GENETICA COMPORTAMENTULUI UMAN

Conf.univ.dr. DRAGOŞ CÎRNECI

Sinteze de curs

Unitatea de învăţare 1

INTRODUCERE ȊN GENETICA COMPORTAMENTULUI

1.1. Introducere

Genetica comportamentală integrează date din genetică, epigenetică, biologie, neuroştiinţe,

psihologie, etologie şi statistică, având ca scop înțelegerea contribuției genelor şi mediului asupra

comportamentelor şi altor trăsături şi abilităţi psihice.

Dacă timp de mulți ani, problema se punea în termenii ereditate versus mediu, disciplina de față

propune o altă paradigmă, înțelegând că majoritatea variaţiilor ȋn comportament depind de influenţa

combinată a mai multor gene şi factori de mediu. De aceea, o ȋntrebare de genul: “Ce este mai important

– ereditatea sau mediul?” este superfluă. Ea nu aduce nici un plus de cunoaștere. Nici un comportament

nu se dezvoltă fără gene şi mediu. Totuşi, ȋntrebarea se poate reformula: diferenţele dintre oameni depind

mai mult de diferenţele ȋntre gene sau de diferenţele ȋntre medii?

Sper ca acest curs să vă deschidă calea spre o reală înțelegere a comportamentelor, a condiționărilor și

determinările complexe cărora acestea li se supun, dar și a permanentei interacțiuni dintre gene și mediu

în realizarea „produsului” final: structura personalității unui individ.

1.3.1. Ce este genetica comportamentală

Genetica comportamentală este domeniul de studiu care examinează rolul exercitat de către

influenţele genetice şi cele de mediu asupra comportamentului animal, inclusiv al omului. Adesea asociată

cu dezbaterea "gene versus mediu", genetica comportamentală este un domeniu interdisciplinar, care

implică contribuții ale biologiei, neurostiinţelor, geneticii, epigeneticii, etologiei, psihologiei și statisticii.

Specialiştii ȋn genetică comportamentală studiază moștenirea trasaturilor comportamentale. La om, aceste

informații sunt adesea colectate prin utilizarea de studii de asociere genetică şi studii familiale, inclusiv

studiul gemenilor versus a copiilor adoptaţi.

Figura 1. Gregor Mendel

Anterior lui Gregor Mendel (adică sfârşitul secolului XIX) oamenii de ştiinţă credeau că moştenirea

genetică este un proces prin care proprietăţile spermei şi ovulelor sunt pur şi simplu combinate, la fel cum

se amestecă vopseaua roşie cu cea galbenă. Mendel a demonstrat că moştenirea genetică se face prin

intermediul genelor, gena reprezentând unitatea fundamentală a eredităţii ce ȋşi menţine identitatea

structurală de la o generaţie la alta.

Ca şi regulă, genele vin ȋn perechi deoarece ele sunt aliniate de-a lungul cromozomilor formând

şiruri de gene (vezi Figura 2). Iar cromozomii vin şi ei ȋn perechi, cu excepţia cromozomilor X şi Y care la

bărbat nu sunt pereche. O genă este o porţiune a unui cromozom care este compus dintr-o spirală dublă de

acid dezoxiribonucleic, sau ADN. Una dintre spirale serveşte ca şi model pentru sinteza acidului

ribonucleic, sau ARN. ARN-ul este o spirală simplă, un tip anume de ARN servind ca şi model pentru

sinteza unei proteine anume. Unele proteine formează structura corpului, altele servesc ca şi enzime

catalizatoare ce reglează reacţiile chimice din corp. Un individ care are pe cei doi cromozomi o pereche

identică de gene se numeşte homozigot pentru acea genă, iar un individ care are o pereche de gene diferite

se numeşte heterozigot pentru acea genă. De exemplu, o genă pentru ochi albaştrii poate fi pe un cromozom

iar o genă pentru ochi căprui pe celălalt.

Figura 2. Cromozom şi gene

Unele gene pot fi dominante iar altele recesive. O genă dominantă are un efect puternic indiferent

dacă se află ȋntr-o condiţie homozigotă sau heterozigotă. O genă recesivă are efect doar atunci când se află

ȋn condiţia homozigotă. De exemplu, o persoană care are gena pentru ochi căprui (genă care este dominantă)

dar şi gena pentru ochi albaştrii (care este o genă recesivă) va avea ochii căprui deşi ea este purtătoare a

genei pentru ochi albaştrii şi o poate transmite urmaşilor.

Ca să dăm şi un exemplu din sfera comportamentală, gena care răspunde de abilitatea de a simţi

gustul substanţei PTC (fenil-thio-carbamidă) este o genă dominantă. PTC este o substanţă pe care unii

oameni o simt ca fiind foarte amară ȋn timp ce alţii nu simt nici un fel de gust al ei, ȋn funcţie de gena pe

care o posedă. Gena pentru lipsa de sensibilitate faţă de această substanţă este recesivă. Doar oamenii care

au două asemenea gene recesive nu simt gustul. Dacă o persoană are doar una dintre genele dominante ea

poate simţi gustul PTC. Totuşi, fiecare părinte de tipul celui anterior pomenit poate transmite fie o genă

dominantă fie una recesivă deci copilul acestei familii are 25% şanse să fie homozigot pentru gena

dominantă (deci să aibe ambele gene dominante), 50% şanse să fie heterozigot pentru gena dominantă

(adică să aibă una dominantă şi una recesivă) şi 25% şanse să fie homozigot pentru gena recesivă (Kalat,

2004).

Spre deosebire de sensibilitatea gustativă la PTC sau deficiente vizuale precum deuteranopia,

majoritatea variaţiilor ȋn comportament depind de influenţa combinată a mai multor gene şi factori de

mediu. De aceea, o ȋntrebare de genul: “Ce este mai important – ereditatea sau mediul?” nu are nici un sens.

Nici un comportament nu se dezvoltă fără gene şi mediu. Totuşi, ȋntrebarea se poate reformula: diferenţele

dintre oameni depind mai mult de diferenţele ȋntre gene sau de diferenţele ȋntre medii? de exemplu, dacă

cineva cântă foarte bine, motivul ar fi că are gene diferite, că are o şcoală mai bună, sau ambele.

1.3.2.Gene recesive şi gene dominante

Fiecare cromozom participă la reproducere ȋn mod independent de ceilalţi cromozomi, iar fiecare

specie are un număr anume de cromozomi. Specia umană are 23 de perechi de cromozomi. Dacă cineva are

genotipul BbCc (unde B şi C sunt gene dominante iar b şi c sunt gene recesive) iar genele B şi C se află pe

cromozomi diferiţi, ea va transmite urmaşilor genele B şi b independent de modul ȋn care va transmite

genele C şi c. Ȋnsă dacă o persoană are genele B şi C pe acelaşi cromozom iar un cromozom are combinaţia

BC iar celălalt are combinaţia bc, atunci dacă acea persoană va transmite mai departe gena B ea probabil va

transmite şi gena C. Ȋnsă nu ȋn mod obligatoriu. Există şi o excepţie. Iar excepţia se numeşte ȋncrucişare

cromozomică. O pereche de cromozomi se poate despărţi ȋn timpul reproducerii şi reconecta ȋn aşa fel ȋncât

o parte a unuia să se ataşeze la partea opusă a celuilalt. Dacă unul dintre cromozomi posedă combinaţia BC

iar celălalt posedă combinaţia bc, ȋncrucişarea cromozomică dintre locaţia lui B şi locaţia lui C conduce la

combinaţii de tipul Bc şi bC. Cu cât este mai aproape locaţia lui B de cea a lui C, cu atât apare mai rar

ȋncrucişare cromozomică ȋntre ei (Kalat, 2004).

Dacă reproducerea ar duce la pui care să fie copii exacte ale părinţilor lor, nu ar apare evoluţie. Una

dintre sursele variaţiei genetice este recombinarea – o nouă combinaţie de gene, unele de la un părinte şi

altele de la celălalt, care conduce la caracteristici care nu se regăsesc la niciunul dintre aceştia. De exemplu,

o mama cu păr blod cârlionţat şi un tată cu păr negru şi neted ar putea avea un copil cu păr cârlionţat şi

negru sau neted şi blond. O sursă de variaţie mai puternică decât recombinarea sunt mutaţiile. De exemplu,

o genă răspunzătoare de ochi căprui se transformă prin mutaţie ȋntr-o genă răspunzătoare de ochi albaştrii.

Mutaţia unei anume gene este un eveniment rar şi aleator. Mutaţiile sunt rareori folositoare, dar ȋn cazurile

ȋn care sunt, ele sunt critice pentru evoluţia speciei respective. Majoritatea mutaţiilor produc gene recesive.

Astfel, dacă unul dintre strămoşii tăi recenţi a suferit o mutaţie dăunătoare a unei gene, copiii săi nu vor

prezenta efectele mutaţiei decât dacă şi partenerul tău prezintă aceeaşi mutaţie moştenită de la strămoşul

său. Din acest motiv nu este recomandat să ai copii cu rudele apropiate (Kalat 2004).

1.3.3. Gene legate de sex şi gene sexuale limitate

Genele localizate pe cromozomii sexuali sunt cunoscute sub numele de gene legate de sex (vezi

Figura 3). Toţi ceilalţi cromozomi sunt numiţi autozomali iar genele lor sunt numite gene autozomale. La

mamifere, cei doi cromozomi sexuali sunt numiţi X şi Y; femelele au doi cromozomi X iar masculii au un

cromozom Y şi unul X. Ȋn reproducere femelele ȋn mod obligatoriu furnizează cromozomul X iar masculii

furnizează fie un cromozom X fie unul Y. Dacă ei furnizează un X puiul va fi o femelă iar dacă furnizează

un Y puiul va fi un mascul.

Figura 3. Cromozomii XX la femei şi XY la bărbaţi

Cromozomul Y este mic şi posedă puţine gene ȋn afara celor care determină puiul să se dezvolte

ca şi mascul. Cromozomul X posedă ȋnsă multe gene. De aceea, când se vorbeşte despre gene legate de sex,

de obicei se face referire la gene de pe cromozomul X. Un exemplu de genă legată de sex este gena recesivă

răspunzătoare de deficitul de percepţie a a culorilor verde-roşu (sau deuteranopie). Orice bărbat care are

această genă pe cromozomul său X are această deficienţă deoarece el nu are alt cromozom X. O femeie

poate avea această deficienţă doar dacă posedă această genă recesivă pe ambii săi cromozomi X. Deci dacă

8% din cromozomii umani X conţin gena răspunzătoare de această deficienţă, atunci 8% dintre toţi bărbaţii

vor avea deficienţa şi mai puţin de 1% dintre femei (Kalat, 2004).

Distincte de genele legate de sex sunt genele sexuale limitate. O genă sexuală limitată este prezentă

la ambele sexe dar are efect doar asupra unuia dintre sexe. De exemplu, genele care controlează volumul

părului de pe piept la barbaţi, mărimea sânilor la femei, cântatul la cocoşi şi producţia de ouă la găini.

Ambele sexe au aceste gene dar ele devin active doar sub influenţa hormonilor sexuali (Kalat, 2004).

1.3.4. Imprinting genetic şi microhimerism

În organism, pe toată perioada existenţei lui, are loc o competiţie intre genele provenite din diverse

surse. Genele concurează intre ele pentru a deţine controlul asupra comportamentului, fiecare intr-o manieră

proprie. Ele există in perechi, una de la tată şi una de la mama. De cele mai multe ori cele două variante

sunt la fel de active. Totuşi, cu totul alta stau lucrurile cu genele care suferă procesul de “imprinting”. Ele

poartă o etichetă biochimică care exprimă originea lor parentală şi determină dacă sunt active sau nu in

celulele copilului. Unele asemenea gene sunt active doar dacă provin de la mamă altele dacă provin de la

tată.

Cercetătorii de la Cambridge au găsit dovezi că in creierul şoarecilor genele provenite de la mamă

contribuie mai mult la dezvoltarea zonelor responsabile de gȃndire, autocontrol şi planificare in timp ce

genele provenite de la tată contribuie mai mult la dezvoltarea hipotalamusului, amigdalei şi altor structuri

ale creierului limbic – responsabile de comportamente esenţiale supravieţuirii precum sexul, alimentaţia şi

agresivitatea. De asemenea, şoarecii manipulaţi genetic care au active doar genele provenite de la mamă au

creierul mai mare, in timp ce şoarecii care au active doar genele provenite de la tată au corpul mai mare.

Legătura dintre mamă şi făt este deosebit de profundă iar noile cercetări efectuate in Canada la

University of Alberta sugerează existenţa unei conexiuni mai adȃnci decȃt şi-ar fi imaginat cineva. Între cei

doi există un permanent schimb de celule care se fixează ulterior in organe precum plămȃnii, ficatul, inima,

rinichii sau pielea. Considerăm corpul nostru ca fiind o entitate personală, iar ideea că ar putea adăposti şi

celulele altor oameni pare luată din filmele gen Alien. Iar idea ca celulele altora să opereze in creierul nostru

e şi mai şi.

Totuşi, amestecul de celule de la indivizi diferiţi in acelaşi organism nu este ceva ieşit din comun.

Se numeşte “microhimerism” după Himera, monstrul din mitologia greacă care era parte şarpe şi parte leu.

Microhimerismul a fost iniţial observat la femei care după sarcină s-au trezit că au in sȃnge cromozomul Y

(specific bărbaţilor). Mai ciudat este fenomenul in care celule ale unui făt să ajungă in corpul mamei, să

rămȃnă acolo, iar cu ocazia unei noi sarcini să treacă prin placentă in corpul noului făt, deci al viitorului

frate. O femeie poate avea celule microhimerice atȃt de la mama ei cȃt şi de la proprii copii şi există dovezi

privind competiţia dintre aceste celule in corpul mamei. Unul dintre rolurile pe care le joacă acestea este de

a repara ţesuturile mamei, existȃnd date pe şobolani cum că ele migrează in inima afectată a mamei unde

ajută la vindecarea ei. De asemenea, prin caracterul lor genetic mix, parte a mamei parte a fătului, ele pot

ajuta organismul să lupte impotriva tumorilor, care sunt de fapt nişte celule modificate genetic.

Asemenea celule microhimerice au fost identificate şi in creierul mamei, unde ele se pot transforma

in neuroni integrȃndu-se in circuitele existente şi se speculează că ar asigura protecţia faţă de Alzheimer

(Martone, 2012).

1.3.5. Conceptul de heritabilitate

Pentru a măsura contribuţia eredităţii, se foloseşte conceptul de heritabilitate. Heritabilitatea este o

estimare a variaţiei unor caracteristici ȋn cadrul unei populaţii produsă de diferenţele ȋn ereditate. Ea poate

lua valori ȋntre 0 şi 1. O heritabilitate 0 ȋnseamnă că diferenţele genetice nu sunt răspunzătoare de variaţiile

observate ale unor caracteristici dintr-o populaţie testată. O heritabilitate 1 arată că diferenţele genetice sunt

răspunzătoare pentru toate variaţiile observate. O valoare de 0,5 indică un rol intermediar. Heritabilitatea

este specifică unei populaţii testate – ea poate fi ridicată pentru o populaţie şi scăzută pentru alta. De

exemplu, ȋntr-o comunitate ȋn care toţi membrii sunt ȋnrudiţi variaţiile ȋn comportamentul lor sunt datorate

diferenţelor de mediu, deci heritabilitatea este una scăzută. Ȋntr-o comunitate ȋn care oameni neȋnrudiţi

ȋmpart acelaşi mediu, variaţiile ȋn comportamentul lor sunt datorate diferenţelor genetice, deci

heritabilitatea este una ridicată (Kalat, 2004). De obicei se compară asemănările dintre gemenii monozigoţi

(identici) şi cei dizigoţi (fraterni neidentici). O asemănare mai puternică ȋntre cei monozigoţi indică o

heritabilitate mai ridicată; o asemănare similară ȋntre cele două categorii indică o heritabilitate egală cu 0.

Dacă se studiază copiii adoptaţi şi ei seamănă mai mult cu părinţii lor biologici decât cu cei adoptivi, acest

lucru indică o heritabilitate mai ridicată. Pe baza acestor cercetări, s-a descoperit o heritabilitate ridicată a

unor zone din creier, precum şi pentru multe comportamente cum ar fi tendinţa de a sta singur, privitul la

TV, atitudinile sociale, neuroticismul şi altele (Kalat, 2004).

Oamenii sunt fiinţe foarte greu de studiat. Cercetătorii nu le pot dicta preferinţele privind partenerii

sau prietenii şi au un control limitat asupra mediului lor. Unele dintre aceste dificultăţi au condus la

supraestimarea heritabilităţii. De exemplu, cu cât furnizăm oamenilor un mediu mai asemănător, cu atât

creşte heritabilitatea. Acesta este cazul copiilor adoptaţi: agenţiile de adopţie ȋncearcă să ȋi plaseze ȋn familii

cât mai bine situate social şi de aceea diferenţele de mediu sunt mici ȋn cazul lor.

Ȋn plus, multe studii realizate pe oameni rareori disting ȋntre influenţele genetice şi cele prenatale.

Majoritatea gemenilor monozigotici ȋmpart acelaşi sac amniotic şi astfel aceaşi sursă de sânge ȋn timp ce

gemenii dizigotici se dezvoltă ȋn saci amniotici separate. De aceea gemenii monozigotici seamănă unul cu

celălalt atât ȋn ce priveşte genele dar şi ȋn ce priveşte mediul prenatal. Ȋn plus, studiile arată că părinţii cu

IQ scăzut, criminali sau cu boli psihice tind să aibă copii cu aceleaşi probleme, chiar dacă sunt adoptaţi.

Aceşti părinţi cu probleme le-au transmis copiilor genele lor, dar şi mediul prenatal. Ȋn multe dintre cazuri,

aceste mame au o dietă precară şi o medicaţie neadecvată ȋn timpul sarcinii, multe fumează, beau alcool şi

iau droguri ȋn timpul sarcinii. De aceea, ceea ce pare o influenţă genetică poate fi măcar parţial influenţa

mediului prenatal (Kalat, 2004).

O altă problemă sensibilă, este aceea că genele nu ne afectează doar pe noi ci şi influenţează felul

ȋn care suntem trataţi de către alţii. De exemplu, un copil arătos este tratat diferit de unul mai puţin arătos.

Dacă genele ȋl fac pe un copil să fie echilibrat emoţional el va fi tratat astfel ȋntr-un mod mai prietenos,

accentuându-i astfel calmul. Dacă genele ȋl fac pe un copil să fie mai temperamental, va fi tratat mai aspru

de cei din jur, ceea ce ȋl face să fie şi mai ostil. Aceste influenţe sunt numite efect multiplicat.

Dacă influenţele genetice sau prenatale produc chiar şi o modificare mică ȋntr-o anume activitate,

mediul timpuriu va accentua acea tendinţă. Să luăm un exemplu din sport. Dacă un copil are gene care ȋl

fac să crească mai ȋnalt, să alerge mai rapid şi să ȋşi coordoneze mai bine mişcările acel copil va avea succes

ȋn basket ȋncă de mic iar acest lucru ȋl va ȋncuraja să joace mai mult. Practica ȋi va dezvolta şi mai mult

abilităţile şi astfel va avea şi mai mult succes şi deci ȋncurajare. Ceea ce era iniţial un efect mic al genelor

sau mediului prenatal se transformă ȋntr-un efect uriaş. Marea dificultate ȋn studierea heritabilitaţii este

aceea că gene diferite ȋi predispun pe oameni să caute medii diferite, medii care sprijină aceleaşi tendinţe

comportamentale ca şi gena respectivă (Kalat, 2004).

Atunci când se vorbeşte despre “gena pentru ochii albaştrii” aceasta nu ȋnseamnă ad-litteram că

există o genă care produce ochi albaştrii. Genele produc proteine care modifică chimismul organismului

astfel ȋncât să se producă ochi albaştrii. La fel, dacă vorbim despre “gena alcoolismului” nu ȋnseamnă că

gena ȋn sine duce la alcoholism ci ea produce o proteină care ȋn anumite circumstanţe creşte probabilitatea

de a se ajunge la alcoholism. Şi de regulă nu doar la alcoholism ci şi la alte adicţii şi diverse probleme

comportamentale. A descrie exact cum o genă creşte probabilitatea unui comportament este un lucru foarte

dificil. Genele pot afecta comportamentul şi ȋn mod indirect influenţând alte caracteristici ale corpului. De

exemplu, o genă ce creşte ȋnălţimea unei persoane creşte probabilitatea ca aceasta să joace basket iar statul

pe terenul de basket o ȋmpiedică pe acea persoană să facă alte activităţi precum matematica sau desenul.

Nu trebuie să fim uimiţi de faptul că aproape orice comportament uman are o oarecare heritabilitate. Ideea

este că genele ce afectează corpul ȋntr-un mod anume afectează şi comportamentul, iar o genă ce

influenţează un comportament cumva ajunge să le influenţeze şi pe altele (Kalat, 2004).

Concluzii

Genetica comportamentală este o disciplină de graniţă, ce combină date din genetică, epigenetică,

biologie, neuroştiinţe, psihologie, etologie şi statistică pentru a studia efectul genelor şi mediului asupra

comportamentelor şi altor trăsături şi abilităţi psihice. Ea studiază modul ȋn care se transmit trăsăturile ȋn

mod dominant şi recesiv, moştenite pe linie maternă sau paternă, efectul genelor autozomale precum şi

efectul mediului prenatal şi postnatal asupra dezvoltării organismului. De asemenea, ea studiază efectele

multiplicate ale interacţiunii gene-mediu.

Bibliografie obligatorie:

1. Kalat, J.W. Biological Psychology; 8th edition. Wadsworth, Belmont CA, 2004

2. Martone, R. Scientists discovered children’s cells living in mother’s brain.

http://www.scientificamerican.com/article/scientists-discover-childrens-cells-living-in-

mothers-brain/. 2012

Unitatea de învăţare 2

ELEMENTE GENERALE DE GENETICĂ

Introducere

Subiectul eredității fascinează. Mai mult decât atât, pentru dvs, studenții în psihologie, aproape

nu există domeniu în care problematica eredității să nu fie implicată – fie că este vorba despre inteligență

ori alte aptitudini, fie că vorbim despre tulburarea mentală ori despre reacția la stres.

Această unitate de învățare dorește să vă familiarizeze cu anumiți termeni a căror înțelegere vă

este absolut necesară, dar și cu anumite mecanisme responsabile de ceea ce suntem obișnuiți să numim

„transmitere ereditară”.

Ce este codul genetic? dar genele? ce înseamnă „transcripție”? care sunt rolurile pe care le

îndeplinește ADN-ul? prin ce se deosebește acesta de ARN? acestea sunt doar câteva dintre întrebările care

vor primi răsuns în cele ce urmează.

2.3.1. Structura ADN-ului

ADN-ul este constituit din două lanţuri sau şiruri sub forma unei duble elice. Fiecare dintre cele

două şiruri de ADN ce formează dubla elice este de fapt un polimer linear, contruit dintr-o secvenţă de 4

mici blocuri numite nucleotide. Cele 4 nucleotide care formează ADN-ul sunt purinele : adenina (A) şi

guanina (G) şi pirimidinele: citozina (C) şi timina (T)(vezi Figura 4).

Figura 4. ADN şi nucleotide

În ARN timina este înlocuită de o altă pirimidină numită uracil (U). În cadrul configuraţiei sale de

elice dublă, există o punte fosfatică la capătul căreia stă câte o nucleotidă orientată spre interior. Cele două

şiruri de ADN sunt orientate în opoziţie unul faţă de altul, formând o structură ca o scară. Punţile fosfatice

reprezintă treptele scării, iar în această configuraţie o purină este întotdeauna opusă unei pirimidine, regula

fiind că A este întotdeauna pereche cu T şi G cu C (AT şi GC)(Hyman, 1996).

Atunci când are loc replicarea ADN-ului (necesară înaintea diviziunii celulare), dubla elice se

desface şi fiecare şir de ADN serveşte ca model pentru sinteza unui nou şir complementar de ADN. Când

se sintetizează ARN-ul (proces numit transcripţie), ADN-ul se desface într-o regiune locală a cromozomului

şi doar un şir din cele două este folosit pentru a sintetiza un şir de ARN, care apoi se disociază de ADN,

permiţând refacerea elicii duble originale (Hyman, 1996)(Figura 5).

Figura 5. Transcripţie şi Translaţie

Înăuntru nucleului, ADN-ul este organizat în cromozomi, fiecare compus din molecule foarte lungi

de ADN, înfăşurate în jurul unor proteine structurale şi reglatoare. Fiecare cromozom conţine segmente

multiple de ADN numite gene. O genă este o regiune a ADN-ului care este transcrisă pentru a forma un

ARN. O parte a ARN îndeplineşte în mod direct funcţii celulare (ARN-ul ribozomal sau de transfer - ARNt),

alta serveşte ca intermediar pentru sinteza de proteine (ARN-ul mesager). După transcripţie, ARN-ul

mesager (ARNm) este procesat şi iese din nucleu, iar în ribozomi este translatat în proteine (Hyman, 1996).

2.3.2. Codul genetic

Eukariote se numesc organismele ale căror celule au ȋn mjloc un nucleu şi conţin şi alte organe,

toate ȋncapsulate ȋntr-o membrană. La organismele eukariote, cele mai multe gene care codează proteine au

secvenţele de ARNm întrerupte de secvenţe de ADN. Secvenţele din cadrul unei gene care codează un

segment de ARNm sunt numite exoni ; secvenţele intermediare de ADN sunt numiţi introni.

