1

CURS DE FIZIOPATOLOGIE AN III MG, sem. II - 2014-2015

CURS 1

FIZIOPATOLOGIA AFECIUNILOR SERIEI ERITROCITARE

Planul CURSULUI: I. Fiziopatologia anemiilor II. Fiziopatologia policitemiilor

I. FIZIOPATOLOGIA ANEMIILOR 1. Definiie: anemia se definete prin scderea concentraiei de hemoglobin (Hb) i/sau a numrului de

eritrocite (nr.E): la brbai: Hb < 13 g/dl i nr.E < 4,4 milioane/mm3 la femei: Hb < 12 g/dl i nr.E < 3,8 milioane/mm3

2. Manifestrile GENERALE DIN ANEMII Cauz: scderea concentraiei de Hb i implicit a capacitii sngelui de a transporta O2 responsabile de

hipoxia tisular Consecine:

A. Pe termen scurt apar MODIFICRI COMPENSATORII: a) Cardio-vasculare i respiratorii: creterea frecvenei cardiace i a debitului sistolic n DC creterea vitezei de circulaie a sngelui stare hiperdinamic datorit scderii vscozitii

sngelui vasodilataie arteriolar i capilar n fluxului sanguin periferic n perfuziei tisulare cu

absena simptomelor n repaus tahipnee reflex pentru a crete aportul de O2 n organism

b) Biochimice: creterea coninutului eritrocitar de 2,3-difosfoglicerat (2,3-DPG) cu scderea afinitii Hb pentru

O2 n vederea creterii eliberrii de O2 la nivel tisular c) Hematologice: stimularea eritropoiezei cu hiperplazie medular pe seria roie; este mecanismul compensator cel

mai eficient dar necesit o perioad de laten (reticulocitele apar n sngele periferic dup cca. 4-5 zile)

B. Pe termen lung apar COMPLICAII:

a) Agravarea sindromului hiperdinamic: prin suprancrcare de volum (via stimularea sistemului RAA cu retenie hidrosalin) i n absena corectrii anemiei pe termen lung se poate instala IC cu debit crescut

b) Semne/simptome clinice: MModificri cutaneo-mucoase: paloarea tegumentelor/conjunctivei i a patului unghial - n anemiile prin caren de fier icter - n anemiile prin caren de vitamin B12 i cele prin hemoliz exagerat fisuri/ragade ale comisurilor bucale, stomatit, glosit, disfagie scderea elasticitii tegumentelor

DEPARTAMENTUL III - TIINE FUNCIONALE Disciplina FIZIOPATOLOGIE Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14 300173 Timioara, Tel/Fax: +40 256 493085

2

alterarea proceselor de cicatrizarei vindecarea ntrziat a plgilor NManifestrile hipoxiei tisulare: astenie/fatigabilitate, cefalee, vertij, lipotimie, uneori angin

OModificri ale fanerelor: unghii modificate cu striaiuni (koilonichie) Sr subire, friabil, alopecie, ncrunire precoce (anemia Biermer)

PTulburri gastro-intestinale: disconfort abdominal, greuri, vrsturi, anorexie.

3. Clasificarea ANEMIILOR

a) Clasificarea MORFOLOGIC (dup aspectul eritrocitelor pe frotiul de snge periferic): A. Anemii microcitare i hipocrome B. Anemii megaloblastice/macrocitare i normocrome C. Anemii normocitare i normocrome

b) Clasificarea FUNCIONAL (dup nr. reticulocitelor n sngele periferic) a se vedea LP c) Clasificarea ETIOPATOGENIC (dup cauza i mecanismul producerii anemiei):

A. Anemii prin deficit al eritropoiezei a. prin scderea produciei medulare a eritrocitelor B. Anemii hemolitice a.prin creterea distruciei periferice a eritrocitelor

A. ANEMIILE PRIN DEFICIT AL ERITROPOIEZEI FORME ETIOPATOGENICE: Dup mecanismul responsabil de scderea produciei medulare a eritrocitelor deosebim:

1. Anemii prin alterarea metabolismului fierului (microcitare, hipocrome) 1. Anemia feripriv 2. Anemia sideroblastic

2. Anemii prin alterarea sintezei de ADN (macrocitare/rmegaloblastice, normocrome) 1. Anemiile prin deficit de vitamina B12 2. Anemiile prin deficit de acid folic

Obs.! Anemiile feriprivi prin deficit de vitamina B12i acid folic aparin categoriei de anemii prin deficite nutriionale. 3. Anemii prin deficit medular al eritropoiezei (normocitare, normocrome)

Deficitul celulei stem pluripotente: 1. Anemia aplastic 2. Anemia din leucemii i sindroamele mielodisplazice

Deficitul celulei de origine a liniei eritrocitare: 3. Anemia din bolile inflamatorii cronice 4. Anemia din boala cronic de rinichi

1. Anemiile prin alterarea METABOLISMULUI FIERULUI Metabolismul FIERULUI (Fe) Organismul adult normal conine 2-4 g de Fe repartizat astfel: 2/3 Fe funcional prezent n Hb (majoritatea), mioglobini enzimele heminice 1/3 Fe de rezerv depozitat n ficat, splini mduva hematogen, sub 2 forme: 9 feritin (forma uor mobilizabil, dozabil n ser !) 9 hemosiderin (forma greu mobilizabil)

De reinut! Nivelul feritinei serice reflect fidel rezervele de fier ale organismului - primele care se reduc n

cazul carenei de fier din organism! V.N. ale feritinei serice = 20 400 ng/ml la brbai i 10 200 ng/ml la femei.

