Definiţie:

4/3/2009

1

VARIABILITATEA

Definiţie:

• Variabilitatea – proprietatea organismelor vii de a prezenta diferenţe interpopulaţionale, intrapopulaţionale sau intrafamiliale.

• Variabilitatea poate fi ereditară sau neereditară.

• Poate implica modificări ale materialului genetic ale fenotipului sau numai ale fenotipului.

2

Sursele variabilităţii

• Variabilitateagenotipică– Mutaţiile genice,

cromozomiale şigenomice

– Recombinărilegenice, cromozomialeşi genomice

– Migraţiilepopulaţionale

3

Variabilitatea fenotipică

• Modificaţii prin acţiunea modulatoare a factorilor de

mediu în limitele normei de reacţie;

• Modificaţii prin acţiunea patologică a factorilor de

mediu în afara normei de reacţie;

• Anomalii prin acţiunea distructivă a factorilor de

mediu, teratogeni

Variabilitatea asigură:– Polimorfismul genetic individual;

– Polimorfismul fenotipic individual normal;

– Adaptarea organismelor în diferite condiţii ale mediului selecţia naturală;

– Răspunsul diferit la acţiunea unor factori de mediu (medicamente, alimente, toxine);

– Susceptibilitatea la anumite infecţii;

– Predispoziţia la anumite boli;

– Evoluţia speciei.

4

5

Variabilitate

Fenotipică

Genotipică

Combinativă

Mutaţională

Modificări adaptive în limitele

normei de reacţie

Modificări ontogenetice

Anomalii spontane determinate

de factorii de mediu

Fenocopiile

Recombinarea genomică

Recombinarea intercromozomială

Recombinarea intracromozomială

Mutaţiile genomice

Mutaţiile cromozomiale

Mutaţiile genice6

Anomalii rezultate prin

acţiunea teratogenă a

Talidomidei – preparat

antidepresiv administrat

femeilor însărcinate

4/3/2009

2

MutaţiileMutaţiile sunt modificări accidentale, permanenteşi ereditare ale materialului genetic;

• Pot afecta genomul nuclear sau genomulorganitelor;

• Pot implica întreg genomul (poliploidii şi

aneuploidii), un cromozom sau câţiva crs (aberaţiicromozomiale echilibrate şi neechilibrate); o genăsau o secvenţă de nucleotide (mutaţii genice, punctiforme)

7

Mutaţiile• Pot fi omogene în toate celulele organismului (mutaţii

generative) sau pot fi în mozaic, afectând numai un grup de celule somatice (mutaţii somatice);

• Pot apărea spontan sau pot fi induse de acţiunea unor factori mutageni fizici, chimici sau biologici;

• Pot afecta regiunile necodante ale genomului – mutaţii neutre, sau pot afecta regiunile codante, producând modificări fenotipice patologie (mutaţii nefavorabile, morbide) sau modificări evaluante (mutaţii favorabile).

8

Mutaţii genice nucleare• Cauze:

– Erori ale replicării (10-10 per p.b. per diviziune);

– Erori de reparaţie a leziunilor ADN ca rezultat a acţiunii RI, RUV, SC, modificărilor BA)

• Mecanisme:

– Substituţii nucleotidice = mutaţii punctiforme;– Deleţii sau inserţii nucleotidice;

– Mutaţii dinamice.

• Consecinţe:– Polimorfisme ADN;

– Proteină anormală cu proprietăţi noi, câştig sau pierdere de funcţie;

– Proteină normală în cantităţi anormale cu câştig sau pierdere de funcţie;Consecinţele depind de: lungimea fragmentului genic afectat, situsul genic

reglator sau codificator şi domeniul proteic modificat.

