FARMACODINAMIA = actiunea medicamentului asupra organismului

Actiunea medicamentelor asupra organismului :

Nespecific – procese chimice si fizice

laxativele osmotice

antiacide gastrice

Specific – farmacoreceptori

Farmacoreceptorii :

macromolecule care leaga specific medicamente:

- proteine

- enzime

- acizi nucleici

Legatura medicament – receptor

- Complementaritatea structurala

“cheie in broasca”

- Complementaritatea electrostatica

Tipuri de legaturi:

- ionice

- hidrogen

- Van der Waals

- covalente

Tipuri de farmacoreceptori :

Receptoriii canalele ionice

Receptorii in serpentina

Receptorii enzimatici

Receptorii nucleari

Receptoriii canalele ionice :

-sunt continuti in proteine

- complexele cu medicamentele => dechiderea canale

- Exemple:

- stimulare receptorii GABA A => deschidere canale Cl- => intrarea in celula a Cl- => hiperpolarizare

- stimulare receptorii GABA B => deschiderea canalelor de K+ => iesire din celula a K+ => hiperpolarizare

Receptorii in serpentina :

Structura :

1. proteina cu 7 bucle de o parte si de alta a membranei celulare

2. unitate de cuplare - proteina G (formata din subunitatile αβγ)

– rol -inhibitor (Gi)

-stimulator (Gs)

3. unitate efectoare

enzima

canal ionic

Medicamentul = mesager primar

Complexul medicament - receptor => activarea unor intermediari numiti mesageri secunzi

AMPc

GMPc

inozitoltrifosfat – IP3

diacilglicerol – DAG

Mesagerii secunzi àactivare sistemelor efectoare responsabile de raspunsul biologic al celulei.

Raspunsul la stimularea receptorilor:

I. medicamentul se fixeaza pe receptor

II. Activarea proteinei G

III. formarea de mesageri secunzi ai informatiei (adusa de medicament pina la nivelul membranei celulei):

- AMPc

- inozitoltrifosfat (IP3)

- diacilglicerol (DAG)

IV. mesagerii secunzi determina:

activare proteinkinaze intracelulare, care actioneaza pe proteinele specifice fiecarui tip de celula si determina raspuns specific

activare canale ionice

V. raspuns celular

VI. incetarea actiunii medicamentului:

inactivarea mesagerilor secunzi: fosfodiesteraza degradeaza AMPc

inactivarea proteinei G -

Receptorii enzimatici :

Structura = 3 portiuni

extramembranara -pe care se poate fixa medicamentul

intramembranara

intracitoplasmatica cu propietati enzimatice care se activeaza la fixarea medicamentului pe farmacoreceptor

Exemplu

- receptorii pentru insulina

Receptorii nucleari:

Activarea receptorilor nucleari:

complexul medicament-receptor se formeaza in citoplasma

complexul intra in nucleu si fixeaza pe ADN nuclear

se produce o transcriptie cu formarea de ARNm

ARNm determina sinteza la nivel ribozomal

Exemplu: receptorii steroidieni

Efectele fixarii medicamentelor pe farmacoreceptori:

efecte de tip agonist

efecte de tip antagonist

Efecte de tip agonist :

fixare pe receptori => stimulare

- morfina se fixeaza pe FR opiacei μ si determina analgezie

Stimulare:

directa – prin actiune pe receptori:

- acetilcolina, noradrenalina – agonisti endogeni

- morfina, pilocarpina – agonisti exogeni

indirecta - influente asupra neuromediatorilor

- neostigmina inhiba acetilcolinesteraza => cresterea acetilcolinei in fanta sinaptica

- efedrina si amfetamina à creste eliberarea de norepinefrina in fanta sinaptica

Efecte de tip antagonist:

fixare pe receptori => blocheaza actiunea stimulatoare a agonistilor cu care intra in competitie => nu determina stimulare

Exemple:

1. Morfina este impiedicata sa actioneze pe receptorii μ opiacei de un antagonist -naloxona

2. Norepinefina – stimuleaza receptorii β1 adrenergici de la nivelul cordului si determina tahicardie. Metoprolol (antagonist β1) => impiedica actiunea norepinefrinei => nu se produce tahicardia.

