DATE GENERALE PRIVIND ALERGIA LA COPIL 1. Originile precoce ale alergiei2. Alergeni 3. Parteneri în inflamația alergică 4. Elemente de patogenie a inflamației alergice 5. Diagnosticul bolilor alergice6. Posibilități și limite în profilaxia alergiei 7. Tratamentul farmacologic și imunoterapia specifică în bolile alergice

BOLI ALERGICE LA COPIL1. Alergia alimentară2. Dermatita atopică3. Astmul bronșic4. Rinita alergică 5. Conjunctivita alergică6. Urticaria și angioedemul 7. Angioedemul ereditar8. Alergia la insecte9. Reacții de hipersensibilitate la medicamente10. Anafilaxia

9113965103139169

195

243245337399555595613637 647661713

Cuprins

Rezumate - Capitolul 1

1 - ORIGINILE PRECOCE ALE ALERGIEI

•Complexul genetic predispozant pentru sensibilizare şi alergie cuprinde cel puţin patru categorii de gene codante ale moleculelor modulatoare a relaţiei cu mediul, efectori ai răspunsului imun atopic şi ai inflamaţiei, a barierelor din calea alergenilor şi a participanţilor la cronicizarea inflamaţiei. •Sub influenţa mediului şi a unor factori interni, mecanisme epige-netice multiple şi interactive reglează combinaţii ale modificărilor histonelor cu un anumit model de metilare ADN, amplificând riscul de sensibilizare şi alergie precoce la copilul predispus. •Ereditatea, resetările epigenetice pre şi postnatale, perturbările relaţiei dinamice microbiom-sistem imun asociate imaturităţilor dependente de vârstă sunt determinanţi principali ai debutului precoce al alergiei. •Stilul de viaţă şi nutriţia gravidei, nou-născutului, sugarului, copilului mic, poluanţii, antibioticele şi alte medicamente, infecţiile precoce, expunerea la stres sunt factori care agravează riscul sensibilizării şi alergiei. De asemenea, sunt triggeri ai exacerbărilor în alergia dobândită şi cauze de evoluţie severă a inflamaţiei alergice.

2 - ALERGENI

•Alergenii (mixtură de proteine, glicolipide, lipoproteine) prezenţi în mod natural în mediu sunt capabili să stimuleze un răspuns imun la indivizi susceptibili genetic, provocând boli alergice cutanate, respiratorii, digestive. •Calităţile fizice (greutatea moleculară, solubilitatea, stabilitatea etc.) şi biochimice ale alergenilor (majoritatea fiind enzime, inhibitori enzimatici, liganzi, proteine transportoare sau proteine asociate actinei) şi deficienţe ale porţilor de intrare facilitează contactul componentelor alergenului (epitopi) cu sistemul imun. •Specii înrudite filogenetic deţin molecule alergenice similare im-plicate în alergii încrucişate. •Studii de biologie moleculară au dus la izolarea şi caracterizarea structurală şi funcţională a epitopilor, clonarea şi caracterizarea epitopilor recombinaţi utili diagnosticului alergiei şi imunoterapiei. •Haptenele, substanţe cu greutate moleculară mică, preluate prin piele şi mucoase, devin antigenice după legarea la serum-albumine. În funcţie de tipul haptenei, cantitatea, calea de pătrundere şi particularităţile imunologice ale individului determină răspuns imun de tip I, II, III sau IV. • Au fost conturate grupuri de alergeni implicate patogenetic în bolile alergice ale copilului. •Enzime bacteriene şi autoantigeni pot induce răspunsuri imune de tip alergic.

