DEMENTE

49
DEMENŢELE Dr. Dr. C. Ştefănescu C. Ştefănescu Spitalul Clinic Spitalul Clinic de de P P sihiatrie “Socola” sihiatrie “Socola”

Transcript of DEMENTE

Page 1: DEMENTE

DEMENŢELE

Dr. Dr. C. ŞtefănescuC. ŞtefănescuSpitalul ClinicSpitalul Clinic de de PPsihiatrie “Socola”sihiatrie “Socola”

Page 2: DEMENTE

Impactul socioImpactul socio-e-economic al conomic al sindroamelor demensindroamelor demenţţiale (SD)iale (SD)

Peste vârsta de 65 ani se dublează prevalenţa la Peste vârsta de 65 ani se dublează prevalenţa la fiecare 5 ani - 4% după 75 ani, 16% după 85 ani, fiecare 5 ani - 4% după 75 ani, 16% după 85 ani, 32% după 90 ani32% după 90 ani

Costurile directe sunt 40Costurile directe sunt 40..000USD/pacient USA000USD/pacient USA Costurile indirecte sunt de 174Costurile indirecte sunt de 174..000USD/pacient 000USD/pacient

USAUSA ÎÎntntâârzierea debutului simptomatologiei cu 5 ani ar rzierea debutului simptomatologiei cu 5 ani ar

reduce prevalenţa cu 50% pe generaţiereduce prevalenţa cu 50% pe generaţie Tratamentul simptomatic şi întTratamentul simptomatic şi întâârzierea rzierea

instituţionalizării ar reduce semnificativ costurile instituţionalizării ar reduce semnificativ costurile datorate boliidatorate bolii

Gaultier et al (1996);Evans et al (1989)

Page 3: DEMENTE

Boala AlzheimerBoala Alzheimer

Subdiagnosticată (50% în SUA)Subdiagnosticată (50% în SUA)

Subtratată (aprox 75% din cazurile Subtratată (aprox 75% din cazurile diagnosticate)diagnosticate)

<< 50% din cazurile diagnosticate primesc 50% din cazurile diagnosticate primesc inhibitori de cholinesterază (ChEIs)inhibitori de cholinesterază (ChEIs)

Page 4: DEMENTE

Factorii principali de riscFactorii principali de risc

VÂRSTAVÂRSTA Istoric familial (forma precoce)Istoric familial (forma precoce) Sex femininSex feminin Factori de mediuFactori de mediu

- Traumatisme cranio-cerebraleTraumatisme cranio-cerebrale- Niveluri crescute ale colesteroluluiNiveluri crescute ale colesterolului- Stimulare intelectuală modestă (Stimulare intelectuală modestă (use it or lose ituse it or lose it))

Ipoteza rezervei sinapticeIpoteza rezervei sinaptice

Page 5: DEMENTE

DeficitulDeficitul cognitiv cognitiv - pattern clinic - pattern clinic şşi biochimic - i biochimic -

““Dacă vom ajunge să trăim mai mult, Dacă vom ajunge să trăim mai mult, aam m ajunge toţi să suferim de o ajunge toţi să suferim de o demenţădemenţă?”?”

““Reprezintă îmbătrânirea o ameninţare pentru Reprezintă îmbătrânirea o ameninţare pentru neuronii colinergicineuronii colinergici?”?”

Page 6: DEMENTE

Tulburări de memorie asociate îmbătrâniriiTulburări de memorie asociate îmbătrânirii

DSM IVDSM IV Declin cognitiv asociat îmbătrâniriiDeclin cognitiv asociat îmbătrânirii* * “normal” ? “normal” ? * * stadiu presimptomatic al unei demenţestadiu presimptomatic al unei demenţe

Examenul psihiatric indică o afectare cognitivă medieExamenul psihiatric indică o afectare cognitivă medie

Teste de memorie modificate (adaptate vârstei şi educaţiei)Teste de memorie modificate (adaptate vârstei şi educaţiei) Performanţe cognitive generale în limite normalePerformanţe cognitive generale în limite normale Desfăşurarea normală a activităţilor zilniceDesfăşurarea normală a activităţilor zilnice Fără semne clinice specifice demenţeiFără semne clinice specifice demenţei Acuze subiective referitoare la scăderea memoriei şi atenţieiAcuze subiective referitoare la scăderea memoriei şi atenţiei

