PRACTICA MEDICALÅ – VOL. 4, NR. 4(16), AN 2009218

PRACTICA MEDICALÅCERCETAREA ¿TIINºIFICÅ5

Efectele benefice ale pentoxifilinuluiîn tratamentul steatohepatiteinon-alcooliceThe beneficient effects of pentoxiphylline in non-alcoholicsteatohepatitis treatmentDr. ILEANA PANTEA¹, Prof. Dr. DAN MIRCEA CHEºA², Conf. Dr. ADRIAN COSTACHE³,Conf. Dr. MIHAI BOJINCų

¹Facultatea de Medicinå, Universitatea Transilvania, Bra¿ov²Institutul de Diabet, Nutri¡ie ¿i Boli Metabolice „N. Paulescu“, Bucure¿ti³Spitalul Dr. I. Cantacuzino, UMF „Carol Davila“, Bucure¿ti

REZUMATObiectiv: evaluarea eficacitå¡ii pentoxifilinului în tratamentul steatohepatitei non alcoolice (NASH). Metode: Studiul s-a efectuat pe un lot de 26 de pacien¡i (21 femei ¿i 5 bårba¡i) prezentînd NASH confirmatå

histopatologic ¿i prin fibrotest (metodå noninvazivå) în perioada 2007-2008. Pacien¡ii intra¡i în studiu nuprezentau dislipidemie ¿i nu se aflau în tratament hipolipemiant. Au fost evalua¡i biologic lunar punc¡iabiopsie hepaticå (PBH)/fibrotestul s-au efectuat la ini¡ierea ¿i la un an de tratament, doza stabilitå fiind 400mgpentoxifilin administrate de trei ori pe zi.

Rezultate: Din punct de vedere biologic s-a observat o ameliorare a nivelului ALT(110+/-50ui/lvs41+/-17ui/l p=0.003) ¿i AST(63+/-23ui/lvs31+-11ui/l p=0.005). Steatoza ¿i inflama¡ia lobularå s-au redus conformstadializårii Bunt cu 53% ¿i respectiv 47%.

Concluzii: Tratamentul cu pentoxifilin a avut efecte de îmbunåtå¡ire atât a profilului biochimic cât ¿i asuprasteatozei ¿i necroinflama¡iei.

Cuvinte cheie: steatohepatita nonalcoolicå, pentoxifilin, steatozå, necroinflama¡ie.

ABSTRACTAim: evaluating pentoxifylline efficiency in non-alcoholic steatohepatitis (NASH) treatement.Methods: the study, which was under way during 2007 to 2008, comprised 26 patients (21 women and 5

men) with non alcoholic steatohepatitis confirmed both histologically and via fibrotest (noninvasive method).The patients did not present dislipidemia, nor did they receive any hipolipemiant treatment. They werebiologically evaluated on a monthly basis and hepatic biopsy/fibrotest were determined at inclusion and afterone year of treatment with a dosage of 400 mg. three times a day.

Results: Biologically, a reduction in the level of ALT (110+/-50ui/lvs41+/-17ui/l p=0.003) and AST (63+/-23ui/lvs31+-11ui/l p=0.005) was observed. Steatosis and lobular inflammation were also reduced by 53%and 47% respectively (Bunt staging).

Conclusions: pentoxiphyline treatement resulted in an improvement of both biochemical profile and steatosisand necroinflamation.

Key words: non-alcoholic steatohepatitis, pentoxiphylline, steatosis, necroinflamation.