3 - PARTENERI ÎN INFLAMAŢIA ALERGICĂ

•Anticorpii IgE, reglatori în numeroase etape ale hipersensibilizării alergice, sunt produşi de limfocitele B în urma unor rearanjamente genice finalizate cu asamblarea genei codante a lanţului greu έ. Procesul de comutare a LB în varianta secretoare de IgE este reglat de LTh2. Legarea IgE la receptori specifici cu activitate înaltă sau joasă, situaţi pe celule efectoare ale răspunsului alergic declanşează numeroasele relee ale hipersensibilităţii alergice şi densitatea propriilor receptori. •Sistemul imun înnăscut a fost poziţionat la originea alergiei, fiind un participant în toate etapele alergiei prin: -componenta celulară, care cuprinde celule rezidente în ţesuturi (epiteliale, dendritice, mastocite, macrofage, celule limfoide înnăscute) şi celule infiltrative/inflamatorii (eozinofile, limfocite, bazofile, NK, neutrofile) eliberatoare de mediatori pro-inflama¬tori, enzime, factori de creştere etc.; -un sistem de senzori format din: receptori specializaţi (citoplasmatici sau membranari), care asigură recunoaşterea, captarea sau eliminarea antigenilor şi familii de chemokine (exprimate constitutiv sau induse), chemoatractante, activatoare ale leucocitelor şi reglatoare ale hematopoezei (asigură chemotaxia şi mobilizarea, supresia sau amplificarea proliferării/diferenţierii progenitorilor); -selectine şi molecule de adeziune endotelială care facilitează formarea infiltratului inflamator. •Limfocitele T şi B – efectoare principale ale răspunsului alergic, aparţinând imunităţii adaptative – au capacitatea de a recunoaşte o varietate de alergeni, de a dezvolta memorie imunologică, de a reacţiona prin toleranţă (graţie populaţiei reglatoare), prin răspuns atopic mediat IgE sau prin răspuns imun mediat celular. •Efectorii inflamaţiei alergice prezintă particularităţi dependente de vârstă şi au o participare individualizată sub comandă genetică/ epigenetică (sub influenţa mediului), ceea ce imprimă heterogenitate alergiei.

4 - ELEMENTE DE PATOGENIE A INFLAMAŢIEI ALERGICE

•Răspunsul imun alergic cuprinde o etapă de sensibilizare, în care individul predispus formează IgE specifice faţă de factori obişnuiţi din mediu (etapă neînsoţită de simptome clinice) şi alergia manifestă clinic, determinată de reîntâlnirea cu alergenul sensibilizant, având o fază acută precoce şi una tardivă în care se formează infiltratul inflamator caracteristic alergiei. •Aceste etape sunt rezultatul interacţiunilor complexe între celule inflamatorii (mastocite, bazofile, limfocite, celule dendritice, eozinofile, uneori neutrofile), sursă de mediatori pro-inflamatori şi celule structurale (celule epiteliale, vasculare, fibroblaste, celula musculară netedă şi nervii senzoriali) care la rândul lor devin sursă de mediatori pro-inflamatori. •Toate etapele răspunsului alergic sunt orchestrate genetic prin activări (influenţate de mediul citokinic) ale factorilor de tran¬scripţie nucleară (NF-kB, GATA3, T-bet etc.) şi ale genelor inflamatoare influenţate de factori de risc din mediu (control epigenetic). •Competenţa redusă a unor mecanisme anti-inflamatoare endogene (moştenită, agravată de imaturităţile primelor 1000 zile de viaţă sau dobândită sub influenţa mediului pre, postnatal) reduce toleranţa imună, favorizează debutul precoce al alergiei, amplifică şi perpetuează inflamaţia alergică. •Modalităţile de răspuns prin IgE la factori obişnuiţi din mediu (mono sau polisensibilizări), evoluţia clinică diferită (ca manifestare alergică unică sau ca multimorbiditate), imprimă alergiei caracterul de boală heterogenă cu patogenie complexă, care im¬pune evaluări individualizate.

5 - DIAGNOSTICUL BOLILOR ALERGICE

Diagnosticul bolilor alergice la copil prezintă particularităţi. •Anamneza, luată de la aparţinători, grevată deseori de inexactităţi, urmăreşte evidenţierea riscului de alergie, contextul debutului, relaţia simptom-expunere, semnele şi simptomele clinice ale debutului, semnele complicaţiilor, totul fiind nuanţat de vârstă şi durata bolii. De asemenea, se solicită date privind nivelele de control a bolii obţinute sub diverse tratamente şi complicaţiile medicamentoase. •Investigaţiile specifice bolilor alergice au ca obiective: -răspunsul cutanat la introducerea alergenului prin înţepare, injectare sau epicutanat. Se recomandă ţinând seama de indicaţiile, contraindicaţiile şi factorii care influenţează acest răspuns. -provocarea cu alergen în cazul discordanţei între istoricul sugestiv şi negativitatea testelor cutanate. -determinarea IgE serice totale şi specifice. -cuantificarea concentraţiilor altor imunoglobuline serice. -alte explorări imunologice: imunofenotiparea subseturilor specifice de leucocite sau a altor tipuri de celule, proliferarea limfocitelor în prezenţa alergenului, explorarea eozinofilului (număr şi dozarea mediatorilor), dozarea triptazei mastocitare, explorarea microbiomului. •Abordările omice permit descifrări patogenetice, încadrarea în fenotip/endotip, evaluarea riscurilor din mediu, evaluarea imunoterapiei specifice etc.