Peterson si col. 1999Peterson si col. 1999

Page 7: DEMENTE

Caz clinic (65 – 70 ani)Caz clinic (65 – 70 ani)- Nu îşi aminteşte nume propriiNu îşi aminteşte nume proprii- Nu îşi găseşte cuvintele potriviteNu îşi găseşte cuvintele potrivite- Nu îşi mai aminteşte unde a pus diferite obiecteNu îşi mai aminteşte unde a pus diferite obiecte- Se concentrează cu dificultateSe concentrează cu dificultate

Tulburări de memorie cărora trebuie să le găsim un context clinic

Page 8: DEMENTE

Sindromul demenSindromul demenţţialial- d- definiefiniţţie -ie -

““DemenDemenţţa estea este definită definită clasic clasic ca ca o stare de regresie o stare de regresie intelectualintelectualăă global globalăă, o deteriorare progresiv, o deteriorare progresivăă cu cu

evoluevoluţţie cronicie cronicăă””

J D Guelphi - Psichiatrie

“Stare patologică ireversibilă datorată unui proces organic cerebral”

Page 9: DEMENTE

Sindromul demenSindromul demenţţial ial ((criterii DSM IVcriterii DSM IV))

Tulburări de memorie şi atenţieTulburări de memorie şi atenţie Alte tulburări cognitive Alte tulburări cognitive

- afazia- afazia- apraxie- apraxie- agnozie- agnozie- tulburări ale funcţionalităţii executive- tulburări ale funcţionalităţii executive

Apariţia unor modificări în funcţionalitatea socială şi Apariţia unor modificări în funcţionalitatea socială şi ocupaţională, reprezentând un declin evident de la nivelul ocupaţională, reprezentând un declin evident de la nivelul anterior de funcţionalitateanterior de funcţionalitate

+ + Tulburări de comportamentTulburări de comportament

+ Tulburări psihotice+ Tulburări psihotice+ Absenţa conştientizării fenomenelor patologice+ Absenţa conştientizării fenomenelor patologice

Page 10: DEMENTE

Demenţa din boala Alzheimer Demenţa din boala Alzheimer Demenţa vascularăDemenţa vasculară Demenţa din boala ParkinsonDemenţa din boala Parkinson Demenţa din boala HuntingtonDemenţa din boala Huntington Demenţa de lob fronto-temporalDemenţa de lob fronto-temporal Demenţa cu “corpi Lewy”Demenţa cu “corpi Lewy” Demenţa post-traumaticăDemenţa post-traumatică Demenţa din infecţia cu HIVDemenţa din infecţia cu HIV Demenţe datorate altor condiţii medicale generaleDemenţe datorate altor condiţii medicale generale

(endocrine, metabolice, imune etc.)(endocrine, metabolice, imune etc.)

Demenţa indusă de substanţeDemenţa indusă de substanţe(alcool, droguri, medicamente, toxine)(alcool, droguri, medicamente, toxine)

Demenţe datorate unei etiologii multipleDemenţe datorate unei etiologii multiple

Clasificarea etiopatogenică a SD

Page 11: DEMENTE
Page 12: DEMENTE

PseudoPseudoddemenţa din tulburemenţa din tulburăările depresiverile depresive TulburTulburăările amnesticerile amnestice Retardul mintalRetardul mintal SchizofreniaSchizofrenia TulburTulburareaarea factice factice şşi i simulareasimularea

Alte condiţii patologice însoţite de un deficit cognitiv:

Page 13: DEMENTE

EvidenEvidenţţierea simptomelor clinice ierea simptomelor clinice precoce precoce aleale deficit deficituluiului cognitiv cognitiv

((cabinetul medicului de familiecabinetul medicului de familie))

Familia sau rudele observă modificări ale Familia sau rudele observă modificări ale memoriei, personalităţii sau funcţionalităţiimemoriei, personalităţii sau funcţionalităţii

Semnul întoarcerii capuluiSemnul întoarcerii capului Dificultate în a-şi aminti date, ezitări de Dificultate în a-şi aminti date, ezitări de

limbaj, anxietate limbaj, anxietate Minimalizarea şi/sau raţionalizarea greşelilorMinimalizarea şi/sau raţionalizarea greşelilor

Bouchard si Rossor (1996)

Page 14: DEMENTE

(continuare)(continuare)

