HORMONI TIROIDIENI

Hormonii tiroidieni sunt derivaţi iodaţi de aminoacizi. Sunt compuşi de tironină reprezentaţi de

tiroxină (T4) şi triiodotironină (T3). Activitatea hormonilor tiroidieni depinde atât de substituienţii din

poziţiile 3,5, 3’,5’ cât şi de conformaţia globală a moleculei.

Tiroxină (T4) Triiodotironină (T3)

Preparate

1. Levotiroxină (L-T4)

2. Levotiroxină (L-T4)

L-Thyroxin, cpr. 50 μg, 100 μg

Euthyrox®, cpr. 25 μg, 50 μg, 100 μg, 200 μg

Thyro-4®, cpr. 100 μg , 200 μg

Alte preparate: L-T4; Synthroid, Levoxil, Levothroid, Unithroid

Există şi preparate cu pulbere liofilizată pentru administrare parenterală.

3. Liotironină sodică (L-T3)

Cytomel®, cpr.

Există şi preparate injectabile; Thyrolar®

4. Preparate desicate din tiroidă animală

Acestea au atât T3 cât şi T4.

5. Combinaţii T3 şi T4

Thyreotom®, cpr.

Liotironin 0,1 μg

Levotiroxin, 40 μg

Novothyral®

Liotironină 20 μg

Levotiroxină 100 μg

Combinaţii T4 cu ioduri

Jodtirox®

Levotiroxină 100 μg

Iodură de potasiu 130,8 μg

2

Biosinteza hormonilor tiroidieni.

Biosinteza hormonilor tiroidieni este complexă, unică şi aparent ineficientă. Hormonii tiroidieni

sunt sintetizaţi şi stocaţi ca reziduuri ale aminoacizilor tiroglobulinei, glicoproteină ce constituie cea

mai mare parte a coloidului folicular tiroidian.

Etapele importante în biosinteza, stocarea, eliberarea şi interconversia hormonilor tiroidieni sunt

următoarele:

1. captarea iodului ionic (I-) în tiroidă;

2. oxidarea iodului şi iodarea reziduurilor tirozil pe molecula de tiroglobulină;

3. cuplarea reziduurilor de iodotirozină prin legătură eterică, cu producerea iodotironinelor;

4. resorbţia coloidului tiroglobulinic din lumen în celulă;

5. proteoliza tiroglobulinei şi eliberarea T4 şi T3 în sânge;

6. reciclarea I în celula tiroidiană prin deiodarea mono- şi diiodotirozinelor şi reutilizarea I-;

7. conversia T4 la T3 în ţesuturile periferice şi în tiroidă.

1. Captarea iodului

Iodul din dietă ajunge în circulaţie sub formă de iodură. Concentraţiile normale în plasmă sunt

foarte mici (0,2 – 0,4 μg/dL sau 15 – 30 nM). Raportul concentraţiilor dintre iodul tiroidian şi cel

plasmatic este în mod obişnuit între 20 – 50, dar poate să depăşeaşcă chiar 100, atunci când tiroida este

stimulată. Iodul este transferat în celula tiroidiană prin transport activ de către o proteină membranară

numită NIS (sodium-iodide-symporter, simporterul sodiu-iod). Tirotropina (TSH), hormon hipofizar,

stimulează NIS care este controlat şi prin mecanism autoreglator. Concentraţii reduse de iod tiroidian

cresc captarea iodului. Administrarea iodului, dimpotrivă scade expresia NIS. Transportul iodului în

tiroidă este inhibat de unele săruri, cum ar fi tiocianatul şi percloratul.

2. Oxidarea iodului şi iodarea tirozinei

Oxidarea iodurii la forma activă este realizată de tiroidperoxidază, o enzimă legată de

membrană, concentrată în apropierea suprafeţei apicale a celulelor tiroidiene. TSH ar putea stimula

organificarea iodurii prin activarea unor receptori cuplaţi cu proteine Gq, cu creşterea calciului

intracelular.

3. Formarea T4 şi T3 din iodotirozine

T4 se formează prin cuplarea a 2 reziduuri de diiodotirozil, iar T3 din monoiodotirozil şi

diiodotirozil. Aceste reacţii oxidative sunt catalizate aparent de peroxidaza menţionată anterior. Rata

sintezei depinde de concentraţia TSH şi de disponibilitatea iodurii.

4. 5. 6.

Întrucât T4 şi T3 sunt sintetizate ca şi componente ale tiroglobulinei, proteoliza acesteia

este o parte importantă a procesului de secreţie a hormonilor tiroidieni. Acest proces începe cu

endocitarea coloidului din lumenul folicular prin suprafaţa apicală a celulei cu participarea receptorului

pentru tiroglobulină numit megalină. Tiroglobulina are 5.500 reziduuri de aminoacizi şi intracelular

este scindată complet în aminoacizii constituenţi. Relativa ineficienţă a biosintezei hormonilor

tiroidieni rezultă din faptul că numai 2 – 5 din aceste numeroase reziduuri de aminoacizi sunt

reprezentate de tiroxină. Degradarea tiroglobulinei este stimulată de TSH.

Hormonii astfel procesaţi părăsesc celula prin membrana bazală. În mod obişnuit, tot iodul

este reutilizat.