6 - POSIBILITĂŢI ŞI LIMITE ÎN PROFILAXIA ALERGIEI

•Profilaxia primară prenatală a alergiei debutează cu departajarea gravidelor alergice care necesită tratament în echipă (obstetrician-alergolog-nutriţionist) de cele cu istoric familial pozitiv pentru alergie şi/sau expuse riscurilor epigenetice, asimptomatice, care vor beneficia de îngrijiri şi educaţie terapeutică individualizată. •Programul de măsuri profilactice aplicate copilului cu risc crescut pentru alergie, asimptomatic cuprinde: alimentaţie naturală sau lapte hidrolizat extensiv în hipo sau agalactie, alimentaţie complementară nerestrictivă introdusă la 4-6 luni (individualizat), evitarea expunerii la alţi factori de risc epigenetic, profilaxia şi corecţia disbiozei, susţinerea „barierelor” imature (cutanate, respiratorii, digestive). La copilul asimptomatic din mamă alergică, simptomatică, introducerea alimentelor cu alergeni majori impune prudenţă şi evaluarea sensibilizărilor (în limita posibilităţilor). •Rezultatele profilaxiei primare a sensibilizării la aeroalergeni prin reducerea expunerilor sunt controversate. •Profilaxia secundară şi terţiară la sugari simptomatici (dermatită atopică, alergie alimentară, wheezing recurent) cuprinde: menţinerea alimentaţiei naturale (restricţionând alergenii implicaţi din dieta mamei care alăptează) sau, la nevoie, lapte hidrolizat extensiv, alimentaţie complementară restrictivă (recomandând substituenţi în funcţie de nevoile nutriţionale), întârzierea moderată a introducerii alimentelor cu alergeni majori, suplimentări cu vitamine şi minerale, reducerea expunerii la aeroalergeni. •Măsuri speciale profilactice pentru stoparea evoluţiei sensibilizării către alergie, evitarea dobândirii de noi alergii sau reducerea severităţii simptomelor în alergia dovedită. •Profilaxia şi tratamentul cu microorganisme probiotice este susţinută de identificarea particularităţilor microbiomului la alergici şi a implicaţiilor patogenetice ale disbiozei în diverse tipuri de alergie.

7 - TRATAMENTUL FARMACOLOGIC ŞI IMUNOTERAPIASPECIFICĂ ÎN BOLILE ALERGICETratamentul farmacologic cuprinde medicamente care combat efectele mediatorilor eliberaţi în faza precoce şi tardivă a răspunsului alergic şi medicamente cu efect supresor, antagonist sau competitiv al partenerilor implicaţi în cronicizarea inflamaţiei alergice şi în remodelare. •Agenţii adrenergici legându-se rapid la receptori de suprafaţă α şi/sau β, distribuiţi variabil între structuri, recuperează funcţional organe vitale; răspunsul clinic depinde de tipul şi distribuţia receptorilor cărora se adresează: -epinefrina prin legarea la receptori α şi β are efecte corectoare combinate, salvatoare în anafilaxie -agenţii α-adrenergici reduc congestia nazală prin vaso-constricţie -β2-agoniştii cu acţiune de scurtă durată au efect activator adrenergic şi inhibitor colinergic determinând bronhodilataţie şi creşterea clearance-ului muco-ciliar; β2-agoniştii cu acţiune de lungă durată întreţin bronhodilataţia timp de 12 ore şi susţin efectele corticosteroizilor. •Agenţii anti-colinergici competiţionează cu acetilcolina, inhibând receptorii muscarinici. •Teofilina, xantină cu acţiuni moleculare multiple individualizate (modulate genetic), produce bronhodilataţie, supresia unor relee pro-inflamatorii, stimulează centrii respiratori, contractilitatea diafragmului şi glandele suprarenale. Particularităţile farmaco-cineticii la copii impun monitorizarea teofilinemiei. •Prima generaţie de medicamente anti-histaminice (AH1) care străbat bariera hemato-encefalică interferând cu neurotransmisii, a fost înlocuită cu generaţia a doua neînsoţită de complicaţii, fără toxicitate sau risc vital prin supradozare. Pot fi administrate, unele la vârste mici, la copii cu rinită alergică, rino-conjunctivită alergică, urticarie. •Glucocorticosteroizii acţionează prin efecte genomice directe (modulând transcripţia), indirecte (blocând NF-kB) şi non genomice. Administraţi cronic supresează producerea majorităţii modulatorilor inflamaţiei şi ai receptorilor lor, modulează sistemul imun înnăscut. În funcţie de fenotipul alergiei, corticoterapia se asociază cu alte medicamente (bronhodilatatoare, antileucotriene, anticitokine etc.). În tratament cronic, se impun admi-nistrări topice pentru evitarea complicaţiilor sistemice severe. •Montelukast Na, antileucotrienă (antagonist de receptor), recomandat la copii, combate bronhoconstricţia şi are efecte anti-inflamatorii. Este poziţionat ca tratament alternativ în formele uşoare şi ca tratament adiţional cortizonului în treptele supe-rioare de severitate ale astmului bronşic persistent. Alte indicaţii: wheezing recurent post-bronşiolitic, AB indus de efort sau de aspirină.

