Hipnoticele

8/3/2019 Hipnoticele

1/16


2/16

Preparatele hipnotice trebuie s corespund unor cerine destul de importanteca:1) s posede aciune rapid i sigur;2) s nu manifeste efect iritant asupra mucoasei tubul digestiv, gust i miros

neplcut;

3) s fie inactivate i eliminate rapid, deci s nu cumuleze i s nu manifestepostaciune;4) s nu exercite influene nefavorabile asupra organelor i sistemelor;5) s nu dezvolte toleran i dependen;6) s nu posede efect teratogen.


3/16

CLASIFICAREA HIPNOTICELOR

I. B enzodiazepinele II. Barbituricele III. H1-antihistaminicele IV. Derivaii GABA V. Derivaii alifatici- flurazepam - barbital - difenhidramin i predecesorii A. Aldehide- flunitrazepam - fenobarbital - doxilamin serotoninei - cloralhidrat- nitrazepam - amobarbital - prometazin - fenibul B. Ureide aciclice- lometazepam - butabarbital - clorpiramin - oxibatul de Na - bromizoval- clortiazepam - ciclobarbital - L-triptofan - carbromal

- brotizolam - pentobarbital- temazepam - secobarbital- oxazepam- triazolam- ketazolam VII. Diverse grupe VII. Combinate- midazolam A. Tranchilizantele C. Neurolepticele - reladorm

- diazepam - clorpromazin - nervoflux- clordiazepoxid - droperidol

VI. Nebenzodiazepinele - clonazepamA. der. imidazopinidinici - lorazepam E. Chinazolonele- zolpidem - medazepam - metacvalonB. der. de ciclopirolon - prazepam- zopiclon

B. Sedativele F. Carbamaii- preparatele de - meprobamat

valerian - etinamat- novo-pasit


4/16

CLASIFICAREA HIPNOTICELOR DUP DURATA ACIUNII

Durata Instalarea efectului Durataefectului

T

I. SCURTbrotizolam, triazolam,temazepam, clotiazepam,midazolam, ketazolam,oxazepam, ciclobarbital,secobarbital, pentobarbital,zolpidem, zopiclon,

bromizoval, carbromal

rapid (10-15 min) 2-5 ore 2-10 ore

II. MEDIE

lormetazepam, nitrazepam,flunitrazepam, amobarbital,glutetimid, metiprilon,metacvalon, cloralhidrat,difenhidramin, clorpiramin,

prometazin, meprobamat,L-triptofan, butabarbital.

20-40 min 4-7 ore 10-40 ore

III. LUNGFlurazepam, diazepam,clordiazepoxid, barbital,fenobarbital.

40-60 min 8-12 ore 30-90 ore

BARBITURICELE CA HIPNOTICEDerivaii acidului barbituric, obinui prin sintez din:

uree acidul malonic H O

NH2 HOOC HOOC N C HO = C + C O = C C

NH2 HOOC HOOC N C H

H O

ns el nu posed proprieti hipnotice. Substituia atomilor de H+ de la atomulde carbon 5 prin lanuri alifatice sau aromatice induce proprieti hipnotice. n acestcaz crete solubilitatea substanelor, se micoreaz latena aciunii i se amplificmetabolismul lor, ca consecin se reduce durata aciunii. ns dac n catenasubstituit sunt mai mult de 4-5 atomi (sau 5-8 pentru ambele catene) de carbon,

atunci activitatea preparatului scade, crete toxicitatea i el poate provoca convulsii.Dac se introduc 2 radicali: identici (compui simetrici) sau diferii(compui asimetrici), atunci cei asimetrici sunt mai activi. Radicalii pot fi alifatici


5/16

(etil, izopropil, amil, izoamil, metilpropil, izobutil etc.) i aromatici (ciclici) fenil,ciclohexenil etc).

Introducerea radicalului fenil la atomul 5 reduce activitatea hipnotic, iarsubstana capt proprieti anticonvulsivante (fenobarbitalul).

La introducerea la atomii de azot (1 sau 3) a radicalilor alifatici (metil) crete

aciunea asupra SNC, latena e mai mic (efect rapid) i durata mic. Aceti compuise oxideaz n esuturi. La substituirea dubl n proporia 1 i 3 derivaii au aciuneanticonvulsivant.

Compuii ce au n poziia C2 O2 se numesc oxibarbiturice. Dac substituimaici O2 prin sulf cptm tiobarbiturice, care sunt mai solubile n grsimi,acioneaz rapid i scurt. Ele se utilizeaz ca anestezice generale.