7. Conversia tiroxinei (T4) la triiodotironină (T3) în ţesuturile periferice

Producţia normală zilnică de T4 este între 70 – 90 μg, iar cea de T3 între 15 – 30 μg .T3

este produsă în tiroidă, dar este generată şi prin monodeiodarea periferică a T4, proces responsabil

pentru formarea până la 80% din T3 circulantă. Conversia majoră a T4 la T3 are loc în ficat. Atunci

când se administrează T4 la hipotiroidieni în doze care normalizează concentraţiile plasmatice de T4,

are loc şi normalizarea T3. Cele mai multe ţesuturi utilizează T3 derivat din hormonul circulant.

3

Creierul şi hipofiza sunt excepţii, deoarece T3 este produs local. Concentraţiile plasmatice normale de

T4 sunt între 4,5 – 11 microg/1dL, iar cele de T3 între 60 – 180 ng/1dL (de 100 de ori mai mici).

Transportul plasmatic al hormonilor tiroidieni

În plasmă iodul se găseşte 5% ca iodură şi 95% ca iod organic. Cea mai mare parte a

iodului organic (90-95%) se găseşte sub formă de tiroxină, iar 5% ca T3.

Transportorul major al hormonilor tiroidieni este TBG (thyroxine-binding globulin).

TBH este o glicoproteină acidă care leagă T4 moleculă/moleculă cu foarte mare afinitate. T3 are

afinitate mai redusă pentru TBH.

T4, dar nu T3 se leagă şi de transtiretină (thranstiretin; thyroxine-binding prealbumin,

proteina care leagă retinol). Tiroxina se cuplează şi cu albumina, atunci când transportorii specifici

sunt saturaţi. O mutaţie punctiformă specifică a genei albuminei poate creşte deosebit de mult afinitatea

albuminei pentru tiroxină, fenomen prezent în hipertiroxinemia familială disalbuminemică. Este o

boală autozomal dominantă

Concentraţiile hormonilor tiroidieni liberi reprezintă 0,03% pentru T4 şi 0,3% pentru T3 din

totalul hormonilor tiroidieni plasmatici. Legarea de proteinele plasmatice protejează hormonii de

inactivare prin metabolism şi excreţie şi prelungesc t1/2. Diferenţele de afinitate ale celor 2 hormoni

tiroidieni se reflectă şi în t1/2care diferă de 10 – 100 ori.

În reglarea funcţiei tiroidiene conceptul de hormon liber este pe prim plan, întrucât

numai forma nelegată este metabolic activă. Dobândeşte astfel importanţă interacţiunea unor factori

fiziologici şi patologici cu legarea de proteinele transportoare. Legarea tiroxinei la TBG creşte sub

acţiunea estrogenilor şi a modulatorilor selectivi ai receptorilor pentru estrogeni, a metadonei, heroinei,

clofibratului şi 5 fluorouracil. Legarea creşte şi în unele boli hepatice, porfirie şi SIDA. Bolile acute şi

cronice scad legarea, iar dintre medicamente acest efect îl au glucocorticoizii, androgenii, salicilaţii,

acidul mefenamic, fenitoina şi carbamazepina, furosemida, L-asparaginaza. Întrucât hipofiza are rolul

major în reglarea nivelelor circulante ale hormonilor tiroidieni, aceste interacţiuni produc de obicei

modificări minime ale fracţiunii libere.

Inactivare şi excreţie

T3 are t1/2 aproximativ 1 zi. T4 este eliminată lent din organism cu t1/2 de 6 – 8 zile. T½

este scurtat în hipertiroidism la 3 – 4 zile şi prelungit în hipotiroidism la 9 – 10 zile. Clearance-ul T4

este prelungit în sarcină prin legarea crescută la TBG. Estrogenii leagă mai intens hormonul de

transportor. Ficatul este locul major de degradare neiodativă a hormonilor tiroidieni. T4 şi T3 formează

conjugaţi glucuronici şi sulfaţi şi sunt excretaţi în bilă. O fracţie a conjugaţilor este hidrolizată în

intestin şi reabsorbită. Ruta majoră de metabolizare a T4 este deiodarea la T3 sau rT3.

Controlul biosintezei şi secreţiei hormonilor tiroidieni

Controlul biosintezei şi secreţiei hormonilor tiroidieni este integrat în axa hipotalamo-hipofizo-

tiroidiană. Tiroliberina hipotalamică stimulează celulele tirotrofe hipofizare cu eliberarea de hormon

tirostimulant (TSH). Secreţia de TSH poate fi inhibată de somatostatină, doze mari de glucocorticoizi şi

dopamină. TSH stimulează biosinteza şi eliberarea hormonilor tiroidieni. Iodul exercită un control

esenţial asupra acestor procese. La concentraţii mici stimulează biosinteza hormonilor tiroidieni, iar la

concentraţii mari o blochează (v. efect Wolff-Chaikoff).

Hormonii tiroidieni circulanţi (T3 şi T4) prin feed-back, intervin inhibitor asupra TSH şi TRH.

Farmacocinetica hormonilor tiroidieni

Administrată pe cale orală, levotiroxina (T4) se absoarbe variabil şi incomplet în intestinul

subţire (50- 80%). Administrarea între mese ar realiza o absorbţie mai bună. Interferează cu absorbţia

levotiroxinei, colestiramina, sucralfatul, preparatele de fier, preparatele de calciu, hidroxidul de

aluminiu şi unele produse de soia. Metabolizarea hepatică şi excreţia biliară sunt crescute de inductorii

4

enzimatici din clasa antiepilepticelor (fenitoină, carbamazepină) şi de rifampicină. În toate aceste

situaţii se ajustează dozele de levotiroxină.