•Cromonele, inhibitoare ale degranulării mastocitare, nu sunt medicamente de criză. Se administrează topic ca adjuvante ale corticoterapiei sau ca măsură profilactică a exacerbărilor. •Agenţi biologici: -omalizumab este indicat ca tratament adiţional în fenotipurile severe ale alergiei necontrolate de tratamentul comun: astm bronşic alergic, urticarie cronică spontană, rinita alergică sezonieră şi perenă (asociată sau nu cu astm), alergia alimentară şi ca adjuvant al ITS. -anti-citokinele se recomandă individualizat, precedate de precizarea fenotipului/endotipului bolii alergice, la cazurile cu evoluţie severă necontrolată de tratamentul comun. Se adresează specific citokinelor (cu rol patogenetic cheie) în formă liberă sau receptorilor lor. S-au acumulat date privind beneficiul adiţionării anticorpilor monoclonali anti Il-5 liberă (mepolizumab), anti-receptori Il-5 (benralizumab), anti-receptori Il-4 (Il-4α – dupilumab), sub vârsta de 18 ani. •Imunoterapia specifică, modificatoare de boală, este poziţionată atât în profilaxia primară şi secundară, cât şi în tratamentul alergiilor (profilaxie terţiară). Bolnavii care răspund favorabil la ITS dobândesc toleranţă durabilă pentru alergenul specific şi sunt feriţi de noi sensibilizări.

Tratamentul farmacologic cuprinde medicamente care combat efectele mediatorilor eliberaţi în faza precoce şi tardivă a răspunsului alergic şi medicamente cu efect supresor, antagonist sau competitiv al partenerilor implicaţi în cronicizarea inflamaţiei alergice şi în remodelare. •Agenţii adrenergici legându-se rapid la receptori de suprafaţă α şi/sau β, distribuiţi variabil între structuri, recuperează funcţional organe vitale; răspunsul clinic depinde de tipul şi distribuţia receptorilor cărora se adresează: -epinefrina prin legarea la receptori α şi β are efecte corectoare combinate, salvatoare în anafilaxie -agenţii α-adrenergici reduc congestia nazală prin vaso-constricţie -β2-agoniştii cu acţiune de scurtă durată au efect activator adrenergic şi inhibitor colinergic determinând bronhodilataţie şi creşterea clearance-ului muco-ciliar; β2-agoniştii cu acţiune de lungă durată întreţin bronhodilataţia timp de 12 ore şi susţin efectele corticosteroizilor. •Agenţii anti-colinergici competiţionează cu acetilcolina, inhibând receptorii muscarinici. •Teofilina, xantină cu acţiuni moleculare multiple individualizate (modulate genetic), produce bronhodilataţie, supresia unor relee pro-inflamatorii, stimulează centrii respiratori, contractilitatea diafragmului şi glandele suprarenale. Particularităţile farmaco-cineticii la copii impun monitorizarea teofilinemiei. •Prima generaţie de medicamente anti-histaminice (AH1) care străbat bariera hemato-encefalică interferând cu neurotransmisii, a fost înlocuită cu generaţia a doua neînsoţită de complicaţii, fără toxicitate sau risc vital prin supradozare. Pot fi administrate, unele la vârste mici, la copii cu rinită alergică, rino-conjunctivită alergică, urticarie. •Glucocorticosteroizii acţionează prin efecte genomice directe (modulând transcripţia), indirecte (blocând NF-kB) şi non genomice. Administraţi cronic supresează producerea majorităţii modulatorilor inflamaţiei şi ai receptorilor lor, modulează sistemul imun înnăscut. În funcţie de fenotipul alergiei, corticoterapia se asociază cu alte medicamente (bronhodilatatoare, antileucotriene, anticitokine etc.). În tratament cronic, se impun admi-nistrări topice pentru evitarea complicaţiilor sistemice severe. •Montelukast Na, antileucotrienă (antagonist de receptor), recomandat la copii, combate bronhoconstricţia şi are efecte anti-inflamatorii. Este poziţionat ca tratament alternativ în formele uşoare şi ca tratament adiţional cortizonului în treptele supe-rioare de severitate ale astmului bronşic persistent. Alte indicaţii: wheezing recurent post-bronşiolitic, AB indus de efort sau de aspirină.

