A) INTRODUCERE ÎN FARMACOLOGIE

FARMACOLOGIE

DEFINITII

• FARMACOLOGIA:*Definiţia etimologică:

-farmacologia este ştiinţa despre medicamente sau remedii ( pharmakon =medicament, logos =ştiinţă).

*Definiţia modernă a farmacologiei:-farmacologia este ştiinţa care studiază interacţiunea organismelor vii ( animal/ uman) cu medicamentele şi consecinţele acestei interacţiuni.

ISTORIA FARMACOLOGIEI

-din vremuri imemoriale medicamentele au fost utilizate pt.tratarea bolilor;

-Mii de ani s-au folosit produse naturale cu compozitie necunoscuta si eficacitate limitata.

• -abia in ultimii 100 de ani subst.medicamentoase au fost purificate, caracterizat chimic ;-Azi se cunoaste inclusiv mecanismul de acţiune al medicamentelor

*Galen (129-217) – medic roman; a constatat ca diferite substante cu proprietati fundamentale ((încălzire, răcire, uscare,umidificare) pot fi combinate intre ele pentru a obtine o actiune specifica (diuretic, emetic etc.)

RENASTEREA • Theophrastus von Hohenheim

( 1493-1541A.D.) , numit si Paracelsus – a prescris ingrediente active respingand amestecurile iraţionale ale medicinei medievale;

•Conceptul doză-răspuns: "Toate lucrurile sunt otravă şi nimic nu este fără otravă, doar doza permite ceva să nu fie otrava ".

• * Mercur pentru sifilis.• *Uleiuri distilate ca remedii.• *Eter la animale

• Friedrich Wilhelm Adam Sertuerner(1783-1841)

• - a izolat morfina din opiu in 1804 ( primul alkaloid izolat);

El a instruit multi farmacologi; a crescut reputatia si importanta farmacologiei demonstrand existenta receptorilor farmacologici, a

relaţiilor structură -efect, a toxicitatii selective a diferitelor medicamente.

*După 1920 laboratoarele de farmacologice s-au raspandit inafara universitatilor în industria farmaceutică;

* După 1960 departamente ale farmacologie clinică au fost înfiinţate in multe universităţi şi în industrie.

RAMURILE FARMACOLOGIEI1. FARMACOCINETICA ( kinesis=mişcare): studiază

mişcarea medicamentului în organism (soarta lui ) sau efectul organismului asupra medicamentului.

Implică procesele( soarta medicamentului în organism):

- absorbţie,- transport,- distribuţie, - metabolizare,- şi eliminare .

• FARMACODINAMIA: studiază efectul medicamentului asupra organismului şi mecanismele de acţiune ale acestor efecte(sau efectul medicamentului asupra organismului)

• FARMACOTOXICOLOGIA:studiază efectele nedorite sau adverse ale medicamentelor.

• FARMACOGRAFIA: modalitatea de scriere corectă a reţetelor medicale.

MEDICAMENTUL:

Definiţia OMS: -Orice produs utilizat în diagnosticul , tratamentul sau prevenirea unei boli, a unei stări fizice anormale sau a simptomelor lor la om şi la animal .- Nu se foloseşte termenul „drog” ( din englezescul „drug”), pentru că în limba română cuvântul drog are două semnificaţii:

a)substanţă potenţial toxică, care administrată produce dependenţă şi toleranţă;

b) un produs natural: porţiunea dintr-o plantă sau ţesut animal din care se extrage medicamentul.-Se mai foloseşte termenul de XENOBIOTIC: totalitatea compuşilor străini faţă de organismul uman.

B) DENUMIREA MEDICAMENTELOR/ NOMENCLATURA MEDICAMENTELOR

Orice medicament are trei denumiri:

1)DENUMIRE CHIMICĂ: redă structura chimică

2)DENUMIRE GENERICĂ ( are un caracter oficial):-DCI ( denumire comună internaţională): propusă şi recomandată de OMS cu scopul de a internaţionaliza numele substanţei medicamentoase şi se foloseşte în literatura ştiinţifică.-DC OFICINALĂ: prevăzută în Farmacopeea fiecărei ţări şi care reprezintă denumirea oficială în ţara respectivă; multe corespund DCI.