““În afară de memorie, sănătatea sa este bună”În afară de memorie, sănătatea sa este bună” Un istoric cu probleme de memorie pentru Un istoric cu probleme de memorie pentru

evenimentele recente, care nu afectează evenimentele recente, care nu afectează memoria imediată sau de lungă duratămemoria imediată sau de lungă durată

Examinarea medicală si neurologică nu Examinarea medicală si neurologică nu remarcă o patologie specificremarcă o patologie specificăă

Afectare medie la screening-ul Afectare medie la screening-ul neuropsihologic: MMSE 20-27neuropsihologic: MMSE 20-27

Bouchard si Rossor (1996)

Page 15: DEMENTE

Diagnostic clinicDiagnostic clinic

Examen somaticExamen somatic Examenul funcţiilor psihiceExamenul funcţiilor psihice Examen neurologicExamen neurologic Examen psihologic Examen psihologic

(MMSE 65 ani 12-15% <(MMSE 65 ani 12-15% < 24; 85 ani x 3)24; 85 ani x 3) Examen paraclinic Examen paraclinic stabilirea unor factori de riscstabilirea unor factori de risc

Page 16: DEMENTE

Alterarea funcAlterarea funcţţiilor cognitiveiilor cognitive

MemoriaMemoria - - de scurtde scurtăă durat duratăă, intermediar, intermediarăă, de lung, de lungăă durat duratăă

- episodic- episodicăă- autobiografic- autobiograficăă- semantic- semanticăă

Limbajul Limbajul AfaziaAfazia

FuncFuncţţia executivia executivăăApraxiaApraxia

CogniCogniţţia spaia spaţţio-vizualio-vizualăăAgnoziaAgnozia

Page 17: DEMENTE

Investigaţii de laborator în SDInvestigaţii de laborator în SD

teste recomandate tuturor pacienţilor teste recomandate tuturor pacienţilor de cătrede către medicmediculul de familie de familie

HemoleucogramaHemoleucograma Teste funcţionale tiroidieneTeste funcţionale tiroidiene Valorile sodiului, potasiului şi calciuluiValorile sodiului, potasiului şi calciului Glucoza sericăGlucoza serică

CCCAD (1991)

Page 18: DEMENTE

Investigaţii de laborator Investigaţii de laborator teste adiţionale în SDteste adiţionale în SD

VSHVSH Uree, creatinină, vitamina BUree, creatinină, vitamina B1212,, ac. folic ac. folic Funcţia hepaticăFuncţia hepatică Serologie sifilisSerologie sifilis, HIV, HIV Metale grele, droguriMetale grele, droguri Computer tomografieComputer tomografie RMNRMN Puncţie lombarăPuncţie lombară

Corey-Bloom et al (1995)

Page 19: DEMENTE

Folosirea instrumentelor şi Folosirea instrumentelor şi procedurilor de evaluare procedurilor de evaluare

standardstandard

Evaluarea capacităţii cognitiveEvaluarea capacităţii cognitive Mini Mental State Examination (MMSE)Mini Mental State Examination (MMSE) Weschler Adult Intelligence Scale (WAIS)Weschler Adult Intelligence Scale (WAIS) Weschler Memory Scale (WMS)Weschler Memory Scale (WMS) Object Memory Evaluation (OME)Object Memory Evaluation (OME) Cognitive Subscale of the Alzheimer’s Disease Cognitive Subscale of the Alzheimer’s Disease

Assesment Scale (ADAS-cog)Assesment Scale (ADAS-cog) Information Memory Concentration TestInformation Memory Concentration Test Mental Status Questionnaire (MSQ)Mental Status Questionnaire (MSQ) Short Portable Mental Status QuestionnaireShort Portable Mental Status Questionnaire

Page 20: DEMENTE

Evaluarea capacităţii de autoîngrijire Evaluarea capacităţii de autoîngrijire (activităţi zilnice) (ADLs)(activităţi zilnice) (ADLs)

Index of Independence in Activities of Daily Living Index of Independence in Activities of Daily Living (Katz ADL Scale)(Katz ADL Scale)

Activities of Daily Living (ADLS)Activities of Daily Living (ADLS) Functional Life ScaleFunctional Life Scale