Atunci când este transcrisă o genă producătoare de proteine, este produs un şir lung de ARN –

transcriptul primar – care este coliniar cu ADN-ul şi conţine atât exoni cât şi introni. Înainte ca ARN-ul să

iasă din nucleu, intronii sunt înlăturaţi de către enzimele care procesează ARN-ul, iar exonii sunt

înjumătăţiţi pentru a forma un ARN matur. Odată înjumătăţirea completă, ARNm părăseşte nucleul şi se

leagă în citoplasmă de ribozomi, unde sintetizează proteine (Hyman, 1996)(vezi Figura 6).

Figura 6. Translaţia

Regulile care guvernează translatarea ARNm în proteine se numesc « cod genetic ». Secvenţele de

nucleotide din ARNm sunt “citite” în ribozomi în ordine serială, în grupuri de câte 3: fiecare triplet de

nucleotide – numit codon – specifică unul dintre cele 20 de blocuri de aminoacizi care formează o proteină.

Translatarea ARNm într-o proteină depinde de prezenţa unei molecule adaptoare numită ARN de transfer

(ARNt). Ribozomii găsesc un loc specific de start pe ARNm şi apoi se mişcă de-a lungul moleculei de

ARNm translatând secvenţele de nucleotide – un codon odată – folosind ARNt pentru a adăuga aminoacizi

la căpătul mereu crescând al lanţului de polipeptide (Hyman, 1996).

2.3.3. Transcripţia

Genele conţin două tipuri de regiuni funcţionale : una care specifică secvenţa ARN-ului transcris

şi astfel secvenţa de aminoacizi a proteinei produse, şi o serie de regiuni reglatoare care determină în care

celule, în ce circumstanţe şi în ce rată se va exprima gena. Transcripţia unei gene ce produce proteine este

realizată de 1) enzima numită ARN polimeraza II şi 2) proteinele reglatoare asociate numite Factori de

transcripţie. Procesul de transcripţie se împarte în 3 paşi : iniţiere, elongarea lanţului de ARNm şi

terminarea lanţului.

Iniţierea pare să fie cel mai important punct de control asupra fluxului de informaţii din genom spre

sinteza de proteine. Reglarea iniţierii presupune 2 procese :

- poziţionarea polimerazei la capătul corect de start al unei gene (vezi Figura 7), şi

- controlul eficienţei iniţierii pentru a produce rata de transcripţie adecvată celulei respective.

Aceste funcţii de control sunt îndeplinite de scurte segmente de ADN din cadrul unei gene numite

elemente cis-reglatoare.

Figura 7. Iniţierea transcripţiei

Secvenţe specifice din cadrul elementelor cis-reglatoare formează locuri de cuplare cu afinitate

înaltă pentru anumiţi Factori de transcripţie. Factorii de transcripţie pot astfel creşte sau scădea rata de

exprimare a genelor cu care ei interacţionează. Ei pot acţiona ca şi activatori ai transcripţiei, sau ca represori.

Funcţia elementelor cis-reglatoare este de a potrivi Factorii de transcripţie adecvaţi la genele ţintă corecte.

Regiunea de control a unei gene situată lângă locul de start al transcriţiei este numită promotor.

Fiecare genă are o combinaţie specifică de elemente cis-reglatoare, natura, numărul şi aranjarea spaţială a

lor determinând patternul unic de exprimare al genei respective, incluzând tipul de celulă în care ea se

exprimă, momentul din timpul dezvoltării în care ea se exprimă şi nivelul la care ea se exprimă la adulţi –

atât la nivel bazal cât şi ca răspuns la semnale fiziologice (Hyman, 1996).

Transcripţia este susţinută de 3 ARN polimeraze : ARN polimeraza I, II şi III. Fiecare dintre ele

interacţionează cu o clasă diferită de gene cu elemente promotoare distincte. Totuşi, niciuna dintre ele nu

poate recunoaşte secvenţa reglatoare a ADN-ului direct, ci acest lucru este realizat de către Factorii de

transcripţie. Promotorii polimerazei II sunt utilizaţi de către gene care sunt transcrise pentru a forma ARNm

şi astfel proteine. Promotorul bazal al celor mai multe gene transcrise de către polimeraza II este compus

dintr-o secvenţă bogată în nucleotidele A şi T localizată între 25-30 de baze în aval de locul de start al

transcripţiei. Această secvenţă – numită element TATA sau TATA box – este locul în care este ansamblat

procesul transcripţional. Dacă elementul TATA suferă mutaţii, iniţierea transcripţiei poate să nu aibă loc

sau poate să nu fie corectă. Proteina cheie care se leagă de TATA box este numită TBP (TATA binding

protein)(Hyman, 1996).

2.3.4. ADN-ul şi ARN-ul non-codante şi rolul lor ȋn dezvoltarea creierului

Aşa numita « dogmă centrală » a geneticii este aceea că ADN-ul este transcris în ARN mesager iar

acesta este translatat în proteine. Această dogmă este cu siguranţă validă în segmentul prin care explică

producerea proteinelor, dar în ultimii ani a devenit evident că în genom există mult mai multă informaţie

genetică, informaţie care este folosită pentru controlul ratei şi timing-ului proceselor care conduc la

producerea proteinelor. În organismele superioare doar o minoritate dintre gene (aproximativ 2%) codează

proteine. ARN-ul care este transcris din ADN dar nu produce proteine este numit ARN non-codant

(ncRNA) (Perkins, Jeffries şi Sullivan, 2005).

Figura 8. Partea codantă a ADN-ului uman (Protein coding)

Deci, la om doar aproximativ 2% din ADN codează aminoacizi, din care se produc proteinele. Cele

98 de procente rămase erau considerate până nu demult « umplutură » (junk DNA)(vezi Figura 8). Totuşi,

în loc să fie un deşeu, relicvă sau umplutură, ncRNA joacă un rol fundamental în reglarea expresiei genelor,

astfel organizând dezvoltarea şi menţinerea vieţii. Unele studii au relevat că 80% din ncRNA este localizat

în introni sau în alte regiuni intergenetice (Perkins, Jeffries şi Sullivan, 2005). Intronii, sunt asemenea unor

imense « pauze publicitare » care întrerup programul TV – doar că la nivelul ADN-ului ele ocupă 98% din

« timpul de emisie »(vezi Figura 9). Studiile au arătat că gradul de complexitate al unui organism este slab

corelat cu numărul de gene care produc proteine, însă corelează puternic cu numărul genelor ncRNA

(Perkins, Jeffries şi Sullivan, 2005).

Figura 9. Introni şi exoni

O pseudo-genă are o structură de baze proteice perechi ca şi o genă normală, dar îi lipseşte secvenţa

critică necesară pentru translaţie. O pseudo-genă poate fi transcrisă, dar ARN-ul mesager rezultat nu este

translatat în proteine. În genomul uman au fost identificate aproximativ 20.000 pseudo-gene, iar multe gene

au pseudo-gene multiple, deseori localizate pe un cromozom diferit de cel al genei respective. Ele au fost

iniţial considerate deşeuri genetice, fosile ale evoluţiei, dar ulterior s-a observat că multe pseudo-gene se

conservă între specii deci nu prezintă rata normală de degradare specifică unei regiuni genetice non-

funcţionale. Pseudo-genele care sunt localizate lângă genele lor contribuie la mutaţia acestor gene (şi astfel

creare de diversitate genetică) prin procesul conversiei genelor. Prin acest proces, care are loc în timpul

meiozei, are loc un schimb de material genetic între genă şi pseudo-gena alăturată (Perkins, Jeffries şi

Sullivan, 2005).

Pseudogenele au două surse: duplicarea genelor şi retrotranscripţia. Cele apărute din duplicare îşi

păstrează secvenţa promotoare deci se pot exprima ca gene codante. A doua sursă de apariţie a

pseudogenelor este retrotranspoziţia care apare atunci când un ARNm este retrotranscris în ADN-ul

complementar şi inserat în genom. Ca efect a retrotranscripţiei se pierd secvenţele promotoare şi reglatoare

deci gena rezultată nu mai are elementele necesare transcripţiei. Totuşi, în unele cazuri ele se pot insera în

ADN-ul complementar într-o locaţie aflată downstream de o secvenţă promotoare şi în acest caz aceste

gene se pot exprima (Zhang, 2003).

Rata şi volumul de proteine sintetizate sunt relaţionate cu cantitatea de ARNm disponibil, care la

rândul său reprezintă rata transcripţiei ADN-ului, rata degradării ARN-ului, şi alţi factori. Atât transcripţia

cât şi degradarea par să fie în strânsă legătură, ncARN-ul fiind implicat în timing-ul şi cantitatea sintezei

de proteine. Segmentele mici de ARN se constituie într-o funcţie celulară reglatoare, afectând direct timing-

ul şi rata sintezei proteinelor. Aceste recent descoperite mecanisme de control ale exprimării genelor sunt

văzute ca un « vârf de iceberg », anticipând şi alte funcţii reglatoare ale ncARN (Perkins, Jeffries şi

Sullivan, 2005).

Una dintre funcţiile propuse pentru introni este aceea a unui cod de corectare a erorilor produse în

transcripţia ADN-ului (Pearson, 2006). Scanarea genomului în vederea depistării cauzei pentru diverse boli

complexe a găsit dovezi ale existenţei acestor markeri ai bolilor în cea mai mare măsură nu la nivelul

exonilor ci al intronilor. De exemplu, a fost identificat un polimorfism non-codant (ncSNP) al genelor

DTNBP1 şi NRG1, polimorfism asociat cu schizofrenia. Se pare că dereglări ale controlului transcripţiei

sau translaţiei unei gene pot contribui la riscul pentru diverse boli (Perkins, Jeffries şi Sullivan, 2005).

Multe dintre gene se exprimă în doar un organ, ţesut sau tip de celule. Anumite secvenţe de ADN

non-codant joacă un rol critic în a direcţiona când şi unde să aibă loc această exprimare. Ele sunt

componente ale « comutatoarelor genetice » care pornesc sau opresc gene la timpul si în locul adecvat.

Proteinele numite factori de transcripţie şi care se cuplează la ADN recunosc aceste secvenţe de ADN non-

codant – numite facilitatori (enhancers). Cuplarea factorilor de transcripţie la facilitatori în cadrul nucleului

celulei, determină statusul genei respective – pornită sau oprită. Fiecare genă are cel puţin un facilitator.

Facilitatorii pot fi localizaţi pe oricare faţă a genei sau chiar în zona non-codantă a genei (introni). De

asemenea, pot fi la distanţă mare de gena pe care o controlează. Unele gene au mai mulţi facilitatori, în

special genele care encodează proteine care dau anatomia corpului. Fiecare facilitator reglează în mod

independent exprimarea genei în diferite părţi ale corpului şi la momente diferite din viaţa organismului

respectiv, astfel că exprimarea unei gene reprezintă de fapt o sumă de site-uri independente de exprimare.

Aceşti facilitatori permit ca aceeaşi genă să fie folosită de mai multe ori în contexte diferite şi astfel măresc

semnificativ versatilitatea unei gene. Mutaţii ale facilitatorilor permit ca trăsături specifice ale corpului să

fie modificate selectiv fără a schimba genele sau proteinele (Carroll, Gompel şi Prudhomme, 2008).

O nou descoperită familie de mici segmente de ARN non-codant este miARN (micro-ARN-ul). Ele

sunt estimate a fi între 200 şi 250, constituind aproximativ 1% din genele umane. Revista Science a subliniat

importanţa acestor mici ARN-uri în înţelegerea evoluţiei şi operaţiilor genomului, numind în 2002 această

descoperire « Breakthrough of the year » (Perkins, Jeffries şi Sullivan, 2005). Funcţiile miARN includ

reglarea proceselor post-transcripţionale cu rol în dezvoltare, moartea celulelor, diferenţierea celulelor sau

proliferarea lor (Perkins, Jeffries şi Sullivan, 2005). miARN acţionează spre reglarea expresiei genelor prin

cuplarea la ARN-ul mesager ţintă, astfel blocând procesarea acestuia în ribozomi şi inhibând translatarea

ARN mesager în proteine (Perkins, Jeffries şi Sullivan, 2005). Se estimează că 40-50% din ARN mesager

este reglat de miARN. Un mare număr par să fie specifici creierului şi sunt implicaţi în dezvoltarea şi

diferenţierea neuronală (McClung şi Nestler, 2008).

miARN precursor conţine o secvenţă scurtă de nucleotide mature incorporată într-o secvenţă mai

lungă de nucleotide. Secvenţa matură este puternic conservată la nivelul diverselor specii, prin contrast cu

restul secvenţei de miARN precursor, care prezintă diversitate evolutivă. miARN precursor este exportat

din nucleu în citoplasmă unde este procesat de enzima DICER şi transformat în dsARN care include

secvenţa matură şi omologul ei complementar. miARN acţionează spre reglarea expresiei genelor prin

cuplarea la ARN-ul mesager ţintă, astfel blocând procesarea acestuia în ribozomi şi inhibând translatarea

ARN mesager în proteine (Perkins, Jeffries şi Sullivan, 2005)(vezi Figura 10).

Figura 10. Blocarea sintezei proteinelor de către miRNA

Cea mai mare parte a modificărilor structurale care stau la baza plasticităţii apar la nivelul

dendritelor şi spinilor dendritici. miARN se pare că are rol în reprimarea translaţiei proteinelor la nivel

sinaptic în condiţii normale, iar această reprimare este înlăturată în urma stimulării sinapsei (McClung şi

Nestler, 2008).

Aceşti miARN suferă aşa-numitul proces de editare a ARN-ului şi este posibil ca să fie implicat în

reglarea proceselor de translaţie locală a ARN mesager în sinapse, procese implicate în plasticitate

(McClung şi Nestler, 2008). Multe tipuri de ARNm sunt transportate în sinapse unde are loc translaţia lor

locală şi astfel remodelarea acestor sinapse. Multe dintre modificările structurale care stau la baza

plasticităţii sinaptice apar la nivelul spinilor dendritici şi arborizaţiilor. miARN-ul ar putea fi implicat în

represia translaţiei proteinelor la nivelul sinapselor în condiţii normale. În schimb, în condiţii de stimulare

această represie este abolită. În hipocamp, există un miARN specific creierului – mi134 – localizat în

compartimentul somato-dendritic al neuronilor unde el scade mărimea spinilor dendritici. Stimularea

neuronală prin factorul de creştere neuronală BDNF stopează represia executată de către mi134 permiţând

creşterea spinilor (McClung şi Nestler, 2008). Sfera editării ARN furnizează substratul molecular pentru

dezvoltarea şi funcţionarea creierului, inclusiv a proceselor legate de encodarea, consolidarea şi

reactualizarea informaţiei (Mehler şi Mattick, 2007).

Concluzii

Ȋntreg organismul nostru este alcătuit din proteine care sunt produse de către gene. Genele sunt

conţinute ȋn ADN. Procesele prin care informaţia genetică este transpusă ȋn proteine se numesc transcripţie

şi translaţie. Deşi aceste procese sunt considerate ȋn mod clasic ca alcătuind Codul genetic, doar 1,8 % din

ADN se conformează acestei reguli. Cea mai mare parte din el este numit ne-codant, pentru că nu transpune

ȋn proteine informaţia encodată ȋn gene. Totuşi, funcţiile acestui ADN ne-codant sunt foarte importante, ele

stând la baza multor procese psihice, cum ar fi ȋnvăţarea. Complexitatea unui organism este dată de mărimea

ADN-ului ne-codant.

Bibliografie obligatorie:

1. Hyman, S.E. Relevance of gene regulation to psychiatry. În C.J. Dickstein, M.B. Riba şi

J.M. Oldman (editori) Review of psychiatry Vol. 15. American Psychiatric Press.

Washington DC, 1996

2. Mehler, M.F. şi Mattick, J.S. Noncoding RNAs and RNA editing in brain development,

functional diversification, and neurological disease. Physiological Review, 87, pp 799-823,

2007

3. McClung, C.A. şi Nestler, E.J. Neuroplasticity mediated by altered gene expression.

Neuropsychopharmacology Reviews, 33, pp 3-17, 2008

4. Perkins, D.O., Jeffries, C. şi Sullivan, P. Expanding the „central dogma”: the regulatory

role of nonprotein coding genes and implications for the genetic liability to schizophrenia.

Molecular Psychiatry, Vol. 10, pp 69-78, 2005

Unitatea de învăţare 3

EVOLUŢIA GENELOR CARE CONSTRUIESC CREIERUL UMAN

Introducere

Deşi pentru mulţi evoluţia este o problemă discutabilă, ȋn lumea ştiinţei dovezile sunt foarte

numeroase şi concludente. Odată descoperite mecanismele care stau la baza evoluţiei genelor, imaginea

privind evoluţia a devenit tot mai complexă. A devenit clar că viruşii stau la baza evoluţiei tuturor

speciilor, ei fiind răspunzători atât de mutaţii care au avantajat unele specii de-a lungul istoriei naturale

dar ȋn acelaşi timp ei au lăsat seminţele funcţionării normale a unor procese cognitive precum ȋnvăţarea

şi memoria. Mutaţiile nu sunt nici ceva rău nici ceva bun, ci ele crează diversitate care poate fi benefică

ȋn condiţiile unui mediu schimbător

3.3.1. Ce este evoluţia?

Toate genele pot evolua prin selecţie naturală. Evoluţia reprezintă o modificare de-a lungul

generaţiilor a frecvenţei ȋn rândul populaţiei a anumitor gene. Conform acestei definiţii, evoluţia presupune

orice schimbare ȋn frecvenţa genelor indiferent dacă aceasta este folositoare sau dăunătoare pe termen lung

(de altfel Charles Darwin nu prefera termenul evoluţie tocmai pentru că are conotaţie de progres. El numea

procesul transmitere modificată)(Kalat, 2004).

Se pune ȋntrebarea cum se realizează evoluţia. Orice specie care se reproduce evoluează. Puii

seamană cu părinţii lor, dar mutaţiile şi recombinările genetice introduc ocazional variaţii care se pot

transmite mai departe urmaşilor. Apoi, unii indivizi supravieţuiesc mai mult şi se pot reproduce mai

frecvent, iar aceştia ȋşi pot transmite genele la mai mulţi urmaşi care vor semăna cu acest părinte

supravieţuitor de succes. Deci orice genă sau combinaţie de gene care sunt asociate cu succesul reproducerii

se vor găsi ȋn mai mare frecvenţă la generaţiile următoare. Acest principiu se cunoşte de mult timp că se

aplică la plante şi animale, fiind descoperit de crescătorii care alegeau exemplare cu o anumită caracteristică

şi le ȋncrucişau ȋntre ele. Procesul se numeşte selecţie artificială iar ȋn timp ea a condus la rase excepţionale

de cai de curse, la sute de rase de câini, la găini care dau multe ouă sau la peşti de acvariu deosebit de

frumoşi.

Figura 11. Charles Darwin

Idea lui Darwin a fost că Natura procedează la fel precum crescătorii selectând exemplarele care

au mai mult succes ȋn a găsi hrană, a scăpa de duşmani, a se reproduce şi a-şi proteja puii, şi astfel genele

lor se regăsesc ȋn mai mare măsură la generaţiile ulterioare (Kalat, 2004).

Iată câteva ȋnţelesuri greşite ale termenului evoluţie:

1. Evoluţia omului s-a oprit. Una dintre cele mai sigure metode de investigare a evoluţiei este

urmӑrirea mutaţiilor care au loc la nivel genetic. Prin aceastӑ metodӑ s-a descoperit cӑ acum 8 pȃnӑ la 12

milioane de ani, strӑmoşul maimuţelor antropoide (se numesc antropoide maimuţele mari precum

cimpanzeul, gorila sau urangutanul) – aici incluzȃnd şi omul – a suferit o schimbare geneticӑ dramaticӑ:

mici bucӑţi de ADN s-au duplicat şi sau rӑspȃndit de-a lungul cromozomilor precum puful de pӑpӑdie pe o

pajişte. Dar, la fel ca şi ȋn cazul pӑpӑdiei, ele au purtat cu ele şi ceva iarbӑ şi seminţe de margarete – adicӑ

segmente de ADN care se aflau ȋn preajma lor. Acest fenomen ciudat s-a repetat ȋn locuri diferite din

genom (genomul este totalitatea genelor) şi se regӑseşte doar la cimpanzei, gorile, urangutani şi oameni.

Cercetӑtorii de la University of Washington din Seattle au bӑnuit cӑ aceastӑ duplicare reprezintӑ substratul

naşterii a noi gene. Iar genele din aceste regiuni duplicate par sӑ joace un rol important ȋn creier, fiind legate

de creşterea noilor neuroni, dar şi de mӑrimea creierului. Aceste regiuni din care s-au desprins fragmente

genetice şi au plecat prin genom creaȃnd noi gene au fost numite nucleul de dupliconi (vezi figura de mai

jos). Nucleul de dupliconi acţioneazӑ ca şi punct iniţial pentru duplicӑri ȋn bloc ale genomului. Deşi nu se

ştie sigur cum, nucleul pare sӑ mӑture segmentele de ADN vecine, duplicȃnd bucӑţi ȋntregi şi inserȃnd noile

copii ȋntr-o nouӑ locaţie de pe cromozom. Acest proces pare sӑ creeze noi gene iar cȃnd sunt inserate noi

duplicӑri ȋn genom, acestea aduc cu ele bucӑti de ADN noi, care pot produce noi tipuri de proteine, deci se

construieşte un nou tip de organism. Date fiind acestea nucleul dupliconului pare a fi un element genetic

extrem de instabil dar care furnizeazӑ reţeta evoluţiei. Este important de spus cӑ miezul dupliconul se aflӑ

ȋn cei 98 % tӑcuţi ai ADN-ului, ADN-ul non-codant. El nu produce proteine, dar produce noi gene şi

regleazӑ felul ȋn care funcţioneazӑ ȋn general toate genele. Aceastӑ zonӑ ascunsӑ este un fel de manager

genetic (Singer, 2014).

Acest fenomen de copy & paste pe care ȋl creazӑ dupliconii pare sӑ fie unic maimuţelor antropoide.

La alte animale, regiunile duplicate sunt aliniate una lȃngӑ alta şi nu sunt dispersate prin tot cromozomul.

Regiunile duplicate la aceste maimuţe antropoide şi la om sunt foarte active, ceea ce ȋnseamnӑ cӑ genele de

aici sunt pornite mai des decȃt genele din alte zone şi produc mai multe proteine. Similar cu inelele din

trunchiul unui copac care sunt mai recente la exterior şi mai vechi la interior, regiunile externe ale nucleului

duplicon sunt cele mai noi. Aceste regiuni tind sӑ fie şi cele mai diferite de la un om la altul. Practic grupuri

diferite de oameni sunt parte din reţete diferite ale evoluţiei. Aproximativ o treime dintre genele legate de

nucleul dupliconului prezintӑ semne de selecţie pozitivӑ – adicӑ ele favorizeazӑ supravieţuirea indivizilor

care le posedӑ şi sunt transmise generaţiei urmӑtoare contribuind la evoluţie (Singer, 2014).

Acum 3-4 milioane de ani un nucleu de duplicare din ceea ce astӑzi la om este numit cromozomul

1 a fӑcut unul din salturile sale caracteristice luȃnd cu el o copie a unei gene numite SRGAP2 (ȋn Figura 12

se vede că la om are mai multe copii decât la maimuţe). Un million de ani mai tȃrziu, el a sӑrit din nou

creȃnd o nepoatӑ a genei originale. Nici un mamifer nu posedӑ copii multiple ale acestei gene, iar saltul

coincide cu un punct crucial ȋn evoluţia omului – Australopitecul a evoluat ȋn Homo habilis acum 2-3

milioane de ani, creierul hominidelor fiind pe cale de a-şi dubla mӑrimea. Gena nepoatӑ, numitӑ SRGAP2C

este importantӑ pentu creierul uman. Cercetӑtorii de la Scripps Research Institute de lȃngӑ San Diego au

descoperit cӑ ea declanşeazӑ apariţia spinilor dendritici care stau la baza sinapselor prin care se conecteazӑ

ȋntre ei neuronii (Singer, 2014).

Figura 12. Gena SRGAP2 la om, cimpanzeu şi orangutan

Majoritatea mutaţiilor care apar ȋn genom nu aduc nici beneficii nici nu fac rău ci se acumulează

ȋntr-o rată constantă iar această rată este numită “ticăitul ceasului molecular”. Ȋn 2004 la Universitatea din

California Santa Cruz s-a descoperit o bucată din genom alcătuită din 118 baze de nucleotide care la om a

suferit modificări dramatice, comparativ cu alte specii. Astfel, dacă ȋntre găini şi maimuţele antropoide,

timp de 310 milioane de ani, se schimbaseră doar 2 nucleotide, ȋn ultimele 6 milioane de ani, de la separarea

ramurii omului de a maimuţelor precum cimpanzeul, s-au schimbat 18 nucleotide. Această bucată din

genom a fost denumită Human Accelerated Region 1 (HAR1) datorită acestui comporatament evolutiv

(vezi Figura 13).

Figura 13. Regiunea HAR1 indicată cu săgeata la om (stânga) şi la maimuţe

HAR1 se suprapune peste două gene – HAR1F şi HAAR1R. Cele două gene nu produc proteine,

ele fac parte din ADN-ul necodant şi produc molecule care reglează producţia de proteine a altor gene.