9

Factorii mutageni

• Fizici

– Radiaţii ionizante (raze X, radiaţii )

– Radiaţii neionizante (raze UV)

• Chimici

– Analogii bazelor azotate

– Compuşi ai azotului

– Surse de radicali liberi

• Biologici

– Virusuri

– Toxinele

10

Cauzele apariţiei leziunilor ADN

11

Rupturi

Legături nespecifice

Dimeri

BA modificată

BA incorectă

Lipsa BA

Tipul leziunii

12

4/3/2009

3

13 14

Mutaţiile punctiforme(50% din toate mutaţiile genice, se întâlnesc în majoritatea

bolilor genice)

• Substutuţiile pot fi:

15

Tranziţii Transversii

Substituţii la nivelul exonilor

16

Codon sens Codon STOP

samesens

missens

nonsens

codon STOP

codon sens

17

Substituţii

Tranziţii

Transversii

UAC(Tyr)

Samesens

UAU(Tyr)

UAA(Stop)

Nonsens

UAG(Stop)

Nonsens

CAU(His)

Missens GAU

(Asp)

Missens

AAU(Asn)

Missens

UCU(Ser)

Missens

UGU(Cys)

Missens

UUU(Phe)

Missens

18

4/3/2009

4

19

Anemia cu hematii falciforme

A→T 17

20

Indivizii purtători de mutaţie

Hemoglobină anomală

Hematii falciforme (în formă de seceră)

Distrugerea rapidă a

celulelor falciforme

Lipirea celulelor şi

blocarea circulaţiei

sanguine

Acumularea celulelor

falciforme în splină

AnemieDereglări locale în alimentare sanguină

Supraactivitatea

măduvei osoase

Defecte

cardiace

Defecte în

activitatea

musculară

Defecte în

tractul

gastrointestinal

Creşterea cantităţii

măduvei osoase

Dilatarea

cordului Afectarea

plămânilor

Dereglări

cerebrale

Defecte

renale

Deformaţii

scheletice

Diminuarea

activităţii

mintale

Dereglări

cardiace

Pneumonie Paralizie

Dureri

nespecifice

Dereglări

renale

Fibroza

splinei

Consecinţele substituţiilor

• Exonice – modificări calitative ale proteinelor:– apariţia unui aminoacid diferit în polipeptid;

– scurtarea polipeptidului;– alungirea polipeptidului.

• Intronice:– fără modificări în sinteza polipeptidului;– defecte de splicing – proteină anormală;

• La nivelul regiunii reglatoare – modificări încantitatea de polipeptid sintetizat:– Non-expresie;– Activarea neautorizată.

21

Deleţiile şi inserţiile genice

• Tipuri:– deleţia sau inserţia unui număr de nucleotide nemultiplu

lui 3 nucleotide – decalarea fazei de lectură; – deleţia sau inserţia 1 unui număr de nucleotide

nemultiplu lui 3 nucleotide – deleţia / inserţia de aminoacizi

– deleţia sau inserţia unor fragmente genice mai mari

• Mecanisme de producere:– Crossing-over inegal;– Schimbul inegal între cromatidele surori.

• Consecinţe proteină anormală sau absentă.

22

23

Mutaţii cu schimbarea fazei de lectură

Adiţia sau deleţia unei perechi de nucleotide (sau două sau patru) din

secvenţa codificatoare a genei poate determina schimbarea fazei de

lectură în ARNm şi ca rezultat – modificarea polipeptidului. Acestemutaţii pot provoca stoparea prematură a translaţiei, inserţia

incorectă a unor aminoacizi în lanţul polipeptidic. Ca rezultat

produsul genic este defect.

24

4/3/2009

5

25

Identificarea mutaţiilor genice

Deleţie Substituţie

26

Crossing-over inegal

Mutaţiile dinamice• Se caracterizează prin expansiunea repetărilor

unor secvenţe trinucleotidice intragenice;• Se caracterizează prin instabilitate în timpul

diviziunilor celulare (în special în ovogeneză);• Pot afecta funcţia genei şi determina fenotipuri

patologice;

• Penetranţa mutaţiilor dinamice este determinată de numărul repetiţiilor:– Stări benigne – polimorfizme alelice;

– Premutaţii;– Mutaţii complete.

