H O R M O N I

Cursul 1 27.02.2013DefiniieClasificareReglarea secreiei endocrineReceptori hormonaliMecanism de aciune hormoni liposolubili

E. Starling i Bayliss n 1904Hormonul este:

o substan chimic elaborat de o celul sau un grup de celule specializate (celule endocrine), i transportat prin sistemul circulator la o celul int,care rspunde printr-o modificare a funciei sale

Hormonul este un mesager primar care duce informaia de la celulele senzor (care percep modificrile din mediu) la celulele int (care rspund la modificri)

H nu produce nimic nou ntr-o celul activeaz sau inhib un mecanism preexistent

Un H se poate adresa mai multor esuturi i poate determina aciuni diferite n diferite esuturi

R pentru acetilcolin se afl pe suprafaa celulelor: -muchilor striai, -muchiului inimii-celulelelor acinare pancreatice Acetilcolina determin: -contracia muchilor striai -scderea vitezei de contracie a inimii sau -exocitarea granulelor secretorii care conin enzimele digestive din celulele pancreatice.

Diferii H pot induce acelai rspuns celular n cteva tipuri de celule Ex, glucagonul i adrenalina, pot induce degradarea glicogenului n celulele hepatice i eliberarea glucozei n snge degradarea TAG n adipos

Sistemul endocrin: -glandele endocrine;-hormonii produi; -esuturile int

Sistemul endocrin i sistemul nervos central asigur comunicarea ntre diverse pri ale organismului

Tipuri de hormoni i glande productoare

1.Hormonii hipotalamo hipofizari Hormonii hipotalamici = peptide care (3 44 aa)Dup aciunea fiziologic:

-RH (releasing hormone), care stimuleaz sinteza i secreia hormonilor adenohipofizari;

-RIH (release inhibiting hormone), care inhib eliberarea tropinelor hipofizare.

Hormoni HipotalamiciH eliberator al tireotropinei (TRH)H eliberator al corticotropinei (CRH)H eliberator al gonadotropinelor (Gn RH)H eliberator al hormonului de cretere (GH-RH sau GRH).H care inhib eliberarea hormonului de cretere (GH-RIH).H care inhib eliberarea prolactinei (PRIH)

Hormoni adenohipofizari Adenohipofiza cuprinde cinci tipuri de celule secretorii: -Somatotrope; GH -Corticotrope; ACTH -Gonadotrope; LH i FSH -Tireotrope; TSH-Lactotrope. PRL

Adenohipofiza produce tropine care regleaz funciile altor glande endocrine

n celulele corticotrope proopio-melanocortin (POMC)

peptidaze fragmente cu funcii hormonale de neurotransmitori, neuromodulatori:

-ACTH (hormonul adrenocorticotrop);-b-LPH (hormonul lipotrop);- a-MSH (hormonul stimulator al melanocitelor);-endorfine.

Neurohipofiza, elibereaz:VasopresinaOxitocina

Tiroida:-T3 i T4(celulele C)- calcitonina

Paratiroide:-Parathormon

Suprarenale: Cortex: -Cortizol -Aldosteron -Androstendion -Dehidroepiandrosteron

Medular: -Epinefrin (adrenalin) -Norepinefrin (noradrenalin)

Glande sexuale:Testicule: -testosteron -estradiol -androstendionOvare: -progesteron -estradiol -testosteron -androstendionPlacent: -progesteron -estrogeniPancreas: -insulin -glucagon -somatostatinInim: -peptidul natriuretic atrial (natriopeptin)Rinichi: -renin -eritropoetin -1,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol)

Ficat i alte organe: -IGF (insulin-like growth factor) Gastrointestinali: -gastrina -secretina -colecistochininaPlachete: -PDGF (platelet derived growth factor-factorul de cretere eliberat de plachete)Monocite, macrofage: -interleukineLimfocitele T: -interferonul g

Sistemul endocrin cuprinde trei nivele ierarhice hipotalamus;hipofiza;glande endocrine periferice.

Clasificare hormoni1.Dup locul de sintez i aciune:

Hormoni endocrini (ex. insulina produs de pancreas acioneaz asupra celulelor int din alte esuturi).

Hormoni locali:Hormoni paracrini, (somatostatina produs de celulele de tip D din pancreas) (neurotransmitori)Hormoni autocrini(tromboxanul produs de trombocit) factori de cretere acioneaz Semnalizarea autocrin este comun celulelor tumorale.