Astfel, HAR1F se exprimă ȋncepând cu a şaptea săptămână ȋn neocortexul embrionilor umani ȋn neuronii

Cajal-Retzius care sunt răspunzători de aranjarea pe 6 straturi specifică creierului uman, şi de aspectul ridat

al stratului 1 extern al creierului care prezintă circumvoluţiuni. Afectarea acestei gene duce la boala

congenitală numită lissencefalie – sau creier neted. De asemenea, disfuncţii ale neuronilor Cajal-Retzius

sunt asociate cu schizofrenie la adult (Biello, 2006). Studii ulterioare au descoperit 201 regiuni de evoluţie

accelerată ȋn genomul uman, majoritatea fiind parte din ADN-ul necodant. Ele au rol reglator spunându-le

genelor de lângă ele să pornească sau să se oprească. Mai mult de jumătate dintre genele care se află ȋn

apropierea acestor zone HAR sunt implicate ȋn dezvoltarea şi funcţionarea creierului (Pollard, 2009).

Omul este ultimul reprezentat al familiei Hominidelor, care a apărut acum 7 milioane de ani odată

cu o specie de om primitiv numită Sahelanthropus tchandensis. O concepţie greşită este că omul a evoluat

din maimuţele moderne – cimpanzeu sau gorilă. Adevărul este că vorbim despre două ramuri diferite – cea

a hominidelor şi cea a maimuţelor antropoide – care deşi au un strămoş comun au evoluat separat. Din

Sahelanthropus tchandensis au derivat nouă specii de hominide, cel puţin din câte se ştie până acum. O

primă variantă de Homo Sapiens (aşa cum se numeşte specia umană) a apărut acum 195.000 de ani ȋn

Etiopia (vezi Figura 14). De acolo s-a răspândit ȋn toată lumea. Acum 10.000 de ani deja colonizase toate

continentele, mai puţin Antarctica.

Figura 14. Evoluţia Homo sapiens

Deşi iniţial s-a crezut că odată cu ȋncheierea acestei migraţii a luat sfârşit şi evoluţia speciei, datele

genetice arată ceva total diferit. Astfel, studii realizate la Universitatea Utah şi Wisconsin-Madison au

descoperit că ȋn ultimii 5000 de ani s-au schimbat 7% din genele umane. Practic, ȋn ultimii 10.000 de ani

oamenii au evoluat de 100 de ori mai rapid decât au făcut-o când hominidele s-au separat de linia

cimpanzeilor acum 5-6 milioane de ani. Un alt studiu realizat de data aceasta la Harvard a descoperit mai

mult de 300 de regiuni din genomul uman care au suferit schimbări recente (Ward, 2008).

Acum 10.000 de ani oamenii nu puteau consuma carne gătită. Acest lucru a devenit posibil odată

cu o mutaţie a genei AMY1 care produce amilaza salivară responsabilă de digestia amidonului. Acum 9.000

de ani a apărut o mutaţie a genei LCT care produce enzima lactază, enzima care ne permite să digerăm

lactoza din lapte şi astfel să putem consuma lapte de la animale. Cei care ȋn ziua de azi nu au această mutaţie

au intoleranţă la lactoză, frecventă ȋn special ȋn Asia şi America Latină (Ward, 2008).

2. A doua interpretare greşită a evoluţiei este cea că evoluţia ȋnseamnă progres. Prin definiţie

evoluţia ȋmbunătăţeşte numărul de copii ale unei gene care răzbat ȋn generaţiile următoare. Totuşi, gene

care la un moment dat ajută un organism pot deveni dezavantajoase după un anumit timp. De exemplu,

coada colorată a păunului ajută la a atrage partenerele. Dar dacă mediul ȋn care trăieşte păunul se schimbă

şi apare un prădător care răspunde la culori aprinse avantajul anterior devine un handicap. Cu alte cuvinte,

genele generaţiei actuale au evoluat pentru că au fost adaptative pentru generaţiile anterioare iar ele pot sau

nu să mai fie adaptative ȋn prezent.

Genele create de nucleul dupliconului de care pomeneam anterior, pot contribui atȃt la evoluţie cȃt

şi la boli – copii ȋn plus sau in minus ale unor gene importante afecteazӑ modul ȋn care funcţioneazӑ celulele

sau organe ȋntregi. Genele legate de nucleul duplicon par a fi importante pentru proliferarea celulelor, fie

grӑbind-o fie ȋncetinind-o. Ele se exprimӑ ȋn multe ţesuturi dar cel mai mult ȋn creier, deseori ȋn neuroni, şi

deseori ȋn zone cu diviziune celularӑ rapidӑ , unele dintre aceste gene putȃnd provoca cancer cȃnd sunt prea

active. Aceeaşi instabilitate geneticӑ care a permis crearea de noi gene poate distruge sau şterge gene

existente sau crea prea multe copii, explicȃnd astfel susceptibilitatea omului la boli.

Pӑrţi din blocurile de gene duplicate au fost asociate cu handicap mental, schizofrenie şi epilepsie.

DUF1220 este o componentӑ geneticӑ parte din mai multe familii de gene, iar ea s-a duplicat la om mai

rapid decȃt orice altӑ parte a genomului. Ea este rӑspunzӑtoare de mӑrimea creierului. O genӑ ȋn mod normal

poartӑ 5 pȃnӑ la 50 de copii ale lui DUF1220. Oamenii au mai mult de 250 de copii, maimuţele antropoide

90-125, maimuţele mici 30 iar alte mamifere mai puţin de 10. S-a descoperit cӑ cu cȃt o specie are mai

multe copii cu atȃt are mai multӑ substanţӑ cenuşie ȋn creier. DUF are ȋnsӑ şi efecte dӑunӑtoare. Copiile

sale sunt concentrate ȋntr-o zonӑ instabilӑ a cromozomului 1 iar ştergerea sau duplicarea acestei regiuni este

asociatӑ cu autism, schizofrenie, boli de inimӑ, macrocefalie şi microcefalie (adicӑ un cap mai mare sau

mai mic decȃt normalul)(Singer, 2014). Deci evoluţia nu este neapӑrat ceva pozitiv. Evoluţie nu este egal

Progres. Ci mai degrabӑ Evoluţie = Diversitate genetică.

3. A treia dilemă privind evoluţia este dacă evoluţia ajută individul sau specia? Răspunsul este –

pe niciunul. Ea ajută genele. Nu este corect să spunem că noi ne purtăm genele pentru a ne reproduce ci

genele ne folosesc pe noi pentru a se reproduce. O genă se răspândeşte ȋntr-o populaţie doar dacă indivizii

care o posedă se reproduc mai mult decât alţii. Spre exemplu, dacă o genă ne face să ne riscăm viaţa pentru

a ne proteja copiii, acea genă se va răspândi ȋn populaţie chiar dacă ea poate să-i facă rău posesorului. O

genă care ne face să ȋi atacăm pe alţii ȋn beneficiul copiilor noştrii se va răspândi ȋn populaţie chiar dacă

poate face rău membrilor speciei (Kalat, 2004).

Elementele mobile din ADN, aşa cum sunt retrotransponii sunt consideraţi cea mai creativă forţă

care a construit genomurile de-a lungul evoluţiei pentru că ele sunt printre principalii responsabili de

evoluţie. Retrotransposonii L1 sunt cel mai mult înrudite cu elementele din intronii mitocondriilor şi

eubacteriilor şi pot fi văzute ca relicve ale primelor sisteme de auto-replicare ale vieţii, posibil mergând

până la “Lumea ARN” care se presupune că a precedat “Lumea ADN” actuală. Aceste elemente intronice

ale eubacteriilor au fost transmise la eukariote în timpul fuziunii iniţiale a genomului eubacteriilor cu al

arheobacteriilor sau în timpul simbiozei care a dat naştere mitocondriilor. Aceste elemente se regăsesc la

toate speciile inclusiv (cum o să vedem ȋn continuare) ȋn genomul oamenilor, fiind responsabile la ora

actuală de adaptarea la mediul ȋn schimbare.

3.3.2 Cine este răspunzător de evoluţie?

Se ştie cӑ evoluţia poate fi declanşatӑ de schimbӑri ȋn mediu (climatice, de relief sau ȋn

calitatea/cantitatea hranei) dar şi de invadarea organismelor de cӑtre viruşi. Nu este clar ce anume a condus

la crearea acelui nucleu duplicon menţionat anterior, dar una dintre teoriile cele mai vehiculate indicӑ spre

viruşi, mai exact retroviruşi. Retroviruşii se pot insera ȋn genomul gazdelor şi sunt transmişi din generaţie

ȋn generaţie iar ei sunt responsabili de crearea mecanismelor genetice prin care are loc evoluţia. Apoape

jumӑtate din genomul uman se ştie cӑ s-a format din retroviruşi care şi-au lӑsat amprenta ADN-ului dar

care nu mai sunt activi. Cercetӑtorii Universitӑţii Leicester din Marea Britanie cred cӑ la un moment dat al

evoluţiei maimuţelor antropoide se pare cӑ a avut loc o explozie a activitӑţii retroviruşilor. Dintre

retroviruşii umani (numiţi HERVs), specialiştii de la Universtity of California spun cӑ cel mai probabil

candidat pentru infecţia cu retroviruşi este numitul HERV-K . El este prezent doar la om şi la maimuţele

antropoide şi este asociat cu producerea de elemente Alu şi aşa-numitele “jumping genes” despre care voi

vorbi puţin mai târziu (sau elemente mobile ale genomului care realizeazӑ copii şi se mutӑ cu ele ȋn altӑ

parte a genomului, aşa cum arӑtam mai sus)(Singer, 2014).

Figura 15. Familiile de retroviruşi endogeni umani (HERVs)

Unele valuri de infecţie sunt comune la om şi la maimuţele antropoide, semn cӑ acei viruşi au

infectat un strӑmoş comun, ȋn timp ce alţi viruşi au infectat doar strӑmoşii mai apropiaţi ai omului. Se ştie

cӑ au fost mai multe valuri ale infectӑrii hominidelor cu variante ale HERV-K. Este interesant cӑ unul a

fost acum 100.000 -200.000 de ani, adicӑ cu puţin ȋnaintea apariţiei Homo Sapiens şi a omului de

Neanderthal.

Deci specii diferite evolueazӑ ȋn funcţie de infecţia cu aceşti viruşi, nu doar pentru cӑ ele trӑiesc ȋn

acelaşi mediu. De aceea nu toate maimuţele au devenit oameni. Dar cum au ajuns acesti retroviruşi ȋn

organismul hominidelor? Cum de viruşii respectivi au supravieţuit ȋn organisme sau cum de le-au

supravieţuit lor organismele pe care le-au invadat? Cel mai probabil retroviruşii de tipul HERV-K au fost

transportaţi de aşa numiţii viruşi spumoşi. Aceştia sunt asemӑnӑtori cu virusul hepatitei B, se iau pe cale

bucalӑ, dar cu toate cӑ duc la o infectare pe viaţӑ, nu produc nici un fel de simptome. Iar sistemul imunitar

nu ȋi atacӑ. De altfel, din acest motiv se ȋncearcӑ azi folosirea lor ȋn terapiile genetice ca purtӑtori de gene

corectoare (Singer, 2014).

3.3.3. Transposonii – elemente de bază ȋn crearea de diversitate genetică

La mamifere, există dovezi puternice privind rolul paraziţilor genetici (în special a retroviruşilor)

în evoluţia placentei şi reglarea comportamentului social. Iar ei sunt parte din ADN-ul ne-codant. O parte

din acesta este formată din transposoni. Transposonii se impart în 2 clase: transposoni ADN şi

retrotransposoni. Primii constituie 3% din genomul uman şi se pot extrage singuri din genom, se deplasează

sub formă de ADN şi se inserează în alte site—uri in genom. Deşi ei nu mai sunt mobili la ora actuală în

genomul uman, au fost activi de-a lungul evoluţiei timpurii a primatelor, până acum 37 milioane de ani. Un

tip de ARN ne-codant numit small interferring ARN poate fi generat din transposoni. Acest tip de ARN

contribuie la reglarea mobilităţi transposonilor şi expresia genelor în celulele somatice şi sexuale (Wolf şi

Linden, 2012).

Retrotransposonii se duplică prin intermediari ARN care sunt transcrişi invers (adică se ȋntorc ȋn

nucleul celulei) şi inseraţi în noi locaţii în genom. Ei se pot împărţi în 2 subgrupuri în funcţie de prezenţa

sau absenţa long terminal repeats (LTRs). Elementele LTR umane sunt HERVs care, împreună cu

elementele înrudite cu ei, compun 8% din genom. Majoritatea HERVs s-au inserat în genomul uman acum

mai mult de 25 milioane de ani, iar activitatea lor prezentă este foarte limitată, spre inexistentă (Cordaux şi

Batzer, 2009). Prin contrast, majoritatea transposonilor umani au rezultat din activitatea trecută şi prezentă

a non-LTR, incluzând aici elementele LINE, Alu şi SVA, care împreună compun o treime din genomul

uman (Cordaux şi Batzer, 2009).

LINEs şi SINEs sunt parte din familia retrotransposonilor, elemente mobile din genom situate la

nivelul intronilor şi altor zone non-codante ale AND-ului, LINEs reprezentând 21% din genomul uman iar

SINEs 13%. Elementele L1 sunt în număr de peste 600.000 în genomul uman ca rezultat a mobilizării lor

continue din ultimii 150 milioane de ani. Cea mai mare parte a L1 sunt inactivate de trunchiere,

rearanjamente interne şi mutaţii. Doar mai puţin de 100 de copii sunt funcţionale (Cordaux şi Batzer, 2009).

Un studiu recent a identificat 7743 de inserţii L1 în hipocamp şi în mai mică măsură în nucleul caudat

uman. Multe dintre ele sunt localizate în gene care joacă un rol cheie în encodarea receptorilor dopaminei

şi transportorului ei (Baillie şi colab., 2011). Structura elementelor L1 parte din LINEs este similară cu a

unui virus, de aceea se consideră că LINEs sunt nişte retroviruşi care au infectat genomul şi au supravieţuit

replicându-se. HERVs reprezintă 8 % din genomul uman.

Figura 16. Retrotransposonii din genomul uman

Elementele Alu parte din SINEs sunt în număr 1,1 milioane la om comparativ cu aprox. 700 la

cimpanzei ca rezultat al mobilizării lor de-a lungul a 65 milioane de ani şi par să-şi exercite efectele la toate

nivelurile reglării genetice cu efecte profunde asupra specierii, interacţiunilor gene-mediu, modulării

stresului şi susceptibilităţii la boli, reprezentând astfel o forţă importantă în evoluţia primatelor în ce

priveste creşterea capacităţii creierului şi a complexităţii cognitive (Mehler şi Mattick, 2007). Aceste

elemente sunt cele mai de succes ca şi număr în genomul uman, formând peste 10% din genom. Ele nu au

capacitate de a coda proteine şi de aceea nu sunt autonome. Ele folosesc maşinăria retrotranspoziţiei

generată de L1 (prin această retrotranspoziţie ei se pot reintegra ȋn ADN-ul din nucleul celulei, ȋn diverse

locaţii ȋn apropierea a diferite gene). Din acest motiv, Alu sunt numite parazitul parazitului (Cordaux şi

Batzer, 2009). Un studiu recent a identificat 13.692 de inserţii Alu în hipocamp şi în mai mică măsură in

nucleul caudat uman. Multe dintre ele sunt localizate în gene care joacă un rol cheie în encodarea

receptorilor dopaminei şi transportorului ei (Baillie şi colab., 2011).

Elementele SVA au fost active de-a lungul a 25 de milioane de ani ai evoluţiei hominidelor

(hominidele sunt primatele cuprinzând oamenii şi maimuţele mari, şi s-au desprins de restul liniei

maimuţelor acum 25 milioane de ani), şi sunt acum în număr de 3000 în genomul uman. Sunt elemente

non-autonome şi sunt probabil mobilizate de către maşinăria de retrotranspoziţie a L1 (Cordaux şi Batzer,

2009). Un studiu recent a identificat 1350 de inserţii SVA în hipocamp şi în mai mică măsură nucleul caudat

uman. Multe dintre ele sunt localizate în gene care joacă un rol cheie în encodarea receptorilor dopaminei

şi transportorului ei (Baillie şi colab., 2011).

Genomul mamiferelor a suferit câteva valuri de bombardamente cu transposoni, dar se pare că L1

a fost activ de-a lungul întregii evoluţii a mamiferelor, sugerând o legătură indisolubilă între L1 şi gazdele

sale (Muotri, Marchetto şi Gage, 2008). Singura linie de L1 care este activă la ora actuală la oameni a

evoluat acum 2,7 milioane de ani, după separarea hominidelor de cimpanzei – o perioadă când acestea au

început să utilizeze unelte. Această descoperire alimentează ipoteza cum că L1 a ajutat la construirea unui

creier care putea să proceseze informaţia privind schimbările rapide de mediu furnizând astfel o

adaptabilitate crescută la schimbări climatice şi de altă natură (Gage şi Muotri, 2012).

La scală evolutivă, persistenţa non-LTR, nu numai la primate cât şi la mamifere în general, le pune

într-o poziţie aparte printre alţi transposoni, atât la mamifere cât şi la alte eukariote. În genomul uman sunt

la ora actuală mai mult de 200 de subfamilii Alu dar numai 6 subfamilii ale SVA mai există. Majoritatea

subfamiliilor reprezintă un pattern de evoluţie continuă în care o subfamilie derivă succesiv din alta. De

exemplu, toate subfamiliile L1 din genomul uman au derivat dintr-o singură linie de-a lungul a 40 milioane

de ani. Patternuri similare au fost observate şi la Alu şi SVA. Aceste observaţii pot fi explicate dacă se face

asumpţia că doar câteva elemente (aşa-numite “sursă” sau “master”) sunt implicate în procesul

retrotranspoziţiei şi sunt responsabile de formarea tuturor celorlalte subfamilii. Reconstrucţia istoriei

evolutive a elementelor Alu din linia Yb a arătat că originea ei este contemporană cu evoluţia primelor

hominide, 18-25 milioane de ani în urmă. În mod surprinzător, linia Yb s-a expandat dramatic la 2000 de

copii în ultimele câteva milioane de ani în mod specific în genomul uman, celelalte primate hominide non-

umane (cimpanzeu sau gorilla) purtând doar câteva elemente Alu Yb. De aceea, linia Yb a rămas în genom

cu activitate foarte limitată timp de 15-20 milioane de ani, dar şi-a prezervat abilitatea de a genera un număr

ridicat de copii.

Aceste elemente sursă cu activitate scăzută dar durabilă acţionează ca “iniţiatori tăcuţi” care

ocazional produc copii, dintre care unele pot fi foarte active. Abilitatea de a menţine un nivel scăzut de

activitate poate fi o trăsătură importantă ce a permis retrotransposonilor umani non-LTR să-şi menţină

activitatea pe termen lung. LINEs, Alu şi SVA au avut un impact critic asupra evoluţiei primatelor în

termeni atât de structură cât şi funcţie (Cordaux şi Batzer, 2009).

Paraziţii genetici (retroviruşii şi LINEs) au fost activi în special în originea şi evoluţia primatelor.

O consecinţă neaşteptată a acestei activităţi a fost inactivarea sistemului olfactiv şi mai ales feromonal pe

care se baza recunoaşterea de grup, la maimuţele africane. Această pierdere a condus la o extindere

compensatorie a capacităţii vizuale (inclusiv percepţia culorilor) în vederea recunoaşterii feţelor. Această

capacitate necesită adaptări neurologice speciale, senzoriale, mnezice şi emoţionale, incluzând neuronii-

oglindă (Villareal, 2009).

3.3.4. “Jumping genes”

Variaţiile în genele moştenite de la părinţi joacă un rol important. Totuşi, chiar şi gemenii identici

crescuţi de aceiaşi părinţi pot diferi semnificativ în funcţionarea mentală, trăsături de personalitate sau riscul

pentru boli mentale sau degenerative. De fapt, şoareci selecţionaţi pentru a fi identic genetic şi care sunt

manipulaţi identic în laborator prezintă diferenţe în abilitatea de învăţare, condiţionare evitativă sau

răspunsul la stres chiar dacă sunt menţinute constant vârsta, sexul şi îngrijirea. Deci, se întâmplă ceva aici,

mai mult decât se credea.

Dovezi recente sugerează că variabilitatea poate fi indusă şi de aşa-numitele jumping genes, ca şi

condiţie pentru realizarea unei adaptări rapide la un mediu în schimbare (Gage şi Muotri, 2012). Scopul

elementelor mobile este de a se copia în genom în vederea trecerii de la o generaţie la alta. Prezenţa a mai

mult de 600.000 de copii ale retrotransposonilor L1 în genomul uman demonstrează succesul acestei

strategii (Martin, 2009). Se ştie că aproape 50% din genomul uman a fost făcut prin aceste inserţii de

“jumping genes”. Acest mecanism de “copy & paste” alterează litere, cuvinte, paragrafe şi chiar capitole

întregi ale ADN-ului neuronilor. Mecanisme similare de inducere a diversităţii au fost identificate şi în

sistemul imunitar şi în spermă (Coufal şi colab., 2009).

Figura 17. Mecanismele de cut-and-paste şi copy-and-paste

Genomul uman a crescut ca urmare a acumulării a aprox. 2000 L1, 7000 Alu şi 1000 SVA de-a

lungul ultimilor 6 milioane de ani (Cordaux şi Batzer, 2009). Oamenii şi strămoşii lor au fost permanent

sub atacul paraziţilor virali şi altor forme de invadatori care au expandat genomul uman folosind “jumping

DNA”. Organismele lor nu au fost capabile să elimine complet aceşti invadatori, dar s-au adaptat pentru a

coexista reducându-i la tăcere printr-o varietate de mecanisme inteligente care le produc mutaţii sau îi

dezactivează. Totuşi, se pare în unele cazuri, genomul nostru a folosit maşinăria genetică a retroelementelor

L1 pentru a ne facilita supravieţuirea, ceea ce poate fi motivul pentru care celulele permit sau chiar

încurajează salturile L1, în condiţii controlate, prin genom (Gage şi Muotri, 2012).

Cercetările au descoperit elemente genetice care modifică genomul sărind dintr-un loc în altul al

ADN-ului în celulele din creier. Aceste elemente mobile sunt LINE 1 (L1). Aşa numitele “jumping genes”

sunt piese mobile ale ADN-ului care inserează extra-copii ale lor în genom, proces numit retrotranspoziţie.

Analiza comportamentului L1 a arătat că atunci când ceva iniţiază procesul de “jumping”, L1 mai întâi se

transcrie într-un ARN simplu, care apoi călătoreşte din nucleu în citoplasmă unde serveşte ca şi template

pentru construcţia proteinelor specificate de unele părţi ale ADN-ului lui L1. Aceste proteine formează apoi

un complex molecular cu partea încă intactă a ARN-ului, şi întreg acest complex se întoarce în nucleu.

Acolo una dintre proteinele produse de L1, o enzimă numită endonuclează, realizează o crestătură într-un

loc specific al ADN-ului. Asemenea transcripţie inversă din ARN în ADN este cunoscută ca fiind modul

în care virusul HIV îşi face o copie ADN a genomului său ARN pentru a-şi asigura o casă permanentă în

genomul celulei infectate (Gage şi Muotri, 2012).

Figura 18. Retrotranscriţia (sau reverse transcription)

Retrotranspoziţia uneori eşuează, ceea ce produce copii trunchiate, nefuncţionale ale ADN-ului

original al L1. Aceste copii pot uneori ajunge în regiunea codantă a unei gene. Această manevră poate

conduce la crearea unei noi variante a proteinei, care poate ajuta sau poate face rău organismului. Sau,

această poziţionare poate împiedica producerea unei proteine. În alte cazuri, noul ADN inserat poate ajunge

în afara regiunii codante, dar poate influenţa exprimarea genei. În felul acesta, L1 induce variabilitate

genetică în celulele din organism şi din creier (Gage şi Muotri, 2012).

La şobolani au fost identificate câteva gene care sunt influenţate de L1, de exemplu gene care

produc receptori olfactivi, canale de ioni, formarea de sinapse, etc (Muotri, Marchetto şi Gage, 2008).

Majoritatea proceselor de “jumping” apar în timpul dezvoltării creierului deoarece retrotranspoziţia necesită

diviziune celulară – proces care nu are loc în creier după copilăria timpurie, decât în două zone, in hipocamp

şi bulbul olfactiv (Gage şi Muotri, 2012). Elementele L1 din creier sunt de 100 de ori mai numeroase decât

în alte tipuri de celule ale corpului, cele mai multe fiind în hipocamp. Această diversitate somatică (sau

mozaicism) permite construirea unui sistem nervos unic şi specific în funcţie de experienţele de viaţă proprii

organismului respectiv (Coufal şi colab., 2009). Coufal şi colab. (2009) au identificat 19 locaţii din genom

unde au loc inserţii noi ale L1, multe fiind lângă gene care sunt exprimate în neuroni. Autorii au găsit că

L1 sunt mult mai numeroşi în creierul adult uman decât în inimă, piele sau ficat, cele mai multe fiind în

hipocamp şi în cortexul frontal, reflectând contribuţia mai mare a noilor neuroni care apar din celule

progenitoare în aceste zone din creier. În timpul neurogenezei, aceste elemente devin active şi se inserează

în mod aleator în genomul fiecărui neuron. Fiecare neuron uman suferă în medie 80 de evenimente cauzate

de L1, o rată care conduce la o mare variaţie între celule şi în activitatea generală a creierelor diferiţilor

indivizi (Gage şi Muotri, 2012).