FARMACOCINETICA BARBITURICELORAbsorbia este bun la administrarea oral, rectal i intramuscular. La

ingerarea per os viteza de absorbie este mai mare dac aceasta se face nainte demas i ndeosebi dac se folosesc srurile de natriu ce se dizolv rapid.Distribuia este dependent de gradul de liposolubilitate. Preparatele de durat

scurt i medie, cu o liposolubilitate mai mare, se cupleaz mai intens cu proteinelecirca 45-70%, pe cnd la cele de durat lung fixarea cu proteinele plasmatice estemai mic de la 5% la 40-60%. Substanele difuzeaz n toate esuturile i lichideleorganismului, distribuindu-se neuniform n dependen de intensitatea circulaieisanguine, liposolubilitate i afinitatea fa de esuturi. Concentraii mari se gsesc nficat i rinichi, mai mici n muchi i plmni. n creier nu se distrug concentraii maimari ca n alte esuturi. Difuziunea este mai rapid pentru barbiturice de durat scurti medie datorit lipofilitii, iar pentru cei de durat lung este mai lent. Distribuia

barbituricelor n diferite arii corticale pare a fi uniform. n lichidul cefalorahidiannivelul acestora este similar fraciei libere din snge. Preparatele traverseaz placentacrend n sngele fetal concentraii egale cu cele din sngele matern. La devierea pH-sanguin, spre acidoz difuziunea n esuturi crete. n proporii mici se determin nlaptele mamei i doar urme n sudoraie i scaun.

Pentru preparatele mai liposolubile (pento, - ciclo-, seco- i amobarbital) estecaracteristic procesul de redistribuire, pe cnd pentru barbital i fenobarbital acestanu are importan.

Metabolismul barbituricelor se face preponderent n ficat prin oxidarea cateneide la carbonul C5 cu formarea de metabolii inactivi, polari. Alte ci secundare demetabolizare sunt N-dezalchilarea i hidroliza heterociclului pirimidinic. Pentrucompuii mai puin liposolubili, ca fenobarbitalul, conjucarea cu acidul glucuronicreprezint cea mai important cale de metabolizare. La utilizarea repetatmetabolismul barbituricelor crete datorit induciei enzimatice pe care o produc eiinsui. Concomitent se intensific scindarea n ficat i a altor substanemedicamentoase utilizate simultant.

Eliminarea barbituricelor se face preponderent prin urin sub form de

metabolii sau neschimbat prin filtrare glomerular i reabsorbie tubulardependente de fluxul urinar i pH-urinei. La compuii liposolubili de durat scurt imedie eliminarea are loc sub form de metabolii, iar la fenobarbital i, ndeosebi,


6/16

barbital sub form nemodificat. La alcalinizarea urinei sau n cazul diurezei foratese intensific eliminarea barbituricelor, ndeosebi celor de durat lung. Perioada denjumtire (T0.5) este variat i cuprins, de regul, ntre 8-50 ore pentru derivaii cudurat scurt i medie, i 60-120 ore pentru cei de lung durat.

FARMACODINAMIA BARBITURICELOR

A. M ecanismul de aciuneBarbituricele.

Mecanismul de aciuneProduc o deprimare central puin selectiv prin:

1) influena asupra sistemelor GABA-ergice:a) se consider c aciunea principal a barbituricelor const n facilitarea i

prelungirea efectelor GABA. Se presupune c are loc eliberarea i mpiedicarea

recaptrii acestuia. Deci, n aa fel, barbituricele mai mult prelungesc rspunsurileGABA, dect le intensific, cu deschiderea canalelor de Cl- i hiperpolarizareamembranei.

b) preparatele pot aciona i postsinaptic, asemntor cu GABA, ntrnd ncompetiie la nivelul receptorilor cu antagonitii acestora. La concentraii mari

barbituricele pot aciona i ca GABA-mimetice, influennd direct asupracanalelor Cl-.Fixarea poate avea loc cu receptorii GABA-A cu un sediu diferit de la cel al

benzodiazepinelor.2) aciunea asupra altor sisteme neurotransmitoare.

a) diminuarea aciunii depolarizante a glutamatului i altor mediatori excitatori dinSNC.

b) abolirea excitaiilor noradrenergice i colinergice (la doze anestezice) cumicorarea eliberrii mediatorilor.

c) modificarea proprietilor membranelor n afara sinapselor ce pot contribui laefectul deprimant central.3) La nivel celular: barbituricele inhib oxidarea glucozei i piruvatului,

decupleaz fosforilarea de procesul de oxidare, micoreaz consumul deoxigen, ndeosebi cnd sunt folosite ca anestezice generale (cu 50% i numai

cu 10% n timpul somnului).