27 28

Unele boli genetice sunt cauzate de expansiune

secvenţei trinucleotidice

Patern>36?<36CAGAD4p16.3

Boala Huntington

1:12000

Matern>10036-100<25GAAAR9q13

Ataxia Friedreich

1:50000

Matern>10050-80<30CTGAD19q13.3

Distrofia musculară

1:8000

Matern>20060-200<60CGGXLXq27.3

Sindromul

X-fragil

1:4000

Efect

parental

Mutaţie

completă

Premu-

taţie

Alela

normală

Microsa-

telit

Mod de

transm.Localiz.Boala

Sindromul X-fragilcu retard mental ereditar

• 1: 4000 din bărbaţi; 1:7000 din femei;• Fenotip:

– Retard mental– Achiziţie tardivă a limbajului– Anomalii de comportament

– Dismorfie facială– Macroorhidie pospubertară– Semne generate de displazia ţesutului conjunctiv

• 1:500 femei este purtătoare de premutaţii

29 30

Sindromul X-fragil

4/3/2009

6

Sindromul X fragil

31

Erori de distribuţie a materialului genetic în mitoză

• A. Defecte de replicare şi reparare a ADN -ului care conduc la:

- Apariţia mutaţiilor genice în celulele somatice

- Formarea clonelor celulare mutante prin mitoze repetate cu transmiterea mutaţiilor genice

• Clivarea transversală a centromerului

- Nedisjuncţia cromatidiană

- Întârzierea anafazică

- Dacă celulele rezultate sunt viabile, prin mitoze repetate produc clone celulare mutante (anomalii crs), iar organismul este numit mozaic – posedă mai multe linii celulare genetic diferite.

B. Erori de distribuţie a materialului genetic în anafază produse de:

Clonă mutantă – populaţii de celulegenetic diferite ale unui organism

46

46

46

46

47

45

46

46

46

46

46

47

45

47

45

Zigot

Celulele

rezultate se

divid ulterior

formând o

clonă mutantă

Mozaic 46/47/45

Mozaicurile cromozomilale pot fi:

• Autosomale

• Gonosomale• Mixte

- Momentul ontogenetic

- Embriogeneză

- Anomalii congenitale

- Postnatal

- Neoplazii (Cancer)

- Cromozomul implicat- Cromozom cu număr mare (mai grav) sau mic de gene

- Gonozom sau autozom (mai grav)

- Tipul anomaliei- Monosomii (mai grav) sau trisomii

- Complete (mai grav) sau parţiale

Consecinţele fenotipice ale mozaicurilor depind de:

4/3/2009

7

Clivarea transversală a centromerului:

• Cauze:- Mutaţii în ADN-ul regiunii centromerice- Defecte şi asamblare incorectă a proteinelor

kinetocorice- Defecte de asamblare a fusului de diviziune- Centriol multipolar

Clivarea transversală a centromerului:

• Consecinţe:- Izocromozomi p (ip) – duplicaţie a genelor de pe

braţul p şi lipsa genelor de pe braţul q- Izocromozomi q (iq) – duplicaţie a genelor de pe

braţul q şi lipsa genelor de pe braţul p- Mosaicul: 46,ip/46,iq sau 46/46,ip/46,iq

- Exemple:- 46,X,i(Xp) sau 46,X,i(Xq) – fenotip Turner

Clivarea longitudinală

a centromerului

Clivare transversală

a centromerului cu formarea

iso p şi iso q

46,XY 46,X,i(Yp) şi 46,X,i(Yq)

Clivarea transversală a centromerului

46,XX 46,X,i(Xp)

46,XX 46,X,i(Xp)

46,XX 46,X,i(Xp)

46,XX 46,XX

46,X,i(Xp) 46,X,i(Xq)

46,XX 46,X,i(Xq)

46,X,i(Xq) 46,X,i(Xq)

Mozaic: 46,XX/46,X,i(Xp)/46,X,(iXq) Mozaic: 46,X,i(Xp)/46,X,i(Xq)

Fenotip Turner Fenotip Turner

Nedisjuncţia cromatidiană

• Cauze:

- Defecte a proteinelor centromerice sau kinetocorice

- Mutaţii în ADN-ul centromeric

Nedisjuncţia cromatidiană

Consecinţe:- Apariţia celulelor anormale:

Trisomie (2n+1=47 crs) şi monosomie (2n-1=45 crs)

Mozaicuri: 46/47/45; 47/45; 46/47

Exemple: 46,XX/47,XX,+21 – s.Down

46,XY/47,XY,+13 – s. Patau

46,XX/47,XXX/45,X

46,XY/47,XXY - s. Klinefelter

4/3/2009

8

Disjuncţia cromatidiană Nedisjuncţia cromatidiană

trisomie

monosomie

Întârzierea anafazică

• Cauze:- Viscozitatea neomogenă a citosolului- Defecte de asamblare a microtubulilor- Acţiunea factorilor mutageni