Hormonii pot aciona ca: endocrini fa de un esut i paracrini fa de alte celule. Somatostatina este:-hormon hipotalamic endocrin fa de adenohipofiz-hormon paracrin produs de celulele D din pancreas, acioneaz asupra celulelor A i B. Adrenalina acioneaz att ca neurotransmitor (semnalizare paracrin) ct i ca hormon sistemic (semnalizare endocrin).

2.Dup natura chimic. Hormoni derivai de la aminoacidul tirozin: catecolaminele i tiroidienii.

Hormoni de natur polipeptidic sau proteic: insulina, glucagonul, parathormonul, calcitonina, somatostatina, hormonii hipotalamo-hipofizari, etc.

Hormoni derivai dintr-un nucleu steroidic: -steroizi: mineralocorticoizi, glucocorticoizi, sexuali.-pseudosteroizi: 1,25-dihidroxi D3 (calcitriol), derivat din vitamina D3. Hormoni derivai din acidul arahidonic numii eicosanoizi: prostaglandine, tromboxani, leucotriene, lipoxine.

3.Dup modul de sintez

hormoni sintetizai i secretai ca atare (catecolaminele, aldosteronul, estradiolul, T3);

hormoni sintetizai i pstrai n glanda respectiv ntr-o form inactiv de prohormon sau preprohormon. Pre-pro-hormon Pro-hormon Hormon

Activarea:-n glanda productoareex. preproinsulina n pancreas preproparathormonul n paratiroide.

-n esuturile perifericeex. hormonul tiroidian T4 se transform n forma activ T3 n esuturile int.

-n sngeex. angiotensinogen angiotensin II are loc n snge, esutul int pentru angiotensin II fiind cortexul suprarenalelor.

4.Dup modul de aciune asupra fluxului de energie metabolic Hormoni implicai n depozitarea energiei metabolice ex.insulina.

Hormoni implicai n mobilizarea energiei metaboliceex. glucagonulcatecolaminelecortizolulsomatotropina (hormonul de cretere)

5.Dup solubilitatea n ap.Hormonii liposolubili steroizitiroidieniacid retinoiccalcitriol

Hormoni hidrosolubili peptide ca: insulinaglucagonul, etc., sau amine ca: adrenalinahistamina

Transportul hormonilor n snge Hormonii hidrosolubili:de natur peptidic catecolaminelecircul liberi n snge.

Hormonii liposolubili:steroidici tiroidienicircul n snge liberi sau legai de proteine transportoare specifice (hormon-binding globulin). Thyroxine-, cortisol-, sex steroide-binding globulin

hormonul liber, nelegat, este forma biologic activ Serumalbuminele pot lega muli dintre hormonii liposolubili, nespecific.

Timpul necesar eliberrii hormonului n circulaie

secunde pentru adrenalin

cteva ore sau zile pentru estrogeni

Durata de via a hormonilor n plasm

de ordinul secundelor sau minutelor pentru hormonii hidrosolubili

de ordinul orelor pentru hormonii liposolubili.

Reglarea secreiei endocrine

-bioritm;

-neurogen;

-conexiune invers (feed back negativ i pozitiv).

Bioritmurile Bioritmurile sunt oscilaii periodice, cu maxime i minime de secreie pentru hormonul respectiv. Ex. -pentru adrenalin secreia maxim se produce n cursul zilei; -secreia maxim de cortizol se produce dimineaa nainte de trezire din somn.

Reglarea neurogenHipotalamusulMedulosuprarenalaEpifizasunt traductori neuroendocrini care pot transforma informaia nervoas, n mesaj hormonal.

Reglarea prin conexiune invers, pozitiv sau negativ

Controlul prin feed back negativ ntre sistemul hipotalamo-hipofizar i glanda productoare de hormon.

Reglarea prin feed back negativ realizat prin diferite substane Ex. creterea glicemieicrete secreia de insulincare stimuleaz captarea glucozei de ctre unele esuturi. Scderea glicemiei determin scderea secreiei de insulin.

Controlul prin feed back pozitiv Creterea peste anumite limite a estradiolului, determin o cretere de 4-6 ori a FSH i LH, declannd ovulaia (feed back pozitiv).