•Cromonele, inhibitoare ale degranulării mastocitare, nu sunt medicamente de criză. Se administrează topic ca adjuvante ale corticoterapiei sau ca măsură profilactică a exacerbărilor. •Agenţi biologici: -omalizumab este indicat ca tratament adiţional în fenotipurile severe ale alergiei necontrolate de tratamentul comun: astm bronşic alergic, urticarie cronică spontană, rinita alergică sezonieră şi perenă (asociată sau nu cu astm), alergia alimentară şi ca adjuvant al ITS. -anti-citokinele se recomandă individualizat, precedate de precizarea fenotipului/endotipului bolii alergice, la cazurile cu evoluţie severă necontrolată de tratamentul comun. Se adresează specific citokinelor (cu rol patogenetic cheie) în formă liberă sau receptorilor lor. S-au acumulat date privind beneficiul adiţionării anticorpilor monoclonali anti Il-5 liberă (mepolizumab), anti-receptori Il-5 (benralizumab), anti-receptori Il-4 (Il-4α – dupilumab), sub vârsta de 18 ani. •Imunoterapia specifică, modificatoare de boală, este poziţionată atât în profilaxia primară şi secundară, cât şi în tratamentul alergiilor (profilaxie terţiară). Bolnavii care răspund favorabil la ITS dobândesc toleranţă durabilă pentru alergenul specific şi sunt feriţi de noi sensibilizări.

Capitolul 2

1 - ALERGIA ALIMENTARĂ •Alergia alimentară (AA) este o reacție adversă cu mecanism imun de răspuns la alergeni alimentari prin: IgE specifice (mediere IgE) sau celule sensibilizate specific (mediere celulară, non IgE), fie prin ambele mecanisme IgE și non IgE (mecanism mixt). •Esogastro-enteropatiile eozinofilice se înscriu (cu probabilitate) între reacțiile adverse alimentare cu mecanism imun (hiper-sensibilitate tardivă indusă de alimente), deoarece aproximativ 70% din cazuri au istoric familial de atopie, sensibilizarea alimentară se poate dovedi, explorările imuno-histo-chimice evidențiază inflamația eozinofilică și răspund la diete de eliminare și la corticoterapie. •Etiologia și frecvența AA se modifică cu vârsta; frecvența cea mai mare se înregistrează la sugari (5-10%) și copii mici (5%). •Principalii parteneri în dobândirea sensibilizării și alergiei sunt atopia, particularitățile barierei fizice și imunologice digestive, alergenii (frecvenți la vârstă mică: lapte, ou, alune, grâu, soia, nuci). •Diagnosticul, dificil cu cât vârsta este mai mică, este susținut de anamneză, efectul favorabil al dietei de eliminare, teste pentru evidențierea IgE și IgG (IgG4) specifice, test de provocare orală și alte investigații mai puțin accesibile în practica curentă. •Exprimarea clinică cuprinde o paletă largă de manifestări în funcție de mecanismul subiacent al sensibilizării. În tabloul cli¬nic, se înscriu simptome digestive (colici, diaree, constipație, reflux gastro-esofagian și alte simptome), asociind relativ frecvent simptome ale tractului respirator (rinită, laringită, wheezing recurent), cutanate (dermatită atopică, urticarie), oculare, ADHD; șocul anafilactic poate surveni la orice vârstă. Prevenția AA începe prenatal, cu măsuri generale comune cu cele ale altor boli alergice, „dietă sănătoasă” fără restricții, cu excepția gravidelor alergice, care se vor alimenta sub supravegherea alergologului. •Prevenția postnatală la copilul cu risc de alergie (asimptomatic) constă în alimentație naturală și diversificare la 16-24 săptămâni, nediferențiată de cea a copilului fără risc, pentru favorizarea dobândirii toleranței digestive. La copilul expus factorilor de risc epigenetic introducerea unui aliment din categoria celor cu alergeni majori impune prudență și este precedată de explorări alergologice. •Copilul alergic aflat sub dietă de eliminare va primi substituenți ai alimentului exclus, pentru evitarea carențelor. •Inducția secundară a toleranței orale pentru alergeni alimentari se poate obține prin desensibilizare (cu rezultate variabile și de scurtă durată) și imunoterapie specifică alergenului pe cale orală, sublinguală, epicutanat. Modificarea structurilor alergizante și administrarea unor adjuvanți crește eficacitatea imunoterapiei. •Tratamentul medicamentos se adaptează tipului de manifestare clinică a AA și co-morbidităților.