Caracteristicile complexului medicament farmacoreceptor :

saturabilitatea

reversibilitatea

afinitatea

specificitatea

selectivitatea

Saturabilitatea - la un moment dat toti FR sunt ocupati => chiar daca se mareste doza nu se mai formeaza alte legaturi.

Reversibilitatea = medicamentul se leaga si disociaza de receptori

M + R ßàMR

Reversibilitatea legaturilor => tratament antidot bazat pe competitia agonist – antagonist

EX. Diazepamul - agonist al receptorilor GABA

- intoxicatia acuta cu diazepam à un antagonist competitiv GABA – flumazenilul

Afinitatea reprezinta capacitatea unui medicament de a se lega mai mult sau mai putin de un receptor.

Afinitatea este diferita => la aceiasi doza => efecte de intensitate diferita

Teoria ocupationala - intensitatea raspunsului = direct proportionala cu numarul de complexe medicament – farmacoreceptor:

=> medicament (A) cu afinitate mare à leaga mai multi FR à raspuns intens.

=> medicament (B) cu afinitate mica àleaga mai putini FR à raspuns mai putin intens.

Potenta = capacitatea unui medicament de a determina un raspuns farmacologic la doze mici

Afinitatea ≠ activitatea intrinseca (eficacitate)

Specificitatea = medicamentul interactioneaza cu un singur tip de receptori

Exemple:

- Propranololul = blocant specific betaadrenegic

- Clozapina = blocant - 5-HT2

- dopaminergic

- colinergic

Selectivitatea = medicamentul se leaga de un singur subtip de receptor sau substrat.

Exemple :

Bisoprololul - se leaga selectiv de receptorii β1.

Salbutamolul - se leaga selectiv de receptorii β2

NB. La doze foarte mari àinteractiunii si cu celelate subtipuri de receptori β.

Etoricoxibul - se leaga selectiv de COX2

Mecanismele de reglare a activitatii farmacoreceptorilor :

sinteza si degradarea continua a farmacoreceptorilor

echilibrul electrolitic

Concentratie optima de ionilor de Na+ pentru fixarea agonistilor pe receptorii opiacei si dopaminergici

reglarea hormonala

Estrogenii cresc numarul de receptorii pentru prolactina si progesteron

Hormonii tiroidieni cresc numarulde receptori adrenergici

fenomenele de sensibilizare si desensibilizare

Fenomenul de sensibilizare

Definitie – raspuns farmacodinamic mai intens la stimulare, in absenta unei stimularii anterioare a farmacoreceptorilor

Mecanism

I – lipsa stimularii unor receptorii prin:

- blocarea lor (propranolol)

- inhibitia eliberarii de mediator in fanta sinaptica (clonidina)

II => sinteza de receptori pe membrana postsinaptica (up regulation)

Fenomenul de sensibilizare

Mecanism

III – intreruperea brusca a tratamentului => numar mai mare de receptorii pe membrana postsinaptica => stimulare mai intensa => raspuns farmacodinamic exagerat (rebaund)

Exemplu

Oprire brusca propranolol = > criza angor pectoris, tahicardie, HTA

Oprire briusca clonidina => criza HTA

Fenomenul de desensibilizare

Definitie – raspuns farmacodinamic slab la stimulare, in conditiile unei stimularii anterioare intense si indelungate a farmacoreceptorilor

Mecanism

I – stimulare intensa si excesiva receptorilor:

- salbutamolul folosit abuziv in astmul bronsic stimuleaza in exces receptorii β2 adrenergici bronsici

II => scaderea numarului de receptori prin internalizarea lor in citoplasma (up regulation)

=> decluplarea proteinei G de pe receptori

Fenomenul de desensibilizare

Mecanism

III – lipsa de raspuns la administrarea medicamentelor

Exemplu

- lipsa efectului bronhodilatator la pacientii astmatici care folosesc in exces β2 simpatomimetice (salbutamol)