3.3.5. Memoria – moştenită de la viruşi?

Creierul are 100 miliarde de neuroni cu 100 de trilioane de sinapse, dar piesele mobile ale ADN-

ului pot asigura fiecărui neuron o capacitate distinctă şi proprie. În felul acesta s-a dovedit falsă dogma care

afirma că codul genetic al neuronilor adulţi este identic la toţi şi rămâne stabil de-a lungul vieţii acestora

(Coufal şi colab., 2009). Elementele mobile LINEs L1 permit o strategie de expandare a numărului de

neuroni distincţi funcţional ce pot fi produşi dintr-o bază de gene dată, nu foarte mare, la fel cum se intȃmplă

cu limfocitele in sistemul imunitar. Este remarcabil să ne imaginăm că creierul este consecinţa

retrotranspoziţiei din celulele primelor eukariote (Muotri, Marchetto şi Gage, 2008).

Dat fiind numărul mare de elemente mobile L1 din hipocamp se poate lansa ipoteza că enzima

revers-transcriptaza produsă de L1 este singura enzimă despre care se poate spune că “scrie memorii”, nu

doar memorie genetică ci şi imunitară, precum şi memoria din creier. Unii autori au lansat ipoteza că

interacţiunile dintre mediu şi sistemul nervos ar fi securizate prin modificarea genomului fiecărei celule

implicate în interacţiunea respectivă, proces care ar explica transmiterea modificărilor epigenetice de la o

generaţie la alta. Iar la nivelul unei singure generaţii ca urmare a acestor procese, neuronii individuali ar

dobȃndi secvenţe genomice distincte şi diferite de genotipul parental (Mehler şi Mattick, 2007). Aceste

ipoteze sunt susţinute de date experimentale care arată că hipocampul şi corpii striaţi – zone unde are loc

neurogeneză adultă – prezintă cele mai ridicate rate de retrotranspoziţii. Se estimează că celulele

hipocampale găzduiesc până la 800 de noi inserţii ceea ce indică o neaşteptat de mare plasticitate genomică

(Jakovcevski şi Akbarian, 2012). Atât inserţiile L1 cât şi Alu afectează predilect gene care encodează

receptorul D3 al dopaminei, transportorii aminoacizilor SLC6A5, SLC6A6 şi SLC6A9 (Jakovcevski şi

Akbarian, 2012). De asemenea, se ştie că administrarea repetată de cocaină duce la o creştere a expresiei

L1 ȋn nucleul acccumbens, zonă ştiut a fi implicată ȋn ȋnvăţare apetitivă ca urmare a consumului de droguri

(Maze, Feng, Wilkinson, Sun, şi colab., 2011). De aceea se consideră că activitatea transposonilor ar putea

contribui la diversitate neuronală şi chiar la plasticitate indusă de experienţe.

3.3.6. Genomul Homo Sapiens sau genomul lui Ion Popescu?

Ȋn 2000 când a fost finalizată inventarierea tuturor genelor ADN-ului uman, suma lor a fost

considerată “genomul uman”. Imediat după, a ȋnceput explorarea diferenţelor dintre indivizi, astfel

debutând era “genomului personal”. Acum se intră ȋn era microgenomului, ȋn care cercetarea explorează

lumile dinăuntrul nostru, examinând imperfecţiunile şi contradicţiile lor.

Ȋn general se consideră că ADN-ul este schiţa după care suntem construiţi, codul nostru unic, identic

ȋn fiecare dintre trilioanele de celule ale organismului. El ne face să fim un ȋntreg indivizibil, din cap până

ȋn tălpi. Dar acest punct de vedere reprezintă doar o poveste. Ȋn realitate noi suntem un ansamblu de celule

distincte din punct de vedere genetic, unele având intrucţiuni de operare radical diferite. Chiar dacă fiecare

celulă a noastră conţine o replică a ADN-ului din oul fertilizat care a stat la baza vieţii noastre, odată ce

zigotul a ȋnceput să se dividă au apărut mutaţiile, erorile de copiere şi de editare. Ȋn corpul adult ADN-ul

este plin de mutaţii, de informaţii repetate excesiv, rearanjate, sau chiar având lipsă bucăţi mari cât un

cromozom. Datele iniţiale sunt complet schimbate.

Cea mai mare parte a specialiştilor ȋn genetică consideră că această diversitate a ADN-ului – numită

“mutaţie somatică” sau “variaţie structurală” – este dăunătoare. Mutaţiile şi celelalte schimbări pot afecta

funcţia celulei, de obicei ȋn detrimentul ei. ADN-ul dezorganizat poate duce la cancer iar variaţia genomică

la boli ale creierului şi malformaţii. Ȋn ultimii ani ȋnsă, unele cercetări au raportat că undeva ȋntre 10-40%

dintre celulele din creierul uman şi 30-90% dintre celulele ficatului uman sunt celule aneploide. O celulă

aneploidă este o celulă ȋn care un cromozom ȋntreg fie lipseşte fie este duplicat. Aceste celule apar ca atunci

când la divizarea unei celule cromozomii sunt ȋmpărţiţi inegal ȋntre cele două celule rezultante. Variaţii ȋn

numărul de copii al cromozomilor, ȋn care sunt fie multiplicate fie eliminate ȋntre 100 şi câteva milioane de

litere ale ADN-ului, par să fie un fenomen foarte răspândit la oamenii adulţi sănătoşi. Studii realizate la

Universitatea din California San Diego a găsit că un sfert dintre celulele imature care dau naştere la neuroni

ȋn creierul şoarecilor sunt aneploide. Ulterior s-a descoperit că celulele aneploide sunt ceva comun ȋn

creierul şoarecilor mature, aceste celule formând conexiuni cu celelalte. La oameni s-a descoperit că 10%

dintre neuroni sunt aneploizi (McGowan, 2014).

Se pune problema ce ȋnseamnă toate aceste ciudăţenii. Joacă ele un rol important ȋn biologia

noastră? Reprezintă un avantaj sau doar un defect?

Unii cercetători precum cei de la Salk Institute din La Jolla California au propus ideea că această

heterogenitate genetică ar face organismul nostru mai adaptativ şi mai rezistent. Ȋn biologia evoluţionistă

diversitatea genetică este considerată benefică pentru o specie deoarece câţiva indivizi vor fi astfel mai bine

echipaţi pentru a supravieţui la provocări ale mediului cum ar fi seceta sau epidemiile. Conform cu accest

punct de vedere, unii biologi au propus idea că diversitatea genetică ar fi benefică. Dacă noile condiţii de

mediu ar necesita noi abilităţi sau funcţii, cum ar fi supravieţuirea ȋn faţa unei toxine sau ȋnvăţarea unui nou

comportament, heterogenitatea genetică ar creşte şansele ca măcar unele celule să fie capabile a supravieţui

noii condiţii. Cei de la Salk Institute au descoperit câteva tipuri de variaţii genetice care sunt frecvente ȋn

creierul oamenilor adulţi, şi cred că această diversitate ar explica extraordinara structură şi flexibilitate a

creierului. Omul nu poate prezice ce i se poate ȋntâmpla ȋn cei 80 de ani de viaţă aşa că a dezvoltat

mecanisme de creare de diversitate care ȋl ajută să se adapteze la schimbări. Specialiştii ȋn biologia ficatului

au propus o idee similară. Aproape jumătate din celulele hepatice sunt poliploide, adică ȋn loc să aibă

obişnuita copie a doi cromozomi (de la mamă şi de la tată) ele au 4, 8 sau 16 iar aceşti cercetători au date

preliminare care arată că diversitatea genetică poate face un organ mai rezistent (McGowan, 2014).

Cercetătorii de la Salk Institute au descoperit că mici bucăţi de ADN numite elemente mobile pot

declanşa mici modificări genetice ȋn neuronii nou apăruţi ȋn creierul uman. Astfel s-au identificat că ȋntre

13-41 % dintre neuronii creierului uman posedă cel puţin o modificare a numărului normal de cromozomi

iar unii au 10 sau mai multe. Ei au propus ipoteza că elementele mobile ale genomului precum şi

modificările numărului de cromozomi există cu un anumit motiv: ele conduc la flexibilitate care la rândul

ei poate fi esenţială ȋn perioade de schimbări bruşte. Oamenii sunt dotaţi cu o diversitate suplimentară care

ȋi pregăteşte pentru schimbări neaşteptate. Asta conferă adaptabilitatea pe care nu o poate conferi un genom

stabil. Aceste celule care conferă un avantaj supravieţuiesc şi realizează conexiuni cu alte celule. Cele care

nu fac conexiuni, mor. Este aplicarea ȋn creier a legii evoluţioniste a supravieţuirii celui mai bine adaptat

(McGowan, 2014).

Bibliografie obligatorie:

3. Cȋrneci, D. Origin of the mind; From viruses to beliefs. LAP Lambert Academic Publishing,

Saarbrucken, 2013

4. Cordaux, R. şi Batzer, M.A. The impact of retrotransposons on human genome evolution.

Nature Review Genetics, 19(10):691-703, 2009

5. Gage, F.H. şi Muotri, A.R. What makes each brain unique. Scientific American, 306: 26-31,

2012

6. Kalat, J.W. Biological Psychology; 8th edition. Wadsworth, Belmont CA, 2004

7. McGowan, K. Garbled DNA might be good for you.

http://www.scientificamerican.com/article/garbled-dna-might-be-good-for-you/. 2014

8. Ward, P. The future of man – How will evolution change humans?

http://www.scientificamerican.com/article/the-future-of-man/. 2008

9. Singer, E. A missing genetic link in human evolution.

http://www.scientificamerican.com/article/a-missing-genetic-link-in-human-evolution/. 2014

Unitatea de învăţare 4

BAZELE GENETICE ALE COMPORTAMENTULUI SOCIAL

Introducere

.

Nevoia de celălalt reprezintă o trebuință de bază, sociabilitatea fiind principalul nostru atribut în lupta

pentru supraviețuire (deși nu este o caracteristică exclusiv umană).

Sintagma „creier social” se referă la o serie de mecanisme neuronale hipercomplexe (implicând

mai multe zone cerebrale și sute sau chiar mii de gene) ce mediază relația dintre indivizii unei specii și

mediul lor social, instanțe orientate spre afiliere și cooperare.

Este de extremă importanță înțelegerea faptului că între gene și mediu se stabilește o relație de

intercondiționare, astfel încât nu doar genele determină comportamentul față de mediu , dar și reciproc:

odată realizat comportamentul corespunzător unui rol social (de exemplu, a accede la o poziție dominantă

în grup) se poate modifica expresia unei gene.

În același timp trebuie înțeles și faptul că există mai multe niveluri ale reglării neuronale şi

neuroendocrine care se interpun între genom şi comportamentul social.

Acest capitol va trata despre mecanismele neuroendocrine implicate în comportamentele

sociale, prezentându-vă mai ales rolul genelor oxitocinei, vasopresinei, dopaminei și serotoninei, precum

și efecte ale polimorfismelor acestor gene.

4.3.1. Evoluţia genetică a comportamentelor sociale

Cercetӑtorii au ajuns la concluzia conform cӑreia comportamentul social, inclusiv cel uman, a

evoluat în mod clar de multiple ori, dar întotdeauna în interiorul unui “cadru” bine conservat de mecanisme

neuronale numit creier social (Robinson, Fernald şi Clayton, 2008). Numeroase date indică ȋnsӑ faptul că

există o conservare a mecanismelor moleculare care reglează comportamentele sociale între diverse specii,

incluzând specia umană (Donaldson şi Young, 2008). O’Connell şi Hofmann (2012) au analizat expresia a

10 gene din 12 regiuni ale creierului relevante pentru luarea deciziei la 88 de specii, din cadrul a 5 linii de

vertebrate. Ei au găsit că aceste regiuni sunt semnificativ conservate de-a lungul a 450 milioane de ani de

evoluţie. Analiza lor sugerează că diversitatea comportamentului social la vertebrate poate fi explicată, în

parte, prin variaţii pe aceaşi temă ale reţelelor neuronale şi genetice conservate de-a lungul timpului.

Una dintre primele demonstraţii privind răspunsul genelor la stimuli sociali a fost rolul genelor

timpurii (immediate early genes) numite egr 1 (egr 1 sunt o clasă de gene denumite diferit la specii diferite,

spre exemplu zif 268, zenk, krox-24, tis8, etc.). Aceste gene au fost studiate iniţial la păsările cântătoare.

Păsările cântătoare se angajează în interacţiuni sociale complexe, mediate de cântecele lor, cântece care

sunt de fapt nişte semnale vocale învăţate. La masculii de Zebra Finch (Taeniopygia guttata) cântecul altui

mascul induce expresia genei egr 1 într-o subregiune specifică a cortexului auditiv dedicată auzului.

Expresia acestei gene este legată în mod specific de relevanţa socială a mesajului din cântec, iar expresia ei

variază în funcţie de familiaritatea cântecului: cântecele care nu au mai fost auzite declanşează o expresie

mai accentuată, în timp ce cântecele familiare declanşează o expresie slabă sau chiar deloc. Răspunsul egr

1 este amplificat de ascultarea unui alt membru al speciei – aşa-numitul “efect de audienţă”, un fenomen în

cadrul căruia performanţa individuală depinde de prezenţa sau absenţa altei persoane (Robinson, Fernald şi

Clayton, 2008).

În multe societăţi – animale sau umane – ierarhia structurează toate interacţiunile sociale, poziţia

în ierarhie guvernând accesul la resurse ceea ce determină cine se va reproduce şi cât de des. Masculii

subordonaţi au o fertilitate redusă. Atunci când un mascul alfa este înlăturat dintr-un grup, un mascul

subordonat începe rapid să afişeze comportamente dominante. În această ascensiune socială, el îşi modifică

culoarea şi comportamentul în doar câteva minute. După apariţia modificărilor comportamentale – dar în

interval de minute – este indusă expresia egr 1 în aria preoptică mediană a hipotalamusului, zonă cu neuroni

care conţin hormonul-eliberator al gonadotropinei (GnRH), o peptidă esenţială în reproducere. Aceşti

neuroni cresc în mărime şi arborizaţii dendritice, dar îşi cresc şi producţia de GnRH. Aceste modificări apar

doar ca urmare a oportunităţii sociale şi ascensiunii spre dominanţă, ele nu apar la indivizii care sunt deja

dominanţi (Robinson, Fernald şi Clayton, 2008). Deci, egr 1 poate fi indusă de experienţe scurte, expresia

genei atinge un vârf la 20-60 minute după experienţă, iar egr 1 poate creşte sau suprima imediat transcripţia

altor gene, în funcţie de proteinele cu care interacţionează în diferite celule.

Un alt exemplu este gena for pe care o întâlnim la musculiţa de oţet. Musculiţele cu un nivel mai

ridicat al acestei gene au o activitate exploratoare mai acccentuată. Activitatea exploratoare nu este una

socială, dar dacă căutăm gena for la insectele sociale, precum albinele, găsim că expresia acestei gene este

mai puternică la albinele care au un rol explorator în colonie, prin contrast cu cele care rămân în stup.

Această modificare a apărut după ce albinele respective îşi încep rolul de albină lucrătoare, iar modificări

în expresia genei for indusă de modificări ale rolului social sunt frecvent printre insectele sociale. Interesant

este că omoloaga genei la vertebrate – gena foxp2 – influenţează comportamente cu rol social important la

mai multe specii, în special în ce priveşte vorbirea la om sau alte forme de comunicare la animale (Robinson,

Fernald şi Clayton, 2008).

Figura 19. Evoluţia genei FoxP2

Roiurile de albine şi creierele complexe – precum cel uman – prezintă multe paralele în felul în

care iau decizii. În ambele cazuri, populaţii separate de unităţi (albine sau neuroni) integrează evidenţe

privind alternativele iar, atunci când o populaţie depăşeşte un prag, alternative pe care ea o reprezintă este

aleasă. Seeley şi colaboratorii evidenţiază că o trăsătură-cheie a creierului şi anume inhibarea reciprocă

dintre populaţiile care acumulează evidenţe, există şi în modul în care un roi de albine îşi alege viitorul

cuib. Cercetaşii trimit prin felul în care zboară semnale inhibitorii către alţi cercetaşi într-un dans elaborat,

determinându-i să înceteze dansul, fiecare cercetaş alegându-şi ca ţintă un cercetaş care “prezintă” o altă

variantă de cuib decât cea proprie. Cei care rămân mai mulţi în cadrul dansului nefiind anihilaţi de un

contracandidat, câştigă. Va fi ales cuibul găsit de ei (Seeley, Visscher, Schlegel, şi colab., 2012).

Este clar la ora actuală că răspunsul la stimuli sociali poate fi masiv, implicând sute sau mii de

gene şi probabil mai multe zone din creier consecutiv (Robinson, Fernald şi Clayton, 2008).

4.3.2. Comportamentul social şi genele oxitocinei

Toate sistemele care alcătuiesc comportamentul social împărtăşesc aceleasi trăsături: a) sunt foarte

sensibile şi responsibile la informaţii sociale dar şi la alte informaţii din mediul înconjurător; b) aceste

informaţii sunt procesate de unul sau mai multe căi senzoriale primare; c) aceste mesaje procesate primar

sunt apoi procesate şi integrate în circuite specifice ale creierului cu ajutorul unor sisteme

neuromodulatoare; d) starea internă rezultată ca urmare a acestor procesări controlează în final

comportamentul social.

Există mai multe niveluri ale reglării neuronale şi neuroendocrine care se interpun între genom şi

comportamentul social, incluzând aici transcripţia, translaţia, modificări post-translaţie, modificări

epigenetice, ale metabolismului creierului, ale activităţii electrochimice şi neuromodulatoare din sinapsă

(Robinson, Fernald şi Clayton, 2008).

Ocitocina, vasopresina şi variantele lor prezente la vertebratele ne-mamifere au apărut acum 700

de milioane de ani înainte de separarea genelor între vertebrate şi nevertebrate. Ele sunt neuropeptide

produse de gene care se găsesc una lângă cealaltă pe acelaşi cromozom 20 (Donaldson şi Young, 2008).

Cele două acţionează fie ca neurotransmiţători la nivel central fie ca neurohormoni la nivel periferic

Oxitocina este sintetizată de celulele magnocelulare din nucleii supraoptic şi paraventricular hipotalamici

dar şi în neuronii parvovelulari din nucleii paraventriculari. Atât oxitocina cât şi vasopresina modulează

căile recompensei şi cele implicate în procesarea informaţiei sociale, precum şi cele ale percepţiei

limbajului, mai exact a intonaţiei vocii (Donaldson şi Young, 2008). Iniţial studiatӑ la specii de rozӑtoare,

oxitocina s-a dovedit a juca roluri foarte importante ȋn comportamentul social uman.

Oxitocina este asociată cu comportamentul socio-sexual, actul sexual, graviditatea, lactaţia,

ataşamentul matern şi formarea cuplurilor prin formarea preferinţei faţă de partener (Donaldson şi Young,

2008). Ea este implicată în memoria feţelor, inferarea de stări mentale ale altora (« Theory of mind »),

generozitate, monitorizarea pericolului social, altruism, empatie, exprimarea fricii şi anxietăţii (Tost şi

colab., 2010). În experimentele realizate pe oameni adulţi sănătoşi s-a observat că administrarea intranazală

de ocitocină a crescut încrederea între partenerii implicaţi într-o activitate, astfel crescând beneficiile

rezultate din interacţiunile sociale. Ea nu modifică percepţia riscurilor în general ci creşte în mod specific

dorinţa de a accepta riscurile sociale ce apar în interacţiunile interpersonale. Atât ocitocina cât şi

vasopresina excită populaţii neuronale distincte din nucleul central amigdalian facând parte dintr-un circuit

inhibitor care modulează în manieră opusă integrarea informaţiilor excitatorii provenite din nucleul

bazolateral amigdalian precum şi din cortex. În acest fel, cele două neuropeptide reglează răspunsurile

vegetative, endocrine şi comportamentale specifice fricii, răspunsuri declanşate de către nucleul central

amigdalian. Astfel se explică diminuarea prudenţei care se manifestă făţă de persoanele de care suntem

ataşaţi. Studiile au arătat că administrarea unei forme sintetice de oxitocină (Syntocinon) creşte performanţa

oamenilor de a recunoaşte şi denumi expresii faciale emoţionale (ruşine, teamă sau surpriză) „citite” în

fotografii care prezintă doar ochi de persoane (Domes şi colab., 2007).

Gena care produce unul dintre receptorii oxitocinei (OXTR) este localizată pe cromozomul 3 şi

conţine 4 exoni şi 3 introni. A fost identificat un polimorfism al acestui receptor la nivelul celui de al 3-lea

intron – rs53576. Acest polimorfism este asociat cu deficite în sensibilitatea maternă, empatie, ataşament

şi afecte pozitive, dar şi cu manifestări de tip autist. De asemenea, produce la bărbaţi o scădere a volumului

de substanţă cenuşie în hipotalamus, amigdală şi cingulatul dorsal şi o creştere a conectivităţii între

hipotalamus şi amigdală toate asociate cu un scor mai scăzut la scala Reward Dependence din chestionarul

TPQ a lui Cloninger (Reward Dependence reprezintă un tip de personalitate caracterizat prin empatie,

comunicare socială şi nevoie de contact interpersonal). E interesant că şi un polimorfism al genei care

produce receptorul AVPR1A al vasopresinei este asociat cu acelaşi deficit (Tost şi colab., 2010). De

asemenea, a fost identificată o relaţie între un SNP ale genei care produce receptorul OXTR şi stilul

decizional în Dictator Game dar şi în Social Value Orientation unde subiectul ia decizii privind primirea de

bani pentru sine şi pentru altă persoană necunoscută, stilul decizional putând fi unul cooperativ,

individualist sau competitiv (Israel şi colab., 2009 ; apud Ebstein şi colab., 2010). Femeile care posedă

genotipul l/l al genei OXTR sunt mai puţin înclinate să folosească contracepţie şi sunt mai predispuse să

facă copii (Prichard şi colab., 2007 ; apud Ebstein şi colab., 2010).

4.3.3. Comportamentul social şi genele vasopresinei

Vasopresina (cunoscută şi sub numele de hormon antidiuretic) este tot o neuropeptidă care la nivel

central influenţează comportamentul socio-sexual la masculi – inclusiv comportamentele agresive, erecţia,

ejacularea, teritorialitatea, apărarea partenerului şi ataşamentul în cuplu (Donaldson şi Young, 2008). Ea

este secretată în celulele magnocelulare din nucleii supraoptici şi paraventriculari ai hipotalamusului. La o

specie de rozătoare monogame (Microtus pennsylvanicus), la care ocitocina şi vasopresina facilitează

formarea preferinţei faţă de un partener, receptorii acestora sunt exprimaţi la nivel ridicat în nucleul

accumbens (pentru oxitocină) şi în pallidum-ul ventral (pentru vasopresină), structuri implicate in

condiţionarea apetitivă. Dacă manipulăm exprimarea receptorului V1a al vasopresinei în pallidum-ul

ventral facilităm formarea preferinţei faţă de un partener. Aceşti receptori sunt prezenţi la toate speciile

monogame de rozătoare şi primate, dar nu şi la speciile poligame (Insel şi Young, 2001)(vezi Figura 20).

Diferenţele dintre specii în ce priveşte distribuţia acestor receptori sunt datorate diferenţelor în zona

promotoare a genei receptorului V1a. Experimentele care au crescut expresia genei care encodează

receptorul V1a la rozătoarea poligamă de munte au condus la creşterea preferinţei faţă de un partener (Lim

şi colab., 2004).

Figura 20. Expresia genei AVPR1A ȋn pallidumul ventral la rozătoarea de prerie comparativ cu

cea de munte

Un număr de studii au relevat şi la om existenţa a 4 polimorfisme ale genei AVPR1A care produce

receptorul V1a. Aceste polimorfisme au fost asociate cu diverse trăsături de personalitate sau cu diverse

comportamente sociale. Un studiu realizat pe 203 subiecţi a legat polimorfismul RS3 334 de altruism,

subiecţii cu varianta lungă (l/l) a alelei tinzând să dea mai mulţi bani unei persoane necunoscute într-un joc

« Dictator game ». In „Dictator game”, un prim jucător - "dictatorul” - determină modul de a împărți nişte

bunuri (cum ar fi un premiu în bani) între el și al doilea jucător. Al doilea jucător - "destinatarul" - pur și

simplu primește restul de bani lăsat de dictator, dacă acesta doreşte acest lucru. Rezultatele experimentale

au arătat că adulții din rolul dictatorului alocă bani de cele mai multe ori la destinatari, reducând astfel suma

de bani care ȋi rămân dictatorului. Într-un studiu realizat pe 500 de oameni în Suedia alela RS3 334 a fost

asociată cu probleme maritale în rândul bărbaţilor şi divorţ, precum şi cu o slabă calitate a relaţiei declarată

de către partenerele lor. Aceşti bărbaţi de altfel erau şi mai puţin predispuşi la a se căsători. Subiecţii cu

probleme maritale erau şi mai predispuşi la egoism în sarcina « Dictator game » folosită în studiul menţionat

la altruism. Această alelă a fost asociată şi cu un nivel mai mare de activare a amigdalei într-o sarcină de

tip « emotional face-matching task » – în care se solicită clasificarea unor feţe pe baza expresiei lor

emoţionale (Donaldson şi Young, 2008). Bărbaţii cu genotipul l/l al AVPR1a RS3 tind să aibă primul

contact sexual înainte de 15 ani, comparativ cu cei care posedă genotipul s/s (Cherkas şi colab., 2004 ; apud

Ebstein şi colab., 2010). Prepulse inhibition (PPI) of the startle reflex reprezintă un răspuns autonom care

rezonează cu cogniţia socială atât la oameni cât şi la animale. O analiză eficientă a realităţii, incluzând cea

socială, depinde de capacitatea de a ignora sau inhiba percepţia unor asemenea stimuli. Alela lungă

AVPR1a RS3 (l/l) este asociată cu niveluri mai ridicate ale PPI, în special la masculi. La oameni, analizele

postmortem ale hipocampusului au arătat că nivelul ARNm al AVPR1 este mai ridicat la cei cu alela lungă

(l/l) comparativ cu genotipul s/s al RS3 (Knafo şi colab. 2008 ; apud Ebstein şi colab., 2010). În plus, studii

relativ recente au demonstrat o corelaţie între alela AVPR1a RS3 334 bp şi supra-activarea amigdaliană

bilateral (dar mai semnificativ la cea stângă) la vederea unor feţe ameninţătoare (Meyer-Lindenberg şi

colab., 2008 ; apud Ebstein şi colab., 2010).