Întârzierea anafazicăConsecinţe:

apariţia celulelor cu set normal de cromozomi 2n=46 şi celule cu set anormal de crs 2n-1=45

Mozaic: 46/45

Exemple: 46,XX/45,X – s.Turner

Migrarea simultană a

cromatidelorÎntârzierea anafazică

monosomie

Etapele transmiterii I.G. de la părinţi la descendenţi:

I – Gametogeneza – procesul de formare şi maturizare

a gameţilor în gonade:

- Celule sexuale mature – ovule şi spermatozoizi ce conţin set haploid de cromozomi (n=23 crs)

- Celule ce conţin material genetic recombinat

II – Fecundarea – contopirea gametului feminin

şi masculin cu formarea zigotului:

- Celulă cu set diploid de cromozomi 2n=46 crs

- Realizează o structură genetică nouă datorită recombinării materialului genetic matern şi patern

Meioza normală

A.Ovogeneza

46,XX

(2n = 46)

23,X

23,X

(1n = 2c)

23,X

23,X

23,X

23,X

(1n = 1c)

(1n = 1c)

B. Spermatogeneza

46,XY

(2n= 4c)

23,X

23,Y

(1n = 2c)

23,X

23,X

23,Y

23,Y

(1n = 1c)

(1n = 1c)

Gameţi

monosomici

4/3/2009

9

Tipuri erori în meioză

A. Erori de recombinare a MG:

- crossing-over inegal rezultă crs cu deleţii şi duplicaţii

Tipuri erori în meioză

B. Erori de distribuţie a MG:

Nedisjuncţia cromozomială în Anafaza I rezultă gameţi disomici şi nulisomici

Nedisjuncţia cromatidiană în Anafaza II rezultă

gameţi monosomici, disomici şi nulisomici

Întârzierea anafazică în Anafaza I şi Anafaza II rezultă gameţi monosomici şi nulisomici

Clivarea transversală a centromerului în Anafaza II

rezultă gameţi cu crs i(p) şi crs i(q)

Nesepararea ovocitelor de ord.II rezultă gameţi diploizi

ERORI PRODUSE ÎN MEIOZĂ

CAUZE:

1.Vârsta maternă înaintată:

Crossing-over inegal

Anomalii în formarea fusului de diviziune

2. Purtători de anomalii crs echilibrate (inv, t, rob)

3. Acţiunea factorilor mutageni

Nedisjuncţia cromozomială în Anafaza I

46,XX

24,XX

22

24,XX

24,XX

22

22

Gameţi

disomici

Gameţi

nulisomici

Disomici

Nulisomici

Nedisjuncţia cromozomială în Anafaza IÎntârzierea cromozomială în Anafaza I

46,XX

23,X

22

23,X

23,X

22

22

Gameţi

monosomici

Gameţi

nulisomici

4/3/2009

10

Monosomici

Nulisomici

Întârzierea cromozomială în Anafaza IÎntârzierea cromatidiană în Anafaza II

46,XX

23,X

23,X

23,X

23,X

23,X

22

Gameţi

monosomici

Gameţi

nulisomici

Întârzierea cromatidiană în Anafaza II

Nulisomici

Mo

no

so

mic

i

Nedisjuncţia cromatidiană în Anafaza II

46,XX

23,X

23,X

23,X

23,X

24,XX

22

Gameţi

monosomici

Gameţi

nulisomici

Gameţi

disomici

Nedisjuncţia cromatidiană în Anafaza II

Nulisomici

Disomici

Mo

no

so

mic

i


46,XX

23,X

23,X

23,X

23,X

23,iXp

Monosomici

23,iXq

4/3/2009

11


Mo

no

so

mic

i

Nesepararea ovocitelor de ordinul II

46,XX

23,X

23,X

23,X

23,X

46,XX

Gameţi

monosomici

Gameţi

diploizi

Erori la fecundare

=>

dispermie

triploidie

diginie

diandrie

=>

=>

ovul ovul

ovul

triploidie

triploidie

Clasificarea anomaliilor cromozomice

Anomalii cromozomiale

de număr şi de structură

Constituţionale (~0,83% nn; >8% sarcini)◦ Neechilibrate (0,4%) – fenotip anormal:◦ Echilibrate (0,43% nn) – fenotip normal