3)DENUMIRE COMERCIALĂ / ÎNREGISTRATĂ (DC):dată de compania/întreprinderea producătoare şi care variază de la o ţară la alta şi chiar în aceeaşi ţară.Pentru DC se foloseşte indicatorul ® în dreapta sus a denumirii .

1)

2)PARACETAMOLUM

3) Adol, Panadol, Paracetamol, Paracetol, Paramol, etc

• (Un produs medicametos poate avea o multitudine de denumiri comerciale în funcţie de numărul pruducătorilor şi de dorinţa acestora de a denumi un produs. Substanţa activă este aceea care descrie compoziţia calitativă a unui medicament

• Este un cod oficial referitor la denumirea, prepararea şi controlul medicamentelor.

• Prima farmacopee din Romania a apărut in 1863, fiind redactată de farmacistul C.Hepites in

• limba latină şi in limba romană. Actualmente este in vigoare ediţia a X-a (FR. X) apărută in

• 1993. Completări apar din 2 in 2 ani sub formă de suplimente. Este lucrarea care ghidează

• practica farmaceutică, dar unele din prevederile sale interesează şi medicii.

C) CĂI DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR . SUPRAFEŢE DE ABSORBŢIE

1)ADMINISTRAREA PE CALE ORALĂ / INTERNĂ SAU P.OS.:

2) ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR PE CALE PARENTERALĂ SAU INJECTABILĂ:

3) ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR PRIN INHALAŢII :

4) APLICAREA TOPICĂ SAU LOCALĂ A MEDICAMENTELOR:

1)ADMINISTRAREA PE CALE ORALĂ / INTERNĂ SAU P.OS.:

a) Cavitatea bucală:

-medicamentele se absorb prin difuzie şi filtrare ;absorbţie redusă pentru că medicamentele rămân puţin timp în cavitatea bucală şi mucoasa cavităţii bucale nu este adaptată pentru absorbţie.

-există două zone unde absorbţia este foarte intensă:

1)regiunea sublinguală:

-se absorb numai compuşii foarte liposolubili;

-absorbţie foarte bună si efect rapid pentru că regiunea sublinguală are vascularizaţie foarte bogată; este evitat ficatul;

Ex.: Nitroglicerina administrată sublingual are efect în 2-5 minute.

2)vestibulul oral ( şanţul dintre gingie şi mucoasa obrazului ).

b) Esofag: nu există absorbţie; alimentele stau câteva secunde .

c) Stomac: -absorbţia este redusă pentru că structura

anatomică este orientată spre secreţie şi nu absorbţie;

-se absorb acizii slabi care disociază puţin în mediul acid ( ex: acidul acetilsalicilic).

-bazele slabe disociază în mediul acid şi nu se absorb.

d) Intestinul subţire:-absorbţia se face prin toate mecanismele de

absorbţie -este locul principal de absorbţie în cazul

administrării enterale datorită:*suprafeţei mari de absorbţie;*prezenţei vilozităţilor intestinale ( structuri adaptate pentru absorbţie);*vascularizaţiei foarte bogate;*existenţei unui pH neutru la care predomină forma neionizată;

*existenţei unor sisteme solubilizante.

e) Intestin gros :se absoarbe numai apa şi electroliţii;f) Rect:-absorbţie prin difuziune, filtrare, pinocitoză;-absorbţia este bună dar mai lentă şi inegală reprezentând

aproximativ 1/5 din absorbţia enterală;de aceea se dau doze mai mari decât p.os.

-este evitat ficatul pentru că venele hemoroidală inferioară şi mijlocie nu drenează în circulaţia portală

-se poate utiliza pentru efecte sistemice când administrarea p.os nu este posibilă ( afecţiuni gastrointestinale , vomă, medicamente iritante pe mucoasa GI).

-medicamentele se administrează sub formă de supozitoare, clisme pentru efecte locale sau sistemice;dezavantaj: iritaţie locală.

2) ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR PE CALE PARENTERALĂ SAU INJECTABILĂ:

a) Administrarea subcutanată( s.c.):-absorbţia este destul de bună şi rapidă, dar

mai redusă ca şi în cazul administrării i.m. pentru că vascularizaţia s.c. este mai redusă;

-este relativ dureroasă;-numai soluţii sau suspensii apoase; -NU: *substanţe liposolubile pentru că rămân

cantonate la locul administrării; *soluţii iritante: hipotone, hipertone,

prea acide sau prea alcaline pentru că sunt dureroase şi produc necroză locală sau absces;

-s.c. se pot implanta pelete / grefe , care sunt comprimate cu substanţe active care eliberează lent substanţa activă asigurând un efect prelungit. De ex.: pelete cu testosteron;

-alt ex. de preparat retard care se poate adm. s.c. : insulinele retard.

b) Administrarea intramusculară (i.m.):-absorbţia este foarte rapidă ( 15-30 minute) în cazul

soluţiilor sau suspensiilor apoase datorită vascularizaţiei bogate;

-se pot administra şi preparate uleioase , care se absorb mai greu şi care formează depozite locale, care eliberează lent şi treptat substanţa activă. Aceste preparate se numesc preparate de depozit / retard care au acţiune lentă şi prelungită.

-inj. i.m. profunde sunt mai puţin dureroase decât cele s.c. Absorbţia i.m. şi s.c poate fi intensificată prin masaj local,

căldură locală, substanţe vasodilatatoare.Complicaţii : infecţii cu anaerobi, abscese etc.

c) Administrarea intravenoasă ( i.v.):-medicamentele sunt introduse direct în circulaţia sanguină; -este cea mai rapidă;-este utilă în urgenţe;-cel mai frecvent adm. i.v. se face lent ( › 1 minut);-există două tipuri de administrare i.v. :

* injecţie unică ( „in bolus”) : 5, 10, 20 ml lichid la anumite intervale de timp;*perfuzie i.v. continuă: cantităţi mai mari (50-200 ml), administrare cu o viteză variabilă dar constantă pe toată durata administrării , administrare într-o anumită perioadă de timp.

-i.v. se administraeză numai soluţii apoase; în cazul celor uleioase există risc de embolie.

Efecte adverse: frison ,reacţii febrile, reacţii anafilactice ( până la şoc anafilactic), flebită locală, durere locală, creştere excesivă a presiunii arteriale în cazul administrării rapide a unei cantităţi mari de lichid.

d) Administrarea intraarterială (i.a.):-în artera care irigă un grup de muşchi sau un organ;-se face rar: injectare regională de substanţe citotoxice la

nivelul extremităţilor cu tumoră canceroasă; injectare de substanţe radioopace pentru studiul circulaţiei într-o anumită regiune.

e) Administrare intrarahidiană: pentru rahianestezie.f) Injectare intraventriculocerebrală: experimental sau

administreare de citotoxice în tumorile cerebrale.g) Administrare în seroase: -injectare intraperitoneală de citotoxice în tumori

abdominale / în ascită; - se face foarte rar; - dezavantaj: durere foarte crescută şi risc de infecţii.

3) ADMINISTRAREA MEDICAMENTELOR PRIN INHALAŢII :

-pe această cale se administrează gaze , lichide volatile;

-absorbţia pulmonară este foarte bună, deoarece bariera alveolocapilară este foarte subţire şi are suprafaţă mare;

-prin inhalaţie se pot administra şi aerosoli.

4) APLICAREA TOPICĂ SAU LOCALĂ A MEDICAMENTELOR:

Aplicarea pe mucoase:-medicamentele se aplică la nivelul mucoasei

conjunctivale, nazale,orale, rectale, vaginale; -absorbţia este în general scăzută si este

utilizată pentru efecte locale;

*Aplicarea pe piele:-se absorb numai compuşii foarte

liposolubili;-compuşii hidrosolubili sunt opriţi de

stratul cornos; -absorbţia se face la nivelul foliculilor

piloşi , glandelor sebacee şi sudoripare; absorbţia este intensificată de fricţionare locală, de leziunile locale, de pansamentele ocluzive;

-se pot obţine efecte locale şi sistemice .

* pentru efectele sistemice se pot folosi şi preparatele TTS= TRANSDERMAL THERAPEUTIC ( TRANSPORT ) SYSTEM care sunt preparate retard cu acţiune prelungită, care asigură absorbţia transdermică a substanţei active.Ex.: NITRODERM TTS ( nitroglicerină).