4.3.4. Comportamentul social şi genele dopaminei

Oxitocina modulează eliberarea dopaminei din VTA. Deci oxitocina acţionează asupra circuitului

mezolimbic dopaminergic, iar aceasta creşte mecanismele implicate în diverse forme de condiţionare.

Efectele s-ar observa în special în nucleul accumbens şi nucleul median al amigdalei, ambele bogate în

receptori ai oxitocinei, şi s-ar concretiza în memoria socială şi recunoaşterea socială, ştiut fiind că inhibarea

receptorului D2 din nucleul median al amigdalei inhibă consolidarea memoriilor privind un partener (Insel

şi Young, 2001).

Figura 21. Nucleii amigdalei (nucleul median ȋn partea din stânga sus)

Studii realizate de Everitt şi colab. (1998)(apud Insel şi Young, 2001) au evidenţiat rolul

receptorilor D2 din nucleul accumbens în formarea preferinţei faţă de un partener la aceste rozătoare. Studii

mai recente au arătat că receptorul D2 al dopaminei din zona rostrală a nucleului accumbens, facilitează

formarea unui cuplu, în timp ce receptorul D1 o inhibă. Mai mult, după consumarea unui act sexual,

receptorul D1 previne „trecerea” masculului de la femela cu care s-a cuplat la alta disponibilă (Edwards şi

Self, 2006). La oameni, băieţii cu alela A1 a genei DRD2 – mutaţie care reduce cu până la 40% densitatea

receptorilor D2 în corpii striaţi ventrali tind să-şi înceapă mai repede viaţa sexuală dar sunt mai puţin

înclinaţi să dezvolte relaţii îndelungate cu o parteneră (Holden, 2008). Aceştia nu îşi doresc copii şi nici nu

doresc să se căsătorească (Emanuele şi colab., 2007 ; apud Ebstein şi colab., 2010).

Un alt receptor de tip D2, receptorul D4 are rol în exprimarea altruismului. Astfel, s-a stabilit că

polimorfismul DRD4-7R corelează la adulţi cu scoruri mai scăzute la scalele de altruism în schimb ce

polimorfismul DRD4-4R corelează cu scoruri mai ridicate la altruism (Selflessness Scale şi TPQ), deci

afectează măsură în care ne comportăm în vederea obţinerii unei recompense făcând bine altora (Bachner-

Melman şi colab., 2005). De asemenea, alela mai puţin eficientă a genei DRD4, dar şi a genei COMT, sunt

asociate cu stilul parental mai rece (van Ijzendoorn şi colab., 2008 ; apud Ebstein şi colab., 2010).

4.3.5. Comportamentul social şi genele serotoninei

Un nivel scăzut de serotonină corelează cu sensibilitatea la respingere socială şi pierdere, acest

nivel scăzând dramatic în aceste situaţii, fapt care conduce la femei în general la panică iar la bărbaţi în

general la impulsivitate agresivă (după Buck, 1999). Un SNP din zona promotoare a genei HRT2 care

produce receptorul 5-HT2A al serotoninei este asociat cu popularitatea, el explicând până la 8% din această

dimensiune (Burt, 2008 ; apud Ebstein şi colab., 2010). Părinţii care posedă varianta mai puţin eficientă a

genei SLC6A4 5-HTTLPR şi un SNP al OXTR (rs53576) au un răspuns mai sensibil la nevoile emoţionale

ale copiilor (Bakermans-Kranenburg şi Van Ijzendoorn, 2008 ; apud Ebstein şi colab., 2010). E interesant

că polimorfismele combinate AVPR1a şi SLC6A4 sunt asociate cu memoria muzicală şi cea fonologică,

fiind mai frecvent întâlnite în familiile cu mai multe generaţii de muzicieni (Granot şi colab., 2007 ; apud

Ebstein şi colab., 2010).

Gena SLC6A4 (sau SERT) este situată pe cromozomul 17q11.2 şi este alcătuită din 14 exoni ce

encodează o proteină compusă din 630 de aminoacizi. 5-HTTLPR este prezentă doar la oameni şi la primate

iar alelele sale sunt cel mai frecvent compuse din elemente care se repetă de 14 (sau alela scurtă) şi de 16

ori (sau alela lungă). Populaţia nord-americană prezintă în proporţie de 57% alela lungă şi 43% alela scurtă.

Aceste alele conduc la diferenţe în ARN-ul mesager şi densitatea proteinei transportoare, precum şi în

recaptarea serotoninei, alela scurtă fiind asociată cu o exprimare mai scăzută a genei SERT (Murphy şi

colab., 2004).

Oamenii care posedă alela scurtă a genei transportorului serotoninei sunt mai sensibili la stimuli

care semnifică ameninţarea cu respingerea socială (Canli şi Lesch, 2007). Persoanele care prezintă două

copii ale alelei scurte (s/s) a genei SLC6A4 care produce proteina transportoare a serotoninei ȋn sinapsă,

prezintă o activitate crescută a amigdalei bazolaterale drepte precum şi a zonei ventromediane prefrontale

drepte cu care aceasta este cuplată, în situaţia prezentării unor imagini aversive, indicând o creştere a

procesării emoţionale a stimulilor aversivi (Heinz şi colab., 2005). Aceşti oameni prezintă o activare

amigdaliană mai puternică atât la procesarea uneor feţe speriate sau furioase, iar în cazul celor cu fobie

socială – după un discurs public (Canli şi Lesch, 2007).

Figura 22. Conectarea amigdalei cu zona ventromediană prefrontală la putătorii alelei lungi a

genei SLC6A4 (stânga) versus la purtătorii alelei scurte (dreapta)

De asemenea, alte studii au evidenţiat faptul că indivizii adulţi sănătoşi care prezintă combinaţia

polimorfismului 5-HTTLPR s/s cu alela met158 a genei COMT, prezintă o activare amigdaliană bilaterală

mai puternică la expunerea unor stimuli vizuali aversivi. Gena COMT (Catecol-O-Metiltransferaza) este

localizată pe cromozomul 22q11 şi metabolizează dopamina eliberată în sinapsă împreună cu MAO (mono

amino oxidaza). O modificare la codonul 158 a genei COMT afectează durata rămânerii dopaminei la

nivelul sinapsei deci şi a efectelor acesteia asupra receptorilor neuronilor postsinaptici. Indivizii care au

alela met cu mutaţia completă (met/met), la expunerea la feţe speriate sau furioase, prezintă o cuplare mai

puternică a neuronilor ce leagă sistemul limbic (amigdală şi hipocamp) de orbitofrontalul lateral. La aceşti

oameni, activarea amigdaliană corelează cu tendinţa subiectivă de a evita feţele speriate sau furioase

(Smolka şi colab., 2005).

Alte studii realizate pe copii de 12 luni au arătat că aceia care prezentau combinaţia de polimorfism

5-HTTLPR s/s (adică două copii ale alelei scurte a genei transportorului serotoninei) şi polimorfism al alelei

DRD4-7R al genei ce encodează receptorul D4 al dopaminei, prezintă o puternică reacţie de frică la

apropierea unei persoane străine, refuză interacţiunea cu aceasta multă vreme, habituarea fiind îndelungată,

prin comparaţie cu cei care au acelaşi polimorfism al dopaminei (DRD4-7R) dar varianta lungă a alelei

genei transportorului serotoninei (5-HTTLPR l/l). Aceşti copii nu prezintă nici măcar reacţie de precauţie

la apropierea unui străin, reacţie socotită normativă între 9 şi 18 luni (Lakatos şi colab., 2003). Alela scurtă

a mai fost asociată cu unele trăsături de personalitate precum anxietate, neuroticism şi comportament

evitativ (Murphy şi colab., 2004). Nici una dintre genele studiate până acum nu s-a descoperit a fi

răspunzătoare în aşa mare măsură precum SERT în etiologia neuroticismului, tulburărilor anxioase şi

depresive (Holden, 2008). Copiii inhibaţi comportamental prezintă următoarele caracteristici atunci când

sunt confruntaţi cu situaţii nefamiliare (în special prezenţa unei persoane nefamiliare): oprirea din

activitate, latenţă lungă la comportamentul de abordare, evitare activă, tăcere sau comportament vocal

diminuat şi apropierea de persoanele familiare (cum este mama) (Fox, Henderson şi Marshall, 2001).

Inhibiţia comportamentală poate fi văzută ca şi echivalentul neuroticismului din unele modele ale

personalităţii.

Alte studii au descoperit o mai puternică activare la prezentarea de stimuli sociali la nivelul

amigdalei drepte (dar şi a cortexului prefrontal median şi dorsomedian) la persoanele adulte normale care

prezentau polimorfismul C178T în regiunea reglatoare a genei ce encodează receptorul 5-HT3A al

serotoninei (Iidaka şi colab., 2005), precum şi mutaţii ale genei care sintetizează receptorul 5-HT2C

(Bonasera, Schenk şi Tecott, 2005). Alela TT (mutaţia completă a polimorfismului T102C) a genei care

produce receptorul 5-HT2A este asociată cu o activitate mai redusă a serotoninei în cortexul prefrontal şi

conduce la un stil de ataşament evitativ, distanţare emoţională într-o relaţie, discomfort faţă de apropiere

interpersonală, deschidere şi interdependenţă, persoanele respective fiind etichetate ca fiind mai puţin

agreabile.

Concluzii

Numeroase date indică faptul că există o conservare a mecanismelor genetice şi moleculare care reglează

comportamentele sociale între diverse specii, incluzând specia umană. Diversitatea comportamentului

social la vertebrate poate fi explicată, în parte, prin variaţii pe aceaşi temă ale reţelelor neuronale şi genetice

conservate de-a lungul timpului. Cele mai studiate sunt polimorfisme ale genelor răspunzătoare de

receptorii oxitocinei, vasopresinei, dopaminei şi serotoninei, precum şi enzime implicate ȋn degradarea ȋn

sinapsă a catecolaminelor şi proteine implicate ȋn transportul serotoninei.

Bibliografie obligatorie

1. Canli, T. şi Lesch, K.P. Long story short: the serotonin transporter in emotion regulation

and social cognition. Nature Neuroscience, Vol. 10 (9), pp 1103-1109, 2007

2. Cȋrneci, D. Variaţii în structura şi funcţionarea circuitelor cortico-limbice ca şi

moderatori ai interacţiunilor sociale în situaţii nefamiliare. Ȋn Elemente de

Psihopedagogie Specială (coordonator Vasile Preda), pp 93-110, Editura Eikon, Cluj-

Napoca, 2007

3. Ebstein, R.P., Israel, S., Chew, S.H., şi colab. Genetics of human social behavior. Neuron,

65: 831-844, 2010

4. Insel, T.R. şi Young, L.J. The neurobiology of attachment. Nature Reviews Neuroscience,

2: 129-136, 2001

5. Robinson, G.E., Fernald, R.D. şi Clayton, D.F. Genes and social behavior. Science, 322,

pp 896-900, 2008

Unitatea de învăţare 5

BAZELE GENETICE ALE COMPORTAMENTELOR ORIENTATE SPRE

CÂŞTIG ŞI EXPLORARE

Introducere

Deși este adevărat că mediul și educația au un rol major în „șlefuirea ” unor trăsături de

personalitate implicate în comportamentul explorator, impusivitate și agresivitate, fundamentală este

determinarea biologică, astfel că diferenţele interpersonale la nivelul acestor comportamente sunt

tributare polimorfismelor genelor ce controlează circuitele menționate.

În același sens, veți înțelege că și unele dintre simptomele prezente în anumite patologii (adicții,

tulburarea de conduită, sau tulburarea de personalitate antisocială, imposibilitatea amânării unui

comportament/recompense în cazul ADHD) sunt determinate de anumite gene ce reglează producţia unor

receptori, proteine transportoare şi enzime care degradează oxidativ transmiţătorii la nivelul sinapselor.

5.3.1. Bazele genetice ale sensibilităţii faţă de recompense

Comportamentul este motivat de sursele de recompensă precum şi de evitarea lucrurilor neplăcute.

Creierul face in permanenţă calcule probabilistice privind deciziile de acţiune in funcţie de balanţa de mai

sus. Studiile neurofiziologice, farmacologice, biochimice şi imagistice au arătat interdependenţa dintre

procesarea apetitivă, răspunsul emoţional consecutiv şi condiţionarea apetitivă.

O componentă cheie a acestui circuit este sistemul dopaminergic mezolimbic: un set de celule

nervoase cu originea în aria ventrală tegmentală (VTA) din mezencefal care trimite proiecţii în partea

frontală, în special către nucleul accumbens. Aceşti neuroni din VTA comunică prin eliberarea

neurotransmiţătorului dopamină prin vârful axonilor lor cu receptorii neuronilor din nucleul accumbens.

Calea VTA-accumbens acţionează precum un “reostat” al recompensei: ea spune altor centrii nervoşi cât

de recompensatorie este o activitate. Cu cât este ea mai recompensatorie cu atât organismul şi-o va reaminti

mai bine şi o va repeta mai mult. Cînd o celulă nervoasă din VTA este excitată ea trimite un semnal electric

de-a lungul axonului propriu către accumbens. Semnalul duce la eliberarea dopaminei din vârful axonului

în spaţiul sinaptic ce separă acest axon de un neuron din accumbens. Din spaţiul sinaptic, dopamina se leagă

de receptorul ei din dendrita neuronului postsinaptic şi îşi transmite semnalul în acesta. Apoi neuronul din

VTA îndepărtează dopamina din spaţiul sinaptic şi o recaptează (prin proteina transportoare a dopaminei

DAT) pentru o folosi ulterior, întrerupând în felul acesta semnalul ei (Nestler şi Malenka, 2004).

Figura 23. Sistemul dopaminergic mezolimbic şi mezocortical

Există suficiente dovezi care leagă variaţii in funcţionarea sistemului dopaminergic implicat in

condiţionarea apetitivă şi a structurilor creierului asociate cu el de diferenţele inter-individuale in ce priveşte

sensibilitatea faţă de recompense, evaluată fie prin deschiderea faţă de nou şi căutarea de senzaţii (ca şi

trăsături ale personalităţii) fie prin diferite patologii comportamentale. Din punct de vedere biochimic

sensibilitatea faţă de recompense şi căutarea de senzaţii sunt asociate cu activitatea din corpii striaţi,

activitatea dopaminergică prea ridicată dar şi cea prea scăzută conducând la alegeri riscante în situaţiile în

care se anunţă posibile recompense (Casey, Duhoux şi Cohen, 2010). Ca parte a rolului lor general în

motivaţia de a învăţa lumea înconjurătoare, neuronii dopaminergici sunt capabili să semnaleze valoarea

unei informaţii, atât privind recompense sau pedepse cât şi privind evenimente neutre emoţional dar posibil

relevante informaţional (Bromberg-Martin şi Hikosaka, 2009). Componenta tonică dopaminergică variază

non-liniar cu probabilitatea primirii unei recompense, ea fiind maximă când incertitudinea e maximă (50%).

Componenta tonică se declanşează la apariţia stimulului care anunţă recompensa, iar maximul de

incertitudine este relaţionat cu atenţia susţinută şi motivaţia maximă (Caldu şi Dreher, 2007).

Gena COMT produce enzima cu acelaşi nume cu rol ȋn degradarea oxidativă a catecolaminelor ȋn

sinapsă. Oamenii cu alela COMT met au o componentă dopaminergică tonică mai ridicată în cortexul

dorsolateral prefrontal, orbitofrontal lateral şi în corpii striaţi ventrali. Nivelul de dopamină este mai ridicat

la aceştia iar activarea în aceste zone este mai crescută în condiţiile anticipării unei recompense în condiţii

de incertitudine. Efectul este însă şi mai pregnant în cazul interacţiunii a două alele şi anume COMT met +

DAT-9R. Această combinaţie afectează sensibilitatea la recompense, conduce la căutare de senzaţii şi

adicţie. De altfel se ştie că şi componenta fazică este asociată cu probabilitatea şi mărimea unei recompense

anticipate, această componentă manifestându-se în corpii striaţi (Yacubian şi colab., 2007b).

5.3.2. Bazele genetice ale explorării

Trăsătura de personalitate numită „căutarea noului” reflectă un entuziasm puternic ca răspuns la

stimuli care semnalizează posibile recompense. Aceşti oameni se simt mai recompensaţi de experienţe noi,

sunt mai exploratori, mai excitabili şi impulsivi şi in lipsa stimulării se plictisesc foarte uşor. Această

trăsătură este genetică şi a fost în repetate rânduri asociată cu densitatea receptorilor D2 din corpii striaţi

(Suhara şi colab., 2001). Căutarea noului este asociată cu cuplarea dopaminei de receptorul D2 din nucleul

caudat stâng (Pickering şi Gray, 2001). Scorurile la trăsătura Novelty Seeking a chestionarului TPQ a lui

Cloninger corelează în cazul apariţiei de stimuli noi cu activarea corpilor striaţi ventrali stângi, în aceaşi

zona a circuitului dopaminergic mezolimbic care se activează la procesarea recompenselor şi a erorii

pozitive în predicţie (Wittmann şi colab., 2008). Aceştia prezintă conexiuni mai puternice între neuronii

care leagă corpii striaţi ventrali de amigdală şi hipocamp, în emisfera stânga mai ales. Această reţea dedicată

procesării noului este una dopaminergică mezolimbică implicată atât în detectarea stimulilor noi cât şi în

procesarea erorii în predicţie (Cohen şi colab., 2008). Oamenii tind să valorizeze aceşti stimuli în mai mare

măsură decât pe cei familiari (chiar recompensatori), asignându-le o posibilă valoare de recompensă mai

mare şi alegându-i preferenţial, deci explorând posibilitatea ca aceştia să conducă spre recompense mai

importante. Pe lângă activarea striatală, acest gen de stimuli activează şi alte zone ale circuitelor mezolimbic

şi mezocortical dopaminergice cum ar fi : VTA, amigdala, orbitofrontalul şi zona mediană prefrontală

(Wittmann şi colab., 2008). Studii imagistice au relevat o concentraţie dopaminergică mai crescută şi în

cortexul insular drept la oamenii cu scoruri ridicate la căutarea noului şi extraversiune, concentraţie atribuită

densităţii receptorilor D2/D3 din această zonă. Cortexul insular are conexiuni reciproce cu cortexul frontal

şi amigdală. În cortexul insular se găsesc neuronii de proiecţie Von Economo care prezintă receptori D3 –

receptori cu mare afinitate pentru dopamină – şi care se descarcă maxim în condiţii de anticipare a unei

recompense în condiţii de incertitudine (Allman şi colab., 2005). Receptorii D2 sunt localizaţi atât pe

neuronii piramidali cât şi pe interneuronii GABAergici, iar eliberarea dopaminei este reglată de către

interneuronii GABAergici prin intermediul receptorilor D2. O activitate dopaminergică mai ridicată în

această zonă reflectă o inhibiţie GABAergică mai scăzută (Suhaba şi colab., 2001).

Studiile genetice au relevat faptul că indivizii purtători ai alelei A1 a genei care produce

receptorul D2 au un răspuns mai redus al orbitofrontalului median, accumbens, amigdală şi hipocamp la

primirea unei recompense, deci reducerea densităţii receptorilor D2 (produsă de alela A1) reduce

sensibilitatea la recompense – aşa numitul « reward deficiency syndrom » - ceea ce-i face pe aceştia mai

expuşi la adicţii (Caldu şi Dreher, 2007).

Figura 24. Densitatea receptorilor D2 la posesorii alelei A1 (dreapta) comparativ cu posesorii alelei A2

(stânga)

Adicţiile se pare că sunt asociate cu un răspuns mai redus a striaţilor ventrali şi a orbitofrontalului

(incluzând ventromedianul prefrontal) la procesarea recompenselor altele decât drogul (Peters şi Buchel,

2011). De asemenea, băieţii cu această mutaţie sunt mai delincvenţi, ei tind să-şi înceapă mai repede viaţa

sexuală dar sunt mai puţin înclinaţi să dezvolte relaţii îndelungate cu o parteneră (Holden, 2008). Receptorul

D4 al dopaminei joacă un rol important în modularea plasticităţii sinaptice în cortexul prefrontal (Wang şi

colab., 2003). Indivizii care posedă cel puţin o alelă lungă repetată a genei DRD4, situată pe cromozomul

11 şi care encodează receptorul D4 al dopaminei, au scoruri ridicate la Scala de Căutare a Noului (Swanson

şi colab., 2000; Ding şi colab., 2001). Acest polimorfism se găseşte şi la copiii cu ADHD, provocând

simptomele de plictiseală rapidă în absenţa stimulării intense şi probleme în amânarea unui comportament

sau a alocării unei recompense (Swanson şi colab., 2000).

5.3.3. Bazele genetice ale impulsivităţii şi agresivităţii reactive

Valoarea unei recompense este encodată de către creier după trei parametri: mărime, probabilitate

de primire şi timpul estimat până la primire (Gregorios-Pippas, Tobler şi Schultz, 2005). Atunci când

aşteptăm o recompensă, amânarea ei şi incertitudinea primirii îi scad valoarea, proces numit „discounting”

(reducere a valorii). Cu alte cuvinte, o recompensă de 60$ e mai important dacă e primită azi decât peste o

lună. La oamenii numiţi impulsivi o asemenea reducere are loc mai rapid (Gancarz şi colab., 2005).

Deciziile care sunt influenţate de procesul de discounting ca urmare a amânării se numesc decizii

intertemporale. Acestea sunt frecvente în viaţa cotidiană, şi apar în educaţie, sănătate, sisteme de pensii,

investiţii, etc. De asemenea, ele caracterizează unele boli precum abuzul de substanţe, adicţiile, pathological

gambling şi ADHD-ul (Peters şi Buchel, 2011). Procesele de anticipare a primirii sau apariţiei unei

recompense sunt uneori percepute subiectiv intr-o manieră negativă, in funcţie de timpul estimat. Iar

rezultatul – atȃt cel subiectiv cȃt şi cel comportamental bazat pe primul - sunt in mod tradiţional asociate

cu trăsături de personalitate precum impulsivitatea sau agresivitatea reactivă. Agresivitatea reactivă este

cea declanşată ȋn urma unei provocări, unei situaţii stresante sau frustrante. Ea nu este un act calculat ci

unul spontan, impulsiv.

Un nivel prea scăzut al serotoninei afectează „creditul” acordat recompenselor distale, mărind

impactul celor prezente (Tanaka şi colab., 2005 ; Doya, 2008). Oamenii cu disfuncţii serotonergice care

implică zona ventrală prefrontală în jocurile de tip Ultimatum Game au o mai puternică tendinţă de a refuza

ofertele considerate incorecte (mai mici decât cele anticipate) chiar dacă în felul acesta nu mai primesc

nimic (Crockett şi colab., 2008). Oamenii ce prezintă polimorfismul 861C al genei ce encodează receptorul

5-HT1B al serotoninei prezintă cu 20% mai puţini asemenea receptori în cortexul prefrontal şi sunt

caracterizaţi prin comportament agresiv (Huang şi colab., 2003). Receptorii 5-HT1B exprimaţi ȋn perioada

postnatală contribuie la dezvoltarea sistemelor neuronale care stau la baza agresivităţii la adult. Dopamina

din nucleul accumbens este crescută ȋn absenţa receptorilor 5-HT1B iar acest lucru corelează cu

impulsivitatea. Exprimarea ȋn timpul adolescenţei a acestor receptori influenţează comportamentul agresiv

la această vârstă ȋn timp ce un set distinct de receptori 5-HT1B modulează impulsivitatea la adult (Nautiyal,

Tanaka, Barr, Tritschler, şi colab., 2015).

E interesant că studiile făcute pe şoareci modificaţi genetic (NC900 – puternic agresivi) au indicat

o corelaţie între funcţionarea serotonergică scăzută din cortexul lor frontal, corpii striaţi ventrali şi amigdală

şi agresivitate dar şi anxietate socială. Se pare că serotonina reprezintă elementul de legătură între

agresivitatea reactivă şi anxietatea socială (adică o reactivitate crescută la apariţia unui străin)(Nehrenberg

şi colab., 2005). Alela scurtă a genei SERT care produce proteina transportoare a serotoninei este asociată

cu un răspuns exagerat la stres, iar barbaţii ce prezintă acest polimorfism sunt mai predispuşi să răspundă

agresiv în condiţii de stress (Nelson şi Trainor, 2007). Aceşti oameni sunt mai intoleraţi, mai rigizi şi

percepuţi ca fiind mai puţin agreabili (Canli şi Lesch, 2007). De altfel, studiile imagistice au arătat că

adolescenţii clasificaţi ca inhibaţi comportamental în copilărie (deci purtători ai acestei alele) prezintă o

mai mare sensibilitate faţă de stimuli care anunţă o recompensă iminentă, şi concomitent o activare mai

puternică a nucleului caudat şi nucleului accumbens (Guyer şi colab., 2006).