B. Efectele barbituricelor.1. E fectul hipnotic este rapid, efectiv chiar i n cazurile rebele, dar somnul indus de

barbiturice variaz de cel fiziologic.El se caracterizeaz prin:

a) creterea duratei totale a somnului;b) modificarea duratei i raportului dintre faza somnului lent i rapid cu creterea

primei i diminuarea celei de a doua;

c) accelerarea procesului de adormire, de instalare a somnului;d) prelungirea stadiului II (somnului superficial) a somnului lent cu micorareaparial sau marcat a stadiilor III i IV, deci a somnului profund;


7/16

e) reducerea numrului trezirilor nocturne;f) prezena de postaciune i rebound la suspendarea preparatelor.

2. Efectul sedativ este relevant la doze mici circa a 5 sau a 10 parte din dozahipnotic (vezi tema respectiv).

3. E fectul anticonvulsivant manifestat prin combaterea i/sau prentmpinareaconvulsiilor de diferit genez. La baza acestuia stau mecanismele de aciune alebarbituricelor cu potenarea structurilor inhibitoare ale SNC asupra musculaturiistriate.

4. E fectul anestezic general caracteristic la dozele mari ale barbituricelor, ndeosebipentru tiobarbiturice cu durata ultrascurt.

5. Efectul de inducie enzimatic.

6. Barbituricelesunt inductoare ale enzimelor microzomiale i nemicrozomialehepatice.Acest efect este mai pronunat pentru barbituricele cu aciune de lung durat

(fenobarbital, barbital). El se instaleaz dup 2-3 zile, atinge maxim dup 7 zile (saumai mult) i se menine de la cteva zile pn la cteva sptmni dup oprireatratamentului (administrrii).

Este crescut masa reticulului endoplasmatic neted din hepatocite, ct iconinutul acestuia n enzime, proteine i fosfolipide. n mod caracteristic cretecantitatea de:

1) enzime oxidative microsomiale cu specificitate miccitocrom P-450, NAD PH2 citocrom C-reductaz

2) enzima microsomial glucuroniltransferaz3) enzimei mitocondriale pentru sinteza porfirinelor ALA-sinteza4) enzimei din citozol aldehiddehidrogenaza.Barbituricele sporesc pn la dublu metabolismul unor medicamente i compui

biologici, precum i a lor nsui.

Asupra SNCn doze sedative nltur excitaia, micoreaz acuitatea senzaiilor i atenia

fa de stimulii exogeni.Dozele hipnotice deregleaz coordinarea micrilor. Dac dozele hipnotice nu

au provocat somnul atunci se poate manifesta euforia. La copii i btrni barbituriceleuneori pot provoca excitaie, indispoziie i confuz (incoeren).

Barbituricele nu deprim durerea la bolnavii n cunotin. n doze mici elechiar pot s creasc sensibilitatea, deaceea dozele sedative n dureri pot provocaexcitaie i chiar delir.

n timpul somnului barbituric respiraia este inhibat ntr-o msur mai maredect n somnul fiziologic. Mai nti se reduce sensibilitatea la stimulii neurogeni,

apoi la CO2 i pH.Barbituriale inhib reflexele mono- i polisinaptice ale mduvii spinrii.


8/16

Din partea ochiului la doze mari se constat nistagm, mioz, dispare reflexulla lumin.

La doze terapeutice se remarc o micorare uoar a presiunii arteriale (PA) ibradicardie, micorarea PA e mai marcat la persoanele cu hipertensiune arterial.

n doze toxice PA scade vdit n rezultatul inhibiiei centrului vasomotor;

deprimrii respiraiei; hipoxiei; blocrii ganglionilor simpatici.Peristaltismul tubul digestiv se micoreaz mai ales la majorarea dozei.Barbituricele n doze hipnotice nu modific diureza n comparaie cu somnul

fiziologic. La majorarea dozei diureza se reduce pn la oligurie (n rezultatulhipotensiunii arteriale).

Indicaiile barbituricelor1) tratamentul insomniilor.2) atenuarea sindromului psihovegetativ n strile spastice ale tubul digestiv,

hipertensiune arterial, spasme coronariene, astm bronic, gra vom.3) strile de agitaie psihotropie n intoxicaii sau supradozarea excitantelor SNC,simpatomimeticelor etc.

4) tratamentul epilepsiei.5) tratamentul convulsiilor simptomatice.6) ca coleretic n colecistite cu staz.7) ictere congenitale cronice (cu majorarea bilirubinei neconjugate).

- sindromul Jilber i Crigler-Naiara.8) icterul neonatal (utilizat la mam i nou-nscut).

