prezenta câteva medicamente care produc

deficienţă imunitară latentă prin diferite mecanisme, şi anume:

a. Medicamente ca sulfamidele, fenotiazinele, antitiroidienele,

cloramfenicolul, pot produce această boală prin acţiune hipoplazică-

medulară pe seria albă sau generală.

b. Medicamente ca: alcool, anestezice generale, neuroleptice feno-

tiazinice, tranchilizante benzodiazepinice, antibiotice (tetraciclina, rifam-

picina, eritromicina, cotrimoxazol, digoxina pot produce această deficien-

ţă imunitară prin deprimarea imunităţii celulare.

c. Medicamente ca: anestezice generale, neuroleptice fenotiazinice,

antiepileptice (fenitoina), nicotina în exces, streptomicina, pot produce


27

deficienţă imunitară latentă prin deprimarea imunităţii umorale (scăderea

sintezei de anticorpi).

d. Antiinflamatoarele nesteroidiene, glucocorticoizii şi citostaticele,

pot induce această suferinţă prin inhibarea sintezei proteice, în limfocite

etc.

1.8.3. Modalităţi de profilaxie a reacţiilor adverse de tip imunodepresiv [9]

Reacţiile adverse imunosupresive sunt foarte grave, datorită

evoluţiei care se poate derula precum s-a arătat:

- rapidă, iminenţă de moarte rapidă, în cazul şocului toxiinfecţios;

- sau lentă, când pot rezulta tumori maligne sau alte suferinţe

grave.

Ţinând cont de cele afirmate, se impun, în primul rând, măsuri

profilactice, ca de exemplu:

- o bună cunoaştere a medicamentelor cu potenţial farmacotoxicolo-

gic imunodepresiv;

- limitarea utilizării medicamentelor care pot produce acest tip de

reacţii adverse;

- utilizarea cu multă prudenţă a antibioterapiei profilactice în

chirurgie;

- limitarea pe cât posibil a antibioterapiei în perioada copilăriei,

perioadă în care se dezvoltă sistemul imunitar;

- utilizărea antibioticelor sau sulfamidelor numai după efectuarea

antibiogramei;

- asocierea medicamentelor cu potenţial imunodepresiv cu

imunostimulante la bolnavii cu risc.

11..99.. TToolleerraannţţaa ((ttaahhiiffiillaaxxiiaa)) Acest tip de manifestare constă într-o sensibilitate scăzută a

organismului la acţiunea diferitelor medicamente.

Toleranţa poate fi de două tipuri:

- înnăscută (congenitală);

- sau dobândită.


28

1.9.1. Toleranţa înnăscută Poate fi de mai multe feluri, şi anume:

- toleranţa de specie, ca de exemplu: iepurele, tolerează atropina

datorită faptului că posedă atropinesteraza, o enzimă care

metabolizează acest alcaloid;

- sau toleranţa de grup – când anumite populaţii prezintă un anumit

deficit enzimatic cu repercusiuni asupra metabolizării diferitelor

medicamente.

1.9.2. Toleranţa dobândită

Acest tip de manifestare constă în scăderea efectului

medicamentului în urma administrării repetate, fiind nevoie de creşterea

dozei pentru obţinerea aceloraşi efecte.

Toleranţa dobândită este de două feluri, şi anume:

- acută (tahifilaxie);

- cronică (obişnuinţă).

1.9.2.1. Toleranţa acută

Toleranţa acută constă în scăderea treptată a efectului produs de

medicamente prin administrări repetate, la intervale scurte de timp. Acest

tip de toleranţă are următoarele caracteristici:

- fenomenul este reversibil, după întreruperea tratamentului;

- toleranţa se instalează rapid;

- efectul se diminuează treptat, până la dispariţie;

- durata efectului este scurtă, după întreruperea tratamentului.

Tahifilaxia are următorul mecanism de producere:

- epuizarea sau saturarea unor receptori;

- desensibilizarea receptorilor prin internalizare (down regulation).

Exemple de medicamente care pot da tahifilaxie sunt:

- efedrina, β2-adrenomimetice, nitriţi organici coronarodilatatori etc.

1.9.2.2. Toleranţa cronică (obişnuinţa)


29

Toleranţa cronică constă în scăderea efectului substanţelor

medicamentoase după administrarea repetată, fiind necesară creşterea

dozei pentru obţinerea aceluiaşi efect. Datorită obişnuinţei, organismul

poate să suporte la un anumit moment chiar doze toxice fără probleme.

Un tip de obişnuinţă este mitridatismul, nume care vine de la Mitridates,

regele Pontului, care a experimentat o astfel de toleranţă cronică

dobândită.

Toleranţa cronică are următoarele caracteristici:

- se instalează lent;

- este necesară creşterea treptată a dozelor;

- fenomenul este reversibil după o perioadă de timp mai

îndelungată.

Şi în cazul acestui tip de toleranţă, mecanismul farmacodinamic

este desensibilizarea receptorilor prin down regulation.

Acest tip de toleranţă poate fi dat de substanţe medicamentoase,

ca: hipnotice barbiturice, agonişti opioizi etc.

11..1100.. FFaarrmmaaccooddeeppeennddeennţţaa ((ddeeppeennddeennţţaa

mmeeddiiccaammeennttooaassăă))

1.10.1. Generalităţi

Farmacodependeţa poate fi definită ca starea psihică sau/şi fizică

care se instalează în organism ca urmare a consumului abuziv,

nejustificat, dintr-o substanţă medicamentoasă, ducând, în funcţie de

diferiţi factori, la instalarea unei nevoi de a consuma substanţa respectivă

în mod continuu sau periodic.

Farmacodependenţa apare când în contextul existenţei persoanei

apar anumite circumstanţe favorizante, dintre care amintim:

- mediul socio-cultural al persoanei;

- particularităţile psiho-somatice individuale;

- utilizarea de substanţe care produc farmacodependenţă.