Între preparatele de tiroidă pulbere, T3 şi T4 nu sunt diferenţe calitative. T3 are însă acţiuni

mai rapide şi mai intense. Astfel, după administrarea experimentală s.c. a unei doze mari de T3,

răspunsul metabolic la pacienţi hipotiroidieni este evident în 4 – 6 ore. Pielea devine mai caldă, creşte

temperatura corporală, cresc valorile frecvenţei cardiace, iar rata metabolică se ameliorează cu 40% în

24 ore. Răspunsul maxim apare mai repede de 2 zile şi persistă până la 8 zile, perioadă mai îndelungată

decât t½ plasmatic al T3.

La aceeaşi doză de T4, efectele sunt mai reduse, dar devin comparabile la doze de 4 ori mai

mari decât ale T3. Efectul maxim se observă după aproximativ 9 zile şi scade la jumătate după 11 – 15

zile. Pentru ambii hormoni efectele clinice persistă în timp mai mult decât arată t½ plasmatice ale T3 (1

zi) şi T4 (7 zile).

Receptorii hormonilor tiroidieni

Receptorii hormonilor tiroidieni acţionează ca factori de transcriere similar receptorilor

pentru hormonii steroizi. Receptorii hormonilor tiroidieni sunt localizaţi primordial la nivel nuclear, pe

elemente de recunoaştere specifice. În stare bazală blochează transcrierea în cele mai multe situaţii.

Activarea transcrierii are loc prin ataşarea ligandului (T3) şi formarea de heterodimeri, împreună cu

molecule coreglatoare. Tiroxina (T4) este relativ inertă ca ligand. Receptorii hormonilor tiroidieni, TRα

şi TRβ sunt codificaţi de două gene distincte, cu multiple izoforme.

Hormonii tiroidieni au ca ţinte farmacologice complementare receptori membranari şi

mitocondriile.

Efectele hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni influenţează creşterea şi dezvoltarea şi intervin în reglarea consumului

de energie. Creierul este organul pe care se exercită de la început efectele asupra dezvoltării. Hormonii

tiroidieni reglează expresia a numeroase gene specifice, cum ar fi proteina bazică a mielinei.

Influenţează migrarea neuronală, proiecţia axonală, sinaptogeneza şi mielinizarea.

Efecte importante au hormonii tiroidieni şi asupra aparatului cardiovascular. T3 creşte

expresia genei alfa a lanţurilor grele ale miozinei sarcomerice şi reduce expresia genei beta. Hormonii

tiroidieni reglează pozitiv Ca2+-ATP-aza reticulului sarcoplasmic cardiac. Prin aceasta influenţează

contractilitatea cardiacă. Modificări ale funcţiei contractile se observă atât în hipertiroidism (evidenţiate

prin stres ecocardiografie), cât şi în hipotiroidism (disfuncţie diastolică ameliorată de tiroxină).

Efectele cardiovasculare ale hormonilor tiroidieni sunt directe şi indirecte. Aparatul

cardiovascular participă major în stările disfuncţionale tiroidiene.

Hipertiroidism Hipotiroidism

Tahicardie Bradicardie

Debit bătaie crescut

Indice cardiac crescut Indice cardiac scăzut

Hipertrofie cardiacă Exudat pericardic

Presiunea pulsului crescută Presiunea pulsului scăzută

Creşterea tensiunii arteriale

Rezistenţă periferică scăzută Rezistenţă periferică crescută

Hormonii tiroidieni pot avea efecte directe nongenomice pe aparatul cardiovascular. Astfel

T3 este relaxant pe musculatura netedă vasculară.

Efecte calorigene

5

La animale homeoterme hormonii tiroidieni cresc consumul de oxigen. Efectul are loc

asupra cordului, muşchiului striat, ficatului şi rinichiului. Mecanismul calorigen este necunoscut.

Decuplarea fosforilării oxidative mitocondriale nu participă la acest proces. Un oarecare rol îl are

lipogeneza dependentă de hormonii tiroidieni. Hormonii tiroidieni induc expresia a numeroase enzime

ale lipogenezei, cum ar fi enzima malică şi sintaza acizilor graşi. T3 stimulează lipoliza. Hormonii

tiroidieni reglează printr-un program integrat consumul energetic, menţinând şi susţinând necesităţile

metabolice printr-o setare precisă. La pacienţi hipotiroidieni, chiar modificări minime ale dozei de L-

tiroxină modifică semnificativ această setare pentru consumul de energie în repaus.

Efecte metabolice

Hormonii tiroidieni stimulează conversia colesterolului la acizi biliari. Cresc expresia

receptorilor LDL în ficat şi legarea LDL pe receptori. Cresc efectul lipolitic al altor hormoni

(catecolamine) pe adipocite. Cresc indirect cAMP celular prin reducerea activităţii fosfodiesterazei

microzomale. Menţin cuplarea receptorilor beta adrenergici cu subunitatea catalitică a adenililciclazei.

Favorizează rezistenţa la insulină, fenomen evident în tirotoxicoză.

Patologia tiroidiană.

Funcţional, bolile tiroidiene se caracterizează prin deficit sau exces.