Evaluarea tulburărilor comportamentaleEvaluarea tulburărilor comportamentale Dementia ScaleDementia Scale Alzheimer’Disease Assesment Scale (ADAS)Alzheimer’Disease Assesment Scale (ADAS) Global Deteroration Scale (GDS)Global Deteroration Scale (GDS) Haycox Behavioral ScaleHaycox Behavioral Scale Clinical Dementia Rating Scale (CDR)Clinical Dementia Rating Scale (CDR)

Page 21: DEMENTE

Explorările imagisticeExplorările imagistice

Încă nu sunt suficiente pentru diagnosticÎncă nu sunt suficiente pentru diagnostic Evidenţiază AVC, tumori, hematoame, abcese, Evidenţiază AVC, tumori, hematoame, abcese,

hidrocefalie cu presiune normală, demenţe hidrocefalie cu presiune normală, demenţe atipiceatipice

Nu pot substitui (încă) datele anamnestice şi Nu pot substitui (încă) datele anamnestice şi examinarea clinicăexaminarea clinică

Totuşi, orice pacient suspectat trebuie explorat Totuşi, orice pacient suspectat trebuie explorat imagisticimagistic

Page 22: DEMENTE
Page 23: DEMENTE
Page 24: DEMENTE
Page 25: DEMENTE
Page 26: DEMENTE
Page 27: DEMENTE

Explorări imagistice - sumarExplorări imagistice - sumar

CT – hematom, fracturi, calcificări; în lipsa CT – hematom, fracturi, calcificări; în lipsa RMNRMN

RMN – atrofia hipocampului, ischemia vaselor RMN – atrofia hipocampului, ischemia vaselor mici, modificări alemici, modificări ale substanţei cerebralesubstanţei cerebrale

DWI - diferenţiază ischemia acută de cea DWI - diferenţiază ischemia acută de cea cronicăcronică

PET – modificările metabolice care apar PET – modificările metabolice care apar anterior fenomenelor cliniceanterior fenomenelor clinice

Page 28: DEMENTE

Explorările imagisticeExplorările imagistice

diagnostic precoce diagnostic precoce

evidenţierea răspunsului terapeuticevidenţierea răspunsului terapeutic

Page 29: DEMENTE

DiagnosticulDiagnosticul demenţei demenţei Criterii clinice Criterii clinice -- probabilitate probabilitate HistopatologieHistopatologie - - certitudinecertitudine,, prin biopsie sau autopsie prin biopsie sau autopsie

Diagnosticul de probabilitateDiagnosticul de probabilitate (de ex.(de ex. bbooaallaa Alzheimer Alzheimer)) Demenţa descoperită prin anamneză Demenţa descoperită prin anamneză şşi teste i teste

neuropsihologiceneuropsihologice Deficite progresive ale memoriei, inclusiv a altor funcDeficite progresive ale memoriei, inclusiv a altor funcţţii ii

cognitivecognitive Lipsa unei tulburări a conştienţeiLipsa unei tulburări a conştienţei Debut între 40 şi 90 de aniDebut între 40 şi 90 de ani Absenţa unei afecţiuni sistemice sau cerebrale cauzatoare Absenţa unei afecţiuni sistemice sau cerebrale cauzatoare

de demenţăde demenţă

McKhann et al (1984);Sadovnick and Lovestone (1996);Eldy et al (1994)

Page 30: DEMENTE

PaPaşşi de urmat:i de urmat:

Momentul comunicMomentul comunicăării diagnosticuluirii diagnosticului

- - declin cognitiv asociat declin cognitiv asociat îîmbmbăătrtrââniriinirii

- - stadiul dstadiul demenţemenţeiei (mediu, moderat, sever) (mediu, moderat, sever)

Strategia terapeuticStrategia terapeuticăă

- - stabilirea unui protocol de perspectivstabilirea unui protocol de perspectivăă

Page 31: DEMENTE

Elemente de prognosticElemente de prognostic

EvoluEvoluţţia gradualia gradualăă de la defic de la deficiitul cognitiv mediu la tul cognitiv mediu la ddemenţemenţăă

Pierderea progresivPierderea progresivăă a autonomiei cotidiene a autonomiei cotidiene ApariApariţţia unei simptomatologii neuro-psihiatriceia unei simptomatologii neuro-psihiatrice Necesitatea unei Necesitatea unei îîngrijiri permanente (tip nursing)ngrijiri permanente (tip nursing) EvoluEvoluţţia rapidia rapidăă spre exitus spre exitus

