ENTEROPATIA INDUSĂ DE GLUTEN (Boală celiacă; Sprue celiac)

• Definitie:

“Boala celiacă este o enteropatie mediată imun cauzată de sensibilizare permanentă la gluten apărută la persoane susceptibile genetic”

(Nelson Textbook of Ped. Ed. 19.).

• In prezent este considerata o boala autoimuna – asociere frecventa cu alte boli autoimune (tiroidiene, hepatice, diabet, adrenale)

• Descrisă în 1888 - Samuel Gee.

• Van Dicke (1950) - legătura între consumul alimentar de făină şi boală.

• Doi ani mai târziu, van Dicke şi Andersen - glutenul este componenta netolerată din făină.

• Margot Shiner -biopsia jejunală în 1965, - descrierea leziunii histologice caracteristice - atrofia vilozitară.

Epidemiologie

Studii epidemiologice

Boala celiacă

- Europa şi SUA- 0,5%-1% din populaţia generală;

- 3-13 %o - prevalenţa la copii cu vârsta 2,5-15 ani

sau 1/300 pana la 1/80 de copii.

Pentru forma simptomatică, – incidenţa este de 12-203 cazuri la 100.000 locuitori.

– Incidenţa maximă 1/300 - Suedia

– Irlanda (1/597).

Forma asimptomatică – incidenţă de 10% la rudele bolnavilor cu EGS

– 1/266 printre donatorii de sânge.

Etiopatogeneză EGS este considerată astăzi o boală multifactorială

– A. Factori genetici – B. Factori de mediu.

A. Factorii genetici - transmit nu boala în sine, ci o predispoziţie pentru boală -

"susceptibilitate la gluten". – Caracterul familial al bolii este cunoscut – Prezenţa bolii asimptomatice la ≤ 10% din rude – 75% -100% dintre gemenii monozigoţi – Boala simptomatică - 2-5% dintre rude. – Există mai multe gene care transmit susceptibilitatea la gluten,

• Transmiterea de tip poligenic, • Nu se poate aprecia riscul de recurenţă la descendenţi.

– Aceste gene (toate sau o parte dintre ele) • Localizate pe cromozomul 6, asociat cu genele complexului major de

histocompatibilitate (MHC). • HLA- DQ2 - 98% şi 92% din pacienţii cu EGS din Europa de Nord şi respectiv

Europa de Sud; • EGS este asociată si cu HLA tip B8, DR7, DR3, DQw2

B. Factorii de mediu

proteinele conţinute în făina graminaceelor • cereale cu spic:

– grâul, – secara, – orzul,

• 7-11% din făina de grâu este reprezentată de gluten formată din – glutemină – Gliadină - fracţiunea "nocivă" pentru epiteliul intestinal.

• Gliadina polipeptid cu greutatea moleculară 30.000-75.000 daltoni, • Polimorfism important • Electroforetic s-au descris patru grupe de gliadină:

– alfa, – beta, – gama – delta, toate nocive

• agresivitatea maximă este atribuită gliadinei A, componentul major al alfa-gliadinei.

• posibil factor adjuvant infecţia enterală cu virusul APC, rotavirus.

PATOGENEZA

• Mecanismul imunologic - declanşat de prezenţa gliadinei – rol esenţial

Raspuns imun:

– umoral

– Celular - Implică un răspuns inflamator

– activarea Th1/Th0 prin intermediul limfocitelor CD4+ (celule T gluten sensibilizate)

– Răspunsul inflamator:

• Distrugerea epiteliului intestinului subţire

• Atrofie vilozitară

• Hiperplazia criptelor

• Leziunile sunt mai accentuate la nivelul intestinul proximal

Morfopatologie

• Examenul microscopic optic – mucoasa jejunală

– prezenţa atrofiei vilozitare subtotale,

– alungirea criptelor

– raportul vilozităţi/cripte este mult redus.

– În lamina propria,

• bogat infiltrat limfo-plasmocitar;

• asociat pot fi prezente mastocite şi eozinofile.

• Examenul histochimic – prezenţa în cantitate redusă a unor enzime celulare: esteraza,

fosfataza, succin-dehidrogenaza.