Hipertiroidismul caracterizează două boli importante ale tiroidei: boala Graves (Basedow) şi guşa toxică

nodulară. Boala Graves este o guşă toxică difuză, cu patogeneză autoimună. Anticorpii IgG, citostimulatori, produc

independent de TSH, hipertrofia tiroidiei şi hipersecreţia hormonilor tiroidieni. De asemenea sunt responsabili de

oftalmopatia tiroidiană exoftalmică. Criza tirotoxică reprezintă manifestarea extremă a hipertiroidismului şi impune

tratament de urgenţă.

Hipotiroidismul poate fi primar prin afectarea primordială a glandei tiroide, sau secundar (central), prin procese

patologice hipofizare sau hipotalamice. Hipotiroidismul poate apărea la nou născut şi copil (cretinism). La adult cea mai

frecventă cauză primară de hipotiroidism este tiroidita Hashimoto, de natură inflamatoare autoimună. Evoluţia necontrolată

a insuficienţei tiroidiene duce la mixedem şi, in extremis, la coma mixedematoasă.

Morfologic, hipertrofia tiroidiană realizează guşa. Aceasta apare frecvent ca manifestare a deficitului de iod

(distrofia endemică tireopată în zonele endemic sărace în iod). Guşa poate fi normofuncţională, hipo- sau hiperfuncţională.

Nodulii tiroidieni sunt frecvent prezenţi în ţesutul glandular. Ei pot fi nefuncţionali (reci), sau funcţionali (calzi). Unii din

noduli sunt activi, independent de controlul prin TSH (autonomi). După natura procesului proliferativ sunt benigni sau

maligni.

Cancerul tiroidian, cu variante morfologice şi clinice impune o abordare terapeutică complexă.

Utilizări terapeutice ale hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni se administrează în hipotiroidism, inclusiv în cretinism. Hormonii tiroidieni

se indică de asemenea în boala nodulară tiroidiană şi cancerul tiroidian (postoperator), acţionând prin

supresia TSH.

Levotiroxina (T4) este preparatul preferat, având acţiune prelungită, cu administrare mai

rară, potenţă suficientă şi preţ convenabil. Liotironina (T3), în administrare cronică are dezavantajul

unor administrări mai frecvente, a creşterii tranzitorii peste normal a T3 seric şi un preţ mai mare. T3

poate fi utilizat când se doreşte un efect mai rapid, în coma mixedematoasă şi în pregătirea pacienţilor

cu cancer tiroidian pentru tratament cu 131I.

Obiectivul tratamentului hipotiroidismului constă în ameliorarea clinică şi obţinerea de

concentraţii TSH în limite normale. Tratamentul cu hormoni tiroidieni la subiecţii tineri fără comorbidităţi începe cu doza de substituţie totală. La

o persoană de 68-70 kg se indică 112 μg levotiroxină, doză unică pe zi. Pentru liotironină doza zilnică de 50 – 75 μg se

divizează. Evaluarea şi reevaluarea tratamentului prin determinarea TSH seric se face la intervale mai mari de 6 – 8

săptămâni. Aceasta deoarece concentraţiile în platou pentru levotiroxină se obţin după o perioadă mai lungă de 5 ori decât t½

al medicamentului, care este de 7 zile. De asemenea reevaluarea se face după cel puţin 5 săptămâni de la modificarea dozei.

La pacienţii peste 60 ani, tratamentul se începe cu doze mai mici, de 25 – 50 μg/zi levotiroxină, pentru a evita efectele

cardiace la cei cu boli cardiovasculare prezente sau nediagnosticate. La doze mai mari s-au înregistrat chiar decese. La

această categorie de pacienţi doza de levotiroxină creşte cu 25 μg/zi la intervale de câteva luni, până la normalizarea TSH.

Existenţa unor boli cardiovasculare limitează doza iniţială de levotiroxină la 12,5 μg/zi cu creşteri de 12,5 – 25 μg/zi pe

fiecare 6 – 8 săptămâni.

6

În cursul tratamentului cu hormoni tiroidieni pot apărea situaţii ce impun întreruperea administrării pe cale

orală. Durata întreruperii de câteva zile este fără consecinţe majore datorită t½ lung al levotiroxinei. La întreruperi de mai

lungă durată, levotiroxina se poate administra parenteral în doze cu 25 – 50% mai mici decât doza orală.

În cretinism se recomandă normalizarea rapidă a T4 seric la copilul hipotiroidian

congenital. Se administrează iniţial 10 – 15 μg/kg levotiroxină. La această doză, T4 seric total ajunge în jumătatea

superioară a concentraţiilor normale în 1 – 2 săptămâni, la cei mai mulţi copii. În primele 6 luni, dozele individuale se

ajustează la intervale de 4 – 6 săptămâni şi în următoarele 6 – 18 luni la intervale de 2 luni. Se menţin concentraţiile serice

de tiroxină în limite de 10 – 16 μg/dL şi valori normale ale TSH. În tot acest interval de timp, copii vor fi urmăriţi clinic, iar

nivelele tiroxinei serice se menţin la limita superioară sau chiar uşor crescute.

În coma mixedematoasă hormonii tiroidieni sunt precedaţi de cele mai multe ori de

injectarea i.v. a glucocorticosteroizilor. Levotiroxina se administrează i.v. 200 – 300 μg ca doză de

încărcare şi se repetă 100 μg peste 24 ore.