Dr. Ileana Pantea, Facultatea de Medicinå, Universitatea Transilvania, B-dul Eroilor Nr. 29, Bra¿ov

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. 4, NR. 4(16), AN 2009 219

EFECTELE BENEFICE ALE PENTOXIFILINULUI ÎN TRATAMENTUL STEATOHEPATITEI NON-ALCOOLICE

INTRODUCERE

Steatoza hepaticå este caracterizatå prinacumulare de gråsimi în propor¡ie de 5-10% dingreutatea ficatului (de regulå predominå tri-gliceridele). Evaluarea gråsimii se face prin deter-minarea procentului de hepatocite incårcate culipide. (1)

Steatohepatita nonalcoolicå (NASH) este ocomplica¡ie necrotico-inflamatorie a steatozeimacroveziculare. Între 15%-20% din pacien¡ii cuNASH vor dezvolta ciroza în prima sau a douadecadå de via¡å. (2). Aceste afec¡iuni sunt maifrecvent întâlnite la pacien¡ii supraponderali sauobezi fiind considerate componentå asindromului metabolic. Ghidurile din 2001ATPIII(3) definesc sindromul metabolic prin prezen¡aa 3 din urmåtoarele criterii: obezitate cu circum-ferin¡a abdominalå peste 88 cm la femei ¿i peste102 cm la bårba¡i; trigliceride mai mari de 150mg/dl; HDL cholesterol sub valoarea de 40mg/dl(1mmol/l) la bårba¡i ¿i de 50mg/dl (1mmol/l) lafemei; tensiunea arterialå peste 130/80mmHg;glicemia a jeun peste 110mg/dl (6mmol/l).

MATERIAL ªI METODÅ

Am efectuat un studiu screening în care aufost inclu¿i to¡i bolnavii deplasabili interna¡i înclinicile medicale ale Spitalului Clinic Jude¡ean deUrgen¡å Bra¿ov, timp de1 an, cårora li s-auefectuat ecografii abdominale. La cei cu ficathiperecogen s-au re¡inut urmåtoarele date:gradul ecogenitå¡ii (cuantificat, conven¡ional între0 ¿i 3), prezen¡a atenuårii posterioare (notatå cucifre de la 0 la 3), calibrul venei porte în hil,prezen¡a de noduli suspec¡i de a fii expresia unuihepatocarcinom, axul lung al splinei, colecist cupere¡i ingro¿a¡i +/- contur dublu, calculi biliariunici/multiplii, prezen¡a ascitei.S-au precizatvârsta, genul, antecedentele heredo-colaterale deafec¡iuni incluse în sindromul metabolic boliactuale – diabet zaharat tip 1 sau 2, hiper-tensiunea arterialå, hipercolesterolemia, hiper-trigliceridemia, ateroscleroza cu diferite localizåri.Se va preciza dacå ei consumå alcool zilnic saudoar în week-end sau ocazional, consumul demedicamente care pot induce steatoza hepaticå(corticoizi, amiodarona, tamoxifen, antire-trovirale), prezen¡a de manifeståri clinice ca: fati-gabilitate, apnea în somn, discomfort (jena) înhipocondrul drept, prurit, edeme, ascita,anasarca, hepatomegalie, scåderea masei mus-culare, anorexie, gre¡uri, icter, hemoragii vari-ceale, semne de encefalopatie, depresie, anxie-

tate, tulburari psihice. Li s-au efectuaturmåtoarele determinåri serice: Ht, Hb, trom-bocite, ALT, AST, gama-GT, fosfataza alcalinåsericå (FAS), glicemia, creatininemia, indicele deprotrombinå, colesterolul total (COL), trigliceridele(TGL), HDL – colesterolul, sideremia. La cei cucitoliza, colestazå hepaticå sau ficat hiperecogen,care nu consumå semnificativ alcool, li s-audeterminat antigenul HBs ¿i anticorpii anti-VHC.Celor care au unul sau mai multe din urmåtoarelecriterii: ALT>2 valoarea normalå, AST>ALT,obezitate centralå cel putin moderatå, diabetzaharat tip 2 sau toleran¡å scazutå la glucozå,HTA ¿i hipertrigliceridemie li se va propunepunc¡ia biopsie hepaticå (deoarece transa-minazele nu se coreleazå cu severitatea tablouluihistologic – existå bolnavi cu transaminazenormale ¿i grad avansat de steatohepatitå – ¿ipentru ca astfel så se diferen¡ieze cu certitudinebolnavii cu steatohepatitå nonalcoolicå de cei cuhepatopatie adipoaså nonalcoolicå) la care se vapreciza gradul steatozei (0,1 - <33%, 2 - < 66%,3 - >66%), gradul activitå¡ii necroinflamatorii (1-3) ¿i stadiul fibrozei (1-4)(4). O parte dintrepacien¡i vor beneficia de investiga¡ii noninvasivepentru depistarea gradului de fibrozå ¿i a graduluide necroinflama¡ie prin fibrotest. Cei diagnostica¡icu steatohepatitå nonalcoolicå fårå dislipidemievor fi trata¡i cu Pentoxifilin 400 mg x 3/zi.

