Farmacodinamia

=acțiunea medicamentului asupra organismului

Acțiunea medicamentelor asupra organismului :

- Nespecific – procese chimice și fizice : laxative osmotice, antiacide gastrice- Specific – farmacoreceptori

Farmacoreceptorii

- Macromolecule care leagă specific medicamente: proteine, enzime, acizi nucleici. Ca un medicament să se lege de un receptor, trebuie să aibă o structură complementară:

- - complementaritate structurală: ”cheie în broască”- - complementaritate electrostatică (dpdv ionic)- Tipuri de legături: ionice(cele mai comune, sunt temporare), de hidrogen, Van der Waals, covalente(f rar,

sunt definitive: adică medicamentul nu se mai desprinde de receptor, și va acționa perpetuu: intoxicație cu compuși organofosfați – parationul se leagă de colinesterază, care este inhibată și nu mai este degradată acetilcolina – rezultă o excitare permanentă a sistemului parasimpatic. Această leg este permanentă după 72h. dacă se vine cu un antidot, insecticidul va lăsa colinesteraza și se va lega de antidot. Alt exemplu: omeprazol – boala ulceroasă- se leagă covalent de pompa de protoni de la niv cel parietale gastrice, care nu va mai funcționa)

Tipuri de farmacoreceptori

1. Receptorii canalelor ionice- Sunt conținuți în proteine. Ca urmare a legării medicamentelor se închid sau se deschid canale. Acetilcolina

acționează asupra receptorii nicotinici, și ca urmare a deschiderii canalelor, Na intră în celulă și se depolarizează. Interiorul celulei este negativ. Dacă intră ioni pozitivi, se depolarizează. Dacă intră negativi (GABA) se hiperpolarizează.

- Stimularea receptoriilor GABA A – deschidere canale de Cl – intrare în celulă a Cl – hiperpolarizare (XANAX)- Stimularea receptorilor GABA B – deschiderea canalelor de K – iesire din celulă a K – hiperpolarizare 2. Receptorii în serpentină

Structură:

- Receptorul p-zis: proteină cu 7 bucle de-o parte și de alta a membranei celule. De ea se leagă unitatea de cuplare

- Unitatea de cuplare – proteina G (form din subunit alfa,beta,gama). Rol – inhibitor (Gi), stimulator (Gs). Dacă receptorul este legat de Gi stimularea va produce inhibație

- Unitatea efectoare – enzimă, canal ionic. Pe ea acț unitatea de cuplare

Proteina G nu este în mod normal cu receptorul. Este legată de GDP. Când pe receptor se fix un medicament agonist, G se cupl cu receptorul, GDP este înlocuit de GTP. Subunit alfa se rupe de complex și ea va acț asupra efectorului. Va duce la răspuns. Răspunsul se termină când se produce defosforilarea GTP, alfa alăturându-se celorlate 2 subunități.

Informația adusă de medicament este o informație primară. Medicamentul se num mesager primar, care poate fi reprez de o groază de medicamente. El aduce la niv molecular sau cel o anumită info, ce va det activarea unor mesageri secunzi (AMPc, GMPc, inozitoltrifosfat- IP3 și diacilglicerol – DAG – sunt sint în mb cel sub acțiunea unor fosfolipaze). Acest lucru det activ sist efectoare, de obicei proteinkinaze, sau canale ionice = răspunsul biologic al celulei.

1

Răspunsul la stimularea receptorilor:

- Medicamentul se fix pe receptor – subunitatea alfa a proteinei G se deculpl de subunit beta și gama și fixează o mol de GTP – complexul GTP det activ de enzime (adenilciclaza, fosfolipaza C)-form de mesageri secunzi ai info aduse de medicament pana la niv mb cel (AMPc, IP3, DAG)

Mesagerii secunzi det:

- Activarea de proteinkinaza intracelulare, care acționează pe proteinele specifice fiecărui tip de celulă și det răspuns specific

- Actib canale ionice

= răspuns celular

- Încetarea acțiunii medicamentului: - - inactivarea mesagerilor secunzi: fosfodiesteraza degradează AMPc (miofilin-bronhodilatator în astm sau

BPOC – bronhodilatația se prod prin stim receptorilor B2 ai sist parasimpatic – stim adenilciclazei – form de AMPc – proteinkinaze. Miofilinul este fosfodiesteraza inhibitor, astefel nu mai este degradat AMPc- isi continua acțiunea )

- -inactiv proteinei G – defosforilarea GTP(cu form de GDP) fixat pe subunit alfa – cuplare cu subunit beta gama și form de complex inactiv GDP-proteina G (alfa, beta, gama)

Receptorii enzimatici (tirozinkinazici)

- Pt insulină - Au 3 porțiuni: - -extramembranară – pe care se fix medicm – det activ porțiunii intramembranare - -intramb- -intracitoplasmatică cu prop enzimatice care se activează la fixarea medicamentului pe farmacoreceptor

Receptorii nucleari (receptori citoplasmatici)

Prednison, hemisuccinat de cortizon(în astm acționează după 8 h), tiroxin

Medicamentul intră în cel și în citopl se leagă de receptori. Complexul intră în nucleu și fixează pe ADN nuclear. Se produce o transcripție cu formarea de ARNm. ARNm determină sinteza la nivel de rizbozomal. La nivel ribozomal determină sinteza de proteine

Ex: receptorii steroidieni

Efectele fixării medicamentelor pe farmacoreceptori

1. Efecte de tip agonist- Fixare pe receptori – stimulare. Morfina se fixează pe FR opiacei miu și determinp analgezie. - Stimularea acestor receptori se poate face fie direct pe receptor, fie indirect.- Acț directă: acetilcolina, noradrenilina – agoniști endogeni. Morfina, pilocarpina – agoniști exogeni - Acț indirectă – prin influențarea neuromediatorilor. Neostigmina, parationul inhibă acetilcolinesteraza –

creșterea acetilcolinei în fanta sinaptică – se stim mai intens receptorii colinergici. Efedrina(acț mixtă – și directă și indirectă) și amfetamina – cresc eliberarea de norepinefrină în fanta sinaptică

Agonistul complex este un agonist direct care are o activitate intrinsecă maximă și determină o acțiune biologică maximă. Morfina este un agonist complet pe FR miu.