Gauthier 2000Gauthier 2000

Page 32: DEMENTE

Factori clinici care indicFactori clinici care indicăă un un declin rapid declin rapid îîn SDn SD

Afazia Afazia ConcomitenConcomitenţţa unor boli vasculare a unor boli vasculare Semne precoce extrapiramidaleSemne precoce extrapiramidale VVâârsta rsta îînaintatnaintatăă Simptome psihotice precoceSimptome psihotice precoce Sex masculin, necSex masculin, necăăssăătoritoriţţii

Page 33: DEMENTE

Domeniile simptomatice tipice în Domeniile simptomatice tipice în cursul evoluţiei sindromului cursul evoluţiei sindromului

demendemenţţial ial Funcţia cognitivă

Autonomie funcţională

Motilitate

ComportamentAfect

Timp

Gauthier et al (1996); Kertesz and Mobs (1996); Gelinas and Auer (1996); Eastwood and Reisberg (1996); Barclay et al (1985)

MMSE

Page 34: DEMENTE

Depresie versus DemenDepresie versus DemenţăţăCaracteristici clinice

Depresie cu afectare cognitivă

Demenţă

Debut Rapid Insidios

Durata Relativ scurtă (săpt) Lungă (luni, ani)

Afect Variaţii diurne Fluctuaţii între obişnuit depresie apatie şi iritabilitate

Afazie Absentă Prezentă

Capacitatea de a Absentă Prezentă participa afectiv

Pierderea memoriei Răspunsuri recente Mai importantă pentru repetitive evenimente recente

Rezultat MMSE Nu cooperează Cooperant, dar modificat

Page 35: DEMENTE

Depresia versus DemenDepresia versus Demenţăţă (cont) (cont)Caracteristici Depresia cu afectare Demenţă clinice cognitivă

Imaginea de sine Alterată Normală

Simptome asociate Anxietate, insomnie, Rare: uneori anorexie insomnie sau lipsa

de cooperare

Motive pentru Se prezintă singur Adus de familie sau consult prieteni

Istoric şi anamneza istoric psihiatric şi/sau Istoric familial de familial/probleme demenţă

personale

Bouchard and Rossor (1996)

Page 36: DEMENTE

Strategia terapeuticStrategia terapeuticăă

Clinic Clinic Biochimic Biochimic

““ Sindromul deficitului colinergicSindromul deficitului colinergic””

Ipoteza deficitului colinergic din tulburIpoteza deficitului colinergic din tulburăările de rile de memorie reprezintmemorie reprezintăă un factor comun al sindroamelor un factor comun al sindroamelor demendemenţţiale !!!iale !!!

Page 37: DEMENTE

*Essential Psychopharmacology – Stephen and Stahl

Page 38: DEMENTE

RECEPTORI M1

*Essential Psychopharmacology – Stephen and Stahl

Page 39: DEMENTE

*Essential Psychopharmacology – Stephen and Stahl

Page 40: DEMENTE

Ce se Ce se îîntntââmplmplăă îîn “sindromul n “sindromul deficiendeficienţţei colinergice”?ei colinergice”?

3 ANI

3-6 ANI

TULBURĂRI DE MEMORIE

DIAGNOSTIC PRECOCE

NURSING LA DOMICILIU

3 ANI

EXITUSFĂRĂ TRATAMENT

Page 41: DEMENTE

ChEIsChEIs – tratament de prim – tratament de primăă inten intenţţie ie îîn n sussusţţinerea mecanismului colinergic al inerea mecanismului colinergic al

memorieimemoriei

ChEis

*Essential Psychopharmacology – Stephen and Stahl

Page 42: DEMENTE

ChEisChEisBeneficii farmacologiceBeneficii farmacologice

1. 1. ÎÎmbunmbunăăttăţăţirea neurotransmisiei memoriei pirea neurotransmisiei memoriei pâânnăă la nivel de neocortex la nivel de neocortex prin sinapsele colinergice prin sinapsele colinergice şşi prin intermediul receptorilor muscarinici i prin intermediul receptorilor muscarinici şşi i nicotinicinicotinici2. Protec2. Protecţţie ie îîmpotriva degenermpotriva degenerăării neuronale prin activarea receptorilor rii neuronale prin activarea receptorilor nicotinicinicotinici3. Sc3. Scăăderea producerii proteinei precursoare de amiloid prin activarea derea producerii proteinei precursoare de amiloid prin activarea receptorilor Mreceptorilor M11