• Leziunile sunt maxime în duoden şi jejunul proximal, – se reduc, progresiv în zonele distale;

– ileonul nu prezintă, de obicei modificări histopatologice.

Fiziopatologie • Trei tipuri de modificări fiziopatologice:

– malabsorbţie primară, – maldigestie – exsudaţie endo-intestinală de apă şi de proteine.

• Malabsorbţia primară reprezintă consecinţa:

– a) reducerii suprafeţei totale de absorbţie a jejunului, - atrofia vilozităţilor – b) reducerii capacităţii de absorbţie a celulelor:

• leziunilor la nivelul membranei plasmatice apicale (microvili); • leziunilor microorganitelor celulare • deficitului enzimatic celular.

• Malabsorbţia primară interesează toate sectoarele alimentare • Predominantă malabsorbţia lipidelor - steatoreea. • Malabsorbţia vitaminelor liposolubile poate conduce la:

– rahitism – sindrom hemoragipar – tegumente aspre, uscate

Maldigestia Principala cauză:

– Deficitul de sinteză al enzimelor digestive, la nivelul epiteliului intestinal, – Deficitul enzimatic predominant:

• dizaharidaze (îndeosebi lactază şi zaharază), • peptidaze

• Insuficienţa pancreatică exocrină – Stimulare redusă a secreţiei pancreatice

• EGS evoluează cu hipo/aclorhidrie – reducerea capitalului de proteine al organismului - amplifică maldigestia – – deficit de lipază, amilază şi peptidaze pancreatice.

• Alţi factori, responsabili de maldigestie: a) popularea bacteriană jejunală - constituirea jejunitei asociată atrofiei

vilozitare b) "diluţia" enzimelor endo-intestinale, exsudaţie lichidienă excesivă.

• Exsudaţia endo-intestinală lichidiană – pierde în lumen, o parte din constituienţii proprii.

Instalarea diareei cronice cu steatoree, Sindrom carenţial - de obicei sever.

Tablou clinic

• Debutul clinic:

– între vârsta de 8 luni - 2 ani,

Debutul clinic precedat de introducerea în alimentaţie, cu mai multe

luni în urmă a alimentelor cu gluten.

Tabloul clinic tipic asociază:

1. Sindrom diareic cronic

2. Sindrom carenţial.

SPECTRUL CLINIC AL BOLII CELIACE

FORME SIMPTOMATICE Manifestari intestinale:

– Simptome tipice de malabsorbţie: • diaree cronica, • falimentul cresterii, • scadere in greutate.

Manifestări extraintestinale:

– anemie, – oboseală, – hipertransaminasemia, – tulburări neurologice, – hipostatură, – Distrofii dentare, – artralgii, – stomatită aftoasă

FORME SILENTIOASE Nu există simptome evidente, în ciuda unor dovezi histologice de atrofie vilozitara Cele mai multe cazuri identificate prin screening-ul serologic la grupurile cu risc.

FORME LATENTE

Subiecţii cu predispozitie genetica dar care au o histologie normala.

Forme clinice simptomatice

• Forme tipice

• Forme paucisimptomatice,

• Forme atipice – constipaţie sau

– simptome predominante extradigestive:

• ex: edeme, tetanie.

• Funcţie de răspunsul terapeutic şi leziunile histopatologice ale mucoasei jejunale, două forme refractare la tratament:

– sprue refractar

– sprue colagen (cu depunere subepitelială de colagen).

Sindromul diareic cronic

– caracter steatoreic

– voluminoase, de culoarea argilei,

– scaune frecvente

– păstoase sau

– păstos-apoase,

– suprafaţa lucioasă,

– resturi alimentare incomplet digerate

• Se însoţeşte de:

– inapetenţă

– vărsături,

– colici,

– meteorism important.

Sindromul carenţial

• Aspectul copilului caracteristic: – membre subţiri – ţesut celular subcutanat practic absent – abdomen mult mărit de volum (meteorism) – ± degete hipocratice.