D) FARMACOCINETICA

a) ABSORBŢIA MEDICAMENTELOR

Absorbtia implica trecerea medicamentelor de la locul de administrare in sange.

Ea presupune trecerea prin membranele biologice.

Mecanisme de absorbţie a medicamentelor prin membrana celulară:

1)Filtrarea : implică trecerea prin porii apoşi ;numai pentru molecule hidrosolubile foarte mici.

2)Difuzia simplă/pasivă: este mecanismul prin care se absorb majoritatea medicamentelor;se face prin faza lipidică a membranei celulare fara consum de energie;Medicamentul trebuie sa fie liposolubil si neionizat.

3)Difuziunea facilitată:

Este o difuziune pasiva cu viteză mai mare datorită unor transportori ( carrier ) specifici.Ex.: transportul glucozei din intestin în sânge.

4)Transportul activ:

-se face împotriva gradientului de c%;

- se face cu consum de energie; Ex.: transportul activ al aminoacizilor ( compuşi hidrosolubili ) prin bariera hematoencefalică (BHE) care este permeabilă doar pentru compuşi foarte liposolubili.

b) TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM

După absorbţie , medicamentele sunt transportate în diferite zone ale organismului de către sânge. În sânge , medicamentele se găsesc în două forme :

a) o formă liberă, care este forma activă , singura responsabilă de acţiunea farmacodinamică a medicamentului;

b) o formă legată , care este inactivă şi care reprezintă un rezervor al formei active.Forma liberă este în echilibru permanent cu forma legată.Medicamentele se leagă mai ales de proteinele plasmatice şi mai ales de albumină,care reprezintă 50% din proteinele plasmatice.Ea poate lega medicamente acide ( fenilbutazona, warfarina etc.) şi bazice ( diazepam ). Alte proteine care pot transporta medicamente : α1 – glicoproteina acidă, beta-globulina sau alte globuline ( transferină de care se leagă Fe, transcobalamina care transportă vit. B12 etc.).Într-un mic % meicamentele sunt transportate de eritrocite.

c) DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM

Distribuţia este uniformă sau neuniformă, cu acumulare în anumite ţesuturi, în funcţie de mai mulţi factori:

• a) vascularizaţia organului: ficatul, inima, rinichii, creierul , organe cu circulaţie foarte bogată primesc de la început cea mai mare cantitate de medicament. În organele mai puţin irigate cum sunt musculatura scheletică, diferite viscere, piele, ţesut gras distribuţia este mai redusă şi mai tardivă. Medicamentele se pot redistribui de la organe cu vascularizaţie mai bogată în organe mai slab vascularizate!

• b) distanţa între celulele endoteliale ale capilarelor:în ficat, rinichi, capilarele sunt foarte permeabile,distanţa între celulele endoteliale fiind mare, distribuţia medicamentelor fiind din acest motiv crescută.Aceste capilare sunt cunoscute sub numele de capilare fenestrate de la latinescul „ fenestra” ( fereastră).

c) gradul de ionizare al medicamentului : forma neionizată este distribuită mai rapid decât cea ionizată.

d) afinitatea foarte crescută faţă de proteinele plasmatice sau un procent crescut legat de acestea limitează distribuţia.

• SANCTUARE: termen care defineşte organele în care , în condiţii normale ajung cantităţi foarte mici de medicament Ele sunt:

• *SNC care este protejat de BHE care are trei componente: celule endoteliale capilare care sunt strâns legate , astrocitele şi teaca de mielină. Pătrund numai medicamentele liposolubile sau cele transportate prin transport activ;

• *ochiul: în cazul administrării sistemice în ochi ajung numai compuşii foarte liposolubili; de aceea în afecţiuni oftalmologice medicamentele se aplică mai ales local;

• *testiculul: la acest nivel există o barieră situată la joncţiunile între celulele Sertoli, care modulează trecerea steroizilor din celulele interstiţiale în celulele Sertoli

d) BIOTRANSFORMAREA SAU METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR

*Metabolizarea are loc mai ales în ficat, in hepatocite şi implică participarea unor enzime localizate în reticulul endoplasmic neted .

*Enzimele implicate în metabolizare pot fi localizate şi în mitocondrii sau citosol.