Concentraia sanguin a hormonilor

nmoli sau pmoli:

fa de concentraia unor metabolii circulani care se exprim n mmoli

Ce este o celul int ?

Celul capabil s recepteze i s rspund la un mesaj hormonal

Cum interacioneaz hormonii cu celulele int ?

Receptori hormonali

Receptorii hormonali = proteine alosterice membranare sauintracelulare din celulele int

Receptorii au 2 situsuri active: -unul pentru legarea H -cellalt pentru prelucrarea i transferul semnalului extern

Interacia: H - R -este reversibil-se realizeaz prin fore slabe, necovalente

Legarea H-R se caracterizeaz prin specificitate, saturabilitate, afinitate.Kd=10-6M msoar afinitatea H-R Kd=[H].[R]/[HR]

Dei au specificitate i afinitate mare pentru un anumit ligand R pot lega: agonist interacioneaz cu R i declanaz n celul un rspuns hormonal.antagonitii se leag la R dar nu produc un rspuns hormonal (sunt folosii n farmacologie, ex. propranololul este b blocant).

Transducerea semnalelor hormonale prin:

R membranari, pentru hormonii hidrosolubili

R intracelulari, pentru hormonii liposolubili :CitoplasmaticiNucleari

R intracelulari au 2 domenii: -domeniu pentru legarea H -domeniu pentru legarea la o zon specific din molecula ADN

Complexul H-R format influeneaz direct viteza de transcriere a unor gene.

Dualitatea funcional a R celular leag H i transduce semnalul hormonal n interiorul celulei int

Mecanismul de aciune al hormonilor liposolubili

Reglarea funciei nucleare de ctre:steroizi tiroidieni calcitriol acid retinoic

prostaglandinele, DEI SUN DE NATUR LIPIDIC acioneaz paracrin prin intermediul receptorilor membranarI

H liposolubili trec prin membraneinteracioneaz cu:R intracelulari localizai n: citoplasma sau nucleul celulelor int

1.Mecanismul de aciune al hormonilor steroizi

Prin R intracelulari, cu 2 situsuri:-pentru legarea H prin legturi slabe, necovalente;-pentru legare la ADN:

Situsul de legare la ADN bogat n Lys i Arg care interacioneaz ionic cu o poriune din catena de ADN numitsecven ce rspunde la hormon (hormon responsive element)

bogat n Hys i Cys care cu formeaz structuri tip finger

Structuri tip Finger

Mecanismul de aciune al hormonilor tiroidieniH tiroidieni ca i acidul retinoic difuzeaz direct n nucleul celulelor int.

La nivel nuclear, R pentru H tiroidieni sunt complexai cu un corepresor i legai de secvene specifice de ADN care rspund la aciunea hormonilor (the thyroid hormone response element-TRE).Hormon + Receptor + secven ADN

Complexul receptor-corepresor este un represor activ al transcrierii genelor.

Complexul H-Rdisociaz de corepresor ileag cu afinitate mare unul sau mai muli coactivatori, rezultatul fiind activarea transcrierii genelor specifice unor proteine reglatoare prin intermediul crora hormonul i realizeaz rolul

Reglarea exprimrii genelor de ctre hormonii tiroidieni (TRE = secven ADN care rspunde la aciunea hormonului tiroidian)

H tiroidieni controleaz cca 25 % din metabolismul bazal n majoritatea esuturilor

La nivel nuclear, H tiroidieni stimuleaz sinteza ATP-azei Na+/K+ i a GH

Prin aciunea la nivelul membranei celulare H tiroidieni stimuleaz ptrunderea aa cu radical hidrofob i a glucozei n celule

La nivel mitocondrial, activeaz exprimarea unor gene mitocondriale, activeaz respiraia mitocondrial i sinteza de ATP.

R membranari pot fi mprii n patru clase: -R cuplai cu tirozin kinaze citosolice;-R cu activitate enzimatic intrinsec; -R cu rol de canale ionice; -R care se leag de proteine G.

R care formeaz canale pentru diferii ioni

Trecerea ionului prin canal modific potenialul electric de-a lungul membranei.Ex, la jonciunea nerv-muchi, acetil colina se leag la un R specific ce permite Na+ s migreze n interior i K+ s migreze n exteriorul celulei int.

Receptori cuplai cu tirozin kinaze citosolice

Pentru: citokine, interferoni, hormonul de cretere, prolactina

Receptori nu au activitate catalitic intrinsec

Receptori cuplai cu tirozin kinaze citosolice.