Contraindicaiile barbituricelor1) insuficiena hepatic i renal sever;2) graviditatea;3) hipotensiunea arterial;4) alcoolismul cronic;5) caexia;6) leziuni miocardice grave;7) porfiriile hepatice;8) insuficiena respiratorie avansat;

9) ateroscleroza marcat.

Precauii:1) la vrstnici din cauz riscului apariiei de stri convulsive.

Efectele adverse1) efect postaciune ce se semnaleaz a doua zi prin: Slbiciune, buimcial,

somnolen reducerea capacitii de munc, dispoziiei i mai rar fenomene deexcitaie psihomotorie (la btrni, la debiliti i n prezena durerii), ncordare

motorie (la btrni), vertej, cefalee, polialgii.2) fenomenul rebound manifestat prin:


9/16

a) restituirea dereglrilor somnului ca nainte de tratament sau chiar maipronunate.b) creterea duratei (i numrul de cicluri) somnului rapid inhibat.c) restabilirea lent a somnului stabil (treziri nocturne frecvente, somnsuperficial (II-III stadiu) cu visuri) ce face impresia c bolnavul nu s-a odihnit.

d) excitaie, spaim, oboseal, micorarea capaciti de munc.3) dependena medicamentoas: psihologic, psihic i fizic (deprindere, toleran,sindrom de abstinen).

4) depresie, dereglri somatice i neurologice.5) reacii alergice.

Intoxicaia acut cu hipnotice (barbiturice etc)Se situiaz pe primul loc dup cauzele suicidale. Cele mai periculoase sunt

preparatele de durat scurt i medie (doza letal 1-3 g), iar cele de lung (5-10 g).

Simptomele se instaleaz peste 10-60 min printr-o faz de precom cu vorbireincorect, confuzie mental, incoordonare motorie, cefalee, grea,vom sau aa numitul sindrom de ebrietate barbituric.

Coma se instaleaz brusc, este linitit i profund.Survine: - relaxarea muscular;

- areflexie osteotendinoas i cutaneomucoas;- bradipnee;- hipotensiune arterial pn la colaps;- pupilele dilatate (mai rar mioz);- hipotermie;- oligurie;- leziuni buloase ale pielii;- sudoraie;- inhibiia centrului respirator.

Dup gravitate se disting urmtoare stadii:I uor somnolen fr dereglri ale respiraiei i cardiovasculare.II mediu + dereglri ale respiraiei i cardiovasculare (fr colaps i respiraie

Cein-Stoches).

III grav toate simptomele enumerate mai sus + complicaii.

Tratamentul:1) lichid abundent i provocarea vomei (dac bolnavul este n contiin);2) aspiraie traheal, intubaie i respiraie asistat;3) n hipotensiune noradrenalin, hidrocortizon n sol. 5% glucoz;4) alcalinizarea urinei pentru accelerarea eliminrii lor (Na2HCO3, manitol);5) hemodializa sau hemoperfuzia;6) analepticele respiratorii (bemegrida, lobelina, cafeina) nu sunt indicate;

7) antibioticoterapia reduce frecvena complicaiilor infecioase.


10/16

Interaciunea barbituricelor

1) cu aminofenazona se reduce efectul hipnotic i crete cel analgezic.2) Micoreaz efectul hipnotic al barbituricelor

- atropina - analepticele-

glucoza - excitantele SNC- tiamina (vit B1); - acidul nicotinic (PP)

3) Rezerpina micoreaz efectul anticonvulsivant al barbituricelor.4) cresc efectul anticonvulsivant

- amitriptilina- diazepamul- nialamida- clordiazepoxidul

5) Barbituricele reduc efectul (prin inducie enzimatic):

- antibioticelor - PASC - anticoagulanelor indirecte- sulfamidelor - diureticelor - antidepresivelor - grizeofulvinei - glicozidelor cardiace triciclice etc.

BENZODIAZEPINELE CA HIPNOTICE

Ca hipnotice sunt folosite acele benzodiazepine la care indicele efectanxiolitic efect sedativ-hipnotic este mai mic dect 1.

- triazolam 0.25 - flurazepam 0.75- flunitrazepam 0.66 - lormetazepam 0.75- temazepam 0.66 - brotizolam 0.5- nitrazepam 0.75 - midazolam 0.5

pot fi folosite ca hipnotice i benzodiazepinele cu indicele ntre 1-1.5 ca:- oxazepam 1.33 - clotiazepam 1.5- ketazolam 1.0 - lorazepam 1.33

Clonazepamul nectnd c are un indice egal cu 0.5, se folosete caantiepileptic datorit efectului anticonvulsivant marcat.

Farmacodinamia benzodiazepinelor.