3

Aportul alimentar de Fe este de 10 - 20 mg/zi sub 2 forme: fier feros (Fe2+) heminic n produsele animale fier feric (Fe3+) n alimentele vegetale

Pierderile de Fe n condiii fiziologice sunt minime: la brbai: 1 mg/zi prin descuamarea mucoasei tubului digestiv i a tegumentelor la femei: 1,5 - 2 mg/zi datorit asocierii pierderilor menstruale

De reinut! Fe eliberat prin hemoliza eritrocitelor senescente NU SE PIERDE ci este reutilizat integral n eritropoiez! Absorbia Fe: reprezint 10% din aportul zilnic (1-2 mg/zi) se face la nivelul duodenului unde: 9 Fe2+ (heminic) este transportat la nivelul celulelor mucoasei duodenale cu ajutorul unui transportor

heminic 9 Fe3+ este convertit la suprafaa mucoasei luminale n Fe2+ (sub aciunea unei reductaze) i este

transportat la nivelul celulelor mucoasei duodenale (cu ajutorul transportorului pentru metale divalente, TMD)

absorbia este crescut n prezena agenilor reductori n alimentaie (acid ascorbic i citric) i sczut prin formarea de complexe insolubile ale fierului (cu tanai, carbonai, oxalai i fosfai)

absorbia fierului este controlat de ctre un peptid de origine hepatic numit hepcidin eliberat n circulaie ca rspuns la creterea depozitelor intrahepatice de feritin

transferul fierului din celulele mucoasei duodenale (dar i din hepatocite i macrofage) la nivel plasmatic se face la nivelul unei proteine tip canal transmembranar numit feroportin; hepcidina se leag de feroportin determinnd internalizarea i degradarea acesteia cu reducerea consecutiv a nivelului fierului seric (sideremiei)

Fe2+ este re-oxidat n Fe3+ cu ajutorul hefaestinei i este transportat n plasm de transferin (Fig.1).

Figura 1. Absorbia i transportul fierului n organism. TMD (transportorul pt. metale divalente) (Adaptat dup Kumar et al, Robbins & Cotran: Pathologic Basis of Disease, Ed.a 9-a)

De reinut! Un nivel seric crescut al hepcidinei este asociat cu scderea sideremiei iar deficitul hepcidinei conduce la creterea sideremieii depozitarea patologic de fier n esuturi, condiie numit hemocromatoz.

Transportul Fe n plasm: se face legat de transferin

V.N. = 250 450 Pg/dl Transferina circulant elibereaz fierul pentru a fi utilizat la nivel mduvei hematogene n sinteza hemoglobinei (75%) i pentru a fi depozitat n hepatocite i macrofage (n principal sub form de feritin).

4

concentraia fierului n plasm realizeaz sideremia V.N. = 59 158 g/dl la brbai i 37 145 g/dl la femei raportul sideremie x 100 / transferinemie reprezint saturaia transferinei

V.N. = 15 45 % 1.1. Anemia FERIPRIV Definiie: anemie microcitar i hipocrom cu depozitele de fier epuizate (este cea mai frecvent

form de anemie de pe glob!) Etiologie::

DDeficitul de fier al organismului apare prin: a) Pierderi crescute (principala cauz n rile dezvoltate!) n: hemoragiile oculte digestive cronice (gastrite erozive, ulcere peptice, tratamentul prelungit cu

aspirini anti-inflamatoare nesteroidiene i neoplasmele digestive - mai ales de colon!) la brbai i femei postmenopauz

hemoragiile prelungite din sfera genital la femei pre/postmenopauz b) Scderea aportului/creterea necesarului (principala cauz n rile n curs de dezvoltare!) n: sarcinile multiple n condiii socio-economice defavorabile dietele deficitare la btrni (edentaie, status socio-economic precar) i sugari (alptare prelungiti

lipsa diversificrii) perioadele de cretere rapid la adolesceni asociat cu consumul de junk food (la nivel global)

c) Scderea absorbiei: malabsorbia post-gastrectomie i din gastritele atrofice (prin reducerea secreiei de HCl) sindrom de malabsorbie cu diaree cronic (prin reducerea timpului de tranzit duodenal) consumul crescut de tanin, oxalai, fosfai (chelarea fierului cu formarea de complexe insolubile)

Patogenez:

Carena de fier se realizeaz progresiv, descriindu-se 3 etape: ETAPA 1. Epuizarea depozitelor de fier caracterizat prin: scderea feritinei serice < 20 ng/dl scderea sideroblatilor (normal, 30-50% din eritroblati au 1-4 granule de fier fiind numii

sideroblati) i a depozitelor de fier n macrofagele medulare (coloraia Perls - albastru de Prusia) creterea transferinemiei > 450 Pg/dl sideremia, saturaia transferinei normale Hb, Nr.E i morfologie eritrocitar normale

ETAPA 2. Eritropoiez cu deficit de fier caracterizat prin: scderea sideremiei < 50 Pg/dl scderea saturaiei transferinei < 15% Hb i morfologie eritrocitar normale sau Hb = 11 - 12 g/dl cu anemie normocitar normocrom

ETAPA 3. Anemie cu deficit de fier (feripriv) caracterizat prin: scderea progresiv a Hb i a nr.E anemie microcitari hipocrom