• Include: – deficit de dezvoltare somatică - gravitate variabil - nanism; – deficit în dezvoltarea psiho-motorie; – întârziere în apariţia dentiţiei; – anemie pluricarenţială (deficit de acid folic, fier şi proteine); – rahitism necarenţial (malabsorbţia vitaminei D); – glosită (deficit de acid folic); – stomatită comisurală (deficit de acid folic sau de riboflavină); – sindrom hemoragipar cutanat sau epistaxis (deficit de vitamina K); – polinevrită (deficit de piridoxină); – edeme hipoproteinemice, situate în zonele declive; – tetanie hipocalcemică.

• Se asociază tulburări de comportament: – copilul este trist, retras, introvertit

Aspecte particulare

Formele tipice - diaree cronică steatoreică. Forme atipice: Mai frecvente la copilul mare si adolescent:

– Diaree intermitentă – Constipaţie, vărsături şi dureri abdominale, sugerând ocluzia

intestinală; • secundară stazei intestinale - ≤ 10% dintre pacienţii cu EGS.

– Fara semne tipice de malabsorbtie – Dureri abdominale recurente – Cresterea transaminazelor – Stomatita aftoasa recurenta – Artralgii – Defecte ale smaltulu dentar – Anemie

Aspecte particulare

• Sindromului carenţial predomină în tabloului clinic motivează prezentarea la medic:

– stagnarea în creşterii, – scăderea în greutate, – retardul psiho-motor, – edemele periferice, – glosita, – degetele hipocratice, – Paloarea >>>> anemia – sindromul hemoragipar, – tetania

• Alte simptome – Tulburări de comportament, asociate cu anorexie. – Depresia – Rezultate slabe scolare – Retard pubertar

• Anamneza atentă - existenţa diareei cronice sau intermitente.

EGS – boli asociate

• Digestive – colangita sclerozantă; – colita ulceroasă;

• Metabolice – diabetul zaharat tip I;

• Hematologice – anemia pernicioasă, – trombocitopenia autoimună;

• Renale – nefropatia IgA;

• Endocrine – boala Addison, – boli ale glandei tiroide;

• Genetice – trisomia 21

• Alte boli – hemosideroza pulmonară, – atrofia splenică, – deficit de IgA.

• Cele mai frecvente asocieri par a fi: – diabetul zaharat tip I – deficitul de IgA, (de 50 de ori şi respectiv de 10 ori mai frecvent la pacienţii cu EGS).

Explorări diagnostice

1. Teste pentru explorarea digestiei şi absorbţiei

2. Examen histopatologic al mucoasei jejunale (biopsie jejunală);

3. Teste imunologice;

4. Teste pentru investigarea sindromului carenţial.

1.Teste pentru explorarea digestiei şi absorbţiei • Examenul microscopic al scaunului pentru digestie,

– prezenţa de grăsimi neutre şi acizi graşi (predominant)

• pH-ul scaunului este acid (dacă există deficit dizaharidazic).

• Testele care explorează absorbţia

– glucoză;

– lipiodol valori patologice prezenţa malabsorbţiei primare.

• Testele care explorează global digestia şi absorbţia:

– bilanţul steatoreei - pierderi fecale > 10% din aportul alimentar

2. Examenul histopatologic al mucoasei

Jejunale -biopsie per orală

3. Teste imunologice;

• Markerii răspunsului imunologic umoral – la majoritatea cazurilor.

• Valori crescute pentru IgA şi IgG.

• Limfocitele T circulante pot avea valori scăzute.

• Determinarea antigenelor HLA.

– Test disponibil (costisitor)

– Pentru cazurile cu un diagnostic incert (teste imunologice neconcludente, biopsie dificil de interpretat)

Markeri ai răspunsului imunologic umoral

• Anticorpi IgA, IgM, IgG faţă de gluten;

• Anticorpi transglutaminază tisulară IgA, IgG (TTG) – sensibilitate 96% – specificitate de 83-100%

• Anticorpi D-AGA (gliadin-derived deamidated peptides) cu sensibilitate si specifictate

mai buna comparativ cu atc clasici antigliadină (AGA) • Utili la copiii < 2 ani unde antc TTG pot fi negativi!