Mecanismul de aciune. n organism exist aa numiii receptoriibenzodiazepinici. Ei se gsesc n tot SNC, mai muli n structurile mai noi (cortex,cerebral) dect n cele mai veghi filogenetic ( puntea, mduva spinrii). Disting 2tipuri de receptori: tip 1, ce se conin predominant n cerebel, tip 2 n hipocamp.Cortexul conine un raport egal tip 1 i 2. Receptorii de tip 1- sunt responsabili deaciunea anxiolitic, iar cei de tip 2 de starea de sedare i ataxie.

Posibil, n organism sunt i ligande endogene ale acestor receptori inozina,hipoxantina, nicotinamida, cu afinitatea slab pentru receptori i efecte de tipbenzodiazepinic.


11/16

E interesant de menionat c se fixeaz cu receptorii benzodiazepinici isubstane ce nu au astfel de structur (zopiclona) cu efecte tranchilizant i sedativ.ns pot fi i substane cu structur benzodiazepinic ce nu se pot lega selectiv cuaceti receptori i nu au efecte anxiolitice. Tot odat ele se pot fixa de receptoriiopioizi, manifestnd efect analgezic (tifluadon).

Benzodiazepinele se fixeaz cu receptorii benzodiazepinici ce reprezint nitemicromolecule separate, care formeaz un sediu specific de cuplare, numitesubunitile alfa ale glicoproteinei receptoare a GABA-A receptorilor. n aa fel

benzodiazepinele induc modificri conformaionale a moleculei receptoare cuplat cucanalele de Cl- prin creterea afinitii subunitii beta a receptorilor GABA-A fa demediatorul su cu deschiderea canalelor de clor, influxul acestor ioni n celul ihiperpolarizarea membranei. n aa fel, benzodiazepinele nu acioneaz casubstituieni pentru GABA, dar necesit prezena mediatorului pentru a cpta unrspuns, deci sunt substane GABA-ergice cu aciune indirect, deoarece n dificitul

neurotransmitorului, ele nu-i realizeaz efectele. Se presupune c n componenacomplexului receptori GABA + receptori benzodiazepinici se include o polipeptidGABA-modulin, care poate modula interaciunea ntre acetea.

Benzodiazepinele faciliteaz transmisia GABA-ergic la nivelul scoareicerebrale, hipocampului, zonei limbice, hipotalamusului, substanei nigra, scoreicerebeloase i mduvei spinrii.

Efectul hipnotic al benzodiazepinelor1) dau impresia unui somn profund i revigorant;2) micoreaz latena instalrii somnului;3) cresc timpul total al somnului (mai ales cnd acesta este micorat);4) majoreaz pragul de trezire i diminueaz numrul de treziri nocturne;5) reduce durata stadiului 1, iar cele ca tranchilizante o prelungesc.6) cresc durata stadiului 2 toate benzodiazepinele;7) somnul cu unde lente stadiului 3 i mai ales 4 este micorat;8) n mod caracteristic, durata somnului rapid este micorat numai la dozele mari.

La unii insomnici, precum i la bolnavii nevrotici sau psihotici, este posibil chiarprelungirea somnului rapid;

9) cantitatea i ritmul secreiilor homorale din timpul somnului hormon de cretere,

prolactin, hormon luteinizant nu sunt modificate;10) oprirea tratamentului dup administrarea n fiecare sear cteva sptmni,

determin un rebound al somnului rapid i al celui cu unde lente, dar fenomenulvariaz pentru diferite benzodiazepine.

Reaciile adverse1) efect postaciune e cu mul mai puin pronunat ca la barbiturice.2) fenomenul rebound e cu mult mai slab ca la barbiturice.3) dependena medicamentoas riscul e cu mult mai mic (mai frecvent tolerana i

dependena psihic, sindromul de abstinen e rar i minor).4) mai frecvente: slbiciune, ataxie, cefalee, tulburri de vedere, vertij, grea, vom,diaree, modificri ale gustului.


12/16

mai rar: creterea n greutate, diminuarea libidoului i tulburri menstruale.5) stri paradoxale la btrni (excitaie, iritabilitare etc.)