Tratamentul hipotiroidismului în sarcină

Hipotiroidismul manifest în sarcină afectează dezvoltarea fătului si ulterior a copilului.

Modificări psihosomatice la copil se observă şi în forma subclinică de hipotiroidism din sarcină. Din

acest motiv în orice sarcină se fac testele tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi evident la paciente cu

boală tiroidiană autoimună preexistentă ca şi la subiecţii din regiuni cu iod scăzut endemic. Valorile

TSH se determină în primul trimestru la toate pacientele cu hipotiroidism preexistent şi la cele cu risc

crescut de a dezvolta hipotiroidism. Levotiroxina se administrează în doze care menţin TSH în limite

normale. Orice ajustare a dozei va fi reevaluată la intervale de 4 – 6 săptămâni. Dozele de levotiroxină

în sarcină necesită uneori ajustare prin creştere, deoarece TBG circulantă indusă de estrogeni leagă o

cantitate mai mare de hormoni tiroidieni. De asemenea există şi transfer transplacentar.

Hormonii tiroidieni se administrează şi în boala nodulară tiroidiană.

Aceasta este cea mai comună endocrinopatie cu o prevalenţă clinică de 4 – 7%. Evaluarea

pacienţilor cu boală nodulară tiroidiană se face prin examenul obiectiv, probe biochimice şi teste

tiroidiene. Dacă TSH este normal, cel mai adecvat mijloc diagnostic este biopsia tiroidiană după

aspiraţie cu ac fin. Urmează apoi ultrasonografia şi scanarea tiroidiană radioizotopică. La pacienţii cu nodul tiroidian solitar şi TSH seric normal se face terapia de supresie a TSH cu levotiroxină. Se

acceptă că un nodul tiroidian benign îşi va înceta sau reduce creşterea, dacă stimularea prin TSH este suprimată. Rata de

succes terapeutic este variabilă şi depinde de valorile TSH serice şi de aspectul scanării radioizotopice. Nodulii funcţionali

răspund de obicei la terapia supresivă, pe când cei hipofuncţionali au o rată de răspuns mai redusă. De asemenea, nodulii cu

autonomie funcţională nu răspund la tratamentul supresiv cu levotiroxină. În această situaţie valorile TSH serice sunt

scăzute, iar captarea tiroidiană a iodului arată stocarea izotopului în cea mai mare parte sau complet la nivelul nodulului.

Terapia cu levotiroxină a nodulilor tiroidieni implică repetarea scanării supresive. În cazul nodulilor

nesupresibili, cu persistenţa captării izotopice semnificative, se opreşte administrarea levotiroxinei şi se recurge la alte

mijloace terapeutice. În caz de răspuns favorabil, tratamentul cu levotiroxină se continuă de obicei 6 – 12 luni sau, de fapt,

până când nodulul rămâne stabil timp de 6 – 12 luni. Se supraveghează în continuare pentru o eventuală recurenţă. Se

recomandă prudenţă sau se contraindică această modalitate terapeutică la vârstnici şi la pacienţii cu boală coronariană.

Persistenţa creşterii nodulare sub terapia supresivă, necesită o nouă biopsie şi/sau excizie chirurgicală.

La pacienţii cu cancer tiroidian, hormonii tiroidieni se administrează pe termen lung, după

tratamentul chirurgical, cu sau fără administrarea 131I. Hormonii tiroidieni reduc secreţia tirotropinei

(TSH), care poate stimula proliferarea celulelor neoplazice reziduale (v. tirotropina)

ANTITIROIDIENE

Antitiroidienele sunt medicamente utilizate în tratamentul diverselor forme de

hipertiroidism. În practica medicală se întrebuinţează derivaţi de tiouree.

Preparate

1. Propiltiouracil. Se administrează pe cale orală 100 mg la 8 ore sau 150 mg la 12 ore. La

doze mai mari de 300 mg subdivizarea se face la 4 – 6 ore. În criza tireotoxică, propiltiouracilul este

7

antitiroidianul preferat, datorită blocării conversiei T4 la T3. Se administrează 200 – 400 mg la 4 ore, la

nevoie prin tub naso-gastric sau intrarectal. Există şi preparate parenterale.

2. Metimazol.

Tiamazol (metimazol)

Thyrozol®, cpr. 5mg, 10mg, 20 mg

Se administrează de obicei în doză unică de 30 – 40 mg, pe zi,.

3. Carbimazol

Carbimazol 5, cpr. film. 5 mg

Mecanism de acţiune

Antitiroidienele inhibă incorporarea I în reziduurile tirozil ale tiroglobulinei şi inhibă

cuplarea acestor reziduuri, pentru a forma iodotironina. Se pare că reacţia de cuplare este mai sensibilă decât reacţia de iodare la antitiroidiene. Această explică de ce

pacienţii cu hipertiroidism răspund bine la doze de antitiroidiene, care suprimă numai parţial organificarea iodului. Deci

aceşti derivaţi interferează cu oxidarea iodurii şi a reziduurilor iodotirozil. Efectul se realizează prin inhibiţia peroxidazei.

Progresiv, prin inhibiţia biosintezei hormonale, depozitele de tiroglobulină iodată sunt hidrolizate şi hormonii sunt eliberaţi

în sânge. Efectele clinice devin evidente odată cu scăderea concentraţiei plasmatice a hormonilor

tiroidieni. Pe lângă aceste efecte, propiltiouracilul inhibă parţial deiodarea periferică a T4 la T3.