1.10.2. Faze ale farmacodependenţei

În funcţie de perioada de timp şi de alţi factori prezentaţi anterior,

se poate instala farmacodependenţa, care are mai multe stadii, pe care le


30

vom prezenta în ordinea apariţiei după administrarea de substanţe care

dau farmacodependenţă, şi anume:

a) Dependenţa psihică

Acest tip de farmacodependenţă constă în dorinţa individului,

dezvoltată pe un fond psihic alterat, de a procura substanţa incriminată,

utilizând orice modalitate posibilă cu scopul de a înlătura disconfortul

psihic şi de a crea senzaţia de bine, în pofida faptului că indivizii

respectivi cunosc bine consecinţele acestui fapt în plan personal, familial

şi social, cât şi prevederile legale care limitează utilizarea acestor

substanţe cu scop protector asupra entităţilor amintite anterior.

b) Toleranţa – a fost studiată anterior şi reprezintă starea

adaptativă a organismului, manifestată prin scăderea efectului substanţei

respective la administrarea repetată a unor doze similare, pentru

obţinerea aceloraşi efecte fiind necesară creşterea dozei. Scăderea

efectului este rezultatul diminuării reactivităţii neuronilor la anumite

doze din substanţa administrată.

c) Dependenţa fizică

Este starea patologică care este evidenţiată în momentul

întreruperii administrării unei substanţe care creează dependenţă, sau la

o reducere semnificativă a dozelor. Dependenţa fizică este evidenţiată prin

apariţia sindromului de abstinenţă sau sevraj. Mecanismul instalării

acestui tip de dependenţă constă în hipersensibilizarea unui sistem care

este dependent funcţional de sistemul asupra căruia acţionează drogul,

ca de exemplu:

- la administrarea opioidelor sunt sensibilizaţi receptorii adrenergici,

prin reglare ascendentă (up regulation), deoarece neurotransmisia

adrenergică este modulată de neurotransmisia prin opioide

endogene care inhibă eliberarea de catecolamine,

- sau, în cazul barbituricelor, sunt sensibilizaţi receptorii

glutamatergici a căror modulare este realizată de sistemul GABA

prin inhibarea eliberării acidului glutamic, în urma stimulării

îndelungate a neurotransmisiei inhibitoare.

În cazul dependenţei fizice, sindromul de abstinenţă este

caracterizat atât prin tulburări psihice, cât şi somatice.

d) Toxicomania (psihotoxicitatea) este tipul de intoxicaţie cronică,

caracterizat prin cele trei tipuri de dependenţă definite anterior, şi


31

anume: fizică, toleranţa, psihică, conducând la tulburări majore de

comportament de ordin psihic şi vegetativ, astfel încât tratamentul acestei

suferinţe este dificil, presupunând condiţii speciale pentru readucere la

starea normală.

Există diferite tipuri de toxicomanie, acestea fiind clasificate după

mai multe criterii:

d1) După numărul substanţelor administrate:

- monotoxicomanii, când s-a administrat o singură substanţă;

- politoxicomanii, când toxicomania apare ca urmare a administrării

îndelungate a mai multor substanţe euforizante.

d2) În funcţie de substanţa administrată:

- toxicomanii minore, cele provocate de: barbiturice, hipnotice,

tranchilizante, alcool etc.

- toxicomanii majore, cele provocate de stupefiante.

1.10.3. Substanţe care pot provoca farmacodependenţă

În continuare vom aminti categorii de substanţe care pot crea acest

sindrom, şi anume:

- depresive S.N.C. (alcool, hipnotice, sedative, tranchilizante);

- opioide, stimulante ale S.N.C. (amfetamina, cocaina etc.);

- halucinogene (heroina, LSD);

- canabis;

- solvenţi organici volatili (acetona, tetraclorura de carbon, toluen

etc.).

1.10.4. Norme legislative privind farmacodependenţa Datorită consecinţelor negative ale toxicomaniei pe plan mondial,

s-au luat măsuri prin organizaţii care reglementează regimul acestor

substanţe, şi anume:

- Convenţia unică asupra stupefiantelor, elaborată de O.N.U.;

- Convenţia unică asupra substanţelor psihotrope, elaborată de

O.N.U.

La nivelul Organizaţiei Naţiunilor Unite funcţionează următoarele

comisii care reglementează circulaţia substanţelor incriminate în

toxicomanii:


32

- Comisia pentru stupefiante;

- O.I.C.S. (Organismul Internaţional de Control al Stupefiantelor);

La nivel european există:

- Centrul European de monitorizare pentru medicamente şi adicţie

la medicamente, cu sediul la Lisabona (1994);

- Centrul European de informare asupra medicamentelor şi adicţiei

la medicamente.

În România, circulaţia stupefiantelor este reglementată de

prevederile Legii nr. 73/1969, cu alte completări ulterioare.

11..1111.. IInnttooxxiiccaaţţiiiillee mmeeddiiccaammeennttooaassee

1.11.1. Generalităţi Intoxicaţiile medicamentoase sunt stări patologice rezultate prin

administrarea în mod accidental sau voit a unor substanţe toxice.

Intoxicaţiile pot fi, în funcţie de modul în care apar, împărţite în:

intoxicaţii acute (crime, sinucideri, intoxicaţii accidentale) sau cronice

(toxicomanii, dopaj medicamentos etc.).

Intoxicaţiile acute pot fi clasificate, în funcţie de doza administrată

şi evoluţia clinică a stării pacientului, în:

a.Intoxicaţii supraacute, în cazul în care sunt ingerate doze

superioare celor letale. Evoluţia acestui tip de intoxicaţie este rapidă

(minute, ore) spre exitus, dacă nu se intervine foarte urgent.

b.Intoxicaţii acute propriu-zise, când pacientul a ingerat doze de

substanţă superioare dozelor terapeutice (doze toxice), evoluţia bolnavului

depinzând foarte mult de primul ajutor acordat.

c.Intoxicaţii subacute, rezultă în urma acumulării în organism a

unor substanţe medicamentoase datorită supradozării, atât prin

administrare, cât şi datorită unor probleme la nivelul organelor

epuratoare.


33

1.11.2. Simptomatologia în intoxicaţii acute medicamentoase

[24] În caz de intoxicaţii acute, sunt monitorizaţi următorii parametri

care preced o bună interpretare a rezultatelor investigaţiilor pentru a

ajunge la concluzii corespunzătoare, şi anume:

a) Statusul S.N.C.

Acest parametru este influenţat în mod diferit de anumite clase, şi

anume:

- stimulantele S.N.C. – produc efecte ale stimulării, ca: agitaţie,

tremor, euforie, cefalee, delir, convulsii etc.

- blocantele S.N.C produc: astenie, somnolenţă, miastenie, colaps,

comă etc.;

- stimulare iniţială urmată de inhibiţie produsă de:

anticolinesterazice, atropină, antidepresive triciclice etc.

b) Tensiunea arterială şi pulsul

Diferitele categorii de medicamente pot influenţa tesiunea arterială

şi ritmul cardiac în diferite moduri, ca de exemplu:

b1) Hipertensiune arterială şi tahicardie (anticolinergice, cocaina, derivaţi

de amfetamină);

b2) Hipotensiune arterială şi tahicardie (neuroleptice fenotiazinice,

antidepresive triciclice, teofilina, antihipertensive cu efect periferic;

b3) Hipotensiune cu bradicardie (β-blocante, blocante ale canalelor de

calciu, agonişti ai receptorilor α2 presinaptici etc.).

c) Frecvenţa respiratorie

Există următoarele modificări ale frecvenţei respiratorii, şi anume:

- tahipnee, care este produsă de medicamente care produc acidoză

metabolică (salicilaţi etc.);

- dispnee, uneori chiar cu scurte perioade apneice, produsă de

opioide etc.

d) Temperatura corpului.