Farmacocinetica benzodiazepinelor

Absorbia este bun din intestin, dar viteza difer de la o substan la alta.Dup administrarea rectal ea este rapid mai ales la copii n soluii, pe cnd dup ceai/m lent i inegal. Injectarea i/v duce la crearea rapid a concentraiilor mari.Dup viteza de absorbie din intestin (1-2 ore) benzodiazepinele pot fi clasate dupcum urmeaz: diazepam = medazepam = tiazolam > oxazepam, lorazepam i alte

benzodiazepine > clordiazepoxid (4 ore).Distribuia se cupleaz intens cu proteinele 85-99% (flurazepamul mai

puin), difuzeaz bine n creier, trec prin placent i n lapte. Volumul aparent dedistribuie (Vd) este mare 1-3 l/kg (mai mult dect apa total din organism);

Diazepamul se distribuie i redistribuie repede (ns la tratamentul ndelungatel este mai puin important, deoarece are loc saturaia esuturilor i durata efectuluieste determinat de procesul de epurare).

Lorazepamul este mai puin liposolubil i se redistribuie lent de la creier.Metabolismul este extensiv n ficat prin oxidare microzomial i

glucuronoconjurare.

I. Oxidarea microzomial are loc prin N dezalchilare i hidroxilare alifatic subinfluena oxidazelor microsomiale hepatice.

Unele benzodiazepine formeaz metabolii activi.

Medazepam Demoxepam Clordiazepoxid

Temazepam

Clordiazepoxid Clorazepam Prazepam

II. Glucuronoconjugare are loc pentru unele preparate iniiale (oxazepam, lorazepam)i metabolii activi cu formarea de metabolii inactivi. Ea este puin influenat devrst i insuficiena hepatic.

Metabolizarea e redus la btrni, nou-nscuii prematuri, n bolile hepatice grave,dar mai rapid la fumtori.

Benzodiazepinele slab induc enzimele microsomiale hepatice. Aceasta estepuin important la om i nu este relevat clinic n interaciuni medicamentoase.Pentru unele benzodiazepine aciunea autoinductoare enzimatic se manifest prin

Nordazepam OxazepamDiazepam


13/16

favorizarea propriei metabolizri. Aceasta explic scderea timpului T0.5 i aconcentraiilor plasmatice, n condiiile administrrii repetate de clordiazepoxid,diazepam, metazepam.

E liminarea benzodiazepinelor i produselor de metabolizare are loc preponderent pe cale renal. O parte din cantitatea administrat se elimin prin

secreie biliar, reabsorbndu-se din intestin, cu participarea n ciclul enterohepatic ceexplic apariaia unui al doilea vrf al concentraiei plasmatice, dup cteva ore de laingerarea unor benzodiazepine.

Dup perioada de njumtire (T0.5) benzodiazepinele se subdivizeaz n:1) S curt 3-10 ore tiazolam, clotiazepam, midazolam, temazepam, brotizolam.

Administrate ca hipnotice seara la culcare nu provoac sedare rezidual diurn.2) Medie 10-40 ore flunitrazepam, nitrazepam, lormetazepam.

Sedarea rezidual poate fi prezent la utilizarea ca hipnotice.3) Lung 30-90 ore flurazepam poate provoca o sedare rezidual diurn

nedorit. La oprirea tratamentului sunt necesare mai multe zile sau sptmni pentru debarasarea organismului de moleculele active. Tranchilizantele cu T0.5lung realizeaz concentraii plasmatice constante abea dup o sptmn detratament sau mai mult. Clordiazepoxidul, medazepamul i altele se administreazn primele zile fracionat, dar dup obinerea concentraiei plasmatice, este, demulte ori, suficient o sinsur priz.

Indicaiile benzodiazepinelor1) tratamentul insomniilor.2) n tratamentul bolilor somatice sindrom premenstrual, colopatii etc. (datorit

efectului sedativ i tranchilizant).3) tratamentul epilepsiei i convulsiilor simptomatice (tetanos, eclampsie, la alcoolici

etc).4) premedicaie (pregtirea preoperatorie i preanestezic, ngrijirea postoperatorie).5) neuroze.6) inducerea, meninerea sau completarea anesteziei generale.7) delirium tremens, abstinena, stri confuzionale la alcoolici.

Interaciunile benzodiazepinelor

Antagoniti ai benzodiazepinelor sunt: IMAO, strictina, pentetrazolul. Crescefectele benzodiazepinelor inhibibitorii SNC (neurolepticele, alcoolul, hipnoticeleetc.), analgezicele, anticonvulsivantele.

Fenazepam n asociere neuroleptice cu fenotiazinice micoreaz dozafenotiazinelor fr a reduce efectul clinic.

DERIVAII NEBENZODIAZEPINICI CA HIPNOTICE

Zolpidemul (ambiem, stilnox, ivadal) este un derivat imidazopiridinic. Dupmecanismul de aciune este asemntor cu GABA datorit fixrii de unul din sediile

pe legare ale acestora la nivelul receptorului GABA-ergic. Preparatul grbete


14/16

instalarea, crete durata i amelioreaz calitatea somnului, fr s fie modificatesemnificativ stadiile lui. Nu are practic efect anxiolitic, miorelaxant ianticonvulsivant. Se absoarbe repede i complet din intestin. Atinge concentraie

plasmatic maxim peste 1-2 ore dup administrarea pe stomacul gol. Semetabolizeaz n ficat, metaboliii fiind inactivi. T0.5 2.5 ore, mai mult la vrstnici i

hepatici.Ca hipnotic se administreaz oral cte 10 mg nainte de culcare, iar la bolnaviin vrst, debiliti sau la hepatici se recomand doza de 5 mg.

Este mai bine suportat: provoac rareori ameeli, cefalee, grea diaree, sedarerezidual.

Dozele mari pot produce stri confuzive la btrni. Potenialul de dependeneste relativ mic.

A fost semnalat ocazional insomnie de rebound la oprirea tratamentului.Indicele terapeutic este mare (nu s-au produs cazuri letale nici la 400 mg).

Asocierea cu buturile alcoolice determin accentuarea scderii performanelorpsihomotorii, iar cu imipramin i clorpromazin poate crete sedarea.

Zopiclona (imovane) este o ciclopirolon.Are proprieti asemntoare benzodiazepinelor i acioneaz ca i acestea

asupra receptorilor GABA. Posed efect hipnotic, sedativ, tranchilizant, miorelaxanti anticonvulsivant. Influena asupra somnului se caracterizeaz prin creterea durateii ameliorarea calitii somnului, micorarea numrul trezirilor nocturne, accelerareainstalrii somnului, fr a modifica practic stadiile somnului.

Zopiclona posed proprieti farmaceutice favorabile. Se absoarbe repede dintubul digestiv. Se metabolizeaz n ficat, rezultnd un derivat N-oxid activ i unul N-metilat inactiv. Nu produce inducie enzimatic.

T0.5 al preparatului este de 5 ore i 4.5 ore pentru metabolitul activ. Care estemai mare la btrni i cirotici. Dozele zopiclonei sunt 7.5 mg la culcare, iar la btrnii hepatici 3.75 mg. Produce uneori somnolen diurn rezidual, senzaie de amari uscciune n gur, hipotonie muscular, amnezie anterograd, senzaie ebrioas, iarmai rar iritabilitate, cefalee, astenie.

PREDECESORII GABA I SEROTONINEI CA HIPNOTICE

Farmacodinamia1) Mecanismul de aciune.

Prodecesorii GABA oxibatul de natriu (acidul -oxibutiric) i fenibutul(derivatul fenilic al GABA) uor penetreaz bariera hematoencefalic i cresccantitatea GABA n creier. Deci respectiv are loc interaciunea acestui mediator cusubunitile beta ale receptorului GABA-A cu deschiderea canalelor de clor, influxulacestor ioni n celul i cu hiperpoloarizarea membranei. Are loc succesiunearespectiv a 5 stadii (somn superficial, excitaie, somn profund, anestezie superficiali chirurgical) n caz de utilizare ca anestezic general. Electroencefalograma se

caracterizeaz prin diminuarea undelor alfa, beta i delta cu prevalarea ultimelorGABA este cunoscut deasemenea ca un metabolit endogen ce particip la proceselemetabolice n creier, atribuindu-se proprieti neurotrope.


15/16

Prodecesorii serotoninei L-triptofanul reprezint un aminoacid esenial, unprecursor al serotoninei, care contribuie la acumularea acesteia.2) Efectul hipnotic se caracterizeaz prin:

a) mrirea duratei totale a somnului;b) accelerarea instalrii somnului;

c) creterea duratei somnului profund (stadiilor 3 i 4);d) nu modific raportul dintre fazele somnului lent i rapid;e) reducerea numrului i duratei trezirilor nocturne;f) practic nu se manifest fenomenul de postaciune i rebound, tolerana i

dependena medicamentoas.Dei aceste preparate sunt favorabile pentru aciunea sa hipnotic i posed un

indice terapeutic mare, actualmente sunt rar folosite n tratamentul insomniilor. Launele din ele, L-triptofan, au fost descrise simptome de eozinofilie i mialgie cudureri musculare, rabdomioliz i chiar deces al pacienilor.

DERIVAII ALIFATICI CA HIPNOTICE.A. Mecanismul de aciune.

n ficat, esuturi i eritrocite sub influena alcooldehidrogenazei cloralhidratul setransform n metabolitul activ tricloretanol ce i exercit aciune sedativ ihipnotic, posibil, prin intermediul sistemelor GABA-ergice.