Metimazolul nu are acest efect . În acest context, în stările severe de hipertiroidism, când limitarea

conversiei T4 la T3 este benefică, se preferă propiltiouracil.

Antitiroidienele reduc de asemenea imunoglobulinele cu activitate de stimulare a tiroidei,

prezente în boala Graves. Acest efect ar fi consecinţa ameliorării hipertiroidismului ca atare şi

influenţarea favorabilă a statusului imun. Antitiroidienele sunt ineficace în guşa toxică nodulară.

Alegerea terapiei antitiroidiene

Tratamentul în hipertiroidism se face cu antitiroidiene, iod radioactiv sau tiroidectomie

subtotală. Nu există consens în alegerea modalităţii de tratament. Terapia cu antitiroidiene, pe durată

lungă, anticipează remisiunea la cei cu guşe mici şi forme uşoare de hipertiroidism. În cazul guşilor

mari şi a bolii severe se optează pentru terapia definitivă, chirurgicală sau prin iod radioactiv. În unele

ţări se preferă 131I.

La vârstnici, se recomandă depletarea glandei tiroide de hormonii preformaţi, prin

antitiroidiene înainte de tratamentul cu iod radioactiv. Prin aceasta se previne exacerbarea severă a

hipertiroidismului în cursul dezvoltării tiroiditei de iradiere.

Tiroidectomia subtotală se indică la hipertiroidieni tineri, cu guşe mari, la copii şi la gravide

alergice la antitiroidiene, în semestrul doi al sarcinii şi la pacienţi care preferă intervenţia chirurgicală

tratamentului cu antitiroidiene. O problemă terapeutică dificilă este oftalmopatia tiroidiană. Deşi nu

există un consens în aprecieri, se pare că iodul radioactiv agravează această complicaţie.

Tratamentul cu antitiroidiene în hipertiroidism

Antitiroidienele se utilizează în hipertiroidism în următoarele situaţii.

a. tratament definitiv pentru controlul bolii, anticipând remisia spontană a bolii Graves.

b. în asociere cu 131I pentru a grăbi recuperarea, în aşteptarea efectului iradierii.

c. controlul hipertiroidismului pentru pregătirea intervenţiei chirurgicale.

d. în tireotoxicoza din sarcină şi în criza tirotoxică.

Răspunsul clinic la antitiroidiene depinde de doză, de mărimea guşii şi concentraţia serică a

T3, înainte de tratament. Aceste repere depind de asemenea, de cantitatea de hormon stocată, de t½ a

hormonului la periferie şi de gradul de blocaj al sintezei hormonilor tiroidieni. Starea tirotoxică se

ameliorează de obicei în 3 – 6 săptămâni de la iniţierea tratamentului, iar eutiroidismul se obţine după

12 săptămâni.

8

După această perioadă se reduc dozele, dar nu se întrerupe terapia. Răspunsuri întârziate

apar în guşele mari şi în administrarea iodului anterior antitiroidienelor. La doze mari şi uneori la

dozele uzuale, pot apărea, după anumite perioade de timp, semne de hipotiroidism. În acest caz se

reduc dozele, şi dacă este cazul se face tratament cu hormoni antitiroidieni. După tratamentul iniţial se

fac teste tiroidiene (indicele tiroxinei serice libere, concentraţia totală T3), la fiecare 2 – 4 luni. Odată

ce s-a ajuns la eutiroidism, pacientul este supravegheat şi controlat la 4 – 6 luni. Se apreciază reducerea

volumului glandei. O creştere a dimensiunilor arată probabil hipotiroidism, situaţie în care se reduc

dozele de antitiroidian şi se adaugă levotiroxina. Combinarea antitiroidienelor cu hormoni tiroidieni de

la început, contrar unor păreri, nu aduce nici un beneficiu.

Tratamentul cu antitiroidiene se face până la apariţia remisiei. Studii mai vechi au arătat că

aproximativ 50% din pacienţii hipertiroidieni rămân în remisie după 1 an de tratament, pe perioade

lungi, practic nedefinite. Din păcate, nu se poate prezice efectul tratamentului la începutul acestuia.

Influenţă defavorabilă exercită evoluţia lungă a bolii, glande tiroidiene mari şi eşecul

terapeutic anterior. Se va ţine seama de asemenea că hipotiroidismul este, la urma urmei, una din

modalităţile de evoluţie naturală a bolii Graves. Persistenţa guşii, în tratamentul cu antitiroidiene arată

insucces terapeutic dacă cumva pacientul nu este hipotiroidian.

Semne favorabile ale tratamentului sunt: reducerea dimensiunilor glandei, ameliorarea sau

dispariţia simptomatologiei la doze mici de menţinere, scăderea imunoglobulinelor stimulatoare

tiroidiene, supresia captării 123I la administrarea T3 şi T4 şi răspuns normal al TSH la administrarea

TRH. Acesta din urmă este un predictor al remisiei.

Tratamentul cu antitiroidiene în sarcină

Tirotoxicoza apare la aproximativ 0,2% din sarcini, cel mai adesea ca boală Graves.