Acest parametru este influenţat de multe medicamente care

acţionează asupra S.N.C., ca de exemplu:

- doze toxice de amfetamină, atropină, hormoni tiroidieni pot

provoca febră;

- majoritatea deprimantelor S.N.C., ca de exemplu: barbiturice,

opioide, alcool provoacă hipotermie etc.


34

e) Diametrul pupilei

Acest parametru poate da indicii asupra tipului de intoxicaţie în

următoarele moduri, şi anume:

- mioză (micşorarea diametrului pupilei) este produsă de

medicamente ca: opioide, anticolinesterazice, parasimpatomimeti-

ce etc.;

- midriaza, produsă de parasimpatolitice, amfetamină etc.

f) Tranzitul digestiv – poate fi modificat în următoarele moduri:

- tranzit accelerat în intoxicaţii cu colinomimetice, propulsive etc;

- sau tranzit diminuat în intoxicaţii cu parasimpatolitice, opioide etc

g) Aspectul epiteliilor (piele şi mucoase)

Aspectul epiteliilor poate da uneori indicii asupra etiologiei

intoxicaţiei, ca de exemplu:

- cianoza poate sugera o methemoglobinemie;

- icterul poate sugera o hepatită acută;

- uscăciunea gurii, tegumente uscate, pot sugera o intoxicaţie cu

parasimpatolitice etc.;

- hipersecreţia glandelor sudoripare sau a altor glande exocrine,

poate sugera o intoxicaţie cu anticolinesterazice sau

parasimpatomimetice.

1.11.3. Modalităţile de intervenţie a personalului medical în intoxicaţii acute cu diferite substanţe

Conduita de urgenţă presupune următorii paşi:

a) Măsuri pentru asigurarea menţinerii funcţiilor vitale, ca de exemplu:

- respiraţie artificială;

- ventilaţie mecanică;

- masaj cardiac extern;

- administrarea de substanţe simpatomimetice etc., pentru

menţinerea funcţiilor respiratorii;

- oxigenoterapie, dacă este cazul.

b) Măsuri de împiedicare a absorbţiei toxicului în mediul intern al

organismului, ca de exemplu:

- spălături gastrice;

- provocare de vomă;

- administrare de purgative etc.


35

c) Măsuri prin care este grăbită eliminarea toxicului:

- modificarea pH-ului în mod corespunzător, încât să se realizeze

disocierea electrolitică a substanţei şi să fie împiedicată absorbţia

tubulară din urina primară etc.

d) Hemodializa, dacă este cazul;

e) Administrarea unui antidot general sau specific.

Până la obţinerea rezultatelor de laborator în urma investigaţiei pe

anumite lichide biologice etc., se poate administra un antidot general,

cum ar fi cărbune absorbant etc.

După descoperirea toxicului, se va recurge la un antidot specific.

11..1122.. DDooppaajjuull mmeeddiiccaammeennttooss

Dopajul medicamentos constă în utilizarea de substanţe

medicamentoase pentru a mări randamentul în activităţi sportive sau

intelectuale. Există convenţii internaţionale care combat dopajul pe

considerente de ordin etic, şi anume:

- Comitetul Internaţional Olimpic (C.I.O.) din aprilie 1989;

- Convenţia pentru dopaj din cadrul Consiliului Europei din

Strasbourg. În România, convenţia împotriva dopajului este

ratificată prin Legea numărul 171 din 1998.

In continuare se vor prezenta în mod succint grupele de medicamente utilizate şi câteva substanţe din fiecare grupă care utilizate produc dopaj şi anume: a. Stimulante S.N.C.: amfetamina, efedrina, cocaina, amfepramona, stricnina, metilfenidat etc. b. Analgezice morfinomimetice: codeină, morfină, dextropropoxifen, petidină, dionină, heroină etc.. c. Steroizi anabolizanţi: metiltestosteron, nandrolon, testosteron etc. d. β-blocante: atenolol, metoprolol, oxprenolol, propanolol etc. e. diuretice: furosemid, spironolactonă, clortalidonă hidroclortiazidă, acetazolamidă etc.

11..1133.. RReeaaccţţiiii aaddvveerrssee rreezzuullttaattee llaa îînnttrreerruuppeerreeaa

ffaarrmmaaccootteerraappiieeii


36

6.12.1. Generalităţi

Când se întrerupe brusc administrarea unui medicament după o

administrare îndelungată, pot rezulta reacţii adverse, uneori cu

manifestări clinice grave, dezvoltate pe fondul adaptării fiziologice a

pacienţilor respectivi la agresiunea medicamentoasă.

La întreruperea bruscă a unui tratament medicamentos pot apărea

următoarele tipuri de reacţii adverse:

- reacţii adverse rezultate prin întreruperea unui tratament cu

antagonişti farmacologici;

- reacţii adverse rezultate prin întreruperea unui tratament cu

agonişti farmacologici;

- şi reacţii adverse rezultate pe fondul unei insuficienţe funcţionale.

1.13.1.1. Reacţii adverse rezultate prin întreruperea tratamentului

cu antagonişti farmacologici[9] Acest tip de reacţii se dezvoltă pe fondul receptorilor antagonizaţi

de anumite substanţe medicamentoase, sensibilizare produsă în urma

unui proces de externalizare a receptorilor respectivi.

Ca exemple de reacţii adverse rezultate printr-un astfel de meca-

nism amintim:

- reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu

antihistaminice H2 (ranitidină, cimetidină etc.), care pot conduce

la agravarea ulcerului gastro-intestinal până la perforare;

- reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu β-

adrenolitice (propranolol), care pot conduce la hipertensiune

arterială sau angină pectorală;

- reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu

anticolinesterazice centrale (atropină, trihexilfenidil etc.), care pot

conduce la tulburări extrapiramidale etc.

Mecanismul implicat în producerea reacţiilor adverse de acest tip

este creşterea numărului de receptori disponibili prin externalizarea lor la

suprafaţa membranei în urma blocării acestor tipuri de receptori timp

îndelungat şi fixarea agonistului fiziologic pe un număr masiv de recep-

tori în momentul întreruperii medicaţiei blocante, rezultând astfel efecte

exagerate. Mecanismul producerii este prin sensibilizarea receptorilor.

1.13.1.2. Reacţii adverse rezultate prin întreruperea tratamentului

cu agonişti farmacologici[9]


37

Acest tip de sindrom apare ca rezultat al întreruperii administrării

(în urma unui tratament de lungă durată) cu substanţe medicamentoase

din categoria agonişti ai receptorilor farmacologici aparţinând unui sistem

modulator sau inhibitor al unei alte neurotransmisii.