Criterii de neincludere în terapia cu Pento-xifilin: terapie cu cimetadinå, lacta¡ia, sarcina,accident vascular cerebral hemoragic, hemoragieretiniana, insuficien¡å renalå, vârsta peste 65 ani,afec¡iuni cu risc crescut de hemoragie. Au fostmonitoriza¡i privind urmatoarele efecte adverse:dureri abdominale, cefalee, gre¡uri, vårsåturi,ame¡eli, aritmii cardiace, dureri toracice. Au fostevalua¡i clinic ¿i biochimic lunar iar ecografic/punc¡ie biopsie hepaticå/fibrotest la intrare înstudiu ¿i la un an de tratament continuu.

FibroTest-ul este un marker universal, validatpentru a oferii o estimare cantitativå a fibrozeicombinând 6 markeri biochimici: alfa 2macroglobulina, haptoglobina GGT bilirubinatotala, apolipoproteina A si ALT cu vârsta ¿i sexulpacien¡ilor. Fibrotestul are o mare valoarepredictivå de diferen¡iere între fibroza nesemni-ficativå (F0-F1) ¿i fibroza semnificativå (F2-F4)(5).In lotul de studiu au intrat 26 de pacien¡idiagnostica¡i cu NASH din care 21 femei ¿i 5bårba¡i. Ace¿tia prezentau patologii asociate diversedar în principal hipertensiune arterialå, diabetzaharat, obezitate. Din totalul pacien¡ilor intra¡i înstudiu 15 au fost diagnostica¡i prin metoda fibrotestiar 11 prin punc¡ie biopsie hepaticå.

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. 4, NR. 4(16), AN 2009220

EFECTELE BENEFICE ALE PENTOXIFILINULUI ÎN TRATAMENTUL STEATOHEPATITEI NON-ALCOOLICE

REZULTATE

Tabloul biochimic al pacien¡ilor la intrare înstudiu este redat în Tabelul 1.

În momentul includerii nu au fost identificatediferen¡e majore în ceea ce prive¿te nivelele ALT,GGT ¿i AP. Pentru IMC s-a observat ca to¡ipacien¡ii inclu¿i erau obezi(IMC>30). Reeva-luarea lunarå biologicå a dovedit la finalul unuian de tratament o reducere semnificativå a ALT,GGT (p<0.05) dar fårå o scådere semnificativåstatistic a nivelurilor plasmatice ale AP, TC, TG laaceste grupe folosindu-se testul bilateral t-test.Tabelul 2.

Nu au fost observate varia¡ii semnificative înnivelurile plasmatice ale glicemiei ¿i nici al IMC.Scåderea importantå a nivelului ALT a fostobservatå în primele 2 luni de tratament ulteriorneexistînd varia¡ii importante pe parcursulstudiului. Nivelele normale ale ALT s-au men¡inutpînå la finalul studiului. Dacå luåm în considerarepatologiile associate s-au constatat urmatoareleaspecte:men¡inerea valorilor ALP, ALT, GGT cu ou¿oarå cre¿tere a valorilor glicemiei colesterolului¿i trigliceridelor la pacien¡ii hipertensivi ¿i diabeticicu deosebiri în ceea ce prive¿te valoarea BMI.(Fig. 1, 2).