Antitiroidienele constituie terapia de alegere, 131I fiind contraindicat. Antitiroidienle prezintă siguranţă

în administrare. Se menţine indicele de tiroxină în jumătatea superioară a nivelelor normale sau chiar uşor crescut cu doze mici

de antitiroidian. De menţionat faptul că boala Graves se ameliorează frecvent în cursul sarcinii, astfel că în preajma

travaliului pacientele pot fi menţinute pe doze foarte mici. În schimb după naştere, nu rareori, apare recăderea şi agravarea

bolii Graves. În această situaţie se alege propiltiouracil, deoarece ar trece în cantităţi mai mici în lapte. Dar, şi metimazol, la

doze mai mici de 20 mg/zi nu modifică funcţia tiroidiană la sugar. În cursul sarcinii, pentru a reduce riscul de hipotiroidism

fetal, se determină frecvent funcţia tiroidiană maternă şi se reduc la nevoie dozele de antitiroidiene.

Efecte adverse

Incidenţa efectelor adverse este redusă, de 3% respectiv 7% pentru propiliouracil şi

metimazol. Agranulocitoza este reacţia adversă cea mai severă, cu incidenţă la propiltiouracil şi

metimazol de 0,44%, respectiv 0,12%. Incidenţa maximă la antitiroidiene ar fi de 1:500. În cazul

metimazolului ar exista o relaţie doză - efect. Agranulocitoza poate apărea în primele săptămâni sau

după perioade lungi de tratament. Pacienţii sesizează ca semn de debut, sensibilitate faringiană şi febră.

De obicei agranulocitoza este reversibilă la întreruperea antitiroidienelor, iar recuperarea poate fi

accelerată prin rhGCSF (factor de stimulare a granulocitelor). De menţionat că tirotoxicoza poate

evolua uneori cu granulocitopenie uşoară, care poate fi însă şi semn de agranulocitoză. De aceea, se

impune determinarea periodică a leucocitelor.

Cea mai frecventă reacţie adversă constă în erupţii cutanate. Aceastea pot fi urticariane,

papulare, uneori purpurice. De cele mai multe ori cedează spontan, fără întreruperea terapiei. Uneori

necesită antihistaminice H1, corticosteroizi, sau schimbarea antitiroidianului. De remarcat că nu există

sensibilizare încrucişată între propiltiouracil şi metimazol.

În cursul terapiei cu antitiroidiene se observă de asemenea, febră, hepatită, nefrită. Testele

hepatice pot fi alterate la doze mari de propiltiouracil. Vasculita apare rar, dar observaţii recente

evidenţiază anticorpi ANCA (antineutrophilic cytoplasmic antibodies) la aproximativ 50% din pacienţii

trataţi cu propiltiouracil. Apariţia acestor anticorpi este însă rară la metimazol.

9

IODUL ŞI FUNCŢIA TIROIDIANĂ

Pentru ca funcţia tiroidiană să se desfăşoare normal este necesară o cantitate adecvată de iod

pentru sinteza hormonilor tiroidieni. În carenţa de iod, TSH se secretă în exces, tiroida devine

hiperplastică şi se hipertrofiază. Prin creştere în volum şi stimulare, tiroida poate extrage cantităţile

reziduale de iod din sânge producând un gradient ce poate fi până la de 10 ori mai mare decât normal.

În insuficienţele tiroidiene uşoară şi medie, tiroida produce astfel cantităţi suficiente de hormoni,

preferenţial T3. În insuficienţa severă apare la nou născut şi copil cretinismul, iar la adult

hipotiroidismul. Iodul insuficient în alimentaţie produce guşa simplă sau netoxică.

În vegetale, carne (inclusiv de pasăre) iodul se găseşte în cantităţi minime; lactatele şi

peştele sunt relativ bogate în iod. Apa de băut are cantităţi neglijabile de iod.

Iodul s-a utilizat empiric în tratamentul guşei prin deficit de iod, de mai bine de 150 de ani. În

multe ţări ale lumii s-a adoptat profilaxia cu iod în zonele guşogene, endemic deficitare în iod. Metoda

cea mai practică de suplimentare cu iod pentru siguranţa populaţională este adăugarea iodurii sau

iodatului la sarea de masă. În unele ţări suplimentarea este obligatorie şi este legiferată. De obicei sarea

iodată are 100 micrograme iod/ 1 gram sare. Alte vehicule pentru iod ar fi uleiul iodat, administrat oral

sau parenteral, rezerve de apă iodată, iodarea alimentaţiei animale, sisteme de irigare iodate.

Relaţia iodului cu glanda tiroidă

În cantităţi mici iodul este necesar pentru biosinteza hormonilor tiroidieni. Mai rar, după doze

mari de iod pot apărea fenomene de hipertiroidism.

Administrat în cantităţi mari, iodul blochează acut, aparent neaşteptat funcţia tiroidiană.

În concentraţii mari, iodul produce pe tiroidă efectul Wolff-Chaikoff, caracterizat prin inhibiţia acută a

biosintezei iodotirozinelor şi iodotironinelor. Sunt influenţate toate etapele importante ale biosintezei şi

eliberării hormonilor tiroidieni. Efectul de inhibiţie a biosintezei este tranzitoriu, după care se

produce „evadarea” cu reluarea proceselor normale prin scăderea adaptativă a transportului intracelular,

cu scăderea concentraţilor intracelulare şi reducerea expresiei mARN şi a proteinei NIS. Mecanismul Wolff-Chaikoff nu este elucidat. Ar fi implicaţi unii compuşi iodaţi organici formaţi în tiroidă. De

subliniat că la aceste concentraţii mari, iodul are un evident efect de inhibiţie a eliberării hormonilor tiroidieni, atât la

eutiroidieni cât şi la hipertiroidieni. Pe culturi celulare tiroidiene, iodul inhibă proliferarea acestora, acţionând probabil pe

puncte cruciale ale ciclului celular.