2

Agonistul parțial este un agonist direct, care chiar dacă ocupă toți FR, are activitate intrinsecă submaximală și det o acțiune biologică mai slabă în rap cu agonistul complet. Buprenorfina este un analgezic opiaceu, agonist parțial pt FR miu.

Eficacitatea unui medicament exprimă capacit lui de a da un răspuns de o anumită intensitate.

2. Efecte de tip antagonist

Fixarea pe receptori blochează acțiunea stimulatoare a agoniștilor cu care intră în competiție – nu determină stimulare

Exemple

Morfina este împiedicată sa acționeze pe receptorii miu opiacei de un antagonist – naloxona

Norepinefrina stim receptorii Beta1 adrenergici de la niv cordului și determină tahicardie. Metoprolol-propanolol (antagonist beta1)împiedică acțiunea norepinefrinei – nu se produce tahicardie.

Activitatea intrinsecă a antagonistilor (agoniști parțiali)

Blocarea acțiunii agonistului (care are efect maximal)+stimularea parțială (submaximală)

Un medicam care este antagonist se fix pe receptor și blochează fixarea agonistului, dar stimulează și el puțin.

Ex: pindolol blocheaza acț noradrenalinei pe receptorii B1 cardiaci și stimulează partțial – tahicardie mai puțin intensă

Caracteristicile complexului medicament-FR

Saturabilitatea

Reversebilitatea

Afinitatea

Specificiatatea

Selectivitatea

Saturabilitatea

- La un moment dat toți FR sunt ocupați – chiar dacă se mărește doza nu se mai formează alte legături.

Reversibilitatea

= medicamentul se leagă și se disociază de receptori

M+R=MR

Reversibilitatea legăturilor – tratament antidot bazat pe competiția agonist-antagonist (noloxona consid antidot pt morfină)

Ex: diazepamul –agonist al receptorilor GABA. Intoxicația acută cu diazepam – un antagonist competitiv GABA – flumazenilul

Afinitatea

3

Reprezintă capacitatea unui medicament de a se lega mai mult sau mai puțin de un receptor.

Afinitatea diferită – la aceeași doză – efecte de intensitate diferită

Teoria ocupațională – intensitatea răspunsului este direct proporțională cu nr de complexe M-FR

- Medicament A cu afinitate mai mare – leagă mai mulți FR – răspuns intens- Medicament B cu afinitate mai mică – leagă mai puțin FR- răspuns mai puțin intens (! La aceeași doză!)

Potență = capacitatea unui medicament de a determina un răspuns farmacologic la doze mici

Afinitatea este diferită de activitatea intrinsecă(eficacitate)

Specificitatea

= capacit unui medicament de a interacționa cu un singur tip de receptori

Ex: propranololul = blocant specific betaadrenergic

Clozapina-în depresie = blocant nespecific (blocant 5HT2, dopaminergic, colinergic)

Selectivitatea

= medicamentul se leagă de un singur subtip de receptor sau substrat

Ex

Bisoprololul – se leagă selectiv de receptorii Beta1

Salbutamolul – se leagă selectiv de receptorii B2 de la niv bronhiilor . la doze f mari apar interacțiuni și cu celelalte subtipuri de receptori B2

Etoricoxibul – se leagă selectiv de ciclooxigenază2 (COX2)

Mecanismele de reglare a activității farmacoreceptorilor

- Sinteza și degradarea continuă a farmacoreceptorilor. Omeprazolul – ulcer –pompa nouă de protoni se sint după 18 ore

- Echilibrul electrolitic: concentrație optimă de ioni de Na pt fixarea agoniștilor pe receptorii opiacei și dopaminergici

- Reglarea hormonilor: estrogenii cresc nr de receptorii pt prolactină și progesteron. Hormonii tiroidieini cresc nr de receptori adrenergici

- Fenomenele de sensibilizare și desensibilizare

Fenomenul de sensibilizare = răspuns farmacodinamic mai intens la stimulare, în absența unei stimulări anterioare a FR

Mecanism

- Lipsa stimulării unor receptori prin: blocarea lor (propanolol), inhibiția eliberării de mediator în fanta sinaptică (clonidina)

- Sinteza de receptori pe membrana postsinpatică (up regulation- Intreruperea brusca a tratamentului – nr mai mare de receptorii pe mb poststinaptică = stim mai intensă =

raspuns farmacodinamic exagerat (rebound)Ex: oprirea bruscă a propranolol – criza angor pectoris, tahicardie, HTA

4

Oprirea bruscă clonidina – criza HTA

Fenomenul de desensibilizare = răspuns farmacodinamic slab la stimulare, în condițiile unei stimulări ant intense și îndelungate a FR

Mecanism

- Stimulare intensă și excesivă a R: salbutamolul folosit abuziv în astmul bronșic stimulează în exces receptorii B2 adrenergici bronsici

- Scăderea nr de R prin internalizarea lor în citoplasmă (up regulation) sau prin decuplarea proteinei G d p receptori

- Lipsa de răspuns la admin medicam - Ex: lipsa efectului bronhodilatator la pacienții astmatici care fol in exces b2 simpatomimetice (salbutamol)

5