Evaluarea histopatologicå la intrare în studiu ¿ila finalul acestuia este reprezentatå în fig. 3. Demen¡ionat cå s-a înregistrat o îmbunatå¡ire anecroinflama¡iei semnificativå statistic. Pentrupacien¡ii diagnostica¡i prin fibrotest la intrare instudiu 7 pacien¡i se aflau în stadiul F2-F3 ¿i 8pacien¡i în stadiu F0-F1. La un an de tratamentsitua¡ia nu s-a modificat semnificativ statistic înstadiul F2-F3 au råmas 7 pacien¡i iar în stadiul F0-F1 9 pacien¡i ceea ce demonstrezå cå pentoxifilinulnu a avut efecte asupra fibrozei hepatice.

DISCUºII

Pentoxifilinul are effect anti TNF-alpha, iar instudii clinice a dus la ameliorarea fatigabilitå¡ii,scåderea semnificativå a transaminazelor,ameliorarea semnificativå a indicelui de rezisten¡ala insulinå ¿i a TNF-alpha (6) în plus, înhibåproliferarea celulelor stelate hepatice ¿i sintezade colagen în vitro, motiv pentru care studiuleficien¡ei lor în loturi mai mari de pacien¡i esteindicat. (7) Mul¡i bolnavi cu NASH au diabetzaharat ¿i chiar arteriopatii cronice obliterante,încât administrarea de Pentoxifilin ar putea aveamultiple efecte benefice. Rezultatele acestui studiu

Tabelul 1. Valorile medii ai parametrilor biochimici ¿i BMI la intrarea în studiu.

Tabelul 2. Valorile medii ai parametrilor biochimici ¿i BMI la finalul studiului.

HTA OBEZITATE DZ

Mediaini¡alå

Devia¡iastandardini¡ialå

Mediaini¡ialå

Devia¡iastandardini¡ialå

Mediaini¡ialå

Devia¡iastandardini¡ialå

TGO 28,00 13,07 23,11 5,95 24,40 4,79

TGP 26,58 11,65 26,78 9,69 27,00 9,42

GGT 57,50 28,32 34,11 10,82 72,60 57,73

COL 157,50 25,99 172,89 25,14 156,50 20,65

TGL 96,83 31,00 167,11 84,06 137,20 24,69

FAS 63,17 23,53 94,89 48,44 59,10 13,88

GLIC 85,58 12,73 85,78 6,42 231,50 44,23

BMI 30,91 5,34 33,00 1,32 32,70 6,40

HTA OBEZITATE DZ

Mediafinalå

Devia¡iastandard

finalå

Media finalå Devia¡iastandard

finalå

Mediafinalå

Devia¡iastandard

finalå

TGO 34,17 34,72 22,67 4,82 25,30 9,13

TGP 40,00 31,19 24,33 9,06 28,10 14,33

GGT 55,92 39,77 28,33 9,76 61,50 73,10

COL 164,75 41,25 164,00 29,96 158,10 25,24

TGL 102,00 25,10 164,56 58,95 133,70 40,68

FAS 72,67 18,61 74,56 18,01 53,70 19,18

GLIC 82,58 9,50 80,22 9,50 206,30 62,65

BMI 29,71 5,48 31,74 1,62 280,35 781,34

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. 4, NR. 4(16), AN 2009 221

EFECTELE BENEFICE ALE PENTOXIFILINULUI ÎN TRATAMENTUL STEATOHEPATITEI NON-ALCOOLICE

Figura 1. Evolu¡ia parametrilor biochimici la pacien¡iihipertensivi (MEAN: valoarea mediei)

Figura 2. Evolu¡ia parametrilor biochimici la pacien¡iidiabetici (MEAN: valoarea mediei)

Figura 3. Varia¡ia mediei (95%CI) pentru steatozå, inflama¡ie,balonizare ¿i fibrozå la includere versus finalul studiului.