1.2. Anemia SIDEROBLASTIC Definiie: anemie microcitari hipocrom cu depozitele de fier suprancrcate Patogenez: alterarea sintezei hemuluii/sau deficitul de piridoxin Etiologie:

a) Anemii sideroblastice EREDITARE (rare) deficitul enzimelor implicate n sinteza hemului, ex. sintetaza acidului amino-levulinic (al crei co-

factor este piridoxina) b) Anemii sideroblastice DOBNDITE (frecvente)

5

MPrimare: idiopatice afeciuni neoplazice (stri preleucemice sau componente ale sindroamelor mielodisplazice)

NSecundare determinate de inhibiia enzimelor implicate n sinteza hemului din: intoxicaia cu plumb (saturnism) alcoolism cronic inflamaii cronice sau neoplazii dup medicamente (izoniazida, cicloserin, cloramfenicol)

Consecine: a) La nivel MEDULAR depozitare patologic de fier la nivelul mitocondriilor sub forma greu mobilizabil de

hemosiderin creterea nr. sideroblatilor i apariia sideroblatilor inelari (eritroblati cu dispoziie perinuclear

n inel a granulaiilor de fier la coloraia Perls) hiperplazie medular pe seria roie cu eritropoiez inefectiv (formarea eritrocitelor este nsoit

de scderea eliberrii lor n periferie) b) n sngele PERIFERIC crete feritina seric crete sideremia crete saturaia transferinei

c) La nivel TISULAR apar depozite patologice de fier (hemosideroz) n organe (ficat, pancreas, cord, tegumente) cu

disfuncia acestora 2. Anemiile prin alterarea sintezei de ADN Definiie: sunt anemii macrocitare/rmegaloblastice i normocrome Patogenez: alterarea sintezei de ADN responsabil de urmtoarele consecine: deficitul de ADN cu ncetinirea diviziunii celulare (macrocitoz) maturarea citoplasmei i sinteza Hb decurg normal (normocromie) asincronism de maturaie

nucleo-citoplasmatic, cu apariia celulelor mari (megaloblati n mduv, macrocite/megalocite n sngele periferic) cu raport ARN/ADN crescut

afectarea celulelor cu rat mare de multiplicare (din mduva hematogen i cele ale mucoasei tractului digestiv)

Metabolismul acidului folic (pteroil-glutamic) Aport: alimente de origine vegetal, sub form de poliglutamat (poliglutamaii sunt distrui n proporie de

95% n cursul pregtirii alimentelor) Necesar: 50-200 g/zi Absorbie: n jejunul proximal sub form de monoglutamat Transport n plasm: sub form de N5-metil tetrahidrofolat Depozitele hepatice: sub form de poliglutamat, sunt suficiente cteva luni n cazul sistrii aportului Rol metabolic: transferul gruprilor cu 1 atom de carbon (metil, metilen, formil) pe compui organici

intervenind n sinteza de: timidin (din structura ADN) metionin, n prezena vitaminei B12

Metabolismul vitaminei B12 (cobalamina) Aport: alimente de origine animal Necesar: 2-3 g/zi Absorbie:

6

vit. B12 formeaz un complex cu o glicoprotein secretat de celulele parietale ale mucoasei fundice gastrice numit factor intrinsec (FI)

complexul B12 FI protejeaz vitamina de digestia enzimatic la nivel intestinal i se fixeaz pe receptori specifici din ileonul terminal unde vitamina B12 se absoarbe n circulaia port

Transport n plasm: transcobalaminele I, II i III (forma major cantitativ = transcobalamina II) Depozitele hepatice: suficiente pentru civa ani n cazul sistrii aportului Rol metabolic: vitamina B12 are dou forme active ce servesc drept cofactori enzimatici:

a) Metil-cobalamina: Caracteristici: este coenzima metionin-sintetazei n reacia de sintez a metioninei din homocistein

cu demetilarea N5-metil-tetrahidrofolatului (N5-metil THF) care n urma donrii gruprii metil, devine tetrahidrofolat (THF). Acesta va accepta o grupare metilen i sub form de N5,10- metilen THF va participa la reacia de sintez a deoxitimidin-monofosfatului (dTMP), precursorul timidinei din structura ADN (Fig.2).

Figura 2. Rolul metabolic al METIL-COBALAMINEI (metil-Cbl) i ale TETRAHIDROFOLATULUI (THF) - explicaii n text. (Alte abrevieri: dUMP - deoxiuridin monofosfat, dTMP - deoxitimidin monofosfat)

Consecinele deficitului de metil-cobalamin: nivel seric crescut de homocistein (factor de risc pentru ATS i tromboz) alterarea sintezei de ADN (prin reducerea disponibilitii de THF) reducerea depozitelor tisulare de folat (prin imposibilitatea generrii poliglutamatului). determin apariia tulburrilor hematologice i digestive (reversibile prin terapie!) din carena de B12

Obs.! Anemia din carena de vitamina B12 rspunde la administrarea de acid folic.

b) Adenozil-cobalamina: Caracteristici: este coenzima metil-malonil CoA mutazei n reacia de izomerizare a metil-malonil

coenzimei A la succinil coenzim A Metil-malonil CoA mutaza metil-malonil CoA o succinil CoA Consecinele deficitului de adenozil-cobalamin: acumularea de acid metilmalonic, considerat a fi responsabil de sinteza de acizi grai patologici ce

sunt incorporai n lipidele neuronale. Aceste modificri stau la baza alterrii mielinei i determin tulburrile neurologice (greu reversibile/ireversibile) din carena de B12. Patogeneza demielinizrii este incomplet elucidat fiind incriminat i rolul deficitului de metionin (deoarece defectele genetice de sintez a metioninei conduc i ele la neuropatie).