*Consecinţa este trasformarea compuşilor liposolubili în compuşi mai polari pentru că numai compuşii hidrosolubili ( polari ) pot fi excretaţi din organism via rinichi sau ficat

*Alte organe implicate în % mai redus în metabolizare: rinichi, plămân , intestin, glandă corticosuprarenală, placentă, piele, creier..

Factorii care influenţează reacţiile de metabolizare:

• 1)Coexistenţa altor medicamente, care pot stimula sau inhiba me

• 2) Vârsta: la nou-născuţi şi sugari metabolizarea este redusă datorită imaturităţii sistemelor enzimatice hepatice ;la vârstnici, metabolizarea este redusă ( afecţiuni hepatice etc.).

• 3) Starea de nutriţie:înfometarea reduce metabolizarea medicamentelor.

• 4) Specia:la oameni metabolizarea este mult mai înceată decât la unele specii de animale.

• 5) Sexul:are semnificaţie mai redusă la om; mai important la animalele de experienţă; metabolizarea este mai intensă la şobolanii masculi decât la femele.

• 6) Stările patologice :afecţiunile hepatice severe ( ciroza hepatică) influenţează negativ metabolizarea medicamenteor.

1) tabolizarea prin influenţarea enzimelor metabolizante.

e) ELIMINAREA / EPURAREA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM

Se face prin biotransformare şi excreţie .

EXCREŢIA MEDICAMENTELOR

Se face pe căi naturale.

Proprietăţile fizice determină în mare măsură calea de excreţie: medicamentele gazoase sau volatile sunt excretate pe cale pulmonară, cele lichide prin urină, cele solide, puţin absorbabile prin materiile fecale.Viteza şi intensitatea excreţiei depinde de :

-structura histologică a organului excretor;

-vascularizaţia organului;

-c% medicamentului în sânge;

-raportul între c% legată de proteinele plasmatice şi forma liberă.

Clasificarea căilor de excreţie:

a) CALEA RENALĂ.

b) CĂILE EXTRARENALE.

a) CALEA RENALĂ.Este calea principală de excreţie a medicamentelor . 90 % sunt excretate prin urină.

Excreţia renală implică în proporţii diferite 3 procese:1)Filtrarea glomerulară; 2) Secreţia tubulară.

1) Filtrarea glomerulară: - este cel mai frecvent mecanism de excreţie renală;-capilarele glomerulare sunt foarte permeabile şi filtrează

majoritatea medicamentelor , cu excepţia macromoleculelor, sau a formei legate de proteinele plasmatice.

3) Secreţia tubulară activă: -este un proces activ, energo-dependent.-există sisteme transportoare pentru medicamentele acide şi

sisteme transportoare pentru medicamentele bazice .Ambele pot fi blocate de inhibitori competitivi. Ex: probenecidul blochează secreţia tubulară activă a penicilinelor ambele fiind compuşi acizi.

b) CĂILE EXTRARENALE: 1) Calea biliară: se face prin mecanisme transportoare active

pentru acizi sau pentru baze; poate fi calea predominantă de excreţie sau poate însoţi calea renală.Exemple de medicamente care se elimină semnificativ prin bilă: eritromicina, hormonii steroidieni, tetraciclinele etc.

O parte din medicamentele care ajung în intestin cu bila se reabsorb şi intră în ciclul enterohepatic , menţinându-se în organism timp îndelungat( ex. morfina, metronidazol).

2) Excreţia prin materiile fecale: medicamentele care nu participă la ciclul enterohepatic şi care se absorb digestiv puţin.

3) Excreţia prin lapte şi placentă care se face prin difuziune şi poate avea consecinţe negative asupra sugarului, respectiv fătului.

4) Excreţia salivară Avantaj: unele medicamente realizează în salivă c% similare cu

cele din plasmă şi se pot doza când dozarea plasmatică nu este posibilă.

5) Eliminarea prin piele cu secreţia sudorală sau cu celulele cornoase şi fanerele care se pierd este de regulă fără semnificaţie cantitativă.În unele situaţii este importantă: arsenul, mercurul sunt detectabile în păr timp îndelungat după moartea prin intoxicaţie; sau griseofulvina un antimicotic se depozitează în piele , în stratul cornos.

6) Eliminarea pulmonară : pentru substanţe volatile şi gazoase ( mai ales anestezicele generale).