0,00

100,00

200,00

300,00

400,00

500,00

600,00

700,00

MEAN initial MEAN final

BMI

GLIC

FAS

TGL

COL

GGT

ALT

AST

0,00

100,00

200,00

300,00

400,00

500,00

600,00

700,00

MEAN initial MEAN final

BMI

GLIC

FAS

TGL

COL

GGT

ALT

AST

sunt în concordan¡å cu rezultatele altorstudii (8). Pentoxifilinul a doveditinducerea scåderii ¿i men¡inerea eipentru ALT ¿i GGT. (9) Contribu¡ia lascåderea colesterolului a fost ne-semnificativå ca de altfel ¿i pentru evo-lu¡ia IMC. Studii histologice care aufolosit acela¿i sistem au aråtat un gradmare de variabilitate al rezultatelor pro-babil datoritå criteriilor de selec¡ie di-ferite ¿i a protocoalelor utilizate (10-12). Rezultatele noastre trebuiesc veri-ficate în studii controlate de¿i accep-tarea de cåtre pacien¡i a punc¡ieibiopsie hepatice råmâne o problemå

2,73

1,731,91

2,36

1,64

1,361,27

1,82

0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

Steatoza Inflamatie Balonizare Fibroza

Mean Initial

Mean final

importantå. Astfel metodele noninvasive (fibro-test) par så câ¿tige din ce în ce mai mult terendatoritå neagresivitå¡ii.

CONCLUZII

Pentoxifilinul a demonstrat o imbunåtå¡ire aparametrilor biochimici în primele douå luni cu

men¡inerea valorilor pe tot parcursul studiului,stetoza fiind parametrul cel mai des imbunåtå¡itînså fibroza s-a dovedit ireversibilå.

BIBLIOGRAFIE

1. Falck-Ytter Y, Younossi ZM, MarchesiniG, McCullough AJ – Clinical features andnatural history of nonalcoholic steatosissyndromes. Semin Liver Dis 2001; 21: 17–26

2. Chitturi S, Farrell GC – Etiopathogenesisof nonalcoholic steatohepatitis. Semin LiverDis 2001; 21: 27–41.

3. Expert Panel on Detection, Evaluation andTreatment of HighBlood Cholesterol inAdults. Executive Summary of The ThirdReport of The National Cholesterol

Education Program (NCEP)Expert Panel onDetection, Evaluation, And Treatment ofHigh Blood Cholesterol In Adults (AdultTreatment Panel III). JAMA.2001;285:2486-2497

4. Brunt EM – Grading and staging thehistopathological lesions of chronic hepatitis:the Knodell histology activity index andbeyond. Hepatology 2000; 31: 241-246

5. Poynard T,Morra R,Halfon P, et al – Meta-analyses of FibroTest diagnostic value in chronicliver disease. BMC Gastroenterol 2007;7:40.

6. Duma DG, Ozdemir F, Birben E, et al –Effects of pentoxifylline on TNF-alphaproduction by peripheral blood mononuclearcells in patients with NASH.Gastroenterology 2006;130:A-828

7. Neuner P, Klosner G, Schauer E, et al –Pentoxifylline in vivo down-regulates therelease of IL-1 beta, IL-6, IL-8 and tumournecrosis factor-alpha by human peripheralblood mononuclear cells. Immunology 1994;83: 262–267

PRACTICA MEDICALÅ – VOL. 4, NR. 4(16), AN 2009222

RISCURILE ªI BENEFICIILE NAªTERII PRIN OPERAºIE CEZARIANÅ

8. Adams LA, Zein CO, Angulo P, LindorKD – A pilot trial of pentoxifylline innonalcoholic steatohepatitis. Am JGastroenterol 2004; 99: 2365–2368.

9. Warne JP – Tumour necrosis factor alpha:a key regulator of adipose tissue mass. JEndocrinol 2003; 177: 351–355.

10. Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH –Nonalcoholic steatohepatitis: summary of anAASLD single topic conference. Hepatology2003;37:1202-1219

11. Angulo P, Lindor KD – Treatment ofnon-alcoholic steatohepatitis. Best PractRes Clin Gastroenterol 2002;16: 797-810

12. Duma DG, Ozdemir F, Birben E, et al –Effects of pentoxifylline on TNF-alphaproduction by peripheral blood mononuclearcells in patients with NASH.Gastroenterology 2006;130:A-828

U.S. spends most, but health quality lags

Revista presei medicaleRevista presei medicaleRevista presei medicaleRevista presei medicaleRevista presei medicale

Americans are more likely than peoplein 10 other countries to have trouble gettingmedical treatment because of insurancerestrictions or cost, an international surveyof primary care doctors released onWednesday found.

While the United States spends morethan twice as much as other developedcountries on healthcare, it lags well behindin key measures of quality, the annual surveyfound.

“Our weak primary care system putspatients at risk and results in poor healthoutcomes and higher costs,” said KarenDavis, president of the CommonwealthFund, a private health policy group thatsponsored the survey.

“The survey provides yet anotherreminder of the urgent need for reform thatmakes acceptable, high-quality care a nationalpriority,” Davis told a news briefing.

Other countries have solved problemsthe United States is still struggling toconquer, she said.

The survey of more than 10,000 primarycare doctors in 11 developed countries —Australia, Canada, France, Germany, Italy,the Netherlands, New Zealand, Norway,Sweden and the United Kingdom — foundproblems in all of them.

In the United States, cost and access tocare stood out as a major challenge for primarycare doctors.

“The majority of U.S. doctors — some58 percent — say their patients often havedifficulty paying for medications and othermedical care, by far the highest rate in thesurvey,” Cathy Schoen of theCommonwealth Fund, whose study appearsin the journal Health Affairs, told thebriefing.

Paying for healthcare was a problem in5 to 37 percent of other countries surveyed.

Insurance restrictions, such asprovisions to limit or control medication ortreatment, are a major impediment for U.S.doctors, with half of 1,400 physicianssurveyed saying the time they and their staffspend dealing with insurance companies isa major problem.

The survey from February to July 2009was conducted by mail, online and byphone.

AFTER HOURS“It appears that U.S. doctors are adding

staff to their offices that would not be typicalof other countries just to cope with ourcomplex, fragmented insurance system andadvocate for their patients,” Schoen said.

The survey also asked doctors if patientsin their country could see a doctor afterregular business hours without being forcedto go to the emergency room.

Nearly all doctors surveyed from theNetherlands, New Zealand and the UnitedKingdom said this was offered, compared withjust 29 percent of doctors in the UnitedStates — which ranked lowest in the survey.

“The vast majority say they have noarrangement at all,” Schoen said, adding thatthe 29 percent figure is a drop from 40percent reported in 2006.

By contrast, doctors in the United Statesand Britain were least likely to say theirpatients faced long waits to see a specialist,compared with Canadian and Italian doctors,who were most likely to say this was a problem.

The study also shows the United Statesand Canada trail other developed countries inthe use of basic electronic medical records. Lessthan half of U.S. doctors (46 percent) say theyhave electronic medical records, and just 37percent of doctors in Canada have them.

Electronic medical records are nearlyuniversal in the Netherlands, New Zealand,the United Kingdom, Australia, Italy,Norway and Sweden.

“The findings underscore the extent towhich national policies matter,” Schoen said.

Source: REUTERS/HEALTH – Chicago

Vizita¡i site-ul

SOCIETźII ACADEMICE DE MEDICINŠA FAMILIEI

www.samf.ro