Obs.! Tulburrile neurologice NU sunt influenate de administrarea acidului folic.

Adenozil-Cbl

7

2.1. Anemiile prin deficit de vitamin B12 Etiologie:

a) Scderea aportului: alimentaia strict vegetarian b) Scderea absorbiei: lipsa FI (din anemia pernicioas, rezecii gastrice) afeciuni intestinale:

9 localizate, ale ileonului terminal - ileita regional (boala Crohn) 9 difuze - limfoame, scleroz multipl

sindrom de malabsorbie (sprue tropical i non-tropical) rezecii intestinale competiie pentru vitamina B12 n:

9 sindromul de ans oarb (cu stazi proliferare bacterian) 9 infestarea teniazic 9 botriocefaloz

c) Creterea necesarului: hipertiroidism, infecii cronice, cancer generalizat Anemia pernicioas Addison Biermer Definiie: este prototipul de anemie megaloblastic prin caren de vitamin B12 ntlnit la vrstnici

(vrsta medie de diagnostic = 60 ani)) Patogenez: scderea absorbiei vitaminei B12 datorit lipsei FI secundar alterrii mucoasei gastrice

de ctre un proces de gastrit cronic atrofic (tip A) indus prin mecanism autoimun, al crui rol este sugerat de: prezena unui infiltrat cu limfocite T autoreactive i plasmocite secretante de autoanticorpi la

nivelul celulelor mucoasei gastrice fundice prezena autoanticorpilor: anti-celule parietale gastrice (antigenul principal fiind pompa de protoni de

la acest nivel), anti-factor intrinsec i anti-complexul vit. B12 - FI prevenind legarea acestuia de receptorii de la nivelul ileonului terminal

asocierea anemiei cu alte boli autoimune (ex. tiroidita Hashimoto, b. Addison) Manifestrile clinice: sunt consecina deficitului celor 2 forme active ale vitaminei B12 : deficitul de metil-cobalamin este responsabil de tulburrile hematologice si digestive deficitul de adenozil-cobalamin este responsabil de tulburrile neurologice

a) Tulburrile HEMATOLOGICE MSeria ERITROCITAR: la nivel medular:

9 hiperplazia medular a seriei roii (30-50% din elementele medulare) 9 eritropoiez megaloblastic 9 eritropoiez inefectiv dovedit de creterea nivelului seric al bilirubinei indirecte

n sngele periferic: 9 anemie macrocitar (macrocite cu DEM 8-12 m) i megalocitar (megalocite cu DEM > 12 m), normocrom

9 anizo-poikilocitoz 9 eritrocite cu fragmente nucleare (corpi Howell-Jolly i inele Cabot) 9 reticulocitopenie ce rspunde la terapia cu B12 (reticulocitoza aprut la 5-7 zile de la debutul

tratamentului confirm diagnosticul) NSeria LEUCOCITAR: la nivel medular mitoze atipice i metamielocite gigante n sngele periferic leucopenie i apariia de granulocite hipersegmentate

OSeria TROMBOCITAR: la nivel medular megacariocite gigante care se divid patologic n sngele periferic trombocitopenie i trombocite cu forme bizare

8

b) Tulburrile DIGESTIVE constau n: atrofia mucoasei linguale (glosita atrofic) i a celei gastrice achilie gastric (scderea volumului secreiei gastrice) cu aclorhidrie histamino-rezistent metaplazia mucoasei gastrice cu inciden crescut a cancerului gastric

Obs.! Deoarece modificrile digestive sunt consecina procesului autoimun i nu a carenei de vitaminei B12, administrarea parenteral a vitaminei va conduce la remiterea modificrilor megaloblastice, dar nu va influena procesul de atrofie gastrici aclorhidria. c) Tulburrile NEUROLOGICE sunt reprezentate de: demielinizarea cordoanelor medulare dorsale i laterale leziunile nervilor periferici cu demielinizare i degenerescen axonal, responsabile de:

9 parestezii simetrice 9 pierderea sensibilitii vibratorii 9 ataxie spastic

2.2. Anemiile prin deficit de ACID FOLIC Definiie: anemii megaloblastice/macrocitare, normocrome, dar cu absena tulburrilor nervoase Etiologie: scderea aportului: alcoolismul cronic i malnutriia, mai ales la vrstnici i persoane cu condiii socio-

economice precare creterea necesarului: n sarcin (unde suplimentarea este absolut necesar pentru prevenirea

defectelor de tub neural la ft) alterarea utilizrii (interferarea metabolismului folatului): antagonitii acidului folic (metotrexat -

citostatic care inhib dihidrofolat-reductaza, enzim necesar regenerrii THF) Diagnosticul pozitiv presupune evidenierea: nivelului seric sczut al folatului, creterea

homocisteinei, dar nu i a acidului metil-malonic. 3. Anemiile prin DEFICIT MEDULAR AL ERITROPOIEZEI Deficitul CELULEI STEM PLURIPOTENTE 3.1. Anemia APLASTIC Definiie: hipoplazie medular sever, cronic a tuturor celor trei serii (eritrocitar, mieloid i

trombocitar) cu pancitopenie (anemie, leucopenie i trombocitopenie) n sngele periferic Etiologie:

