HBV

Virusul hepatitei B, descoperit in 1966, afecteaza in prezent 300 milioane de persoane in intreaga lume, 2 miliarde avind markeri serologici ce indica trecerea prin boala. EPIDEMIOLOGIE În funcţie de prevalenţa (antiHBc) şi incidenţa (AgHBs) infecţiei cu HBV se poate face o clasificare a ariilor de endemicitate (tabel 2): arii cu endemicitate crescută, medie şi joasă. Tabel 2. Clasificarea ariilor de endemicitate pentru HBV. Endemicitate Prevalenţă

(anti HBc) Incidenţă (AgHBs)

Zone geografice

Crescută Medie Joasă

>50% 20-55% <20%

>10% 2-7% <1%

-Asia S-E, Africa sub-Sahariană, Bazinul Amazonian -Europa E,S, Asia centrală, America S -Europa N, America N, Australia.

Modalităţi de transmitere

Transmiterea parenterală. • Transmiterea orizontală- se realizează prin intermediul unor

mici cantităţi de sânge la nivelul soluţiilor minime de continuitate (leziuni de impetigo, scabie eczeme etc).

• Transmiterea perinatală.

Riscul transmiterii variază în funcţie de markerii serologici de infectivitate şi de momentul debutuli bolii în cursul sarcinii:

• Transmiterea sexuală-riscul transmiterii creşte în situaţia unui număr mare de parteneri sau a prezenţei unor afecţiuni cu transmitere sexuală. S-a estimat că 16-40% din partenerii sexuali ai persoanelor infectate cu HBV se pot infecta la rândul lor.

Caracteristici virusologice

HBV apartine unei familii de virusuri înrudite, denumite hepadnaviridae, virusuri întilnite atît la păsări cît şi la mamifere. Toate hepadnvirusurile sunt hepatotrope determinind o infecţie persistentă şi, frecvent, şi carcinom hepatocelular. Virionul, sau particula Dane, este o structura sferica, de 42 nm. Aceasta prezinta: - un înveliş viral (AgHBs), o nucleocapsidă - un genom viral care este un lanţ circular de ADN, dispuse in

patru gene: ü S, pentru structurile de înveliş de inveliş; ü C, pentru proteinele core; ü X, codifică doua proteine care au rol de transactivatori

transcripţionali, ce accentueaza replicarea virală. Aceste proteine sunt implicate şi în dezvoltarea carcinomului hepatocelular.

ü P, codifică ADN polimeraza . Populaţiile virale heterogene genetic, apărute ca urmare a defectelor de copiere a HBV polimerazei, sunt denumite cvasispecii. Fiziopatologie

Există două mecanisme implicate în patologia infecţiei cu HBV: I. Mecanismul imun:

A. Hepatocitoliza mediată de LT citotoxice

B. Mecanismul non-citolitic

II. Mecanismul citopatic direct

În general HBV nu este un virus citopatic, neexistînd o corelaţie directă între încărcătura virală şi severitatea leziunilor hepatice (Exemplu: infecţia perinatală). Totuşi, mecanismul citopatic direct a fost pus în evidenţă la persoane cu o încărcătură virală foarte mare cum ar fi cei hepatită B recurentă post-transplant hepatic (Lok, 2000).

Hepatocarcinogeneza

Mutante virale

Mutaţiile au fost detectate în toate regiunile genomului HBV la pacienţii infectaţi, cele mai frecvente fiind cele la nivelul genelor precore, S şi P. Mutante precore

Mutante S

Stadii evolutive ale infecţiei cu HBV

Infecţia cu HBV poate fi considerată ca evoluînd în patru stadii (tabel 1) primele două reprezentând faza replicativă, iar următoarele două-faza integrativă:

Stadiul 1.- Stadiul 2.- Stadiul 3.

Stadiul 4. Tabel 1. Stadiile evolutive ale hepatitei cu virus B* Marker serologic

Faza replicativă Faza integrativă Stadiul 1 Stadiul 2 Stadiul 3 Stadiul 4

AgHBs Ac antiHBs Ac antiHBc ADN HBV AgHBe Ac antiHBe

+ - + ++ + -

+ - + + + -

+ - + - - +

- + + - - +

ALAT normal crescut normal normal * după Lee. Manifestări clinice ale HBV

Evoluţia hepatitei B pote îmbrăca forme din cele mai diverse. Perioada de incubaţie: 45-180 zile I.Hepatita simptomatică

: anicterică şi icterică

Perioada prodromală Debutul este de regulă insidios cu: -simptome gastrointestinale -simptome pseudogripale –, -astenie,

-sindrom boala-serului- like- Perioada icterică - Icterul este precedat cu câteva zile de apariţia urinilor hipercrome şi a scaunelor decolorate. Icterul persistă 2-3 săptămâni. II. Hepatita asimptomatică

A. Infecţia subclinică Infecţia inaparentă-

Hepatita colestatică: Hepatita prelungită: durată > 6săptămâni

.

Diagnosticul de laborator

Datele biochimice nu permit diferenţierea între diferite virusuri hepatitice. AgHBs – este primul marker identificabil (ELISA, RIA) - . AgHBc – - este absent în ser AgHBe –reprezintă un marker al replicării virale acute ADN polimeraza – este prezentă în ser concomitent cu AgHBs ADN HBV – reprezintă cel mai bun indicator al replicării virale (detectat prin metode de hibridizare, PCR) Ac anti-HBc - sunt detectaţi la toţi pacienţii care au fost expuşi la HBV (la cei cu HBV persistentă şi la persoanele vindecate). -IgM anti-HBc reprezintă cel mai sensibil test pentru infecţia acută; Ac anti-HBs – conferă protecţie imunitară, Tabel 2. Semnificaţia markerilor serologici în HBV Markeri serologici Semnificaţie clinică AgHBs+, IgMantiHBc+, antiHBs- AgHBs+, antiHBc+, antiHBs- AgHBs-, antiHBc+, antiHBs- AgHBs-, antiHBc+, antiHBs+ AgHBs-, antiHBc-, antiHBs+ AgHBe+, antiHBe-, ADN+ AgHBe-, antiHBe+, ADN- AgHBe-, antiHBe+, ADN+

Hepatită acută/Reactivarea unei H. cr. B Purtător cronic de HBV Hepatită ac.(fereastră serologică) Imunizare naturală cu HBV Imunizare prin vaccinare Replicare activă / infecţiozitate mare Absenţa replicării virale/infecţiozitate scăzută Infecţie cu o mutantă precore

Evoluţia posibilă a infecţiei cu HBV

1. Vindecarea completă- 2.Insuficienţa hepatică acută,

3. Viremie persistentă asimptomatică, 4. Purtător cronic sănătos de AgHBs, cu genom HBV latent 5. Hepatita cronică, ciroză, carcinom hepatocelular.

Insuficienţa hepatică acută (IHA)

a. Hepatita fulminantă-IH survine în primele 2-3 săptămâni de la apariţia icterului

b. Hepatita subfulminantă-IH survine >4 săptămâni(4-12 săptămâni) de la debutul debutul icterului (Benhamou-1972, Mathiesen-1980, Bernuau and Benhamou-1986).

O clasificare mai recentă, este cea elaborată de O’Grady (1993): ♦ IH hiperacută - survine în primele 7 zile de la debutul

icterului;se caracterizează printr-o incidenţă a edemului cerebral de aproximativ 70% şi are un prognostic relativ bun (supravieţuire în 36% din cazuri;

♦ IH acută-se instalează la 8-28 zile dela apariţia icterului. Incidenţa edemului cerebral este similară (56%), dar rata de supravieţuire este foarte scăzută (7%)

♦ IH subacută (29-72 zile). Edemul cerebral este rar întîlnit (14%), rate de supravieţuire fiind , de asemenea, scăzută (14%).

Manifestări clinice

Ø Icterul intens Ø Persistenţa fenomenelor dispeptice în cursul perioadei icterice Ø Prezenţa febrei Ø Apariţia hemoragiilor (Prezenţa infecţiilor (endotoxinemie,

creşterea citokinelor-IL1 şi TNF, bacteriemie, sepsis) Ø Tahicardia înlocuind bradicardia la un bolnav icteric, afebril

Ø Encefalopatie hepatică-clasificată în 4 grade : Gradul 1. Confuzie minoră; scăderea capacităţii de concentrare; inversarea ritmului somn-veghe;flapping tremor Gradul 2. Tulburări de comportament; agravarea stării confuzionale, dezorientare Gradul 3. Pacientul doarme tot timpul, dar poate fi trezit la comandă (comă superficială) Gradul 4. Comă profundă; nu răspunde la stimuli verbali; cu/fără răspuns la stimuli dureroşi.

Date de laborator

- scăderea brutală a ALAT - creştera amoniemiei - leucocitoză - scăderea IQ - hipoglicemie - creşterea amilazemiei

- anomalii electrolitice: - hipopotasemie - hiponatremie - hipofosfatemie - hipocalcemie - hipomagneziemie

Alte cauze ale insuficienţei hepatice acute: • virusuri: Epstein-Barr, CMV, HSV, HZV • medicamente (paracetamol, halotan) • toxice: Amanita phalloides, tetraclorura de carbon, fosfor • vasculare: ischemie , afecţiuni veno-ocluzive • sindromul Reye • steatoza microveziculară din sarcină • Boala Wilson Conduită

• Repaus complet, • Antiedematoase cerebrale: • Barbiturice

• Intubaţie endotraheală în cazul pacienţilor cu encefalopatie gradul 3 sau 4

• Administrarea de glucoză 10% • Prevenirea hemoragiilor: • Antibiotice administrate cât mai precoce • O2 • Soluţii de aminoacizi, soluţii coloide/cristaloide • Evitarea şi corecţia oricăror factori care ar putea duce la

agravarea encefalopatiei hepatice:hipoglicemia, hipoxia, hemoragiile, sepsis, medicamentele toxice, dezechilibrele elctrolitice şi cido-bazice.