Alelele MAOA-2R şi -3R ale genei MAOA (care produce enzima mono-amino-oxidază care

reglează serotonina ȋn sinapsă) conduc la o exprimare mai mare a genei respective, iar bărbaţii cu aceste

polimorfisme prezintă un răspuns serotonergic mai redus şi scoruri mai ridicate la impulsivitate şi

agresivitate. Alela MAOA-3R este frecventă printre băieţii caracterizaţi de părinţi şi educatori ca fiind

agresivi la modul persistent (Nolan şi Trainor, 2007). Aceşti oameni sunt mai intoleraţi, mai rigizi şi

percepuţi ca fiind mai puţin agreabili (Canli şi Lesch, 2007). Această mutaţie este mai frecventă la asiatici

(60%) decât la caucazieni (40%). Ea este frecventă de exemplu printre bărbaţii tribului Maori din Noua

Zeelandă, renumiti prin faptul că sunt risk-taking, agresivi, antisociali, predispuşi la gambling şi adicţii

(Holden, 2008).

De asemenea tendinţa observată în jocurile de tip Ultimatum Game de a refuza ofertele considerate

incorecte (mai mici decât cele anticipate) chiar dacă în felul acesta nu mai primesc nimic mai este asociată

şi cu polimorfisme ale genelor DRD2 şi DRD4 care produc receptorii D2 şi D4 ai dopaminei, şi alela

Val158Met a genei COMT (Peters şi Buchel, 2011). Indivizii putători ai alelei A1 (gena A produce

receptorii D2) ce conduce la o scădere a densităţii receptorilor D2 din sistemul mezolimbic sunt caracterizaţi

ca fiind impulsivi, excitabili şi uşor de înfuriat. Această alelă se regăseşte în proporţie de 50% la copiii cu

ADHD, în proporţie de 60% printre adolescenţii diagnosticaţi ca violenţi patologic şi cu Tulburare de

Conduită (Conduct Disorder) şi printre adulţii cu Tulburare de Personalitate Antisocială. Receptorii D2 din

corpii striaţi ventrali (nucleul caudat) şi prefrontalul median se ştie că sunt fundamentali în encodarea

experienţelor ce semnifică furie, agresiune cât şi în exprimarea acestor stări. Ei sunt implicaţi în perceperea

expresiilor faciale furioase, a tonului vocal furios şi chiar în reamintirea sau imaginarea unor scene furioase

(Harmer şi colab., 2001; Calder şi colab., 2004; Chakrabarti, Baron-Cohen şi Bullmore, 2005). Efectul

receptorului D2 asupra agresivităţii pare a fi mediat prin intermediul răspunsului la stres. Şoarecii masculi

care prezintă polimorfismul ce implică lipsa formei lungi a acestui receptor (D2L) prezintă o agresivitate

mult mai redusă decât cei cu prezenţa acestei variante (Nolan şi Trainor, 2007).

Gena DRAPP-32 produce proteina cu acelaşi nume implicată în funcţionarea receptorului D1 în

corpii striaţi. Receptorul D1 este implicat în plasticitate şi învăţarea apetitivă iar oamenii care posedă alela

T mutaţia completă (T/T) a genei DARPP-32 au o expresie mai puternică a genei comparative cu cei care

posedă alela C şi dezvoltă în mai mare măsură comportamente care conduc spre recompense imediate

(Frank şi colab., 2009).

Concluzii

Comportamentul explorator, cel impulsiv şi agresivitatea reactivă sunt toate mediate de circuitul

dopaminergic mezolimbic. Diferenţele interpersonale la nivelul acestor comportamente sunt determinate din

punct de vedere biologic de către polimorfisme (sau alele) ale genelor care controlează acest circuit, atât

legate de dopamină, cât şi de serotonină şi alte catecolamine. Aceste gene reglează producţia unor receptori,

proteine transportoare şi enzime care degradează oxidativ transmiţătorii la nivelul sinapselor.

Bibliografie obligatorie:

10. Caldu, X. şi Dreher, J-C. Hormonal and genetic influences on processing reward and social

information. Annals of New York Academy of Science, 1118, pp 43-73, 2007

11. Cȋrneci, D. Origin of the mind; From viruses to beliefs. LAP Lambert Academic Publishing,

Saarbrucken,2013

12. Nestler, E.J. şi Malenka, R.C. The addicted brain. www.ScientificAmerican.com, February

13, 2004

13. Peters, J. şi Buchel, C. The neural mechanisms of inter-temporal decision-making:

undestanding variability. Trends in Cognitive Sciences, 15 (5), pp 227-239, 2004

14. Swanson, J. şi colab. Attention deficit/hyperactivity disorder children with a 7-repeat allele of

the dopamine receptor D4 gene have extreme behavior but normal performance on critical

neuropsychological tests of attention. PNAS, 97 (9), pp 4754-4759, 2000

Unitatea de învăţare 6

BAZELE GENETICE ALE STRESULUI

Introducere

Este de domeniul evidenței faptul că la același factor stresor, oameni diferiți reacționează în

moduri diferite, atât din punctul de vedere al instalării unui răspuns cât și al amplitudinii acestuia.

Această unitate de învățare este dedicată integrării rezultatelor cercetărilor recente în domeniul

geneticii stressului, evidențiind unele mecanisme biochimice răspunzătoare de stres şi depresie,

determinate de polimorfisme ale genelor răspunzătoare de eliberarea hormonilor de stress.

Putem vorbi astfel despre o predispoziție genetic determinată la unii indivizi pentru tulburări

afective și tulburări de stress.

6.3.1. Un model genetic al tulburărilor de stres

Bazȃndu-se pe datele imagistice, genetice, studiile gemelare şi prospective, Admon, Milad şi

Hendler (2013) au furnizat un model cauzal privind anormalităţile in tulburările de stress care afirmă că

disfuncţii ale cingulatului dorsal şi amigdalei (vezi Figura 25) reprezintă un factor predispozant in timp ce

interacţiunile disfuncţionale dintre ventromedianul prefrontal şi hipocamp devin evidente doar după apariţia

bolii.

Figura 25. Cortexul cingulat anterior dorsal şi amigdala

Studiile anterioare folosind SPECT au stabilit că o supra-activare a zonei cingulatului anterior este

asociată cu tendinţa spre îngrijorare, anticipări negative, ruminaţii şi iritabilitate (Amen, 2002a). Apoi, mai

multe studii folosind atât RMN funcţional, PET sau SPECT au evidenţiat scăderi în fluxul sangvin regional

în cortexul cingulat anterior stâng şi drept la pacienţii depresivi.

Este interesant că regiunea hipoactivată în depresie majoră (regiunile dorsale ariile 32, 24’ şi 32’)

pare să fie diferită de cea găsită a fi hiperactivă la cei care răspund la tratament cu inhibitori selectivi ai

receptorilor serotoninei (ariile rostrală şi pregenuală).

Figura 26. Diviziunile cortexului cingulat

În timp ce starea de depresie este asociată cu reducerea activităţii în cingulatul caudal, remisia

depresiei este caracterizată prin creşterea activităţii în aceaşi regiune. Similar, o creştere a activităţii în

cingulatul rostral s-a observat la pacienţii care răspund la tratament (Davidson şi colab., 2002). Aceste date

indică unele mecanisme biochimice răspunzătoare de stres şi depresie, mecanisme ale căror gene le vom

trece ȋn revistă ȋn cele ce urmează.

6.3.2. Polimorfisme ale genelor hormonilor de stres

Pe fond de stres se secretă hormonii adrenalină şi cortizol. Ambii se secretă de către glandele

suprarenale - parte a axei HPA - iar odată ajunşi ȋn creier ei conduc la secreţia noradrenalinei. Diverse studii

au luat ȋn evidenţă polimorfisme ale genelor hormonilor de stres care sunt asociate cu predispoziţia spre

stres şi boli legate de stres precum anxietatea şi depresia.

Astfel, s-a descoperit că oamenii care prezintă polimorfismul N363S al genei care produce

receptorul GR al glucocorticoizilor au un răspuns mai puternic al cortizolului după expunerea la un test de

vorbit în public (Trier Social Stress Test) şi la fel după o sarcină de matematică.

O alelă a genei FKBP5 induce o recuperare ineficientă a axei HPA după expunerea la Trier Social

Test. Polimorfismul ce cuprinde 3 SNPs în intronul 1 al genei care produce receptorul CRH1 (CRH

ȋnseamnă hormonul eliberator al cortizolului) influenţează tendinţa de a dezvolta depresie la adulţii care în

copilărie au fost abuzaţi, în timp ce alte polimorfisme (rs7209436 şi rs242940) au efect protectiv (Feder,

Nestler şi Charney, 2009).

Gena ADRA2B este implicată în transportarea noradrenalinei. Oamenii care prezintă un

polimorfism al acestei gene (aprox. 30 % din caucazieni şi 12 % din africani) au un transport mai accentuat

al noradrenalinei la nivel sinaptic, proces relaţionat cu arousalul emoţional, iar aceşti oameni sunt mai

predispuşi la a avea flash-back-uri după evenimente traumatizante. Acest efect este relaţionat specific cu

evenimentele emoţionale şi nu afectează procesarea emoţională sau memoria propriu-zis. Contează doar

dacă evenimentul provoacă emoţie – plăcută sau neplăcută – amintirile oamenilor fără semnificaţie

emoţională nefiind afectate (de Quervain, Kolassa, Ertl, şi colab., 2007).

6.3.3. Stresul asociat cu polimorfisme ale genelor care reglează dopamina

Deşi ȋn mod tradiţional dopamina este asociată cu plăcerea şi motivaţia de abordare, ea este ȋn egală

măsură implicată ȋn mecanismele stresului. Dopamina la nivel sinaptic are o componentă tonică şi una

fazică. Cea tonică este mai prelungită iar cea fazică este caracterizată prin descărcări scurte. Componenta

tonică este reglată de enzima COMT şi receptorii D1 ȋn timp ce componenta fazică de proteina transportoare

a dopaminei DAT şi de receptorii D2.

Oamenii cu alela Met/Met a genei COMT care au o componentă tonică dopaminergică mai ridicată

(şi o inhibare a componentei fazice) au şi un efect analgezic mai scăzut şi o eliberare mai redusă a opioidelor

endogene (Leknes şi Tracey, 2008). Opioidele endogene (cum sunt endorfinele) cresc efectul fazic al

dopaminei în nucleul accumbens inhibând interneuronii locali GABA din VTA, ȋn felul acesta calmându-

se durerea (Leknes şi Tracey, 2008). O componentă tonică crescută este asociată cu stres şi durere în timp

ce o componentă tonică redusă – care duce la o creştere a componentei fazice – este asociată cu căutarea de

senzaţii, impulsivitatea şi abuzul de substanţe (Leknes şi Tracey, 2008). Şobolanii cu predispoziţie spre

stres au niveluri mai ridicate ale enzimei COMT în zona mediană prefrontală dreaptă şi consecutiv niveluri

mai scăzute de răspuns la stress ale dopaminei în această zonă (Zhang şi colab., 2005).

Indivizii care au alela met a genei COMT cu mutaţia completă (met/met), la expunerea la feţe

speriate sau furioase, prezintă o cuplare mai puternică a neuronilor ce leagă sistemul limbic (amigdală şi

hipocamp) de orbitofrontalul lateral (Drabant şi colab., 2005). La aceşti oameni, activarea amigdaliană

corelează cu tendinţa subiectivă de a evita feţele speriate sau furioase (Mattay şi colab., 2005).

Oamenii, şi in special femeile, purtătoare a alelei met mutaţia completă (met/met) au un răspuns

de tresărire şi de clipire mai accentuat la prezentarea de imagini neplăcute sau la apariţia unui zgomot

neaşteptat. Ei sunt în general mai neurotici, mai înclinaţi spre frică, anxietate şi gândire negativă (Holden,

2008). În schimb şobolanii cu mutaţia val/val prezintă o sensibilitate la durere mai mare şi fac mai greu

condiţionare aversivă la durere (Holden, 2008). Polimorfismul Val108/158Met al genei COMT care

reglează catecolaminele dopamină şi noradrenalină afectează encodarea informaţiei aversive în cortexul

orbitofrontal drept. Subiecţii prezentând alela Met (adică o activitate redusă a genei) au o cuplare mai

puternică între prefrontal şi hipocamp în timpul encodării informaţiei favorizându-se astfel formarea de

memorii aversive (Schott şi colab., 2006).

Receptorii dopaminei D2 din corpii striaţi au o sensibilitate crescută faţă de nivelurile scăzute de

dopamină şi deci un rol semnificativ în plasticitatea sinaptică ceea ce explică faptul că receptorii

postsinaptici striatali D2 sunt fundamentali în integrarea semnalelor declanşate de nivelurile scăzute de

dopamină datorate feedback-urilor negative. Aceste funcţii sunt dependente de genotipul genei DRD2 care

este răspunzătoare de densitatea receptorilor D2.

Alela A1 care produce o diminuare cu până la 40% a densităţii receptorilor D2 în corpii striaţi

ventrali în special în nucleul caudat ventral şi putamen este asociată cu anxietate, ataşament nesigur-anxios

(Gilllath şi colab., 2008). Polimorfismul C957T care afectează translatarea ARNm al genei DRD2 conduce

la o funcţionare crescută a acestei gene şi la o mai bună abilitate de a evita stimulii aversivi cei mai probabili

(Frank şi colab., 2007). Ca urmare a învăţării aversive are loc o creştere a densităţii receptorilor D2 în VTA,

substanţa neagră, hipocamp, amigdală, nucleul accumbens, nucleul caudat şi cortexul frontal. Este vorba

de forma scurtă a receptorului D2 (D2S), cele două forme find diferite doar printr-o inserţie la nivelul celui

de-al 29 aminoacid al buclei intracelulare (Smith şi colab., 2002).

6.3.4. Stresul asociat cu polimorfisme ale genelor care reglează serotonina

Unul dintre neurotransmiţătorii care au fost cel mai mult asociaţi cu stresul, anxietatea şi depresia

este serotonina. Ȋn acest context au fost studiate gene răspunzătoare de gena care mediază producerea

serotoninei, de proteina transportoare a serotoninei şi de receptorii săi.

Astfel, s-a descoperit că variaţii genetice ale genei TPH2 (gena tryptofan hidroxilazei care mediază

producerea serotoninei din aminoacidul tritofan) – precum TPH2 G(-844)T alela T – sunt asociate cu o

activitate anormală a enzimei care sintetizează serotonina din triptofan, şi cu un risc crescut de a dezvolta

tulburări emoţionale (Brown şi colab.,2005). Enzima TPH, alături de transportorul dopaminei (DAT) şi de

dehidrogenaza aldehidică (ALDH1), influenţează activitatea amigdalei şi conduc la tendinţa acesteia până

la vârsta de 8 zile (la şoareci) de a realiza preferinţe şi faţă de stimuli care sunt asociaţi cu aversivitate,

fenomen care ar explica fenomenele de ataşament paradoxal, în care copiii rămân ataşaţi de părinţii care i-

au abuzat la vârste precoce (Barr şi colab., 2005).

La victimele suicidului s-a găsit un prag de funcţionare scăzut al receptorilor postsinaptici

serotonergici 5-HT1A şi 5-HT2A din cortexul ventromedian prefrontal. Acest prag scăzut ar putea

reprezenta un răspuns compensator la o activitate neuronală serotonergică scăzută. În cazul receptorilor 5-

HT2A acest prag scăzut este asociat cu o creştere a expresiei genei (Mann, 2003).

Pacienţii cu Tulburare Borderline ce au comportament suicidar prezintă o sensibilitate scăzută a

receptorului 5-HT1A la serotonină (Hansenne şi colab., 2002). O asemenea funcţionare serotonergică

redusă a fost identificată şi la alţi oamenii care au tendinţa de a se auto-mutila în condiţii de stress sau de a

consuma alcool (Dolan şi colab., 2001).

Administrarea de Prozac (un inhibitor selectiv al receptorilor serotoninei) modifică exprimarea

receptorului 5-HT1B prin transportarea sa către membrana terminală a neuronilor serotonergici. Această

modificare conduce la reducerea simptomelor caracteristice depresiei (Svenningsson şi colab., 2006). Încă

de la începutul anilor 2000 s-a observat că tratamentele cu Prozac, care acţionează asupra receptorului 5-

HT1A al serotoninei de la nivelul hipocampului (Santarelli şi colab., 2003), stimulează la depresivi procesul

de neurogeneză adultă în hipocamp (Malberg şi colab., 2000). Acest receptor 5-H1A al serotoninei se ştie

că este implicat în procesul de sinaptogeneză din hipocamp şi neocortex, iar deficite în funcţionarea lui în

primele luni de viaţă conduc la efecte permanente la nivel comportamental – şi anume de anxietate în

condiţii de stres (Gross şi colab., 2002).

Ȋn fine, s-a descoperit că persoanele care prezintă două copii ale alelei scurte a genei SLC6A4 care

encodează transportorul serotoninei 5-HTT prezintă o activitate crescută a amigdalei bazolaterale drepte

precum şi a zonei ventromediane prefrontale drepte cu care aceasta este cuplată, în situaţia prezentării unor

imagini aversive, indicând o creştere a procesării emoţionale a stimulilor aversivi (Heinz şi colab., 2005).

Ei prezintă şi o mai puternică tendinţă spre condiţionare aversivă (Murphy şi colab., 2004).

Alela scurtă a mai fost asociată cu unele trăsături de personalitate precum anxietate, neuroticism,

comportament evitativ, condiţionare aversivă şi răspuns cardiovascular exagerat la stimuli stresanţi,

tulburări de somn şi durere cronică (Murphy şi colab., 2004).

Alela 5-HTTLPR s/s (a genei ce encodează transportorul serotoninei) a fost găsită ca fiind asociată

cu depresia şi tentative de suicid la adult (Caspi şi colab., 2003). Oamenii care prezintă acest polimorfism

au un volum mai redus de substanţă cenuşie în cortexul limbic şi amigdală, precum şi în cortexul cingulat

subgenual şi rostral. De asemenea, ei prezintă o mai slabă cuplare interneuronală între amigdală şi cortexul

subgenual (Pezawas şi colab., 2005).

Conectivitatea redusă observată între zona cingulată şi amigdală la oamenii cu polimorfismul 5-

HTTLPR s/s poate fi cauzată de inabilitatea transportorului serotoninei de a diferenţia neuronii

glutamatergici, care reprezintă neuronii de proiecţie majori în interacţiunile cortico-corticale (Pezawas şi

colab., 2005). Apoi, oamenii care prezintă combinaţia 5-HTTLPR s/s (a genei ce encodează transportorul

serotoninei) cu alela COMT met158 prezintă o activare mai puternică în ambele amigdale, hipocamp şi

girusul cingulat, la expunerea la stimuli aversivi, iar acest genotip explică până la 42% din variaţiile de

funcţionare ale acestui circuit neuronal (Smolka şi colab., 2005a).

Proteina transportoare mediază răspunsul la stress al axei HPA. Şoarecii cu polimorfismul 5-

HTTLPR s/s şi s/l (mutaţia incompletă) crescuţi într-un mediu stresant au o secretie de cortizol şi de

noradrenalină mai crescute decât cei cu alela l/l (Murphy şi colab., 2004; Caspi şi Moffitt, 2006).

Serotonina reglează eliberarea de CRH (precursorul cortizolului) din nucleul periventricular hipotalamic

prin activarea receptorului 5-HT2C. Răspunsul axei HPA ca răspuns la serotonină reprezintă un circuit ce

mediază răspunsul neuroendocrin la stres (Heisler şi colab., 2007). Expunerea şoarecilor imediat după

naştere la manipulare, stimuli noi sau stresori naturali activează axa HPA (hipotalamus - glanda pituitară –

hipofiză) care secretă cortizolul. Proteina transportoare 5-HTT mediază răspunsul la stress al axei HPA.

Şoarecii cu polimorfismul 5-HTTLPR s/s şi s/l (mutaţia incompletă) crescuţi într-un mediu stresant au o

secretie de cortizol şi de noradrenalină mai crescute decât cei cu alela l/l (Murphy şi colab., 2004; Caspi şi

Moffitt, 2006).

Alela 5-HTTLPR s/s a a genei 5-HTTLPR (numită şi SERT) care encodează transportorul

serotoninei fost găsită ca fiind asociată cu tulburarea bipolară, depresia majoră, depresia recurentă, tentative

de suicid, tulburarea psihoafectivă şi depresia psihotică (Caspi şi colab., 2003; Murphy şi colab., 2004), dar

studii ulterioare au evidenţiat că la aceste simptome ajung doar acei purtători ai alelei care în copilărie au

fost crescuţi într-un mediu social stresant, au crescut fără părinţi sau care au fost abuzaţi (Kaufman şi colab.,

2004). Studiile au arătat că 43% dintre purtătorii mutaţiei complete dacă au fost expuşi la evenimente

stresante de viaţă dezvoltă episoade depresive majore, mai mult decât dublu comparativ cu cei care au

varianta 5-HTTLPR l/l (Holden, 2008). Deci, nu este vorba de o “genă a depresiei” ci o modificare genetică

ce modulează răspunsul serotonergic la stres (Murphy şi colab., 2004).

6.3.5. Stresul şi genele care controlează creşterea celulară

Ȋn general se ştie că stresul inhibă creşterea organismului iar modul ȋn care funcţionează factorii

care sunt implicaţi ȋn creştere celulară reprezintă un aspect critic al rezistenţei la stres.

BDNF este o neurotropină produsă de gena cu acelaşi nume cu rol de factor de creştere neuronală

ce se găseşte în principal în hipocamp, amigdală şi neocortex. Ea controlează mecanismele implicate în

formarea celulelor, moartea lor şi procesele de plasticitate şi este unul dintre factorii de protecţie a celulelor

nervoase la efectele cortizolului, modulȃnd răspunsul axei HPA spre exemplu la stresul social produs de

Trier Social Test (Shalev şi colab., 2008; apud Ebstein şi colab., 2010).

Neves-Pereira şi colab. (2002) au arătat că indivizii ce prezintă alela A3 a genei BDNF prezintă un

risc crescut de a dezvolta tulburări bipolare. De asemenea, polimorfismul Met66 al genei BDNF este asociat

cu Tulburarea Obsesiv-Compulsivă (Hall şi colab., 2003). Şi unele trăsături de personalitate precum novelty

seeking sunt un bun predictor al vulnerabilităţii la stres. În timp ce şobolanii cu scoruri ridicate sunt

vulnerabili la inducerea unor simptome de tip depresiv ca urmare a expunerii la stres social (social defeat

stress), cei cu scoruri mici nu sunt. Aceştia din urmă prezintă o creştere a nivelului de BDNF in aceste

situaţii, in timp ce primii nu. Această diferenţă in expresia BDNF din hipocamp facilitează vulnerabilitatea

celor cu novelty seeking şi rezistenţa celor fără (Duclot şi Kabbaj, 2013). Mai mult, autorii au identificat o

modificare reglatoare la nivelul exonului VI a genei BDNF in hipocamp, modificare cu rol critic in

rezistenţa la stres, subliniind importanţa factorilor epigenetici in medierea răspunsului

adaptativ/dezadaptativ la indivizi diferiţi.

Concluzii

Deşi ȋn mod tradiţional stresul, anxietatea şi depresia sunt asociate cu gene care reglează serotonina,

adevărul este unul mult mai complex.

Majoritatea neurotransmiţătorilor sunt implicaţi ȋn stres iar disfuncţii ale genelor care ȋi produc sau

ȋi reglează se constituie ȋn factori predispozanţi sau protectori.

Stresul reprezintă modul ȋn care celulele nervoase răspund la semnale pe care le percep ca fiind

ameninţătoare iar persistenţa acestor semnale conduce la distrugerea celulelor. Genele care mediază

răspunsul la nou ȋntr-o manieră de explorare şi ȋnvăţare reprezintă factori protectori sau adaptativi.

Bibliografie obligatorie

1. Caspi, A. şi Moffitt, T.E. Gene-enviroment interactions in psychiatry: joining forces with

neuroscience. Nature Reviews Neuroscience, 7, pp 583-590, 2006

2. Cȋrneci, D. Stresul din mintea noastră şi războiul din lumea celulelor. Editura Fundaţiei

România de Mâine, Bucureşti, 2014

3. Holden, C. Parsing the genetics of behavior. Science, 322, pp 892-895, 2008

4. Murphy, D.L. şi colab. Serotonin transporter: Gene, genetic disorders, and

pharmacogenetics. Molecular Interventions, 4 (3), pp 109-123, 2004

5. Pezawas, L. şi colab. 5-HTTLPR polymorphism impacts human cingulate-amygdala

interactions: a genetic susceptibility mechanism for depression. Nature Neuroscience, 8

(6), pp 828-834, 2005

Unitatea de învăţare 7

ABERAŢIILE GENETICE ŞI DEFICIENŢA MENTALĂ

Introducere

Aberațiile cromozomiale reprezintă lipsa, neregularitatea sau surplusul unei porțiuni a ADN-ului

cromozomial.

Această unitate de învățare va trata Sindromul Down, Sindromul X fragil, Sindroamele Williams

și Turner, dar și Fenilcetonuria, insistând asupra complexului simptomatologic caracteristic, a deficitelor

mentale ce rezultă ca urmare a acestor condiții genetice, dar și a testelor ce pot fi folosite pentru

determinarea deficitelor cognitive specifice acestor sindorame.