a) Anemii aplastice primare (nnscute) - rare, sunt ntlnite de ex. n anemia Fanconi (mutaia unei enzime implicate n repararea ADN-ului ce conduce la aplazie medular asociat cu anomalii congenitale multiple, cum sunt hipoplazia renal/splenici defecte osoase)

b) Anemii aplastice secundare (dobndite) sunt majoritatea, din care: NIdiopatice: n 2/3 cazuri nu se poate identifica un factor declanator OSecundare: n 1/3 cazuri, fiind determinate de: medicamente: 9 citostatice (ageni alchilani, ex. ciclofosfamid; antimetabolii, ex., metrotrexat) - efect

dependent de doz 9 cloramfenicol, fenilbutazon, sruri de aur - efect independent de doz (prin mecanism

idiosincrazic) intoxicaii cronice cu benzen, pesticide (compui organoclorurai) expunerea la radiaii ionizante (terapeutic sau accidente nucleare) afeciuni autoimune (lupus eritematos sistemic, tiroidit Hashimoto) infecii virale (hepatite, v. citomegalic, v. Epstein-Barr, HIV)

9

Patogenez: dou defecte majore la nivelul celulelor stem pluripotente contribuie la apariia bolii: un defect extrinsec, prin care celulele stem alterate prin expunerea la medicamente, toxice, virusuri

vor deveni antigenice cu declanarea unui Uspuns imun celular patologic caracterizat prin proliferarea limfocitelor T autoreactive ce secret citokine de tipul factorului de necroz tumoral alfa (TNF-D) i interferonului gamma (IFN-J) responsabile de distrugerea precursorilor hematopoietici i suprimarea direct a hematopoiezei. Deoarece leucocitele i trombocitele au o durat de via mai redus comparativ cu eritrocitele, deficitul acestora i simptomatologia aferent (infecii bacteriene recurente i respectiv, tendin la sngerare) apar, de regul, naintea instalrii anemiei.

un defect intrinsec al celulelor stem care vor da natere unor clone cu capacitate redus de proliferare i difereniere

Consecine: hipocelularitate medulari substituirea progresiv a mduvei hematogene cu esut adipos pancitopenie (scderea tuturor seriilor) n sngele periferic cu:

9 leucopenie (granulocitopenie i monocitopenie) risc crescut de infecii 9 trombocitopenie sindrom hemoragipar cu purpur, peteii, hemoragii gingivale, epistaxis,

hemoragii gastro-intestinale 9 anemie

Diagnosticul diferenial: se face cu alte cauze de pancitopenie din sindroamele mielodisplazice i leucemiile aleucemice (vezi curs Leucemii) unde mduva este hipercelular ca urmare a infiltrrii cu precursori maligni (i nu hipocelular).

3.2. Anemia din leucemii i sindroamele mielodisplazice (a se vedea curs Leucemii) Deficitul CELULEI DE ORIGINE A LINIEI ERITROCITARE 3.3. Anemia din BOLILE INFLAMATORII CRONICE Definiie: anemie iniial normocitar normocrom i n evoluie devine microcitar hipocrom

(reprezent principala cauz de anemie la pacienii spitalizai) Etiologie: infecii microbiene: osteomielita, endocardita bacterian, abcesul pulmonar bolile autoimune asociate cu inflamaie cronic: colagenozele (lupus eritematos sistemic, poliartrita

reumatoid), inflamaiile intestinale cronice (boala Crohn, rectocolita ulcero-hemoragic) neoplasme: cancerele pulmonare, limfoamele hodgkiniene

Patogenez: caracteristica comun a bolilor cronice este inflamaia sistemic persistent responsabil de activarea limfocitelor T i de producia de citokine de tipul IL-1, IL-6, TNFD, IFNJ ce determin: creterea produciei hepatice de hepcidin care va bloca eliberarea fierului din macrofage,

hepatocite i enterocite sechestrarea fierului n macrofage cu mpiedicarea recirculrii acestuia va conduce la:

9 creterea depozitelor de fier i implicit a feritinei serice 9 scderea transferinemiei i a sideremiei

activarea macrofagelor sistemului reticulo-endotelial scderea duratei de via a eritrocitelor (hemoliz splenic precoce)

scderea produciei renale de eritropoietin instalarea unei stri de rezisten la aciunea eritropoetinei

3.4 Anemia din BOALA CRONIC DE RINICHI Definiie: anemie normocitar normocrom ntlnit constant n boala cronic de rinichi cu evoluie spre

insuficien renal

10

Patogenez: scderea produciei de eritropoietin prin reducerea parenchimului renal sau a activitii acesteia acumularea n ser a toxinelor uremice care determin:

9 inhibiia direct a eritropoiezei (efect toxic medular) 9 hemoliz precoce (durata de via a eritrocitelor = 60 - 90 zile) 9 + interferarea hemostazei purpur, hemoragii gastrointestinale

eliberarea de citokine proinflamatorii (TNFD, IFNJ, IL-1 i IL-6) care reduc disponibilitatea de fier via creterea produciei hepatice de hepcidin.

Obs.! Tratamentul const n administrarea de eritropoietin (EPO) uman obinut prin recombinare genetic.