!!! Pentru eficien!!! Pentru eficienţţa rezultatelor terapeutice receptorii a rezultatelor terapeutice receptorii ţţintintăă trebuie s trebuie săă fie intac fie intacţţi - tratament precoce i - tratament precoce

Page 43: DEMENTE

Beneficii cliniceBeneficii clinice

1. 1. Administrare Administrare facilăfacilă

2. 2. FFăărrăă hepato-toxicitate hepato-toxicitate

3. 3. Efecte secundare minimeEfecte secundare minime

4. 4. Agent reversibilAgent reversibil – evit – evităă instalarea fenomenelor instalarea fenomenelor de tolerande toleranţăţă la produs la produs

5. 5. AcAcţţiune sinergiciune sinergicăă cu neurolepticele cu neurolepticele

Page 44: DEMENTE

Evoluţia naturală a sindromului Evoluţia naturală a sindromului demendemenţţialial

Diagnostic precoce Mediu- moderat Sever

Simptome cognitive

Pierderea independenţei funcţionale

Probleme de comportament

Îngrijire la domiciliu

Deces

1 2 3 4 5 6 7 8 9 ANI

MMSE

-----------------------

---------------------------

-------------------------------------

------------------------------------------------------

------------------------------------------------------

Gauthier (1996)

30

25

20

15

10

5

0

Page 45: DEMENTE

EvoluEvoluţţia sindromului demenia sindromului demenţţial ial îîn n terapia precoce cu terapia precoce cu ChEisChEis

DIAGNOSTIC PRECOCE

CELE MAI BUNE REZULTATE

TRAT CU INHIB DE AChE

Page 46: DEMENTE

Terapia colinergică în prezentTerapia colinergică în prezent

Beneficii clar demonstrate (trialuri clinice la 6 Beneficii clar demonstrate (trialuri clinice la 6 şi 12 luni)şi 12 luni)

Tratamentul trebuie început precoceTratamentul trebuie început precoce Influenţează şi tulburările de comportamentInfluenţează şi tulburările de comportament Întârzie plasarea pacientului într-o instituţie de Întârzie plasarea pacientului într-o instituţie de

îngrijire cronicăîngrijire cronică

Page 47: DEMENTE
Page 48: DEMENTE

Promisiuni şi speranţePromisiuni şi speranţe

Memantine – demenţe moderate şi severeMemantine – demenţe moderate şi severe

Vaccin cu Vaccin cu beta-amyloid-42 beta-amyloid-42

Preparate din grupul statinelorPreparate din grupul statinelor

Inhibitorii de conversie ai angiotensinei (ACE) ca Inhibitorii de conversie ai angiotensinei (ACE) ca trec bariera hemato-encefalică (perindopril)trec bariera hemato-encefalică (perindopril)

Page 49: DEMENTE

MANAGEMENTUL SD - perspectiveMANAGEMENTUL SD - perspective Creşterea rolului medicilor din sistemul de sănătate primară înCreşterea rolului medicilor din sistemul de sănătate primară în::

screeningscreening--ul deteriorării precoce a funcţiei cognitiveul deteriorării precoce a funcţiei cognitive diagnosticul diferenţial al depresiei vs demenţădiagnosticul diferenţial al depresiei vs demenţă diagnosticarea afecţiunilor medicale asociatediagnosticarea afecţiunilor medicale asociate iniţierea terapiei specifice boliiiniţierea terapiei specifice bolii

Creşterea rolului specialistului în:Creşterea rolului specialistului în: confirmarea diagnosticului în cazurile atipice sau la vconfirmarea diagnosticului în cazurile atipice sau la vâârste tinererste tinere consultanţă pentru persoanele cu risc geneticconsultanţă pentru persoanele cu risc genetic evaluarea competenţei în deciziile finaleevaluarea competenţei în deciziile finale legatura cu serviciile de asistenţă primară (medicina de familie)legatura cu serviciile de asistenţă primară (medicina de familie)

Cercetări epidemiologice pentru factorii de risc şi protectiviCercetări epidemiologice pentru factorii de risc şi protectivi Trialuri pentru prevenţie cu întîrzierea simptomatologiei cu 5-10 aniTrialuri pentru prevenţie cu întîrzierea simptomatologiei cu 5-10 ani