+ tulburări de reproducere;

Dobândite → cancere

!!! Anomalii neechilibrate – poliploidii, aneuploidii, aberaţii cromozomiale

neechilibrate (del, dup, i, r)

Anomalii cromozomiale constituţionale NEECHILIBRATE (0,4% nn – 1:250nn) • Pot fi :

– an. de număr / structură– trisomii complete / parţiale (dup)– monosomii complete / parţiale (del);– omogene / mozaic

• Reprezintă anomalii de dozaj • Se manifestă cu fenotip anormal:

– Întârziere de creştere pre- şi postnatală;– ACM minore ± majore– RM ± tulburări comport.– Tulburări sexualizare / reproducere

• Prezintă gravitate diferită care depinde de:– mărimea dezechilibrului, – tip anomalie, – cromozom implicat, – nr celule afectate

4/3/2009

12

Anomalii cromozomiale constituţionale ECHILIBRATE (0,43% - 1:232nn)

• Pot fi:– translocaţiile reciproce;– translocaţile robertsoniene;– inversiile;

• Reprezintă rearanjamente crs;• Fenotipul purtătorilor poate fi normal sau patologic determinat

de efectul poziţiei genelor pe crs; blocarea gametogenezei sau formarea de gameţi anormali;

• Reprezintă cauza tulburărilor de reproducere:– Sterilitate;– Avorturi spontane;– nn morţi;

– nn plurimalformaţi.

• Purtătorul de t 9/22 – MLC

În regiunea H – protooncogena ABL

ANOMALIILE CROMOZOMIALE

!!! SUNT FRECVENTE

!!! AU MANIFESTĂRI VARIATE

!!! AU CONSECINŢE MAJORE

MECANIZMELE DE PRODUCERE ALE POLIPLOIDIILOR

• ERORI DE MEIOZĂ – nesepararea citelor de ordinul II

• ERORI DE FECUNDARE

– Diginia

– Dispermia

– Diandria

– Endoreduplicarea

MECANIZMELE DE PRODUCERE ALE ANEUPLOIDIILOR

FORMĂRII CELULELOR SEXUALE LA UNUL DIN PĂRINŢI◦ Nedisjuncţie cromozomială AI◦ Întârziere anafazică AI◦ Nedisjuncţie cromatidiană AII◦ Întârziere anafazică AII

ACCIDENT în cursul:

• PRIMELOR DIVIZIUNI ALE ZIGOTULUI

• Nedisjuncţie cromatidiană

• Întârziere anafazică

ABERAŢIILE CROMOZOMIALE = ANOMALIILE

CROMOZOMIALE DE STRUCTURĂ

• Cauze:

– Acţiunea clastrogenă a unor agenţi chimici, fizici sau virusuri în timpul replicării ADN determină rupturi în ambele catene ale ADN urmate de reunirea anormală a

fragmentelor cromozomice;

– Existenţa unor situsuri fragile pe anumiţi crs rupturi specifice;

– Conjugarea anormală a crs în timpul PI meiotice cu crossing-over inegal.

4/3/2009

13

Mecanismele de producere ale aberaţiilor cromozomiale

Ruperea crs în unul sau două puncte urmată de:◦ Pierderea fragmentului crs del, r;

◦ Inversia fragmentului crs inv;

◦ Inserţia pe alt crs – t rec şi t nerec;

◦ Crossing-over inegal – del şi dup;

◦ Ruperea a doi crs G sau D în regiunea centr şi unirea lor – rob;

◦ Clivarea transversală a centromerului – ipsau

iq.

Deleţie (del)

Terminală Interstişială

Inversie (inv)

Paracentrică Pericentrică

Translocaţii (t)

Reciprocă Cu inserţie Robertsoniană

(rob)

Alte aberaţii cromozomale

Crossing-over inegal –duplicaţie (dup)

Cromozom inelar(r)

Izocromozom(i, iso)

4/3/2009

14

Consecinţele translocaţiei robertsonieinet(13q21q)

Definiţie:

Documents

Transcript of Definiţie: