EFECTELE SUBSTANŢELOR CHIMICE

7/30/2019 EFECTELE SUBSTANŢELOR CHIMICE

http://slidepdf.com/reader/full/efectele-substantelor-chimice 1/7

UNIVERSITATEA DE VEST VASILE GOLDIS ARAD

SPECIALIZAREA FARMACIE

REFERATCITOTOXICOLOGIE

EFECTELE SUBSTANŢELOR CHIMICE

ANDREESCU ION CATALINGRUPA 9

ANUL 5



2012

EFECTELE SUBSTANŢELOR CHIMICE

Efecte toxicologice

Clasificare generală

Aşa cum am arătat în capitolul 1, agenţii chimici şi fizici sunt clasificaţi în

parte în funcţie de o serie de indicatori ai toxicităţii care ne permit înţelegerea

potenţialelor efecte toxice ale acestora. Predilecţia spre toxicitate a unui agent

poate fi apreciată prin studierea posibilelor efecte adverse ale acestuia, care nu

sunt neapărat corelate cu proprietăţile lor fizicochimice. Acest capitol

explorează o varietate de reacţii locale şi sistemice produse de expunerea la

substanţe chimice precum şi bazele fiziologice şi imunologice ale acestor efecte.

Alergiile de natură chimică

Cele patru tipuri de reacţii de hipersensibilitate imunologică (alergică)

includ:

1. reacţii mediate de anticorpi de tip I,

2. reacţii citotoxice mediate de anticorpi de tip II,

3. reacţii de tip complexe imune de tip III,

4. imunitatea mediată celular de tip hipersensibilitate întârziată de tip IV.

Reacţiile mediate de anticorpi de tip I se desfăşoară în trei faze. Faza

iniţială sau de sensibilizare este declanşată de contactul cu un antigen anterior

necunoscut. Această reacţie presupune legarea antigenului la imunoglobulinele

E (IgE) prezente pe suprafaţa mastocitelor şi bazofilelor. Faza a-II-a sau faza de

activare urmează unui nou contact al dermului sau mucoasei cu acelaşi antigen.

Această etapă este caracterizată de degranularea mastocitelor şi bazofilelor

urmată de o eliberare consecutivă a histaminei şi a altor mediatori solubili. Etapa

a-III-a/faza efectorie, presupune acumularea de mediatori chimici pre sau nou

sintetizaţi care precipită efectele locale şi sistemice. Degranularea neutrofilelor

şi eozinofilelor finalizează ultima fază a răspunsului celular.



Antigenele implicate în reacţiile de tip I sunt reprezentate în general de

polenuri aeropurtate, incluzând sporii de mucegai dar şi substanţe alimentare.

Factorii ambientali cum este căldura şi frigul, medicamentele (opioidele,

antibioticele) şi metalele (argint, aur) se consideră că precipita alergiile de tip I.

Datorită greutăţii lor moleculare mici, majoritatea substanţelor chimice şi

medicamentoase, ca entităţi singulare, circulă în general fără a fi detectate de

către sistemul imun de supraveghere. Mai departe, pentru a putea iniţia faza de

sensibilizare a răspunsului antigenic, substanţele sunt imunologic manipulate ca

şi haptene*. Câteva exemple de sindroame de hipersensibilitate de tip I sunt

descrise în tabelul 2.1 iar efectele tipice ale alergiei la substanţele chimice suntenumerate în tabelul 2.2. Efectele alergiilor de natură chimică sunt de regulă

acute şi apar imediat în comparaţie cu alte reacţii de hipersensibilitate descrise

mai jos.

Tabelul 2.1 Exemple de sindroame, cauze şi efecte ale hipersensibilităţii de tip I

Sindrom Cauze Efecte

Rinita alergică

(febra fânului)

Polenul, sporii de mucegai ↑ permeabilităţii capilarelor

nazale, a sinusurilor frontale şimembranelor mucoase,↑vasodilataţiei

Alergiile alimentare Lectinele ş i proteinele dinnuci, ouă, crustacee şi

produse lactate

↑ permeabilităţii capilare, ↑vasodilataţiei, ↑ contractilităţiimusculaturii netede

Dermatitele atopice(alergice)

Expunerea locală lasubstanţe chimice şimedicamentoase

Eliberarea iniţială, locală de cătremastocite a citokinelor urmată deactivarea neutrofilelor şieozinofilelor

Astmul bronşic Factori chimici, de mediu,

ocupaţionali

Reacţia cronică obstructivă a

LRT care implicăhiperreactivitatea aerică şieliberarea de citokine

LRT= tract respirator inferior

* Haptenele sunt entităţi chimice cu greutate moleculară mică (<1000D) care se leagă

nespecific de polipeptidele mai mari din circulaţie sau de glicoproteine. Legarea induce o

modificare conformaţională în complexul original mai mare. Entitate chimică legată de

molecula mai mare nu mai este recunoscută ca parte a sistemului gazdei (self), făcând-osusceptibilă la atacurile imune.



Tabelul 2.2. Exemple de sindroame, cauze şi efecte ale hipersensibilităţii de tip I

Efect Descriere

Vezicule buloase Vezicule mari care acoperă dermulEritem Roşeaţa sau inflamaţia pielii datorată dilatării şi

congestiei capilarelor superficiale (ex. arsuri solare)Erupţie Înroşirea difuză a tegumentuluiHiperemie Creşterea fluxului sanguin către un organ sau ţesutIndurare Creşterea, întărirea, îngroşarea leziunilor

tegumentareMacule Pată roşie, plană, tegumentară datorată creşterii

fluxului sanguinPapule Pete roşii, proeminente pe tegument datorită

creşterii fluxului sanguin şi localizării anticorpilor Peteşii Puncte mici hemoragice pe tegumentPrurit Senzaţie pruriginoasă

Leziuni purulente Supuraţie: producerea de puroi care conţine ţesutnecrotic, resturi bacteriene, celule inflamatorii

Urticarie Erupţie tegumentară pruriginoasă caracterizată deformarea de leziuni acneiforme

Vezicule Mici vezicule tegumentareAcnee Leziuni tegumentare supranivelate datorate

acumulării de lichid interstiţial

Reacţiile citotoxice mediate de anticorpi de tip II diferă de cele de tip I în

ceea ce priveşte natura antigenului, caracterul citotoxic al reacţiei antigen-anticorp, şi tipul de anticorpi formaţi (IgM, IgG). În general anticorpii sunt

formaţi împotriva antigenelor ţintă, care reprezintă determinanţi alteraţi de

membrane celulare. Reacţiile de tip I includ reacţii mediate de complement

(CM), citotoxicitatea anticorp dependentă mediată celular (ADCC), disfuncţii

celulare mediate de anticorpi (AMCD), reacţiile posttransfuzionale, reacţiile de

incompatibilitate de Rh, reacţii autoimune precum şi reacţii chimic induse,ultimele fiind de mare interes pentru toxicologia experimentală

Ca şi în cazul reacţiilor de tip I, citotoxicitatea chimio-indusă de tip II

necesită ca un agent să se comporte ca o haptenă. Toxicul se leagă de membrana

celulei ţintă şi începe să opereze ca un determinant modificat de membrana

celulară. Acest determinant modifică aspectul conformaţional al unui component

al suprafeţei celulare, fără a avea legătură cu efectele descrise mai sus pentru ohaptenă. Prin urmare induce o serie de răspunsuri care se finalizează cu



inducerea de anticorpi. Determinantul atrage o varietate de reacţii imune de

supraveghere, inclusiv o reacţie citotoxică mediată de complement, recrutarea de

granulocite sau depozitarea de complexe imune în interiorul membranei

celulare. Un număr mare de agenţi terapeutici sunt cunoscuţi că induc reacţii de

tip II, în special când sunt administraţi continuu. Exemplele includ printre altele

antibioticele şi medicamentele cardiovasculare (Barile, 2004).

Reacţiile de tip complexe imune de tip III sunt răspunsuri localizate

mediate de complexele imune antigen-anticorp. Reacţiile de tip III sunt

stimulate de microorganisme şi implică activarea complementului. Aceste reacţii

fie că sunt sistemice (boala serului) sau localizate, post infecţioase (febrareumatică) sau de etiologie ocupaţională (infecţii cu fungi oportunişti cu tropism

pulmonar); ele induc formarea de complexe complement-anticorp-antigen care

se soldează cu eliberarea de citokine şi recrutarea de granulocite ceea ce duce în

cele din urmă la creşterea permeabilităţii vasculare şi apariţia necrozei tisulare.

Imunitatea mediată celular de tip hipersensibilitate de tip IV (sensibilitate

întârziată) implică activarea specifică a celulelor T de către antigen. Reacţiadebutează cu o expunere intradermală sau mucoasă (faza de sensibilizare).

Celulele T CD4+ recunosc apoi antigenele MHC-II (complex major de

histocompatibilitate clasa II) de pe suprafaţa celulelor prezentatoare de antigen

(cum sunt celule Langerhans) şi se diferenţiază în celule TH1. Faza de

sensibilizare necesită un contact local prelungit cu agentul toxic, timp de zile sau

săptămâni. O nouă fază de contact cu agentul determină celulele diferenţiate TH1

(de memorie) să elibereze citokine (Foster, 2001), stimulând mai departe

atragerea monocitelor cu proprietăţi fagocitare şi granulocitelor. Eliberarea

enzimelor lizozomale din fagocite are drept rezultat necroza locală tisulară.

Hipersensibilitatea de contact care rezultă din contactul prelungit cu, spre

exemplu, substanţe naturale şi metale, este cauzată de lipofilicitatea substanţelor

chimice din secreţiile dermice, comportându-se în consecinţă ca haptene (Green

şi colab., 2001).



Reacţii idiosincrazice

Reacţiile idiosincrazice sunt răspunsuri anormale la substanţe chimice sau

medicamentoase rezultate în general dintr-o predispoziţie genetică anormală. Un

răspuns exagerat la proprietăţile miorelaxante ale succinilcolinei, un blocant al

depolarizării neuromusculare, reprezintă o reacţie idiosincrazică tipică. La unii

subiecţi un defect congenital la nivelul colinesterazelor plasmatice, determină

reducerea ratei de dezactivare a succinilcolinei. Pe măsură ce succinilcolina se

acumulează, ciclul respirator nu mai poate reveni la normal în timpul perioadei

postoperative. În mod similar, acţiunea cardiotoxică a cocainei este exagerată în

cazul unor deficienţe congenitale preexistente ale esterazelor plasmatice caresunt indispensabile metabolizării drogului. Cantitatea scăzută a enzimelor

circulante are drept rezultat apariţia de efecte necontrolate, mediate simpatic,

atât în cazul animalelor de laborator cât şi al oamenilor.

Hipersensibilitatea imediată versus hipersensibilitatea întârziată

Contrastând cu reacţiile imune de hipersensibilizare, unele efecte toxice se

manifestă imediat sau întârziat în funcţie de mecanismul de producere atoxicităţii. Efectele acute ale sedativelor hipnotice au consecinţe imediate;

concentraţiile mari la oameni sau animale se soldează cu moartea prin depresie

respiratorie. Efectul carcinogenilor însă, nu devine vizibil la oameni decât peste

câteva generaţii ori în urma mai multor ani de expunere aşa cum se întâmplă la

rozătoare. Un exemplu important în această direcţie este cel care face legătura

între administrarea la femeile însărcinate în anii 1950 de dietil-stilbesterol (DES)

şi apariţia la descendentele acestora de adenocarcinoame cu celulă clară,

localizate vaginal (Barile, 2008).

Efecte reversibile versus efecte ireversibile

În general, efectele majorităţii substanţelor chimice sau medicamentoase

sunt reversibile până la atingerea unui punct critic, şi anume, până când funcţiile

vitale sunt compromise sau se dezvoltă un efect mutagen, teratogen sau

carginogen. De fapt, efectele carcinogene ale toxicelor, cum este cazul fumului



de tutun, pot fi întârziate timp de decenii, până are loc transformarea celulară

ireversibilă. Reversibilitatea efectelor acute ale toxicelor este asigurată de

administrarea antagoniştilor, de precipitarea metabolizării sau eliminării,

întârzierea absorbţiei sau prin interferenţa cu alt proces toxicologic în urma

căruia se scade concentraţia sanguină a toxicului, ori prin încheierea expunerii.

Efecte locale versus efecte sistemice

Aşa cum vom discuta mai jos, efectele locale sau sistemice ale unui

compus depind de porţiunea corporală expusă. Tegumentul (pielea) şi plămânii

sunt ţinte predilecte ale expunerii chimice şi de regulă cel mai frecvent

incriminate. Expunerea orală necesită pentru dezvoltarea unui efect sistemic,absorbţia şi distribuţia anterioară a toxicului. Reacţiile de hipersensibilitate de

tip I şi IV sunt precipitate de activarea locală a răspunsurilor imune, precedate

de o fază de sensibilizare, în timp de reacţiile de tip II sunt determinate de

administrarea orală sau parenterală a toxicului.

Efecte mutagene versus efecte carcinogene

Efectele mutagene şi carcinogene ale expunerii chimice sunt discutate pelarg în capitolul 10 din partea a-II-a.

EFECTELE SUBSTANŢELOR CHIMICE

Documents

Transcript of EFECTELE SUBSTANŢELOR CHIMICE