– IgA – IgG

• Anticorpi antiendomysiali (EMA-IgA) – Sensibilitate 85-98% – Specificitate 97-100%,

• anticorpi antireticulinici; • Practic –pentru dg. sunt utilizati atc TTG si EMA-IgA. • Utilizati si pentru urmarirea raspunsului si compliantei la tratament! • La pacientii cu deficit de IgA (ASOCIERE FRECVENTĂ!) se apeleaza la anticorpii IgG. • Ceilalti anticorpi sunt mai putin utilizati - specificitate redusă.

4. Teste pentru investigarea sindromului carenţial

• Decelarea carenţelor de proteine, glucide, lipide, minerale, vitamine:

– proteinemia totală şi proteinograma;

– glicemia;

– colesterolemia;

– calcemia;

– Fosfatemia cu produsul fosfo-calcic;

– ionograma serică.

– Fosfataza alcalină - valori crescute

– radiografia de pumn (tulburări de mineralizare şi vârsta osoasă;

– Determinarea concentraţiei serice a vitaminelor lipo- şi hidrosolubile

• Examenul hematologic periferic, • Se constată:

– moderată leucopenie şi trombocitopenie (secundare deficitului de acid folic) – anemie – hipocromă – macrocitară, – hiporegenerativă (secundară deficitului de fier şi de acid folic).

• Prezenţa concomitentă: • "anemie dimorfă".

– macrocite (secundar carenţei de acid folic) – microcite (secundar carenţei de fier)

• Determinarea sideremiei, • Feritinei • Acidul folic.

• Deficitul de vitamina B12 - puţin probabil - rezervele mari.

Diagnostic pozitiv

• Simptome clinice (triada clasică)

– Diaree cronică cu steatoree

– Scădere în greutate sau curbă ponderală staţionară

– Distensie abdominală

+ Markerii serologici >>>>> suspiciune EGS

• Confirmarea histologică este obligatorie ,,Standardul de aur,,

Diagnosticul definitiv de Boala celiaca poate fi afirmat daca:

– Copii > 2 ani

• Modificarile histologice au fost caracteristice in momentul diagnosticului. • Nu prezintă simptomele bolii sub regim de excludere a glutenului. • Serologie devine negativă sub tratament (atc. antiendomysium şi

transglutaminază tisulară).

Copiii < 2 ani • Atrofia vilozitară poate avea frecvent şi alte cauze (ex. Intolereanta la prot

LV) • Confirmarea dg poate fi uneori necesară: • Necesita 3 biposii

– Prima -in momentul diagnosticului; – A II a pentru documentarea vindecarii sub regim de excludere a

glutenului – A III a pentru a evidentia recurenta modificarilor dupa reintroducerea

glutenului.

Diagnosticul diferenţial al tabloului clinic

• Fibroza chistică – infecţii respiratorii recidivante,

– testul sudoraţiei pozitiv.

• Enterocolita trenantă cu sindrom celiac – posibil EGS, la debut !

• Giardiaza – chiste în scaun, forme vegetative în sucul duodenal, atg in scaun.

• Intoleranţa la proteinele din laptele de vacă - la sugar – sindrom alergic,

– evoluţie favorabilă la excluderea a proteinelor din LV.

• A-beta-lipoproteinemia, rar întâlnită – acantocitoza,

– lipoproteinograma modificată caracteristic;

Evoluţie

• Evoluţia naturală a bolii

– cronică

– agravare progresivă

– deces prin:

• infecţii intercurente,

• denutriţie progresivă

• sau complicaţii.

Complicaţii

• Complicaţii digestive – jejuno-ileita ulceroasă -risc de hemoragii digestive, stricturi intestinale - nu răspunde la

restricţia de gluten uneori nici la corticoterapie - rezecţie intestinală; – volvulus; – tumori maligne digestive:

• Intestinale – limfom, adenocarcinom

• Extraintestinale - la pacienţii netrataţi.

• Complicaţiile generale : – "criza celiacă", – anemia macro-megaloblastică prin deficit sever de acid folic – la femeia adultă:

• sterilitate, avorturi recidivante posibil malformaţii fetale (cerebrale !) - deficitul de acid folic.