• Transplantul ortotopic de ficat (TOF). Rata de supravieţuire la 1 an după transplantul ortotopic de ficat este de 40-80%.

Hepatita cronică

Se caracterizează prin: - nivele crescute ale ALT>6 luni - prezenţa/absenţa simptomelor hepatopatiei cronice - modificări histologoce evaluate prin puncţie biopsie hepatică. - dispariţia AgHBe, - persistenţa AgHBs/sau chiar dispariţia acestuia(Kann, 1999). Tratament

Scopul tratamentului hepatitei cronice cu HBV constă în: - supresia permanentă sau eliminarea virusului (cu eliminarea

markerilor virali: AgHBe, ADN-HBV ) - clearence-ul AgHBs - rezoluţia procesului inflamator hepatic - prevenirea carcinomului hepatocelular(Grigorescu, 1999). Interferonul-alfa(IFN) Tratamentul cu IFN este urmat de clearence-ul AgHBe în 33% cazuri(Lok), şi al ADN-HBV în 37% cazuri. Efectele adverse ale IFN sunt:

• manifestări generale: febră, astenie, dureri musculare şi articulare, scădere în greutate, greţuri, vărsături, alopecie, dermatite, reacţii alergice;

• psihiatrice: depresie, anxietate, dificultăţI de concentrare, anomalii ale somnului, confuzie;

• neurologice: vertij, tinitus, modificări ale acuităţii vizuale; • hematologice: leucopenie, trombocitopenie, anemie; • autoimune/imunologice: hipo/hipertiroidism, diabet zaharat,

anemie hemolitică, trombocitopenie autoimună, manifestări LES-like;

• diverse: creşteri ale enzimelor hepatice, aritmii cardiace, insuficienţă renală.

Lamivudina

Este un analog nucleozidic cu administrare orală care inhibă sinteza ADN-HBV (prin inhibarea ADN-polimerazei). Tratamentul cu lamivudină determină seroconversia AgHBe la aproximativ 18% din cazuri după 1 an şi la 27% după 2 ani de tratament(Lai 1998, Grig) TERAPIA HEPATITEI ACUTE CU HBV

MONOTERAPIA CU LAMIVUDINA

CRITERII AgHBe

+

AgHBe

-

Non-

responderi la

IFN

ALT>2xN

HBV-ADN detectabil

Histopatologie

Doza 100 mg/zi

Scor necroinflamator >=4

sau fibroză prezentă

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Scor necroinflamator <4 +ALT>2xN---reevaluare biochimică

după 90 zile

Durata terapiei: 2-5 ani

MONOTERAPIA CU INTERFERON

CRITERII DE INCLUDERE

CRITERII AgHBe+ AgHBe- CIROZA

ALT>2xN ADN-HBV detectabil Histopatologie moderată sau severă Doza Durata

+ + + 4,5-5 MU/zi 9-10MU la 2 zile 16 săptămîni

+/- +/- +/- 4,5-5 MU x3/spt 48 spt

- - -

Parametrii asociaţi cu răspuns favorabil sau nefavorabil la IFN

alfa

Răspuns favorabil Lipsă de răspuns

AgHBe+ ADN-HBV<200pg/ml (<1000copii/ml) ALT înalt Histologie activă Sex feminin Infecţie HBV recentă Necirotic Anti HIV negativ HDV negativ

AgHBe- ADN-HBV înalt ALT normal Histologie normală/nonactivă Sex masculin Infecţie de lungă durată Ciroză AcHIV pozitiv HDV pozitiv

Profilaxie

Tabel Schema de vaccinare

Schema de primovaccinare

Rapel Observaţii

0, 1 şi 6 luni

Când titrul antiHBs<10UI/l (de

-schema uzuală (asigură un titru mai

0, 1 şi 2 luni 0, 7 şi 21 zile

regulă>5ani) La 12 luni La 12 luni de la I doză

înalt de anti HBs) -conferă mai rapid protecţie -pentru situaţii excepţionale(situaţii cu risc imediat)

Profilaxia nou născuţilor din mame cu AgHBs şi AgHBe prezente: - Administrarea concomitentă a HBIG cu vaccinul recombinant

(în primele 7 zile, la 1 şi 6 luni respectiv) are o eficienţă de 90%.

Infecţie auta HBV Hepatita icterică 1/3

Hepatita fulminantă < 1%

Vndecare

90%

Infectie cronică HBV 10%

Purtător cronic sănătos de AgHBs (3%) Anti Hbe + ADN -

Hepatită cronică persistentă(4%)

AntiHBe+ ADN-

AgHBe+ AND+