R cu activitate enzimatic intrinsec localizat n domeniul citosolicEx.R specific factorului atrial natriuretic catalizeaz transformarea GTP la GMPc. Ali R acioneaz ca protein fosfataze activnd proteine prin defosforilarea resturilor de fosfotirozin din structura acestora.

R cu activitate guanilat ciclazic genereaz GMPc la legarea factorului atrial natriuretic.

R cu activitate tirozin kinazic intrinsec fosforileaz resturi de Tyr proprii sau resturi de Tyr ale unor proteine int. Fosforilarea Tyr este corelat cu proliferarea celular.

Normal, n celulele mamiferelor, din 3000 de resturi aminoacidice fosforilate, doar unul este de Tyr, restul fiind de Ser i Thr.

4 clase de receptori cu activitate tirozin kinazic intrinsec

Agonitii n acest caz sunt: insulina i factorii de cretere.

Factorii de creteresunt polipeptide sintetizate n diferite esuturi, care dup secreie pot aciona:- autocrin-paracrin-endocrin. acioneaz asupra celulelor: nervoaseepitelialemezenchimalesanguine

Clasificare factori de cretere:-factori de cretere care acioneaz asupra unei varieti mari de tipuri celulare: IGF-I (factori de cretere asemntori cu insulina)EGF (factorul de cretere al epidermei)PDGF (factorul de cretere eliberat de plachete)FGF (factorul de cretere derivat din fibroblati).

-factori de cretere cu specificitate nalt de esut: NGF (factorul de cretere al nervilor)eritropoietina (produs de rinichi i ficat)limfokine (factori de cretere ai limfocitelor).

Receptori tirozin kinazici.Tipul 1 (pentru EGF) i tipul 2 (pentru insulin), conin domenii extracelulare bogate n cistein. Tipurile 3 (pentru PDGF) i 4 (pentru FGF) conin domenii extracelulare asemntoare anticorpilor, iar domeniile kinazice nu sunt continue. In receptorul de tip 2 (pentru insulin), fiecare lan a este legat prin puni disulfurice la lanul b i la cellalt lan a. Capetele N-terminale ale receptorilor, sunt extracelulare.

La legarea H la R se activeaz domeniul catalitic citosolic al R Proteinele int, care induc creterea i diferenierea celular, sunt activate prin fosforilarea resturilor de Tyr din structura lor.

Mutaiile, care determin activitatea tirozin kinazic persistent n aceti receptori, duc la cancer.

Receptorul insulinicsintetizat sub forma unui singur polipeptideste glicozilat i clivat n dou subuniti a i dou subuniti b care se asociaz prin puni disulfurice ntr-un tetramer

La legarea insulinei R se autofosforileaz, n prezen de ATP, la Tyr din domeniul catalitic citosolic (protein kinazic-tyrozin specific) al subunitilor b

Receptorul fosforilat activeaz proteine substrat pentru receptorul insulinic din citosol. Sunt cel puin 4 molecule numite IRS 1-4 (insulin receptor substrates) cu structur similar dar distribuie tisular diferit, care ca rspuns la aciunea hormonului, regleaz anumite evenimente intracelulare

R care se leag de proteine G (specifici pentru epinefrin, glucagon, serotonin) Majoritatea conin 7 segmente transmembranare a-helix, asemntor receptorului b adrenergic Ex:-R activai de lumin (rodopsina) din ochi;-mii de receptori pentru miros din nasul mamiferelor i -receptori pentru diferii hormoni i neurotransmitori.

Opsina este o proteina transmembranara cu 7 segmente

1.H hidrosolubili nu ptrund n celul

Receptorii pentru H hidrosolubili sunt glicoproteine: oligomeremultidomeniale membranarecu specificitate i afinitate mare pentru un anumit ligand:

H hidrosolubili modific activitatea:unor enzime sau factori de transcriereexisteni n celule

Intensitatea rspunsului celular la aciunea unui H depinde de:

-numrul de receptori

-de gradul de ocupare al acestora cu ligand.

Numrul de receptori poate fi reglat de concentraia H n snge:up regulation (prolactin, angiotensin II) down regulation (insulin n diabetul zaharat)

Durata de aciune a H hidrosolubili este mai mic, iar rspunsul celular este mai rapid n comparaie cu H liposolubili.