• "Criza celiacă" complicaţie gravă – diaree severă, – vărsături – sindrom de deshidratare acută gr.III, – colaps – acidoză metabolică, rapid decompensată.

Tratament

Tratamentul dietetic (esenţial) obiective:

– exluderea glutenului din alimentaţie;

Durata dietei fără gluten - pe toată durata vieţii pacientului.

– asigurarea unui aport caloric > cu 25%; – aport proteic la limita superioară a celui necesar fiziologic adaptarea dietei la

toleranţa digestivă mult redusă în primele săpt.

• Excluderea glutenului - excluderea oricărui preparat din grâu sau secară:

– a) preparate din făină; – b) paste făinoase; – c) griş.

• Sunt permise: – porumb (făina de mălai şi zeamilul - pentru sosuri, budinci); – orezul (ca atare sau sub forma făinei de orez pentru pâine, biscuiţi, prăjituri).

• În primele 2-4 săpt se exclud:

a) lactoza (administrând preparate dietetice de lapte pudră fără lactoză - ulterior hipolactozate)

b) zaharoza (se contraindică sucurile de fructe, fructele cu

conţinut important de zaharoză, zahărul) utilizată - glucoza 5%);

c) reducerea în primele săpt. a aportului lipidic (dieta moderat hipolipidică)

- utilizarea trigliceridelor cu lanţ mediu şi scurt - insuficienţa pancreatică exocrină asociată !

Tratamentul medicamentos

• Caracter patogenetic • Predominant substitutiv • Mai rar funcţional. • Tratamentul substitutiv:

– fermenţi pancreatici la începutul tratamentului, – la pacienţii cu hipoproteinemie,

• amino-acizi – preparate de fier; – acid folic; – vitamine liposolubile (A, D, E, K) – complex vitaminic B; – preparate de calciu;

Tratamentul patogenetic funcţional

• Extrem de rar este necesar

• Indicat în două situaţii: a) la pacienţi aflaţi în stare critică în momentul iniţierii

tratamentului - nu se poate aştepta intervalul de câteva săpt. până la apariţia ameliorării

b) în criza celiacă, la care corticoterapia se iniţiază de la început.

Prednison

Prognostic • Statistic - mortalitate de 1,9 ori mai mare la bolnavii cu

EGS.

• Boala netratată - prognostic infaust.

• Sub tratament dietetic corect

– prognosticul este bun,

– aceeaşi speranţă de viaţă.

Compianta la regimul de excludere a glutenului

– Problematica la copii, adolescenti

– Vizite medicale periodice

– Nutritionist

– Verificarea initiala a anticorpilor TTG la 6 luni

– Ulterior anual

– Reaparitia antiicorpilor sugereaza non complianta sau erori involuntare in dieta

Profilaxia

• Menţinerea alimentaţiei naturale cel puţin 4 luni.

• Introducerea glutenului cât mai târziu în alimentaţia sugarului

– după vârsta de 7 luni.

• Introducerea glutenului în timpul alimentaţiei naturale

– cel mai bun efect protectiv.

– scăderea incidenţei EGS în ultimii ani.

Boala celiacă – pe scurt

Debutul -De obicei între 8 luni – 2 ani

Etiologia -Intoleranţa la gluten

Istoric -Falimentul cresterii (a)

-Iritabilitate (b)

-Inapetenţă (c)

-Diaree persistentă (d)

(scaune decolorate, fetide)

-Varsaturi –inconstant (e)

Examenul clinic -Nutriţie deficitară

-Abdomen destins

-Topire musculară

-Iritabilitate

-Paloare

-

Investigaţii –Atrofie vilozitară - biopsia jejunală

–Anticorpi specfici pozitivi

–Picături de grăsime în scaun

–Anemie carenţială

Diagnostic diferenţial –Alte cauze de malnutriţie

–Fibroza chistică

–Alte cauze de diaree cronică

Tratament –Excluderea glutenului din alimentaţie

(pe toată perioada vieţii)

Prognostic

– Favorabil, dacă dieta este

strict respectată