Ca exemple de agonişti din această categorie amintim:

- medicamente morfinomimetice care sunt agonişti ai receptorilor

opioizi µ şi k, şi care modulează neurotransmisia adrenergică;

- medicamente barbiturice sau benzodiazepinice care sunt agonişti

ai neurotransmisiei GABA, neurotransmisie modulatoare pentru

neurotransmisia glutamatergică sau adrenergică.

La întreruperea administrării acestui tip de agonişti apare

sindromul de abstinenţă, de retragere, manifestat prin suprastimularea

neurotransmisiilor modulate de către medicamente.

Mecanismul implicat în acest sindrom este următorul:

medicamentele de tip agonist (morfină etc.) stimulează receptorii din

sistemul modulator sau inhibitor, în cazul morfinei sistemul opioid sau

sistemul GABA. În urma stimulării receptorilor modulatori în sistemele

amintite, este deprimată eliberarea mediatorului la nivelul heterosinapsei

în sistemul modulat adrenergic sau glutamatergic. Compensator, în

sistemul modulator are loc externalizarea receptorilor cu o creştere a

câmpului receptorilor prin mecanism hetero “up-regulation”. În

momentul întreruperii medicaţiei agoniste, pe sistemul modulator are loc

o exacerbare a funcţionării sistemului modulator, având consecinţele

clinice ale agonizării acestuia de către neurotransmiţătorul endogen.

1.13.1.3. Reacţii adverse rezultate pe fondul unei insuficienţe

funcţionale [9] Acest tip de reacţii adverse pot apărea pe fondul unor insuficienţe

funcţionale ale unei glande endocrine, rezultate în urma administrării de

hormoni pe cale exogenă. Funcţionarea glandelor endocrine, ca de

exemplu corticosuprarenalele, este coordonată de concentraţia sanguină

a produsului final de lanţ metabolic (hormoni corticosteroizi) prin

retrocontrol (feed-back) pozitiv sau negativ, în urma acţiunii acestora la

nivelul chemoreceptorilor din hipotalamus şi hipofiză.

Pe baza concentraţiei sanguine de hormon circulant, hipotalamu-

sul secretă neurohormonul hipotalamic (CRF), hipofiza hormonul (ACTH),

care au rol de control a funcţionării endocrine a corticosuprarenalei.


38

În urma administrării de corticosteroizi timp îndelungat, se reduce

secreţia de corticosteroizi ai glandei corticosuprarenale, mecanismul fiind

dirijat prin feed-back negativ de lanţul hipotalamo-hipofizar. La

întreruperea bruscă a administrării corticosteroizilor, apare fenomenul de

insuficienţă, fenomen manifestat până la repunerea în funcţie a glandei

periferice la un alt nivel, desigur dirijat prin acelaşi mecanism, de către

centrii nervoşi care controlează funcţionarea glandei. Pentru perioada de

timp necesară pentru adaptarea glandei endocrine la noile condiţii, apare

fenomenul de insuficienţă funcţională, caracterizat prin reacţii adverse

caracteristice carenţei hormonale.

a) Medicamente care declanşează tulburări la oprirea bruscă a

administrării lor

Din această categorie putem aminti: medicamente antiepileptice

(barbiturice, benzodiazepine), antiparkinsoniene, antihipertensive (cloni-

dina), antiastmatice (β2 adrenomimetice), antianginoase (β2 adrenolitice),

antiulceroase prin mecanism antihistaminice H2, anticolinergice centrale,

corticosteroizi, opioide etc.

Medicamentele din această clasă nu se întrerup niciodată brusc, ci

întreruperea tratamentului are loc după reducerea treptată a dozelor

administrate.

b) Medicamente care pot provoca tulburări la oprirea bruscă

Din acest grup putem aminti:

- medicamente neuroleptice;

- tranchilizante (benzodiazepine);

- hipnotice (glutetimid);

- simpatomimetice vasoconstrictoare periferice (decongestionante

nazale);

- sedative (bromuri) etc.

Şi la acest grup de medicamente este bine ca dozele să se reducă

treptat.

c) Medicamente care se presupune că ar determina tulburări la oprirea

bruscă

Din acest grup amintim: anorexigene, anticoagulante orale.

Şi la întreruperea tratamentului cu medicamentele menţionate este

important să fie luate toate măsurile pentru a îndepărta posibilele reacţii adverse de

acest tip.


39

CAPITOLUL II FFAARRMMAACCOOEEPPIIDDEEMMIIOOLLOOGGIIAA

22..11.. GGeenneerraalliittăăţţii Procesul epidemiologic medicamentos este un fenomen real, motiv

pentru care medicamentul, ca focar epidemiologic trebuie luat în studiu,

astfel apărând o nouă ramură a farmacologiei, cu denumirea de

farmacoepidemiologie, aceasta fiind o ştiinţă de graniţă între farmacie şi

epidemiologie.

Farmacoepidemiologia, ca ramură cu caracter aplicativ a

farmacologiei, este bazată pe farmacotoxicologie şi studiază

contraindicaţiile şi precauţiile în practica farmacoterapică, respectiv

farmacografică.

Farmacoepidemiologia are următoarele categorii de obiective, şi

anume:

a. Obiective cu caracter general, ca de exemplu:

- studiul declanşării, manifestării şi sistării bolilor produse de

medicamente;

- instituirea unor măsuri corespunzătoare atât din punct de vedere

profilactic, cât şi curativ, legate de procesul epidemiologic

medicamentos.

b.Obiective particulare

Dintre obiectivele particulare ale acestei ramuri amintim:

- studiul tipurilor de reacţii adverse raportate la diferite condiţii, în

contextul în care au apărut, ca de exemplu: categorie de vârstă, zonă

geografică, grupa farmacologică etc.;

- studiul modului în care creşte procentul reacţiilor adverse şi al

intoxicaţiilor în corelaţie cu consumul de medicamente;

- studiul, respectiv instituirea unor măsuri prin care să fie defavorizat

procesul epidemiologic medicamentos;

- respectarea contraindicaţiilor şi precauţiilor, respectiv instituirea

celor mai drastice măsuri de ordin farmacoterapic şi farmacografic;

- elaborarea unor legi generale privind procesul epidemiologic

medicamentos.