B. Anemiile HEMOLITICE Definiie: anemii caracterizate prin: distrucia prematur a eritrocitelor cu scurtarea duratei de via sub 120 zile stimularea compensatorie a eritropoiezei cu hiperplazie medular pe seria roie reticulocitoz periferic

Patogenez: Hemoliza extravascular: frecvent, are loc, n majoritatea cazurilor, la nivelul macrofagelor splenice,

hepatice i medulare (similar celei fiziologice dar survenind prematur/accelerat) i se caracterizeaz prin: anemie, icter (prin hiperbilirubinemie neconjugat), iar n formele cronice, splenomegalie, hemosiderozi litiaz biliar cu calculi de bilirubin. Majoritatea hemolizei fiind la nivel splenic, splenectomia este indicaia terapeutic.

Hemoliza intravascular: rar, conduce la anemie, hemoglobinemie, hemoglobinurie, hemosiderinurie i icter (splenomegalia este absent).

Clasificare: I. Prin defecte intracorpusculare:

a) Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocitare: 1. Sferocitoza ereditar

b) Anemii hemolitice prin defecte enzimatice: 1. n calea glicolizei anaerobe 2. n untul pentozo-fosfailor

c) Anemii hemolitice prin defecte ale Hb (hemoglobinopatii/hemoglobinoze): 1. Calitative 2. Cantitative

II. Prin defecte extracorpusculare: 1. Anemii hemolitice imune (imunohemolitice)

I. Anemii hemolitice prin DEFECTE INTRACORPUSCULARE a) Anemii hemolitice prin DEFECTE ALE MEMBRANEI ERITROCITARE Sferocitoza ereditar Cauze: afeciune cu transmitere autosomal dominant Patogenez: mutaii ale genelor responsabile de sinteza proteinelor citoscheletului membranei eritrocitare:

spectrina i ankirina, cu rol de stabilizare a formei de disc biconcav a eritrocitului i asigurare a elasticitii i capacitii de deformare a eritrocitelor la nivelul capilarelor sinusoide splenice, cu apariia de sferocite (n locul formei de disc biconcav)

hemoliza este extravascular (splenic) fiind favorizat de rigiditatea sferocitelor & circulaia ncetinit la nivel splenic (eritrostaz) care este responsabil de modificrile metabolice la nivel eritrocitar (depleia de glucoz, scderea pH-ului), toate conducnd la fagocitarea precoce de ctre macrofage

rezistena osmotic a sferocitelor este redusi hemoliza este declanat de incubarea acestora n soluii hipotone, iar durata de via a eritrocitelor este redus la 10-20 zile

11

Complicaii: criza aplastic declanat de infecii virale Tratament: splenectomia b) Anemii hemolitice prin DEFECTE ENZIMATICE 1. Defecte ale UNTULUI PENTOZOFOSFAILOR Etiologie: deficit de glucoz-6-fosfat-dehidrogenaz (G-6P-D) cel mai frecvent defect enzimatic cu transmitere recesiv X lincat, boala fiind mai frecvent la brbai

Patogenez: scderea nivelului glutationului redus cu rol de protecie antioxidant prin metabolizarea

compuilor de tipul H2O2 conduce la hemoliza care survine n crize declanate de: 9 infecii (hepatite virale, pneumonie) asociate cu stress oxidativ 9 medicamente pro-oxidante (sulfonamide, nitrofurantoin) 9 alimente ce declaneaz stress oxidativ prin metabolizare (fasolea fava determin favismul care

este endemic n bazinul Mrii Mediterane i n unele zone din Africa) formarea de legturi ntre gruprile SH (sulfhidril) ale lanurilor adiacente de globin conduce la

precipitarea hemoglobinei sub forma unor incluzii intraeritrocitare numite corpii Heinz (care pot leza membrana eritrocitar) cu declanarea hemolizei

hemoliza este intra- i extravascular

2. Defecte ale GLICOLIZEI ANAEROBE Etiologie: deficit de piruvatkinaz Patogenez: scderea sintezei de ATP deficitul funcional al pompei ionice Na+/K+ dependente

eflux de K+ (osmotic activ) + ap deshidratare intracelular cu apariia echinocitelor (eritrocite rigide cu spiculi) hemoliz extravascular (fagocitoz n splin)

c) Anemii hemolitice prin DEFECTE DE SINTEZ a Hb (hemoglobinopatii) 1. Hemoglobinopatii CALITATIVE Patogenez: alterarea secvenei de aminoacizi la nivelul lanurilor globinice (prin substituirea unui

aminoacid cu altul) Hemoglobinoza S (siclemia, anemia drepanocitar) Etiologie: substituirea acidului glutamic cu valina n poziia 6 a lanului E apariia hemoglobinei S, HbS

(D2ES2) Patogenez: apariia unor situsuri patologice de interaciune la nivelul E 6 valinei ntre moleculele adiacente de

Hb neoxigenat la nivel circulaiei periferice polimerizarea progresiva a deoxiHb sub forma unor agregate dispuse liniar (ca nite bastonae),

proces numit siclizare i responsabil de apariia formei rigide, de secer a eritrocitelor n sngele venos. Procesul de siclizare este: 9 iniial reversibil prin creterea PaO2, apoi devine ireversibil iar forma de secer a eritrocitelor

devine definitiv 9 agravat de condiiile asociate cu hipoxie: altitudinea crescut, efortul fizic, expunerea la frig,

afeciunile asociate cu deshidratare (favorizeaz creterea concentraiei de Hb i polimerizarea ei), acidoza i n 2,3-DPG (ambele scad afinitatea Hb pentru O2)

9 ameliorat de prezena Hb fetale (HbF) la nivel eritrocitar (principiu pe care se bazeazi terapia cu hidroxiuree)

siclizarea are 3 consecine majore:

12

9 anemie hemolitic cronic (hemoliz extravascular) cu hiperbilirubinemie, icter i risc de litiaz biliar, splenomegalie n copilrie care ulterior este nlocuit, la adult, de fibroz retractil progresiv (sau auto-splenectomie).