La eutiroidieni iodul în doze mici de 1,5 -150 mg/zi produce o scădere minimă a T4 şi T3

plasmatice şi o uşoară creştere compensatorie a TSH plasmatică. În general toate aceste valori rămân în

limite normale. Totuşi pacienţii eutiroidieni cu antecedente tiroidiene pot dezvolta hipotiroidism după

iod. La aceşti subiecţi, efectul Wolff-Chaikoff este persistent. Efectul a fost observat şi după consumul

de medicamente care au iod în moleculă.

Utilizarea iodurilor în hipertiroidism

Iodul se administrează în tratamentul hipertiroidismului pentru efectele sale inhibitorii acute.

Înainte de apariţia medicamentelor antitiroidiene a fost singurul remediu disponibil pentru controlul

hipertiroidismului. Utilizarea sa în acest context este aparent paradoxală. În tirotoxicoza severă efectul

este rapid şi eficace

În hipertiroidism iodurile se utilizează în pregătirea preoperatorie pentru tiroidectomie şi

împreună cu antitiroidiene şi beta blocante (propranolol) în tratamentul crizei tirotoxice.

În hipertiroidism efectul iodurilor este remarcabil şi rapid fiind evident după 24 de ore. Rata

metabolică scade la valori comparabile cu cele produse de tiroidectomie. Aceasta arată că eliberarea

hormonilor tiroidieni în circulaţie este rapid blocată. De asemenea, este redusă biosinteza hormonilor

tiroidieni. Pe ţesutul tiroidian, iodurile reduc vascularizaţia glandulară, consistenţa tiroidei creşte,

celulele scad în dimensiuni. Coloidul se reacumulează în foliculi şi creşte cantitatea de iod legat..

Efectul maxim este atins după 10 – 15 zile de terapie continuă, când semnele de hipertiroidism se

ameliorează evident. Din păcate terapia cu iod în hipertiroidism nu controlează complet manifestările

10

bolii, iar efectul benefic dispare după un timp, când se constată o revenire a hipertiroidismului la

intensitatea iniţială sau chiar mai severă.

Pregătirea preoperatorie cu iod în hipertiroidism

Iodul reduce dimensiunile tiroidei şi vascularizaţia glandulară; tiroida devine mai fermă. Există

variante terapeutice în utilizarea iodului pentru acest procedeu. Uneori se administrează singur. Mai

frecvent se obţine controlul hipertiroidismului cu antitiroidiene, iar cu 7 – 10 zile înainte de intervenţie

se administrează iodurile. Începerea tratamentului cu ioduri are efecte variabile. Uneori iodurile produc

acumularea hormonilor în tiroidă, ceea ce prelungeşte durata tratamentul cu antitiroidiene pentru

obţinerea controlului hipertiroidismului. O explicaţie ar fi prevenirea inactivării peroxidazei de către

antitiroidiene prin ioduri. Posologie

Doza minimă indicată este de 6 mg iodură/zi. Nu se obţin efecte mai intense după doze mai mari. În intestin iodul

este redus înaintea absorbţiei. Se utilizează soluţie Lugol, care conţine iod 5% în iodură de K 10%. Una picătură soluţie

Lugol are 6,3 mg iod. Se utilizează şi soluţia saturată de iodură de potasiu (SSKI), care are 38 mg/1 picătură. De obicei,

dozele administrate se stabilesc empiric şi sunt mai mari decât cele necesare. Astfel se administrează 3 – 5 picături soluţie

Lugol /zi sau 1 – 3 picături SSKI.

Protecţia faţă de expunerea radioactivă prin ioduri

Iodurile au fost întrebuinţate pentru protejarea copiilor şi adulţilor după expunerea la izotopi

radioactivi (iod, dar şi alte elemente prezumptiv captate în tiroidă) în cursul accidentelor nucleare. Pe

scară largă procedeul a fost folosit în multe ţări după accidentului nuclear din 1986 de la Cernobîl.

Iodurile administrate pe cale orală, în doze de 30 – 100 mg scad marcat captarea tiroidiană a izotopilor

radioactivi. Efectul este mai pronunţat dacă iodurile se administrează anterior sau la scurt timp după

expunerea la iradiere.

Iodul radioactiv

Dintre numeroşii izotopi radioactivi ai iodului în practica medicală prezintă interes 131I şi 125I.

131I emite radiaţii β şi γ. 131I se foloseşte în scop diagnostic pentru determinarea capacităţii tiroidiene de

captare a iodului şi pentru scanare tiroidiană radioactivă. T1/2 relativ scurt, de 8 zile, este convenabil

pentru scop diagnostic. Prin efectele citotoxice, 131I se indică în cancerele tiroidiene şi în

hipertiroidism. 125I se indică, plasat local, în tratamentul unor neoplasme, cum ar fi cancerul de prostată. 131I şi mai puţin 125I sunt încorporaţi în ADN şi exercită efecte citotoxice localizate.