40

22..22.. PPrreezzeennttaarreeaa ddiinn ppuunncctt ddee vveeddeerree ssttaattiissttiicc aa

rreezzuullttaatteelloorr uunnoorr ssttuuddiiii pprriivviinndd pprreevvaalleennţţaa şşii

iinncciiddeennţţaa rreeaaccţţiiiilloorr aaddvveerrssee [[99]] În urma studiilor derulate în acest scop, s-a ajuns la următoarele

concluzii:

- între 3 – 7 % din numărul total de bolnavi spitalizaţi au ajuns în

această stare critică datorită unui proces epidemiologic

medicamentos;

- între 5 – 35 % dintre bolnavii internaţi în spital acuză diferite tipuri

de reacţii adverse;

- procentul de reacţii adverse creşte proporţional, cu numărul de

medicamente administrate concomitent;

- există diferenţe mari între medicamente privind efectele farmaco-

toxicologice;

- din numărul total de reacţii adverse înregistrate, există medicamente

utilizate doar în procent de 1 % (din totalul medicamentelor utilizate),

dar procentul reacţiilor adverse produse de acestea se ridică la 30 %

din total;

- din totalul medicamentelor care produc reacţii adverse, locul de

leader este ocupat de ampicilină, după care un loc important îl ocupă

contraceptivele orale;

- prin administrarea unui singur medicament s-a înregistrat un

număr de 16 % reacţii adverse;

- prin administrarea de 10 medicamente concomitent, procentul a

crescut la 100 %;

- s-a constatat că un procent de numai 1 % din medicamente au fost

implicate în aproximativ 40 % din cazurile letale declarate;

- cauzele cele mai frecvente de decese datorate reacţiilor adverse

produse de medicamente sunt următoarele: hemoragii şi ulceraţii

digestive (corticosteroizi, AINS etc.), hemoragii cu alte localizări

(anticoagulante), anemie aplastică (cloramfenicol), şoc anafilactic

(peniciline), infecţii (imunosupresive), leziuni hepatice (izoniazidă) etc.


41

22..33.. EElleemmeennttee ((AAssppeeccttee)) ddee ssttuuddiiuu aallee pprroocceessuulluuii

eeppiiddeemmiioollooggiicc

2.3.1. Definiţie Procesul epidemiologic medicamentos este reprezentat de

totalitatea tulburărilor produse în organism, cu implicaţii economico-

sociale, rezultate în urma manifestării reacţiilor farmacotoxicologice ale

unei substanţe medicamentoase.

2.3.2. Etapele procesului epidemiologic Procesul epidemiologic are următoarele etape:

a) Debut

Această etapă are loc de obicei la introducerea medicamentului în

terapie;

b) Evoluţie, care poate fi ascendentă sau descendentă şi este dependentă

de cantitatea de substanţă medicamentoasă ingerată, cât şi de

anumiţi factori care pot fi determinanţi sau favorizanţi;

c) Stingerea focarului epidemiologic

Această fază are loc în momentul scoaterii medicamentului

respectiv din terapie.

În continuare vom prezenta câteva substanţe care au declanşat

procesul epidemiologic în anumite zone geografice, cât şi modul în care

s-a soluţionat procesul respectiv, ca de exemplu:

c1 – Talidomida, tranchilizant care a produs malformaţii în anumite zone

din Europa de vest, procesul epidemiologic constând în inhibarea

proceselor de creştere ale braţului şi antebraţului, afectarea producându-

se în timpul vieţii uterine, rezultând copii cu braţ şi antebraţ foarte

scurt. Stingerea focarului a avut loc prin scoaterea medicamentului din

terapie.

c2 – Acidul acetilsalicilic, medicament analgezic-antipiretic, dă reacţii

adverse digestive (sindrom ulceros etc.). După descoperirea efectului

antiagregant plachetar la administrarea în doze mici, dar prin folosirea

continuă procesul epidemiologic medicamentos înregistrează o creştere.

c3 – Aminofenazona, analgezic – antipiretic de tip pirazolonă are diferite

reacţii adverse, ca de exemplu:


42

- modificări de tip alergic;

- leucopenie;

- favorizarea cancerului gastric prin eliberarea de nitrozamine etc.

În urma acestor observaţii, la recomandarea Centrului de

Farmacovigilenţă al O.M.S., acest medicament s-a scos din terapie în

multe ţări, iar în alte ţări se eliberează doar pe bază de prescripţie

medicală. Ca urmare a acestor măsuri, procesul epidemiologic indus de

aminofenazonă înregistrează o pantă descendentă.

2.3.3. Forme de manifestare a procesului epidemiologic

medicamentos

Manifestarea acestui proces poate avea loc în diferite moduri, şi

anume:

- sporadic, procesul se manifestă rar;

- endemic, manifestarea procesului epidemiologic este legată de o

anumită zonă, de o anumită populaţie, se manifestă permanent, dar

frecvenţa de apariţie este mică;

- epidemic, procesul epidemiologic se manifestă limitat ca timp sau

regiune geografică, dar frecvenţa de apariţie a bolii este mare;

- pandemic, un tip de epidemie care afectează un teritoriu geografic

sau populaţional mare, uneori extinzându-se la nivelul globului

pământesc.

2.3.4. Factori care declanşează procesul epidemiologic medicamentos

Factorii incriminaţi în declanşarea procesului epidemiologic medi-

camentos sunt împărţiţi în două grupe, şi anume:

a) Factori determinanţi

Dintre factorii determinanţi amintim:

- izvorul epidemiogen, care este dependent de structura chimică a

substanţei medicamentoase care declanşează reacţia adversă;

- şi particularităţile biologice ale populaţiei sensibile, unde se pot

aminti; reactivitatea individuală, structura genotipului, diferite stări

patologice etc.


43

b) Factori care favorizează apariţia procesului epidemiologic medicamen-

tos

Dintre aceşti factori amintim:

- consumul exagerat de medicamente, manifestat atât prin dozele

administrate, cât şi prin frecvenţa administrării;

- diferite asocieri medicamentoase urmate de interacţiuni;

- alimentaţie;

- zona climaterică;

- factori socio-culturali (nivel de trai, stres, nivelul educaţiei sanitare

etc.) etc.

22..44.. FFoorrmmeellee aaccttiivviittăăţţiiii ffaarrmmaaccooeeppiiddeemmiioollooggiiccee

Formele activităţii farmacoepidemiologice pot fi de două tipuri:

- activităţi de prevenire a procesului (profilaxia);

- şi activităţi de combatere a procesului epidemiologic medicamentos.

2.4.1. Activitatea profilactică

Acest tip de activitate constă în:

- cunoaşterea amănunţită a reacţiilor adverse, contraindicaţiilor şi

precauţiilor care sunt necesare a fi ştiute încă înainte de introducerea

în terapie a medicamentului;

- fixarea cadrului legislativ de eliberare, depozitare şi circulaţie a

medicamentelor cu potenţial farmacotoxicologic;

- o educaţie sanitară adecvată etc.

Referitor la momentul apariţiei reacţiilor adverse ale unor

medicamente, există următoarele două tipuri, şi anume:

- reacţii adverse cunoscute înainte de autorizare pe piaţa mondială;

- reacţii adverse depistate după introducerea în terapie.