7.3.1. Sindromul Down

Indivizii cu Sindrom Down prezintă o relativ slabă memorie auditivă; ei sunt mai favorizaţi în procesarea

vizuală putând copia sau desena forme sau imagini, dar omiţând unele detalii interne; abilităţile de recepţie

a limbajului sunt mai dezvoltate decât cele de expresie, adică sunt mai capabili să înţeleagă ce li se spune

decât să vorbească; au comportamente de abordare socială aproape normale, deşi sunt limitaţi în capacitatea

de a înţelege graniţele impuse social; prezintă pierderi auditive care pot părea o lipsă de atenţie, ei însă nu

pot percepe sunetele moi sau unii indici fonetici subtili; în schimb, demonstrează abilităţi vizuo-spaţiale

relativ bine demonstrate şi o memorie vizuo-spaţială relativ bine dezvoltată; au o abilitate în a se exprima

prin gesturi folosind mâinile; sunt capabili să-şi dea seama de emoţiile celorlalţi, deşi strategiile pe care le

folosesc diferă de a oamenilor normali; prezintă un interes crescut pentru muzică, şi trăiesc emoţii puternice

când ascultă muzică (Wood, Bellugi şi Lichtenberger, 1999).

În concluzie, putem spune că ei prezintă abilităţi vizuo-spaţiale şi sociale relativ bine dezvoltate

dar slabe abilităţi în procesarea auditivă a limbajului şi în menţinerea atenţiei. Cu alte cuvinte, sunt mai

capabili în a vedea şi face lucruri decât în a asculta şi vorbi. Dificultăţile în exprimare apar de foarte devreme

în dezvoltare, dat fiind faptul că la aceşti copiii apare o întârziere a trecerii de la lalaţie la cuvinte, iar

deficitul se adânceşte în copilărie.

7.3.1.2.. Teste folosite în depistarea deficitelor cognitive specifice Sindromului Down

O probă folosită pentru testarea receptării limbajului este Testul de Comprehensiune Auditivă a

Limbajului – Varianta Revizuită (TACL-R)(Carrow-Woolfolk, 1985). Aceasta este o probă foatre des

folosită în care subiectul trebuie să deseneze dintr-un set de 3 itemi pe cel care se potriveşte cu cel pe care

în descrie examinatorul. TACL-R este organizat în 3 subteste: Categorii de cuvinte şi Relaţii între cuvinte,

care se axează pe vocabular; Gramatică, care se axează pe propoziţii şi legarea morfemelor cum ar fi timpul

trecut și

pluralul; şi Elaborarea de propoziţii, care se axează pe diferite patternuri sintactice formate din mai multe

cuvinte, cum ar fi diateza pasivă şi interogaţiile.

Copiii cu Sindrom Down testaţi cu TACL-R au scoruri mai mici comparativ cu copiii de aceaşi

vârstă fără Sindrom Down şi de asemenea, sub performanţa lor nonverbală măsurată cu subtestele scalei

Stanford-Binet (Abbeduto şi colab., 2002).

O probă care evidenţiază abilităţile de exprimare este Subtestul de Exprimare Orală din Scalele

Limbajului Oral şi Scris (OWLS)(Carrow-Woolfolk, 1995). Acesta este un test relativ recent în care

subiectul este pus de către examinator să descrie diferite imagini. Descrierea poate varia de la un singur

cuvânt până la o propoziţie sau chiar un scurt paragraf în cazul performanţei superioare. Ţinta testului este

de a evidenţia abilităţile semantice, sintactice şi de articulare a cuvintelor. Prin contrast cu TACL aici este

posibilă calcularea scorului doar pentru întreg testul OWLS nu şi separat pentru domeniul investigat de

subtestul respectiv.

Copiii cu Sindrom Down testaţi cu OWLS au scoruri mai scăzute comparativ cu copiii de aceaşi

vârstă fără Sindrom Down şi de asemenea, sub performanţa lor nonverbală măsurată cu subtestele scalei

Stanford-Binet. Mai mult decât atât, performanţa la OWLS este mai slabă decât la TACL-R, diferenţa care

nu se observă la copiii normali. Deci problemele de exprimare le depăşesc pe cele de receptare a limbajului.

Deficitele lor în exprimare se regăsesc doar în condiţii de complexitate sintactică, deficitul primar fiind

deci de natură gramaticală (Abbeduto şi colab., 2002).

“Theory of mind” este un concept care se referă la cunoştinţele despre mintea umană pe care le

folosim în mod obişnuit pentru a explica sau prezice comportamentul nostru sau al altora. Ea este o

dimensiune a cogniţiei sociale, şi reprezintă baza necesară într-un număr mare de sarcini sociale cum ar fi:

ghicirea a ce se aşteaptă un ascultător să-i spunem, crearea unei naraţiuni coerente şi comprehensibile,

confirmarea că ai înţeles propoziţia formulată de o altă persoană, reacţia la distresul emoţional al altei

persoane sau comportamentul de disimulare (prefacere).

Una dintre cele mai folosite sarcini de măsurare a Theory of mind este Sarcina Falsei Convingeri

(False Belief task)(Benson şi colab., 1993). Scopul acesteia este de a evidenţia abilitatea subiectului de a

face raţionamente despre convingerile altei persoane ale cărei convingeri sunt diferite de ale subiectului.

Abilitatea de a depista asemenea convingeri este considerată piatra de temelie a Theory of mind. Iată o

descriere a sarcinii: subiectul ascultă o povestioară ilustrată cu poze sau desene. Aspectul principal al

povestioarei este acela că unul dintre personaje crede un lucru despre care subiectul ştie că este fals. După

ascultarea povestioarei, subiectul este întrebat dacă îşi dă seama că: 1) personajul are o convingere falsă şi

2) comportamentul personajului va fi guvernat de acea convingere falsă. Nivelul de dificultate al sarcinii

poate varia, introducându-se distincţia dintre raţionamente de ordinul I, şi raţionamente de ordinul II.

Raţionamentul de ordinul I implică evaluarea reprezentărilor pe care o altă persoană le are despre lume

(ex: Ştie Dan că…..?); raţionamentul de ordinul II implică evaluarea reprezentărilor pe care le are o

persoană despre reprezentările despre lume ale unei a treia persoane (ex: Ştie Dan că Maria ştie că…….?).

Subiecţii cu Sindrom Down dau mai puţine răspunsuri corecte la întrebările puse decât copiii de aceaşi

vârstă fără Sindrom Down, demonstrând faptul că aceştia au o dizabilitate în a raţiona despre

reprezentările mentale ale unei persoane care are convingeri diferite de ale lor, iar aceasta abilitate este

mai slabă decât abilitatea de a face raţionamente nonverbale măsurate de subtestele Scalei Stanford-Binet

(Abbeduto şi colab., 2002).

7.3.2. Sindromul X fragil

Sindromul X fragil este o tulburare genetică relaţionată cu cromozomul X, mai exact cu modificarea

genei FMR1 de pe cromozomul X, modificare ce induce o alungire excesivă a secvenţei repetitive CGG

(citozină, guanină, guanină) a trinucleotidelor ce alcătuiesc molecula de ADN. Această alungire opreşte

funcţionarea genei care nu mai produce proteina FMRP. FMRP se găseşte în concentraţii mari în sistemul

nervos central. Deoarece sindromul este legat de cromozomul X, boala este mai frecventă la băieţi (afectând

1 din 4000) decât la fete (1 din 8000). Sindromul X fragil este a doua cauză majoră a retardului mental după

Sindromul Down.

IQ-ul copiilor cu X fragil, în special al băieţilor cu mutaţia completă, este similar cu al celor cu

Sindrom Down. Această similaritate este importantă, deoarece ne ajută să interpretăm diferenţele de grup

dintre cele două categorii ca fiind legate mai degrabă de sindrom şi nu de IQ.

Există însă şi diferenţe între cele două categorii, cum ar fi incidenţa mai crescută a problemelor

comportamentale şi psihopatologiei (hiperactivitate, probleme de atenţie, anxietate socială, comportament

autist) la cei cu X fragil. Copiii cu X fragil nu diferă de cei normali la proba de receptare a limbajului

TACL-R, şi nici la cea de evaluare a exprimării limbajului OWLS. De asemenea, nu prezintă diferenţe de

performanţă între cele două tipuri de probe. La probele de Theory of mind ei au o performanţă normală,

demonstrând că asincronia între Theory of mind şi cogniţia non-verbală observată la Down nu se regăseşte

la X fragil (Abbeduto şi colab., 2002).

7.3.3. Sindroamele Williams şi Turner

Ambele sindroame sunt cauzate de anormalităţi în conţinutul cromozomial: Sindromul Williams

este cauzat de o ştergere a unei părţi a cromozomului 7q (tehnic vorbind este o monosomie), iar Sindromul

Turner este cauzat de o monosomie totală sau parţială a cromozomului X. Ambele boli sunt consecinţa

monosomiei mai multor gene, cea ce face greu de identificat efectele unei singure gene.

Figura 27. Caracteristicile faciale ale unui copil cu sindrom Williams

Sindromul Williams este o boală congenitală rară ce apare o dată la 25000 de naşteri, diagnosticată

pe baza unei întârzieri în dezvoltare, unei feţe caracteristice şi unei anomalii cardiace (stenoza

supravalvulară aortică şi stenoza arterei pulmonare periferice). Testele neuropsihologice au demonstrat

că subiecţii ce prezintă acest sindrom prezintă o discrepanţă evidentă între performanţele verbale şi IQ-ul

general. Comparativ cu copiii de aceeaşi vârstă şi copiii cu Sindrom Down, copiii cu Sindrom Williams au

abilităţi sintactice şi lexicale aproape normale, dar o performanţă vizuo-spaţială scăzută. Abilităţile

verbale se dezvoltă mai rapid decât cele non-verbale, sugerând că anormalitatea genetică afectează mai

ales traiectoria de dezvoltare şi nu în mod direct abilităţile vizuo-spaţiale. În plus, apar elemente

comportamentale şi de personalitate cum ar fi: interacţiuni sociale inadecvate, hiperactivitate, anxietate,

tulburări de somn şi hiperacuzie (Flint, 1999).

Sindromul Turner nu este un sindrom propriu-zis al retardului mental, căci deşi scorurile IQ sunt

mai slabe decât la copiii normali de aceeaşi vârstă, retardul mental este rar întâlnit. Totuşi se cunoaşte că

femeile cu Sindrom Turner au un deficit în abilităţile non-verbale sau în cele spaţiale, caracteristice

emisferei drepte. Studiile pe gemeni au arătat că copilul afectat avea un IQ cu 18 puncte mai scăzut decât

sora sa neafectată, în timp ce IQ-ul verbal era cu 7 puncte mai slab. De asemenea, prezenta dificultăţi în

abilităţile spaţiale şi matematice. Subiecţii cu sindrom Turner se împart în cei ce au cromozomul X de la

mamă (Xm) şi cei care îl au de la tată (Xp). În testele de inhibiţie comportamentală în care subiecţii iniţial

învaţă o asociere (să spună “unu” când văd cifra 1) şi apoi să-şi inhibe acest răspuns (să spună “doi” când

văd cifra 1), scorurile fetelor cu Xp sunt mai mari decât al celor cu Xm, iar scorurile fetelor cu Xp sunt

similare cu ale fetelor normale. Se consideră că efectul genetic al sindromului este unul distal iar profilul

psihologic al fetelor cu Sindrom Turner poate reprezenta o exagerare a diferenţelor cognitive existente în

mod normal între sexe (bărbaţii având abilităţi spaţiale mai pregnante, iar femeile abilităţi verbale),

implicând mai multe gene diferite şi interacţiuni între gene (Flint, 1999).

7.3.4. Fenilcetonuria

Problema fundamentală în fenilcetonurie (PKU) este o mutaţie a genei de pe cromozomul 12

(12q22-12q24.1) ce encodează enzima numită fenilalanin-hidroxilază. Fenilalanin-hidroxilaza este

esenţială pentru hidroxilarea (sau convertirea) aminoacidului fenilalanină (Phe) în aminoacidul tirozină

(Tyr). La aproximativ 1 din 10000 de oameni ce se nasc cu PKU, activitatea fenilalanin-hidroxilazei este

fie absentă fie foarte redusă. De aceea, PKU este membră a clasei de tulburări numite “erori înnăscute de

metabolism”. În cazul PKU este vorba despre metabolismul Phe. Pentru că foarte puţină Phe este

metabolizată, nivelul acesteia din sânge ajunge periculos de ridicat. Dacă PKU nu este tratată, nivelul

sangvin al Phe depăşeşte de 10 ori normalul. Pentru că nu mai este produsă Tyr din Phe, nivelul sanvin al

Tyr este scăzut. Dacă dezechilibrul sangvin al Phe şi Tyr nu este corectat rapid, duce la traume cerebrale

extinse şi retardare mentală severă. PKU este una dintre cele mai frecvente cauze biochimice ale retardării

mentale. Cauza primară a masivei deteriorări cerebrale o constituie efectul toxic al nivelului ridicat de Phe.

7.3.4.1. Tratamentul PKU şi persistenţa deficitelor cognitive

La copiii cu PKU ce urmează o dietă constituind în reducerea acumulării de Phe şi suplimentarea

moderată a Tyr se observă niveluri ridicate moderate ale Phe şi reduse moderate ale Tyr în circulaţia

sangvină. Dat fiind că dieta constând în concentraţii scăzute ale Phe nu conduce la niveluri normale ale Phe

şi Tyr, se pare că problema continuă să existe. Numeroase studii au evidenţiat deficite cognitive

semnificative la copiii cu PKU ce urmaseră o dietă adecvată (vezi Diamond, 2001). De exemplu, IQ-ul

acestor copii este de cele mai multe ori mai scăzut decât al celor de aceeaşi vârstă. Copiii cu PKU chiar

dacă urmează o dietă adecvată imediat după naştere, au un IQ de 80 sau 90 sub scorul mediu de 100 al celor

fără PKU, deşi aceste scoruri îi încadrează totuşi la un nivel acceptabil al inteligenţei. Studiile efectuate în

anii ’80 au evidenţiat probleme privind menţinerea informaţiei activate în memoria de lucru, rezolvarea de

probleme şi în funcţiile executive la copiii cu PKU care urmaseră dietă. Aceste probleme sunt similare cu

deficitelor observate consecutiv unor traume cerebrale ale cortexului prefrontal. Traume ale cortexului

prefrontal în mod tipic conduc la o scădere la IQ-ului la 80-90, adică aceleaşi valori observate la copiii cu

PKU trataţi dietar. Impactul acestor date a fost însă mic la vremea respectivă, pentru că cercetătorii nu au

sugerat nici un mecanism prin care funcţiile cognitive dependente de cortexul prefrontal ar putea fi afectate

la copiii cu PKU trataţi, în timp ce alte funcţii rămân normale. Cercetătorii din neuroştiinţe ce se ocupau de

sistemul dopaminergic frontal la şoareci şi pediatrii ce tratau PKU nu ştiau nimic unii de ceilalţi, aşa că nu

s-a putut face o centralizare a datelor în folosul celor din urmă. Copiii cu PKU trataţi imediat după naştere

şi continuu prezintă o creştere moderată a raportului sangvin Phe/Tyr. Tyr este un precursor al dopaminei.

Proteinele din dietă produc fenilalanină, care este transformată de fenilalanin- hidroxilază în tirozină, care

la rândul ei este transformată de tirozin-hidroxilază în DOPA iar aceasta prin DOPA-decarboxilază trece în

dopamină. Acest dezechilibru moderat afectează în mod selectiv proiecţia dopaminergică în cortexul

prefrontal (Diamond, 2001).

7.3.4.2. Performanţa la sarcini cognitive a copiilor trataţi de PKU

Diamond (2001) a observat că acei copii cu PKU care au primit o dietă săracă în Phe din prima

lună de viaţă, dar care au niveluri moderat ridicate ale Phe (de 3-5 ori mai mari decât normalul) prezintă

performanţă mai scăzută la sarcinile ce necesită atât menţinerea informaţiei în memoria de lucru cât şi

inhibarea unui răspuns dominant, ambele sarcini dependente de cortexul dorsolateral prefrontal (DL-PFC)

şi al cortexului cingulat anterior (CCA)( A not B, recuperarea obiectului, Stroop-ul Zi/Noapte, Tapping

test). Performanţa nu este afectată în sarcinile ce necesită doar memorie de lucru (6 Cutii). Faptul că chiar

şi copiii de 6 luni prezintă aceste afectări ale performanţei sugerează că inervaţia dopaminergică a cortexului

prefrontal este importantă pentru exprimarea acestor abilităţi chiar din primul an de viaţă. Aceste deficite

ale memoriei de lucru şi controlului inhibitor dependente de cortexul DL-PFC şi CCA au apărut la toţi

copiii indiferent de alte variabile ce ţin de starea sănătăţii lor sau alte caracteristici ale mediului din care

provin, care au fost comparaţi cu copii cu PKU cu niveluri mai scăzute ale Phe, cu fraţii lor şi cu grupuri

de control. Cu cât este mai ridicat nivelul curent al Phe (adică raportul Phe/Tyr), cu atât sunt mai slabe

performanţele la sarcinile ce necesită concomitent memorie de lucru şi control motor. Copiii cu niveluri ale

Phe menţinute la 2-6mg/dL au o performanţă comparabilă cu a grupurilor de control. Deci faptul că aceşti

copiii s-au născut cu PKU nu înseamnă automat un deficit cognitiv. Efectul nivelului ridicat al Phe pare să

fie unul acut nu cronic: performanţa la aceste sarcini este corelată semnificativ cu nivelul curent al Phe

sangvin nu cu nivelul mediu al Phe de-a lungul primului an de viaţă, sau primei luni de viaţă. În timp,

schimbări ale nivelului Phe la acelaşi copil sunt acompaniate de modificări în performanţa la sarcinile

menţionate. Nivelul de dopamină la nivelul cortexului prefrontal variază concomitent cu raportul Phe/Tyr,

modificările la nivel cognitiv fiind de natură funcţională nu structurală. De asemenea, alte studii (Welsh şi

colab., 1990; apud Diamond, 2001) au evidenţiat o relaţie inversă între I.Q., performanţa şcolară şi nivelul

curent al Phe.

Ca urmare a legăturii între deficitele cognitive şi nivelul de Phe de 6-10 mg/dL, s-au modificat

nivelurile Phe considerate acceptabile în Marea Britanie, S.U.A. şi Danemarca.

Copiii ce au înregistrat performanţe slabe la sarcinile de memorie de lucru şi inhibarea răspunsului

dominant au avut totuşi o performanţă bună la sarcinile dependente de alte sisteme neurale cum ar fi

cortexul parietal sau lobul temporal median (Diamond, 2001). Deci, chiar dacă nivelul Phe este de 6-10

mg/dL, efectele cognitive sunt selective. Aceasta se datorează sensibilităţii unice a neuronilor

dopaminergici ce proiectează în ariile prefrontale la reduceri chiar şi moderate ale concentraţiei

precursorului dopaminei – tirozina.

Concluzii

Aberaţiile genetice influenţează nu doar comportamentele şi emoţiile cât şi abilităţi cognitive

precum inteligenţa, atenţia, limbajul şi ȋnvăţarea. De regulă, aceste aberaţii produc deficite cognitive care

sunt cuprinse sub umbrela conceptuală a deficienţei mentale (sau handicapului mental). Sindroamele Down,

X-fragil, Turner, Williams precum şi Fenilecetonuria reprezintă cele mai cunoscute exemple de deficienţă

mentală produsă de aberaţiile genetice. Ele sunt şi printre puţinele boli genetice pentru care există screening

prenatal.

Bibliografie obligatorie:

15. Abbeduto, L. şi colab. The linguitic and cognitive profile of Down syndrome: Evidence

from a comparison with fragile X syndrome. Down Syndrome Information Network,

www.down-syndrome.info/, 2002

16. Cȋrneci. D. Demascarea secolului: Ce face din noi creierul? Introducere în neuroştiinţele

dezvoltării . Editura Eikon, Cluj-Napoca, 2004

17. Diamond, A. A model system for studying the role of dopamine in the prefrontal cortex

during early development in humans: Early and continuously treated Phenylketonuria. În

C.A. Nelson şi M. Luciana (editori) Handbook of developmental cognitive neuroscience,

MIT Press, Massachusetts, 2001

18. Flint, J. The genetic basis of cognition. Brain, Vol. 122, Nr. 11, pp 2015-2032, 1999

Unitatea de învăţare 8

EPIGENETICA COMPORTAMENTULUI

Introducere

Noutatea abordării din capitolul de față este aceea că și genele au „memorie”. Astfel,

experiențele timpurii produc anumite modificări la nivelul genomului uman, cu atât mai mult cu cât intervin

în așa-numitele „ferestre critice de dezvoltare”, caracterizate printr-o ridicată plasticitate, reprezintând

perioade de dezvoltare cu impact pe termen lung.

Mecanismele epigenetice sunt așadar mecanisme prin intermediul cărora mediul influențează

genele. Relația dintre un organism și mediul în care se dezvoltă (incluzând aici totalitatea experiențelor

cărora le este supus), este una de intercondiționare de o mare complexitate.

8.3.1. Ce este epigenetica

În centrul proceselor de epigeneză stă ideea că genele au o « memorie ». Viaţa bunicilor noştrii –

ce au respirat, mâncat, chiar lucrurile pe care le-au văzut – ne pot influenţa după decenii, deşi noi nu am

experienţiat acele lucruri. Iar ceea ce facem noi, poate afecta viaţa nepoţilor noştrii. Deci memoria unui

eveniment poate fi « pasată » din generaţie în generaţie. Un stimul simplu din mediul în care trăim poate

porni sau opri anumite gene, iar această modificare poate fi transmisă urmaşilor afectȃnd genele speciei.

De aici şi importanţa pe care brusc o capătă experienţele de viaţă. Sărăcia din anii copilăriei inhibă peste

6000 de gene. Refugiaţii din diferite conflicte de prin Africa sau Orientul mijociu poartă cu ei nu doar

propria cultură ci şi “memoria”genetică a traumelor şi privaţiunilor la care au fost expuşi. Iar aceste

modificări odată dobȃndite in viaţa cuiva sunt şanse să fie transmise copiilor. Deci cȃnd alegeţi mȃncarea

copilului, atenţia, căldura, educaţia şi in general mediul in care el va creşte aveţi grijă că transmiteţi un

mesaj genelor lui. Iar ele au o memorie foarte bună.

Mecanismele epigenetice adaugă un nivel cu totul nou genelor, dincolo de ADN-ul aşa cum îl ştiam.

Epigeneza propune un sistem de control, de comutatoare care pornesc şi opresc genele şi sugerează că

lucrurile pe care oamenii le trăiesc – de la hrană la stres – pot controla aceste comutatoare, cu efecte care

se pot transmite generaţiei următoare. Modificările epigenetice permit transferul non-genetic al informaţiei,

sau “transmiterea culturală”, iar o asemenea specializare este foarte dependentă de nivelul cognitiv dobândit

de specii, nivel legat direct de complexitatea reţelelor neuronale. Mecanismele epigenetice sunt

responsabile de crearea de sinapse şi neuroni adulţi impactȃnd invăţarea şi adaptarea la contexte noi.

Descoperirea mecanismelor epigenetice - adică influenţele asupra genelor - poate afecta la modul

semnificativ ideea de heritabilitate. Tot mai multe cercetări au demonstrat existenţa unui complex

mecanism epigenetic care reglează activitatea genelor fără a altera codul genetic, şi care are efecte de durată

de modificare a funcţionării neuronilor maturi. În ultimii ani mii de articole, numeroase conferinţe şi chiar

o nouă revistă au fost dedicate subiectului epigenezei. Ea reprezintă cea mai fascinantă parte a biologiei

actuale şi este prezentată de presă ca o ştiinţă revoluţionară, un antidot la ideea că suntem « pre-cablaţi »

de către genele noastre.

8.3.2. Mecanismele epigenetice

În nucleul celulei, ADN-ul există sub forma unei structuri foarte comprimate formate din ADN şi

proteine, numită cromatină. Factorii epigenetici includ un nivel de control al informaţiei genetice încorporat

în cromatină – proteinele care înconjoară cromozomul. Cromatina serveşte la izolarea şi protejarea ADN-

ului de degradare, transcripţie şi interacţiuni cu alte proteine, inclusiv ncARN (Perkins, Jeffries şi Sullivan,

2005). Cromatina este un complex nuclear format din ADN, histone şi proteine non-histonice. Unitatea

fundamentală a cromatinei este nucleozomul – format din aproximativ 147 de perechi de baze ADN

înfăşurate în jurul unui octamer histonic. Fiecare octamer conţine câte 2 copii ale histonelor H2A, H2B

(dimeri), H3 şi H4 (tetrameri).

Figura 28. Nucleozomul, histonele şi cozile histonelor

Terminaţiunile histonelor – sau cozile lor – proiectează afară din miezul nucleozomului şi

interacţionează cu ADN-ul (Levenson şi Sweatt, 2005). Interacţiunile dintre histone şi ADN sunt mediate

de către cozile amino N-terminale ale histonelor. Aceste cozi pătrund dincolo de cromozomi şi servesc ca

şi platforme de integrare a semnalelor externe, în timp ce modificările post-translaţionale sunt combinate

într-un aşa-numit « cod histonic » care direcţionează activitatea factorilor de transcripţie şi a maşinăriei

transcripţionale în general. Codul histonic este un pattern specific de modificări post-translaţionale ale unei

histone anume din cromatină. În cadrul terminaţiunilor histonelor (cozilor) sunt câteva site-uri unde au loc

modificări post-translaţionale, iar modificările la nivelul acestora modulează structura generală a

cromatinei.

Cromatina există într-o stare inactivată – sau condensată – numită heterocromatină, care nu permite

transcripţia genelor, precum şi într-o stare activată – sau deschisă – numită eucromatină, care permite

transcripţia genelor. Structura cromatinei permite ADN-ului să fie strâns împachetat în nucleu insă

mecanismele de remodelare ale cromatinei asigură ca ADN-ul să rămână accesibil maşinii transcripţionale.

Aceste mecanisme epigenetice alterează activitatea genelor prin modularea interacţiunilor dintre ADN şi

proteine, fără a modifica codul genetic (Tsankova şi colab., 2007). Există două tipuri de modificări ale

cromatinei care reglează transcripţia genelor care produc proteine : unele sunt activatoare şi duc la

inducerea unor gene iar altele sunt represoare şi conduc la reprimarea (oprirea) unor gene (Berger, 2007).

Figura 29. Heterocromatina (dreapta) şi eucromatina (stânga)

Există 4 modificări post-translaţionale ale cozilor histonelor : acetilarea, metilarea, ubiquitilarea şi

fosforilarea, toate servind ca şi markeri epigenetici (Levenson şi Sweatt, 2005). Deschiderea cromatinei

este asociată cu acetilarea histonelor adiacente. Prin contrast cu acetilarea, metilarea histonelor corelează

atât cu activarea cât şi cu inhibarea genelor, în funcţie de metilarea reziduală aflată în derulare. Fosforilarea

histonelor este de asemenea asociată cu inhibarea sau activarea cromatinei (Tsankova şi colab., 2007). În

cazul activării, fosforilarea este asociată cu activarea genelor imediate ca răspuns la tratarea cu factori de

creştere (McClung şi Nestler, 2008). Dintre genele neuronale, cea mai des studiată în legătură cu

remodelarea cromatinei este factorul de creştere neuronală BDNF.

Remodelarea cromatinei este legată intrinsec de activarea sau represia genelor de către activitatea

sinaptică şi ȋn felul acesta remodelarea cromatinei joacă un rol important în reglarea neuronilor maturi.

Asemenea mecanisme reglează expresia unor seturi de gene importante pentru activitatea neuronală,

supravieţuirea, morfologia neuronilor şi reglarea comportamentelor complexe (Tsankova şi colab., 2007).

Modificările cromatinei sunt numite « markeri epigenetici » ȋnsă epigenomul reprezintă atât

cromatina cât şi patternurile de metilare a ADN-ului, care apar ca rezultat al interacţiunii dintre genom şi

mediu. Metilarea ADN-ului este o modificare chimică a citozinei care adaugă un grup metil (-CH3) printr-

o legătură covalentă. Metilarea este catalizată de o clasă de enzime numite ADN metil-transferaze (DNMT).

DNMT transferă grupuri metil la reziduurile de citozină dintr-un lanţ ADN, în mod specific la nivelul

poziţiei 5 al inelului pirimidinei. Nu toate citozinele pot fi metilate ci de obicei cele care sunt imediat urmate

în lanţ de guanină – numite citozină post guanină (CpG). Aproximativ 70% din dinucleotidele CpG sunt

metilate.

Figura 30. Metilarea citozinei

Metilarea ADN-ului este implicată în reglarea activităţii genelor în creierul adult, atât în condiţii

normale cât şi patologice. Metilarea anormală a ADN-ului produce funcţionarea anormală a neuronilor şi

moarte neuronală sau scăderea neurogenezei (Tsankova şi colab., 2007).

8.3.3 Transmisia transgeneraţională a modificărilor epigenetice

Mecanismele epigenetice implică modificări ale structurii cromatinei, care la rândul lor reglează

exprimarea genelor. Descoperirea mecanismelor epigenetice - adică influenţele mediului asupra genelor -

poate afecta la modul semnificativ ideea de transmisie genetică. Epigeneneza adaugă un nivel cu totul nou

genelor, dincolo de ADN-ul aşa cum îl ştiam. Ea propune un sistem de control, de comutatoare care pornesc

şi opresc genele şi sugerează că lucrurile pe care oamenii le trăiesc – de la hrană la stress – pot controla

aceste comutatoare, cu efecte care se pot transmite urmaşilor.

Mecanismele responsabile pentru inducţia, expresia şi menţinerea plasticităţii sinaptice sunt

similare cu cele implicate în formarea memoriilor, deci inducţia plasticităţii sinaptice poate implica

mecanisme epigenetice similare celor implicate în formarea memoriilor pe termen lung (Levenson şi Swatt,

2005). Studiile realizate pe şobolani au arătat că expunerea timp de 4 săptămâni la un mediu îmbogăţit cu

stimuli conduce la modificări ale cromatinei precum acetilarea histonelor genelor relaţionate cu plasticitatea

sinaptică la nivelul hipocampului, şi consecutiv la formarea de sinapse, creşterea plasticităţii sinaptice,

creşterea dendritelor şi îmbunătăţirea memoriei (Fisher şi colab., 2007). Aceleaşi procese care duc la

formarea memoriilor de lungă durată duc şi la influenţele epigenetice asupra genomului. Mecanismele

epigenetice sunt folosite pentru formarea şi stocarea informaţiei celulare ca răspuns la semnalele din mediu,

iar această stocare a informaţiilor este analogă stocării memoriilor în sistemul nervos (Levenson şi Sweatt,

2005). Exemple ale efectelor reversibile şi rapide ale modificărilor histonelor şi metilării ADN-ului în

creierul adult sunt legate de învăţare şi memorie, deci mecanismele epigenetice stau la baza funcţiilor

neuronale componente ale memoriei. Orice perturbare a proceselor care reglează structura cromatinei poate

afecta formarea memoriilor pe termen lung (Levenson şi Swatt, 2005).

Lahiri şi Maloney (2006) au propus ipoteza că mediul acţionează asupra substratului genetic

producând un aşa-numit „epitip somatic”. Acest epitip somatic produce la modul direct influenţă genetică

asupra etiologiei neuropatologiilor. Epitipurile somatice sunt o formă a genotipului ce apare prin influenţa

mediului asupra genotipului, dar spre deosebire de transmiterea genetică clasică, această influenţă apare de-

a lungul unei singure vieţi. Un studiu realizat recent la University of Pennsylvania a descoperit că expunerea

şobolanilor masculi sănătoşi la 6 săptămȃni de stres le condamnă puii la a fi şi ei stresaţi. La două săptămȃni

de la incetarea stresului, acestora li s-a oferit şansa să se reproducă iar cu ocazia asta au transmis mai departe

modificări la nivelul unor molecule care reglează gene responsabile cu stresul – mai exact cu secreţia

hormonului de stres numit cortizol. Traduse in cronologia umană, şase săptămȃni inseamnă 3 ani jumătate

iar două săptămȃni inseamnă cam un an şi două luni. Adică, mai pe inţelesul tuturor, un bărbat poate fi

genetic ȋn regulă, dacă 3 ani este expus la stres şi apoi face copii la mai puţin de un an şi jumătate după

perioada nefericită, sunt şanse mari să-i transmită copilului toată suferinţa sa, sistemul lui nervos formȃndu-

se ca şi cum el ar fi fost expus la stres. Copilul respectiv va răspunde mai emoţional sau mai agresiv la

provocări, va fi mai timid cu străinii, se va descuraja mai uşor, va tinde să fie mai pesimist şi se va imbolnăvi

mai uşor.

8.3.4. Stresul conduce la modificări epigenetice

Studiile longitudinale au arătat că atât răspunsul corticosteroid cât şi cel dopaminergic la stress la

omul adult sunt relaţionate cu grija parentală din copilărie, grijă percepută subiectiv de către aceştia.

Experienţele aversive precoce, din primul an de viaţă, s-a dovedit că inhibă plasticitatea creierului prin

creşterea sensibilităţii la glucocorticoizi, diminuându-se astfel abilitatea girusului dentat al hipocampului

de a răspunde la stress (Mirescu, Peters şi Gould, 2004). Şobolanii adulţi care au fost separati de mame în

primele zile de viaţă au mai puţini transportori ai dopaminei (DAT) în corpii striaţi ventrali (nucleu

accumbens). Acest deficit conduce la aceste animale la un răspuns dopaminergic crescut şi mai persistent

in condiţii de stress. Similar, oamenii adulţi care raportează relaţii familiale sărace au o secreţie de dopamină

mai crescută la expunerea la stresori în condiţii de laborator (Pruessner şi colab., 2004).

Expunerea la experienţe stresante scade numărul de noi neuroni în hipocamp. Stresul apărut în

perioada de creştere poate altera permanent producerea de noi neuroni, acest efect continuând şi în perioada

adultă. Activarea de către stres a axei HPA scade producerea de noi neuroni în hipocamp datorită efectului

cortizolului (Gould şi Gross, 2002). Studiile realizate pe animale de laborator, precum cele ale lui Poeggel

şi colab. (2003), au evidenţiat modificări ale neuronilor şi dendritelor în cortexul cingulat anterior,

hipocamp şi amigdala mediană la şoareci după separări repetate parentale la vârsta de 3 săptămâni. Astfel,

ei au găsit o creştere a densităţii dendritelor din hipocamp, şi reducerea semnificativă a dendritelor din

nucleul median al amigdalei (nucleul median este implicat în memoria socială şi ataşament). Separarea

maternă în copilărie este asociată cu o creştere a densităţii terminaţiilor nervoase în neuronii din hipocamp

observată la şoarecii adulţi, iar stresul acut sau cronic alterează densitatea terminaţiilor nervoase ale

neuronilor hipocapali la şoarecii adulţi.

Studiile realizate pe şobolani au evidenţiat faptul că abuzul la vârste precoce (între ziua 8 şi 12

postpartum) induce deficite în comportamentul social vizibile chiar şi în această perioadă imediat de după

naştere. Totuşi, simptomele de depresie se observă doar la adolescenţă. Deci comportamentul social

deficitar din primul an de viaţă poate fi o cauză a psihopatologiei ulterioare (Raineki şi colab., 2012).

Studiile realizate pe copii ȋn vârstă de 12 ani instituţionalizaţi, au arătat că există o activare semnificativă a

sistemului nervos simpatic şi a axei HPA doar la cei care au fost instituţionalizaţi ȋntre 18 şi 24 de luni.

Aceste date sugerează că există o perioadă critică şi la oameni ȋn care mediul este capabil să altereze

sistemele neuronale care răspund la stres (McLaughlin, Sheridan, Tibu, Fox, şi colab., 2015).

Figura 31. Axa HPA

Există la şoareci o perioadă între ziua a 5-a postnatală şi ziua 21 când receptorii 5-HT1A din

hipocamp şi cortex sunt esenţiali în stabilirea unui răspuns normal la stimuli stresanţi, iar blocarea lor în

această perioadă conduce la comportamente anxioase (Gross şi colab., 2002). Aceşti şoareci ajunşi la

maturitate prezentau comportamente emoţionale anormale (Ansorge şi colab., 2004). Într-un studiu

longitudinal, Burghy şi colab. (2012) au descoperit că, în cazul fetelor, un stres mai puternic în primul an

de viaţă prezice un nivel mai crescut de cortizol la 4,5 ani, care la rândul lui prezice o mai slabă conectivitate

în stare de repaus între amigdală şi ventro-medianul prefrontal la 18 ani. La fete, conectivitatea funcţională

în stare de repaus este invers corelată cu simptomele de anxietate şi corelează pozitiv cu simptomele de

depresie, sugerând căi de dezvoltare diferite pornind de la nivelul crescut de cortizol din copilărie la

conectivitatea amigdală-ventromedianul prefrontal şi de aici la anxietate şi depresie (Burghy şi colab.,

2012).

Figura 32. Zona subgenuală la om

Zona limbică a cortexului cingulat anterior (subgenuală la om) prezintă cele mai puternice

modificări sinaptice ca urmare a separărilor parentale repetate, în timp ce alte zone limbice cum ar fi

hipocampul şi amigdala prezintă efecte mai subtile (Poeggel şi colab., 2003) De asemenea, aceste

modificări din timpul perioadei de stress conduc la o scădere a activităţii metabolice din cingulatul anterior

dorsal şi din hipocamp, iar eliberarea de hormoni, neurotransmiţători (adrenalină, noradrenalină, dopamină

şi glutamat), factori de creştere (BDNF) şi inducţia unor gene pot fi parte din maşinăria moleculară ce

induce modificările sinaptice menţionate (Poeggel şi colab., 2003).

Aceste rezultate demonstrează că experienţele stresante repetate alterează echilibrul inputurilor

sinaptice excitatorii în neuronii piramidali din sistemul limbic şi formaţiunilor paralimbice. Asemenea

modulări induse de către stress pot influenţa viaţa emoţională şi psihosocială ulterioară. Factorii din mediu

care apar la vârste precoce pot modifica structura cromatinei şi altera astfel exprimarea unor gene la vârsta

adultă, în felul acesta genomul reacţionând la experienţe. La animale, o creştere a activării HPA şi a

răspunsului la stimuli noi sunt asociate cu expresia alterată a genei care encodează CRH şi receptorii

glucocorticoizilor (GR). Răspunsul crescut al HPA este probabil mediat de o sensibilitate la feedback redusă

faţă de corticosteronul sangvin, sensibilitate rezultată din densităţi mai reduse ale receptorilor

glucocorticoizilor din hipocamp (Pruessner şi colab., 2004). Implicaţiile sunt răspunsul la stress mediat de

aceşti receptori care este fixat epigenetic la nivelul transcripţiei genei respective (Bird, 2007). Iar aceste

modificări comportamentale ale puilor, se transmit la urmaşii lor – deşi genomul moştenit este unul care i-

ar predispune la stress şi anxietate, comportamentul este similar cu cel produs de un genom care îi protejează

de stres (Levenson şi Sweatt, 2005).

Stresorii din mediu s-a descoperit că alterează controlul epigenetic şi asupra transcripţiei genei

transportorului serotoninei conducând la afectări de durată ale circuitelor menţionate şi a rezistenţei la stress

(Canli şi Lesch, 2007). În hipocamp, separarea de mamă induce modificări în dendritele neuronilor

serotonergici (Poeggel şi colab., 2003). S-a stabilit că finalul celei de a doua săptămâni postnatale şi

începutul celei de a treia sunt critice, de modul în care funcţionează transportorul serotoninei şi receptorul

5-HT1A în hipocamp în această fereastră de dezvoltare depinzȃnd răspunsul la mediu nou şi

comportamentul explorator în această situaţie, comportamente esenţiale în viaţa adultă. De asemenea,

interneuronii GABA îşi stabilesc patternul matur de conectivitate în hipocamp. În plus, canalele de potasiu

Kv3, care sunt fundamentale pentru funcţionarea interneuronilor apar la şobolani în prima săptămână

postnatală şi ajung la nivelul matur în ziua 21. Vârful activităţii exploratorii este între zilele 20 şi 30

postnatale, având un declin după ziua 45, ceea ce coincide cu vârful activităţii serotonergice în creier dar şi

cu maturizarea hipocampului. De asemenea, habituarea la nou nu are loc în ziua 15 dar apare în ziua 20.

Deci răspunsul anxios la nefamiliar se maturizează între ziua 15 şi ziua 20. Ca şi paralelă cu dezvoltarea

umană, copiii încep să arate frică faţă de străini între 7 şi 9 luni, iar deja la 2 ani stabilesc un pattern de

răspuns comportamental la nefamiliar numit „inhibiţie comportamentală” care rămâne stabil şi prezice

riscul de tulburări anxioase. Aceste ferestre critice de dezvoltare, caracterizate printr-o ridicată plasticitate,

reprezintă perioade de dezvoltare cu impact pe termen lung. De asemenea, prezenţa lor arată că expunerea

la aceleaşi influenţe de mediu la diferite momente de timp, are consecinţe dramatic diferite (Leonardo şi

Hen, 2008).

Stresul social (atacurile şi înfrângerile repetate) alterează reglarea cromatinei de către BDNF, prin

scăderea expresiei acestei gene în hipocamp. Stressul cronic induce astfel o modificare represoare. La nivel

comportamental, aceste modificări conduc la evitare socială. Aceste modificări sunt prezente 4 săptămâni

după încetarea stresului şi nu sunt inversate de către antidepresive, indicând faptul că stresul cronic induce

o represie de lungă durată a promoterilor genei BDNF (Tsankova şi colab., 2007). Factorii care influenţează

negativ cursul unor boli precum tulburarea bipolară – respectiv stresul şi traumele emoţionale – sunt asociaţi

cu o scădere a nivelului BDNF din sânge. Acest nivel este mai scăzut şi ȋn timpul episoadelor depresive şi

maniacale revenind la normal ȋn euthymie. Aceste date arată că BDNF joacă un rol important ȋn impactul

stresului psihosocial asupra neurobiologiei tulburării bipolare (Kapczinski, Frey, Kauer-Sant’Anna şi

Grassi-Oliveira, 2008). Tratamentul cu sertralină şi cu escitalopram timp de 8 săptămâni creşte nivelul de

BDNF iar această creştere corelează cu răspunsul la medicaţia antidepresivă, ceea ce sugerează un rol

facilitator al BDNF asupra acţiunii medicaţiei (Wolkowitz, Wolf, Shelly, Rosser, şi colab., 2011). Alte

studii au relevat o exprimare alterată a genei BDNF ȋn sânge dar şi post-mortem ȋn creierul pacienţilor cu

schizofrenie, Alzheimer şi depresie ceea ce sugerează că anormalităţi ȋn sinteza BDNF corespund mai

multor boli psihice (Carlino, De Vanna şi Tongiorgi, 2013).

8.3.5. Rolul mediului ȋn creşterea rezistenţei la stres

Dacă stresul s-a dovedit a influenţa in mod epigenetic structura creierului şi reversul situaţiei este

valabil. Aşa cum absenţa unei griji adecvate duce la o metilare mai redusă a promoterului acestei gene în

hipocamp, rezultând o hiperexpresie a acestor receptori în viaţa adultă (Tsankova şi colab., 2007 ; Bird,

2007), studiile pe şobolani au arătat că grija maternă – linsul, groomingul – alterează metilarea ADN-ului

genei GR1 care codează receptorii glucocorticoizilor (GR). Acest tip de comportament conduce la o

anxietate mai scăzută a puilor, un răspuns mai redus al corticosteronului la stres, şi un comportament

maternal mai adecvat în viaţa lor adultă (Levenson şi Sweatt, 2005).

Expunerea şoarecilor imediat după naştere la manipulare, stimuli noi sau stresori naturali activează

axa HPA. Dar, se ştie că această activare a axei HPA este modulată de comportamentul mamei a cărei

prezenţă sau contact facilitează calmarea şi recuperarea după stres, ea acţionând ca şi un atenuator al axei

HPA, în schimb dacă intervenţia ei se amână, se potenţează activarea HPA. Creşterea şoarecilor normali în

condiţiile de expunere + calmare de către mamă conduce la modificări neuro-hormonale şi

comportamentale: aceştia manifestă o reactivitate redusă faţă de spaţii deschise sau luminoase, un nivel mai

scăzut de cortizol, un efect de control mai pronunţat al hipocampului asupra secreţiei axei HPA, o creştere

a dominanţei şi competitivităţii pentru hrană chiar în mediu ostil (Tang şi colab., 2006).

Se ştie că animalele care adoptă strategii de răspuns activ la stres au niveluri mai scăzute de cortizol,

iar cele care adoptă strategii pasive, niveluri mai ridicate (Feder, Nestler şi Charney, 2009). Expunerea timp

de 2 săptămȃni la un stresor moderat induce o reducere a activităţii neuronilor dopaminergici din VTA care

proiectează in corpii striaţi ventrali, atenuȃnd răspunsul la un stresor major acut aplicat ulterior (Valenti,

Gill şi Grace, 2012).

La oameni expunerea la stresori controlabili ȋn timpul copilӑriei şi adolescenţei este esenţialӑ pentru

dezvoltarea de strategii de adaptare/coping, iar acestea ar fi: optimismul, dezvoltarea auto-controlului,

acceptarea de responsabilitӑţi, rezolvarea de probleme, cӑutarea de suport social şi reinterpretarea ȋntr-o

luminӑ pozitivӑ a unor evenimente. Prin contrast, strategii precum confruntarea, distanţarea, evitarea

reprezintӑ factori de risc asociaţi cu tentativele de suicid la adolescenţi (Epel, 2009).

8.3.6. Efectele epigenetice ale stilului parental

Studiile realizate pe şoareci au descoperit că experienţele senzoriale timpurii reglează secreţia de

oxitocină şi nivelul ei ȋn creier, această relaţie fiind in mod particular relevantă ȋn cazul autismului care este

caracterizat prin hipersensibilitate sau hiposensibilitate la stimuli senzoriali iar oxitocina este propusă ca

fiind o ţintă terapeutică (Zheng, Li, Zhang, Miao, şi colab., 2014).

Contactul matern şi alăptarea conduc la secreţia de oxitocină iar lipsa lor la scăderea acestei sinteze.

Această scădere are efecte asupra receptorului AVPR1A al vasopresinei (existând o reactivitate cros-

receptori între cele două substanţe) acest lucru crescând sensibilitatea lui faţă de vasopresină în pallidumul

ventral, septum lateral şi cortex cingulat. Această cuplare crescută a vasopresinei facilitează impresia de

ameninţare declanşată de stimulii sociali neutrii şi agresivitatea crescută la masculul adult. O influenţă

inversă de scădere a sensibilităţii acestui receptor o joacă serotonina, niveluri crescute desensibilizându-l

iar niveluri scăzute reducând comportamentele afiliative la masculii adulţi şi crescând agresivitatea.

Deci, stilul parental sau maternal timpuriu afectează comportamentul ulterior. Mecanismele

epigenetice sunt sensibile la experienţele postnatale şi influenţează activitatea peptidergică ulterioară având

efecte asupra comportamentului social. Şi receptorul oxitocinei este susceptibil de reglare epigenetică iar

diferenţele de la maturitate pot fi explicate prin circumstanţele de mediu timpurii, precum grija maternă

(Skuse şi Gallagher, 2008). Un nivel ridicat de metilare al genei care produce receptorul oxitocinei OXTR

este asociat cu o scădere a cuplării dintre amigdală şi regiunile implicate ȋn reglarea emoţiilor şi

conştientizarea emoţiei, precum şi cu o creştere a activării ȋn zone implicate ȋn procesarea feţelor cum ar fi

amigdala, girusul fusiform şi cortexul insular afectând procesarea fricii şi furiei (Puglia, Lillard, Morris şi

Connelly, 2015).

Mamele care nu acordă atenţie copiilor le inhibă acestora genele care se ocupă de receptorii din

creier ai hormonilor estrogeni, iar această modificare ii face pe aceştia, odată ajunşi adulţi, să fie mai puţin

atenţi şi empatici cu proprii copii. Deci moştenim nu doar ochii bunicii ci şi neglijarea de care a avut parte

cȃnd era mică iar părinţii nu aveau timp de ea. Iar asta chiar fără să o fi intȃlnit vreodată. Copiii crescuţi in

orfelinat au inhibate mai multe gene care se ocupă de dezvoltarea creierului şi de sistemul imunitar, a

descoperit un studiu realizat la Yale University iar oamenii care au depresie au inhibată gena BDNF care

facilitează invăţarea. Reţineţi că nu vorbim despre mutaţii, ci despre modificări suferite in timpul vieţii

cuiva, ca urmare a stresului, abuzurilor sau lipsei de ocrotire , mai ales pȃnă la vȃrsta de 2 ani.

Concluzii

Deşi ȋn mod tradiţional noi considerăm că omul este o combinaţie a genelor moştenite şi a mediului

ȋn care a trăit (educaţie, cultură) adevărul este unul mult mai complex. Experienţele din mediu afectează

modul ȋn care funcţionează genele iar organismul se reprogramează ȋn a se construi altfel, conform cu

mediul din jurul său. Aceste efecte sunt cel mai puternice dacă apar ȋn copilăria mică. Concepţia din

Psihologie cum că traumele din primii ani de viaţă sunt cauză pentru patologiile afective ale adultului capătă

suport dar nu ȋn varianta ei originală. Astfel, oamenii nu sunt predispuşi la depresie de către memoria

traumei din copilărie (care probabil nici nu s-a putut fixa sub vârsta de 3 ani) ci de către memoria epigenetică

a traumei care le-a reprogramat celulele nervoase să răspundă disfuncţional la stimuli din mediu. Şi mai

important, unele dintre aceste modificări epigenetice se pot transmite urmaşilor, cu efecte benefice sau

dimpotrivă predispozându-i la diverse patologii.

Bibliografie obligatorie:

1. Cȋrneci, D. Origin of the mind; From viruses to beliefs. LAP Lambert Academic

Publishing, Saarbrucken, 2013

2. Cȋrneci, D. Stresul din mintea noastră şi războiul din lumea celulelor. Editura Fundaţiei

România de Mâine, Bucureşti, 2014

3. Levenson, J.M. şi Sweatt, J.D. Epigenetic mechanisms in memory formation. Nature

Reviews Neuroscience, 6:108-118, 2005

4. Poeggel, G. şi colab. Juvenile emotional experience alters synaptic composition in the

rodent cortex, hippocampus, and lateral amygdala. PNAS, 100 (26), pp 16137-16142, 2003

5. Pruessner, J.C. şi colab. Dopamine release in response to a psychological stress in humans

and its relationship to early life maternal care: a positron emission tomography study using

[11 C] Raclopride. The Jounal of Neuroscience, 24 (11), pp 2825-2831, 2004

6. Tsankova, N., Renthal, W., Kumar, A. şi Nestler, E.J. Epigenetic regulation in psychiatric

disorders. Nature Reviews Neuroscience, 8: 355-367, 2007