B. Efectul hipnotic se caracterizeaz prin:a) creterea sau neinfluenarea duratei totale a somnului;

b) nemodificarea raportului dintre fazele somnului lent i rapid;c) accelerarea instalrii somnului;d) diminuarea stadiului I al somnului lent, precum i a numrului i duratei trezirilor

nocturne.e) uneori poate fi fenomenul de postaciune i rebound.

Dei au efecte favorabile asupra structurii somnului derivaii alifatici cahipnotice se folosesc foarte rar datorit unor dezavantaje fa de alte grupe i n

primul rnd al benzodiazepinelor.

C. Farmacocinetica hipnoticelor

Cloralhidratul se absoarbe bine prin mucoasa tubului digestiv (intestinulsubire i rectului), dar posed gust neplcut i aciune iritant local, provocndepigastralgii, grea, vom. Din aceast cauz se administreaz per os poriuni cu

julep gumos, iar rectal sub form de clism n ap cu mucilagiu de amidon sau gumarabic sau n ulei. Concentraia maxim n snge se atinge peste 30 min. Circa 40%se cupleaz cu proteinele. Vd este de 0.6 l/kg. Se distribuie comparativ uniform nesuturi i organe, precum i n eritrocite. n ficat, esuturi sub influenaalcooldehidrogenazei se transform n tricloretanol, metabolit activ, i acidtricolaretic neactiv. Ultimul prezint un risc toxic pentru ficat i rinichi, mai ales la

utilizarea ndelungat cu tendin spre cumulare. Tricloretanolul n ficat se transformparial n acid tricloracetic, iar restul se cupleaz cu acidul glucuronic, formnd acidulurocloralic. Preparatul are proprietate de a induce enzimele microsomiale hepatice,


16/16

dar semnificaia clinic nu este cert. Acidul tricloracetic se elimin prin urin, iaracidul urocloralic de asemenea prin urin i parial prin bil. T0.5 al triclorretanoluluieste de 8 ore, iar al acidului tricloracetic 100 ore.

Principiile tratamentului insomniilor

E necesar de neles principalul c preparatele hipnotice nu sunt remedii derutin i pot fi folosite imediat ce bolnavul prezint acuze de hiposomnie. n funciede timpul cnd aceasta se manifest disting:a) Hiposomnii iniiale sau tulburri de adormire (se manifest prin anxietate, excitaii

emoionale);b) tulburri intermitente sau somn discontinuu (adesea nsoesc strile depresive);c) insomnii terminale sau trezirea precoce (frecvente la vrstnici);d) micorarea duratei totale ale somnului;

e) inversia ritmului nictemeral;f) mrirea duratei somnului rapid;g) prevalarea unui somn profund i/sau chiar a stadiului foarte profund;h) somnul superficial.

Aceste dereglri de somn, de regul, se includ n noiunea de insomnieadevrat sau persistent cronic, care este destul de rar. n aceste cazuri eleciahipnoticului se face n dependen de tipul tulburrilor, proprietile farmacodinamicei farmacocinetice ale preparatului cu suprapunerea efectelor favorabile inefavorabile ale acestuia.

n insomniile iniiale prin dereglarea instalrii somnului vor fi de prioritatehipnotice cu laten i durat scurt indicate nemijlocit nainte de somn.

Tulburrile intermitente sau somn discontinuu mai frecvent necesitevidenierea cauzei (depresiei) cu tratament respectiv i numai n anumite cazurihipnotice de lung durat utilizate cu o or nainte de somn.

n cazul reducerii duratei totale a somnului, precum i n situaiile de trezireprecoce, pot fi utile hipnoticele de durat lung, cu o or seara la culcare sau cele dedurat scurt, folosite n momentul trezirii. Elecia preparatului depinde de apreciereasubiectiv a fenomenelor reziduale dup trezire.

Tulburrile de somn nsoite de unul superficial vor necesita preparate ce

aprofundeaz stadiile 3 i 4 (predecesori GABA i serotoninei) sau cele ce, nu le vorreduce (zopiclona, zolpidemul).

n situaiile cu prevalarea unui somn profund sau foarte profund (apariiastadiului 5) pot vi evective benzodiazepinele. Acestea din urm n asociere cu beta-adrenoblocantele pot restabili raportul normal dintre somnul lent i rapid, n cazulcreterii duratei utimului.

n orice situaii este cert faptul c se ncepe cu doze mici de hipnotice cucreterea lor numai la necesitate strict, pe o perioad ct mai scurt (5-7 zile mediu).Dup obinerea unui somn bun (nlturarea dereglrilor), se explic necesitatea

ntreruperii pentru a evita tolerana i dependena.

Hipnoticele

Documents

Transcript of Hipnoticele