2.4.1.1. Reacţii adverse depistate înainte de autorizare

Reacţiile adverse de acest tip pot fi împărţite în două grupe:

- reacţii adverse previzibile – dependente de doză, durata administrării

etc.;

- şi reacţii adverse imprevizibile, independente de doză, şi anume:

reacţiile de tip alergic şi idiosincrazice.

Dintre exemplele de reacţii adverse de acest tip amintim:


44

- anemia aplastică, rezultată în urma tratamentului cu cloramfenicol;

- anemia hemolitică – rezultată în urma administrării de antimalarice

la bolnavi având deficientă enzima glucoză 6 fosfatdehidrogenaza

G-6 PD.

Măsurile profilactice care se impun în cazul reacţiilor adverse

cunoscute sunt:

- prescrierea de doze minime eficace;

- monitorizarea concentraţiei plasmatice la medicamentele metabo-

lizate de sisteme enzimatice care prezintă polimorfism, ca de exemplu

în cazurile: izoniazidei, sulfamidelor, hipoglicemiantelor, propranol-

olului etc.;

- anamneza amănunţită a bolnavilor, pentru depistarea unor

eventuale sensibilizări anterioare.

2.4.1.2. Profilaxia reacţiilor adverse necunoscute

Cunoaşterea întregului profil farmacotoxicologic al medicamentu-

lui înainte de utilizarea în terapie nu este posibilă, deoarece:

- sunt reacţii adverse care nu se pot evidenţia în cadrul cercetării pe

animale de laborator, ca de exemplu: ameţeală, greţuri, insomnie,

depresie etc.;

- există reacţii adverse cu incidenţă nouă;

- există deosebire privind efectele terapeutice la om faţă de animale

(ex. cazul talidomidei ) etc.

Din punct de vedere statistic, s-a observat că:

- aproximativ 50 % dintre reacţiile adverse observate sunt evidenţiate

numai în urma administrării la om;

- există reacţii adverse cu incidenţă rară şi care sunt evidenţiate la

1/10 000 → 1/50 000 din indivizii trataţi cu o anumită substanţă

medicamentoasă, care sunt depistate în urma activităţii de

farmacovigilenţă;

Deoarece situaţia se prezintă astfel, este necesar să fie luate urmă-

toarele măsuri:

- monitorizarea atentă a medicamentelor nou introduse în terapie;

- utilizarea cu multă prudenţă a medicamentelor nou introduse;

- neutilizarea medicamentelor nou introduse pentru tratamentul

gravidelor şi copiilor până la vârsta de 15 ani.


45

2.4.2. Activităţi de combatere a procesului epidemiologic

medicamentos [9]

Acest tip de activitate presupune:

- depistarea cât mai rapid posibil a reacţiilor adverse şi intoxicaţiilor

medicamentoase;

- diagnosticarea corectă a reacţiilor adverse şi intoxicaţiilor produse de

diferite medicamente.

Activitatea de combatere a procesului farmacoepidemiologic este

organizată în cadrul sistemului de farmacovigilenţă, care presupune

înregistrarea şi raportarea tuturor reacţiilor adverse sau a intoxicaţiilor

iatrogene observate.

Reacţiile adverse rezultate în urma administrării medicamentelor

pot fi de mai multe feluri din punct de vedere al gravităţii, şi anume:

- uşoare, care nu presupun administrarea de medicamente antidot

sau alte măsuri terapeutice;

- moderate, care impun modificarea tratamentului şi pot prelungi

timpul până la vindecare;

- severe, care necesită întreruperea tratamentului, pe lângă alte

măsuri terapeutice care se impun;

- letale, care determină moartea bolnavului.

În funcţie de categoriile de reacţii adverse se impune un tratament

cât mai adecvat, şi anume:

- în cazul reacţiilor adverse independente de doză trebuie neapărat

sistat tratamentul şi totodată evitarea unei expuneri în viitor;

- în cazul reacţiilor adverse dependente de doză, se reduce cantitatea

administrată până la limitele minime posibile, astfel încât să se obţină

un efect farmacoterapic.

22..55.. SSiisstteemmuull ddee ffaarrmmaaccoovviiggiilleennţţăă

Acest sistem este organizat la nivel mondial şi naţional în

următorul mod:

- există un sediu central în cadrul O.M.S. (Organizaţia Mondială a

Sănătăţii care funcţionează din 1968;


46

- există reţele naţionale de Farmacovigilenţă în cadrul diferitelor ţări,

care trimit informaţii O.M.S. privind reacţiile adverse depistate în

urma administrării unor medicamente.

Rolul sediului central din cadrul O.M.S. este de a prelucra

informaţiile primite de la reţelele naţionale şi a întocmi anumite rapoarte,

care sunt trimise reţelelor naţionale, care la rândul lor iau hotărâri

privitor la anumite probleme de ordin farmacoepidemiologic.

În România sistemul de farmacovigilenţă este organizat în baza

unui ordin al Ministerului Sănătăţii şi cuprinde următoarele entităţi:

- Comisia Medicamentului, care funcţionează în cadrul Ministerului

Sănătăţii;

- Centre în teritoriu la nivelul Universităţilor de Medicină şi Farmacie;

- Nuclee de Farmacovigilenţă la nivelul clinicilor universitare şi

spitalelor judeţene.

Factorii umani implicaţi în activitatea de farmacovigilenţă sunt:

medici, farmacişti, cât şi personalul tehnic auxiliar.

Activitatea sistemului de farmacovigilenţă constă în depistarea,

examinarea, înregistrarea reacţiilor adverse produse de medicamente.

Obiectivele activităţii de farmacovigilenţă sunt:

- observarea cât mai rapidă şi completă a reacţiilor adverse produse de

medicamente;

- cunoaşterea măsurilor profilactice şi modalităţilor curative specifice

pentru fiecare tip de reacţie adversă etc.

Metodele de investigare în farmacovigilenţă (FV) sunt:

- farmacovigilenţă prin metoda spontană, care constă în raportări

individuale realizate de medici, farmacişti sau alte persoane;

- farmacovigilenţă prin metoda intensivă, care constă în studii bine

organizate de către echipe de specialişti asupra unui număr mare de

persoane, ca de exemplu: toţi bolnavii internaţi într-un spital, într-o

anumită perioadă de timp.

Farmacovigilenţa la scara unei populaţii, care constă în

înregistrarea reacţiilor adverse observate în urma unui consum cunoscut

de medicamente, în cadrul populaţiei respective.