9 obstrucia microcirculaiei (mai ales la nivelul unui pat vascular inflamat) crize acute ocluzive dureroase pe fond de hipoxie tisular (n oase, plmni, splin, ficat, rinichi, creier)

9 microinfarcte tisulare periferice (pulmonare, splenice)

2. Hemoglobinopatii CANTITATIVE Patogenez: deficit parial sau total de sintez a lanurilor sau globinice Consecine: scderea sintezei lanului afectat scderea produciei de Hb anemie hipocrom microcitar sinteza normali acumularea lanului neafectat apariia de precipitate de Hb cu:

9 afectarea maturrii precursorilor eritrocitari i distrucia hematiilor la nivel medular (eritropoiez inefectiv)

9 alterarea membranei eritrocitare & hemoliza extravascular (splenic) a) Alfa talasemia Mecanism: deleia genelor ce codific sinteza lanurilor D (cromozom 16) Normal: exist 2 gene ce codific sinteza lanurilor D pe fiecare cromozom 16 (D D/ D D) Patologic: mutaia genetic const n deleia: 1 gen: (- D / D D), rezultnd:

9 D-talasemia 2 silenioas 9 starea de purttor asimptomatic (carrier)

2 gene: (- D /- D) sau (- - / DD), rezultnd: 9 D-talasemia 1 specific (trait) 9 anemie microcitar uoar

3 gene: (- - / - D), rezultnd: 9 hemoglobina H (4) care are afinitate crescut pentru oxigen cu hipoxie tisulari se oxideaz Xor i precipit cu formarea de agregate insolubile (corpii Heinz) lezarea membranei eritrocitare i hemoliz extravascular

9 anemie microcitar hipocrom sever 9 r splenomegalie

4 gene: (- - / - -), rezultnd: 9 hemoglobina Barts (4) cu afinitate n pentru O2i imposibilitatea cedrii acestuia la nivel tisular

cu anoxie sever ce conduce la hidrops fetalis (acumularea de lichid la nivelul a minimum 2 compartimente fetale: cavitate peritoneal, pleural, pericardic, subcutanat). n trecut decesul in utero era regula, astzi naterea i supravieuirea ftului sunt posibile dar acesta este dependent de transfuzii

b) Beta talasemia Mecanism: deleia genelor ce codific sinteza lanurilor E (cromozom 11) Normal: exist 1 gen ce codific sinteza lanurilor E pe fiecare cromozom 11 (E / E) Patologic: mutaia genetic poate fi: MBeta talasemia minor (defectul heterozigot) cu: anemie microcitar uoar (asimptomatic) n cantitii de HbA2

NBeta talasemia major sau anemia Cooley (defectul homozigot) cu: anemie microcitar hipocrom sever determinat de precipitarea excesului de lanuri D la nivelul

precursorilor eritrocitari i a eritrocitelor (corpii Heinz) cu lezarea acestora

13

la nivel medular, eritropoieza inefectivi hiperplazia medular pe seria roie sunt responsabile de invadarea corticalei osoase, tulburri de cretere i osteoporoz (risc de fracturi pe os patologic)

inhibiia sintezei hepatice de hepcidin determin creterea excesiv a absorbiei fierului agravat de transfuziile repetate, complicaia major fiind suprancrcarea cu fier (hemosideroz i hemocromatoz secundar) la nivelul ficatului, cordului, pancreasului

apar focare de hematopoiez extramedular la nivel splenic i hiperplazia sistemului macrofagic cu splenomegalie

nn cantitii de Hb fetal (HbF) II. Anemii hemolitice prin DEFECTE EXTRACORPUSCULARE 1. Anemiile IMUNOHEMOLITICE Definiie: anemii determinate de prezena anticorpilor (Ac) antieritrocitari ce se leag la nivelul acestora

conducnd la distrugerea lor precoce. a) Anemii imunohemolitice cu Ac la cald cea mai frecvent form Etiologie: MPrimare (idiopatice): 50% din cazuri NSecundare: boli autoimune (lupus eritematos) neoplasmelor limfoide (leucemii limfatice cronice, limfoame Hodgkin)

Mecanism PATOGENIC: Ac reacioneaz la temperatura corpului (37C) Ac sunt din clasa IgG orientai frecvent mpotriva antigenului Rh IgG se fixeaz pe membrana eritrocitelor care sufer o transformare sferocitari devin rigide hemoliza este extravascular (splenic), eritrocitele acoperite cu IgG se vor fixa pe receptorii

pentru fragmentul Fc de pe suprafaa macrofagelor hemoliza extravascular b) Anemii IMUNOHEMOLITICE cu Ac la rece Mecanism PATOGENIC: Ac reacioneaz in vitro la rece (4C) sunt Ac din clasa IgM orientai mpotriva antigenului I i determin:

o aglutinarea eritrocitelor (aglutinine) o activarea complementului, fixarea C3 pe suprafaa eritrocitelor hemoliza intravascular

clinic: paloare, cianoz, fenomene Raynaud la extremiti cnd temperatura corpului scade sub 30C Cauze: idiopatice infecii virale (v. Epstein-Barr, influenza) bolile limfoproliferative (leucemia limfatic cronic)

c) Anemii IMUNOHEMOLITICE induse medicamentos: Prin formare de anticorpi la cald:

Medicament prototip: alfa-metildopa Efect: induce formarea de Ac din clasa IgG mpotriva Ag Rh din membrana eritrocitelor (efect mediat probabil prin inhibiia limfocitelor supresoare, Ts) hemoliz independent de prezena medicamentului (hemoliza continui dup oprirea terapiei) testul Coombs direct este pozitiv pt. IgG

Prin mecanism de tip hapten:

Medicamente: cefalosporinele, penicilina (n doze mari), tetraciclinele Efecte:

14

medicamentul acioneaz ca Ag incomplet (hapten) ce devine Ag complet prin legarea covalent de proteine din membrana eritrocitelor

are loc sinteza de Ac din clasa IgG mpotriva complexului medicament-eritrocit la a doua administrare a medicamentului, acesta acoper eritrocitele reacia Ag fixat - Ac liber (reacie de hipersensibilitate de tip II) determin o transformare sferocitar i hemoliz extravascular

testul Coombs direct este pozitiv pt. IgG Prin formare de complexe imune circulante: Medicamente: chinidina, chinina, sulfonamidele, hidroclorotiazida, izoniazida Efecte: medicamentele se fixeaz pe proteinele plasmatice i induc sintea de Ac din clasa IgM cu formarea de

complexe imune circulante (reacie de hipersensibilitate de tip III) complexele imune se depun pe membrana eritrocitelor i determin activarea complementului (C3)o

hemoliz intravascular depunerea complexelor imune pe suprafaa leucocitelor i trombocitelor poate determina leucopenie i

trombocitopenie concomitent testul Coombs direct este pozitiv pt. IgM i C3

n cazul ultimelor dou mecanisme, hemoliza nceteaz odat cu ntreruperea terapiei.

II. FIZIOPATOLOGIA POLICITEMIILOR (eritrocitozelor) Definiie: stri patologice caracterizate prin: creterea nr. E circulante creterea hematocritului (Ht) peste 45% la femei i respectiv, peste 48% la brbai

Consecinele fiziopatologice ale creterii Ht : cretere vscozitii sanguine risc de accidente tromboembolice scderea perfuziei tisulare + ofertei tisulare de O2 hipoxie tisulari suprancrcarea inimii activitatea medular crescut se nsoHte i de distrucie celular crescut creterea nivelului

seric al acidului uric risc de gut Clasificare:

A. Policitemii (eritrocitoze) relative B. Policitemii (eritrocitoze) absolute A. Policitemiile RELATIVE Definiie: creterea Ht pe fondul reducerii volemiei, dar nr. E este NORMAL Etiologie:

a) Strile asociate cu depleie de volum diureza excesiv arsurile severe diarei profuze

b) Policitemia de stress (sindrom Gaisbck) apare la brbai de vrst medie, personalitate de tip anxios asociaz frecvent cu obezitate i HTA asimptomatici nu necesit tratament

B. Policitemiile ABSOLUTE Definiie: creterea Ht este determinat de creterea ABSOLUT a nr. E Etiologie: exist 2 forme majore:

1. Policitemia primar (policitemia vera, boala Vaquez) 2. Policitemiile secundare

15

1. Policitemia PRIMAR (POLICITEMIA VERA) Definiie: proliferare de tip neoplazic a seriei eritrocitare la nivel medular nivelul seric al eritropoetinei este redus

Etiologie: neelucidat Patogenez: afeciune monoclonal a celulei stem pluripotente ce determin:

9 proliferare medular excesiv a precursorilor seriei roii 9 leucocitozi trombocitoz asociate

este ncadrat n sindromul mieloproliferativ cronic ce cuprinde: 9 policitemia vera 9 trombocitemia esenial 9 leucemia mieloid cronic 9 mielofibroza

Manifestri: n Nr. E + n Ht determin creterea volumului i a vscozitii sngelui cu: creterea riscului de accidente trombotice i infarcte tisulare (prin blocarea vaselor mici) HTA

Clinic: pletor, cefalee, vertij, tulburri de vedere hepato-splenomegalie

Paraclinic: scderea nivelului seric al eritropoetinei i a excreiei sale urinare creterea concentraiei serice a vitaminei B12i a transcobalaminei II creterea fosfatazei alcaline

2. Policitemiile SECUNDARE Definiie: proliferarea reactiv a seriei eritrocitare la nivel medular nivelul seric al eritropoetinei este NTOTDEAUNA crescut

Etiologie: a) Creterea fiziologic a eritropoetinei = compensatorie, ca rspuns la hipoxie n: Viaa la altitudine (p presiunii pariale a O2) Fumat cronic Afeciunile cardiopulmonare nsoite de hipoxie cronic:

9 BPOC cu cord pulmonar cronic 9 Insuficiena cardiac congestiv 9 Cardiopatiile congenitale cu unt dr-stg (cianogene), ex. tetralogia Fallot

Hemoglobinele patologice (methemoglobina, carboxihemoglobina)

b) Creterea ne-fiziologic a eritropoietinei = de origine tumoral, ca sindrom paraneoplazic n: Tumori renale (90% din cazuri) Tumori hepatice (hepatocarcinom) Tumori din sfera genital (carcinom ovarian, leiomiom uterin)