47

BBIIBBLLIIOOGGRRAAFFIIEE

1. Alexandrescu Lygia – Elemente de semiologie şi farmacologie, Editura

Fundaţiei România de Mâine, 2007 ;

2. Alecu M., Alecu Silvia, Reacţii alergice la medicamente, Ed. Medicală,

2002;

3. Benga Gh., Biologie celulară şi moleculară, Editura Didactică şi

pedagogică Bucureşti,1976;

4. Bojiţă M., Săndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza şi controlul

medicamentelor Vol.1, Editura Intelcredo Deva, 2002

5. Bojiţă M., Săndulescu R., Roman L., Oprean R. - Analiza şi controlul

medicamentelor Vol.2, Editura Intelcredo Deva, 2003

6. Cinca Rodica, Popovici Marinela şi colab., Curs de Farmacologie,

Editura Mirton, Timişoara, 2006

7. Cotrău M., Stan T., Popa Lidia, Preda I., Kincsesz-Ajtay Maria,

Toxicologie, Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, 1991;

8. Cristea Aurelia-Nicoleta,Teodorescu Simona, Paraschiv-Bucur Laura,

Petrilă-Ciobanu Alexandra, Darie Viorica - Cercetări farmacologice

experimentale privind acţiunea diluţiilor homeopate de Chamomilla la

http://www.buybooks.ro/reactii-alergice-medicamente.html


48

nivelul sistemului nervos central - Farmacia, Bucureşti, 1994, 62 (1-2), p.

12-15.

9. Cristea Aurelia Nicoleta, - Farmacologie generală, Editura Didactică şi

Pedagogică, Bucureşti, 1998

10. Cristea Aurelia Nicoleta, - Farmacologie, Note de curs, Editura

Medicală, Bucureşti, 1999

11. Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, Ediţia 1, Editura

Medicală, Bucureşti, 2005

12. Cristea I., Terapia durerii, Editura Medicală, Bucureşti,1996;

13. Cucuiet Sorina - Farmacologie, 2007 ISBN 978-973-7665-43-0 – UMF

- TG. MURES

14. Cuparencu B., Pleşca Luminiţa –Actualităţi în farmacologie şi

fiziopatologie, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1995;

15. Cuparencu B., Timar M., The farmacological receptors, 2nd edition,

Gloria Publishing House, Cluj-Napoca, 1998;

16. Danciu Felicia, Kory M., Lupuţiu Georgeta, Structură chimică, Editura

Dacia, Cluj-Napoca,1983;

17. Diaconu E. şi Nechifor M., Antibiotice betalactamice, Ed. Poligrafică,

Cluj, 1988

18. Diaconu E., Nechifor, M., Antibiotice betalactamice, Editura Tehnică,

Bucureşti, 1985

19. Dinu,V., Popa-Cristea E. Truţia,E., Popescu, A., Biochimie medicală,

Ed. Medicala –Bucureşti, 1996;

20. Dobrescu. D., Farmacodinamie, Editura Didactică şi Pedagogică,

Bucureşti,1977;

21. Dobrescu, D., Farmacoterapie, Ed. Medicală, Bucureşti, 1983

22. Dobrescu, D., Farmacoterapie practică, vol.I şi II , Ed. Medicală,

Bucureşti, 1989

23. Dobrescu, D., Gerontofarmacologie, Editura Mondan, Bucureşti 1995;

24. Dogaru T. Maria, Vari C.E., Compendiu de farmacologie generală,

Editura University Press, 2003;

25. Dogaru T. Maria Feszt G., Vari C.E., Măruşteri M., Farmacologie

Experimentală, U.M.F. Tg-Mureş, 1998;

26. Fulga, I., Farmacologie, Editura Medicală, Bucureşti, 2004

27.Fontaine Janine, Travaux pratiques de pharmacologie, Universite Libre

de Bruxeles, Institute de Pharmacie, Edition 1995-1996;


49

28. Gligor Virginia, Tudor Rodica, Popovici Marinela, Curs de farma-

cologie, vol. I. Lito UMF 1993.

29. Gligor Virginia, Curs de farmacologie, vol. II Lito UMF 1994 ;

30. Hăulică I., Fiziologie umană, Editura medicală,Bucureşti,1996

31. Haţieganu Elena, Dumitrescu Elena, Stecoza Camelia, Moruşciag L.,

Chimie terapeutică, vol.I., Editura Medicală, Bucureşti, 2006 ;

32. Ionescu C., Biotransformarea medicamentelor, Editura Medicală

Universitară ‚Iuliu Haţieganu” Cluj –Napoca, 2002;

33. Ionescu-Varo, M., Biologie celulară, Editura Didactică şi Pedagogică

Bucureşti, 1976;

34. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, eight ed., 2000, 754-

803

35. Klaasen C.D.,(edited by), Casaret and Doull s Tosicology-The Basic

Science of Poisons, 6th Editions, McGraw Hill, 2001;

36. Landry, Y., Gies J.P., Pharmocologie moléculaire-Mécanismes d’action

des médiateurs et des médicaments. Edition Arnette, Paris, 1993;

37. Leucuţa, S., Introducere în biofarmacie, Editura Dacia, Cluj-

Napoca,1975;

38. Leucuţa, S., Pop, R.D., Farmacocinetică, Editura Dacia, Cluj-

Napoca,1981;

39. Leucuţa, S., Farmacocinetica în terapia medicamentoasă, Editura

Medicală, Bucureşti, 1989;

40. Leucuţa, S., Medicamente Vectorizate, Editura Medicală, Bucureşti,

1996;

41. Leucuţa,S., Tehnologie farmaceutică industrială, Ed. Dacia, 2001;

42. Leucuţa Sorin, Biofarmacie si farmacocinetica, Ed. Dacia 2002

43. Loghin Felicia, Toxicologie generală, Editura Medicală Universitară „

Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca, 2002;

44. Katzung G.B., Basic & Clinical Pharmacology, VIIth edition, Appleton

& Lange, Stamford Press, Connecticut,USA, 1998;

45. Manolescu, E., Farmacologie, Editura Didactică şi Pedagogică,

Bucureşti, 1984;

46. Maximilian,C., Ioan D.M., Genetica medicală, Editura Medicală,

Bucureşti,1986;

http://www.librariacarter.ro/detaliicarte.php?id=1079

http://www.librariacarter.ro/edituri.php?e_id=6


50

47. Mitrea Vasilescu Niculina.Lupuleasa D., Andrieş, A., Milica Enoiu,

Biotehnologii utilizate în prepararea medicamentelor, vol. I. Editura

Medicală,2001;

48. Moţoc, I., Structura moleculelor şi activitatea biologică, Editura Facla,

Timişoara, 1984;

49.Mungiu ,O.C., Algeziologie generală, Editura Polirom, Iaşi, 1999;

50.Mungiu ,O.C., Paveliu, M., Paveliu Fraga, Biochimie - O abordare

farmacologică, Editura Polirom, Iaşi, 1999;

51. Mungiu, C. O.,(red.), Elemente de farmacologie fundamentală, Editura

U.M.F. „Gr.T.Popa”, Iaşi, 1995;

52. Mureşan Ana, Medicaţia în boli cardiovasculare, Ed. Medicală

Universitară “Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca, 2005;

53. Mycek H., Farmacologie ilustrată, Editura Callisto, 2000.

54. Popa, I., Toxicologie, Ed. Medicala – Bucuresti, 1978;

55. Popescu, L.M., Mixich, F., Biologie celulară, Edit.Univ. “Carol Davila”

Bucureşti, 1996

56. Popovici Iuliana, Lupuliasa D., Tehnologie farmaceutică, Ed. Polirom,

Iaşi, 2001;

57. Popovici, L., Hăulică, I., Patologia Sistemului Nervos Vegetativ,

Editura Medicală, Bucureşti, 1982;

58. Popovici Marinela, Ghid de studiu în Farmacologie, Editura Mirton,

Timişoara, 2006;

59. Popovici Marinela, Dumitraşcu,V., D. Ana, Ioana Ana, Chevereşan

Adelina, Şuta,N., Şipoş Simona, Lengyel Dana, Maliţa Ioana, Barac

Beatrice, Ghid practic de farmacologie, Ediţia a III-a, Editura Mirton,

Timişoara, 2004;

60. Raicu, P., Genetica generală şi umană, Editura Humanitas,

Bucureşti, 1997 ;

61. Rang, H. P., Dale, M.M., Pharmacology, 2nd edition.Churchill

Livingstone,1991 ;

62. Restian,A., Medicina cibernetică, Editura Dacia,Cluj-Napoca,1983 ;

63. Rosetti-Colţoiu Matilda, Oţeleanu, D., Biocatalizatorii în practica

medicală şi farmaceutică,Editura Medicală Bucureşti,1980 ;

64. Rusu, V., Baran, T., Brşteanu ????,D.D.,Biomembrane şi patologie.

Editura Medicală Bucureşti,vol.I 1988,vol.II 1991 ;


51

65. Simionovici, M., Cârstea, Al., Vladescu,V., Cercetarea

Farmacologica si Prospectarea Medicamentelor, Ed. Medicala – Bucuresti,

1983;

66. Schorderet, M., Pharmacologie- Des concepts fondamentaux aus

applications therapeutiques, Edition Frision Roche,Paris, Slatkine Geneve,

1992;

67. Rácz István, Gyógyszerformulálás, Medicina Könyvkiadó, Budapest,

1984;

68. San-Marina, I., Danciu, I., Nedelcu, Al., Anatomia şi Fiziologia Omului,

Editura Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, 1979;

69. Saragea ,M., Tratat de fiziopatologie, Editura Academiei, Bucureşti,

vol. I,1985,vol. II,1987, vol.III 1994;

70. Stănescu,V., Savapol E., Incompatibilităţi medicamentoase, Editura

Medicală, Bucureşti,1980;

71. Stroescu,V., Constantinescu Cociovei I., Fulga I., Ciubotaru, R.,

Indreptar pentru prescrierea medicamentelor, Editura All, Bucureşti, 1997;

72.Stroescu, V.: Bazele farmacologice ale practicii medicale. Ed. Medicala,

Bucuresti, 1998.

73. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, Ed.Medicală,

Bucureşti, 1999, Ediţia a 6-a

74. Stroescu, V., Bazele Farmacologice ale practicii medicale, ed.a VII-a,

Ed.Medicală, Bucureşti, 2001

75. Surdulescu, St.: Farmacologie generala. Curs si lucrări practice pentru

Medicina Generala, Stomatologie si Farmacie, vol. I, II, Ed. Ex Ponto,

Constanta, 1997.

76. Simionovici,M., Carstea, Al., Vladescu, C., Cercetarea Farmacologica

si Prospectarea Medicamentelor, Ed. Medicala – Bucuresti, 1983;

77. Simiti,I.,(red.), Elemente de farmacie clinică, Editura Dacia,Cluj-

Napoca,1984;

78. Teodorescu-Exarcu, I.,(red), Fiziologia şi fiziopatologia sistemului

endocrine, Editura Medicală, Bucureşti, 1989;

79. Vizi E. Sz., Human farmakologia, Medicina Konyvkiado, Budapest,

2000;

80. Voicu, V. A., Toxicologie clinică, Editura Albatros, Bucureşti, 1997;

81. Voicu, V. A., Mircioiu, C., Mecanismele farmacologice la interfeţe

membranare, Editura Academiei Române, Bucureşti, 1994;


52

82. Wagner, J. G., Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics,

Drug Intelligence Publications, Hamilton, 1971;

83. Zăgrean, L., Elemente de neurobiology, Editura Universitară “Carol

Davila”,Bucureşti, 1996;

84. xxxx Agenda Medicală 2006-2007, Ed. Med., Buc., 2006

85. xxxx Agenda Medicală 2005-Ediţia de buzunar, Ed. Med., Buc., 2005

86. xxxx British Pharmacopoeia, Commission Office: London, 2004

87. xxxx European Pharmacopoeia, 4th, Council of Europe, Strasbourg,

2001


2004


2007

90. xxxx Farmacopeea Română, Ediţia a IX-a,Editura Medicală Bucureşti

1976

91. xxxx Farmacopeea Română, Ediţia a X-a, Editura Medicală

Bucureşti 1993

92. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureşti, 2006;

93. xxxx Memomed, Ed. Minesan, Bucureşti, 2007;

94. xxxx Nomenclatorul medicamentelor de uz uman – 2007;

95. xxxx Revista terapeutică, farmacologie şi toxicology clinică, nr. 3, vol.

7 – 2003

96. xxxx The United States Pharmacopoeea XXIII, (1995), Rockville

97. xxxx The United States Pharmacopoeea 30-NF 25(2006), Rockville

98. xxxx Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul Sănătăţii, titlul

XVII: Medicamentul, Monitorul Oficial partea I nr. 372/2006

99. xxxx Legea nr. 339/2005 privind regimul juridic al plantelor,

substanţelor şi preparatelor stupefiante şi psihotrope Monitorul Oficial

partea I nr. 1095/2005

100. xxxx Hotărârea Guvernului României nr. 1915/2006 pentru

aprobarea normelor metodologice de aplicare a prevederilor Legii nr.

339/2005 privind regimul juridic al plantelor, substanţelor şi preparatelor

stupefiante şi psihotrope, Monitorul Oficial partea I nr. 18/2007.


53

......................................................................261

I O A N R A D - · PDF file- Farmacologie generală – 4 În continuare vom prezenta...

Documents

Transcript of I O A N R A D - · PDF file- Farmacologie generală – 4 În continuare vom prezenta...