2 - DERMATITA ATOPICĂ

•Dermatita atopică (DA), cea mai frecventă boală inflamatoare cronică a pielii, afectează afectează 10%-30% dintre copii (studii populaţionale), mai frecvent pe cei atopici. •În patogenia inflamaţiei interacţionează: -predispoziţia genetică (ereditară sau dobândită epigenetic), constând în polimorfisme ale unor loci din complexul de diferenţiere epidermală, ale unor gene ale răspunsului imun sau a unor receptori farmacologici. -factori de risc din mediu: alergeni, poluanţi, microorganisme (disbioza intestinală, cutanată), modificări ale climei, factori individuali, neuropsihici, endocrini. -stilul de viaţă. -imaturităţi ale sistemului imun şi ale barierelor din calea alergenelor (dependente de vârstă) favorizează răspunsul mediat IgE (cel mai frecvent la copii), ceea ce favorizează debutul precoce al DA şi al altor manifestări alergice (concomitente sau ulterioare). •Diagnosticul clinic al DA este conturat de: anamneză, prezenţa pruritului şi a uscăciunii, leziuni inflamatoare cu distribuţie tipică (caracteristică vârstei), evoluţia cu remisiuni şi recăderi (frecvente în prima decadă a copilăriei). •Diagnosticul de laborator cuprinde explorări alergologice curente, determinări ale profilului citokinic, explorări genetice, investigaţii biochimice, imunologice, bacteriologice, în funcţie de particularităţile evoluţiei şi prezenţa co-morbidităţilor şi a complicaţiilor. •Răspunsul la măsuri de prevenţie primară (prenatală, postnatală) este variabil, individualizat. Nou-născutul „aşteptat” beneficiază de hidratare şi emoliente, alimentaţie naturală (începând cu colostru!), ulterior, consum de lapte de fermă nepasteurizat, expunere la mediul de fermă, evitarea dietei de tip vestic, mena-jarea microbiomului şi evitarea iritanţilor. •Abordare multidisciplinară terapeutică: -măsuri de corecţie şi susţinere a barierei cutanate -măsuri dietetice în cazul asocierii alergiei alimentare -tratament antiinflamator topic (corticosteroizi, inhibitori de calcineurină, inhibitor de PDE4) nuanţat de gradul de activitate şi evoluţie a bolii (terapie reactivă şi pro-activă), la nevoie tratament antimicrobian -influenţarea răspunsului imun prin evitarea expunerii la alergeni, imunoterapie specifică, uneori imunosupresie -tratament anti-IgE, anti-celule şi anti-receptori ai mediatorilor inflamaţiei (recomandări încă limitate la copii)

- modificarea mediului şi stilului de viaţă- influenţarea microbiotei- educaţie terapeutică - influenţarea psiho-reactivităţii• DA poate evolua asociată cu dermatita atopică de contact (DAC) al cărei mecanism patogenetic este diferit (iritativ – 80% cazuri şi alergic – 20% cazuri, prin hipersensibilizare tip IV). Suprapunerea DAC determină agravarea şi rezistenţa la tratament a DA. Se asociază măsuri profilactice şi terapeutice specifice DAC. • Evoluţia şi prognosticul DA depind în mare măsură de particularităţile individului, de precocitatea recunoaşterii bolii şi calitatea îngrijirilor acordate.

•Dermatita atopică (DA), cea mai frecventă boală inflamatoare cronică a pielii, afectează afectează 10%-30% dintre copii (studii populaţionale), mai frecvent pe cei atopici. •În patogenia inflamaţiei interacţionează: -predispoziţia genetică (ereditară sau dobândită epigenetic), constând în polimorfisme ale unor loci din complexul de diferenţiere epidermală, ale unor gene ale răspunsului imun sau a unor receptori farmacologici. -factori de risc din mediu: alergeni, poluanţi, microorganisme (disbioza intestinală, cutanată), modificări ale climei, factori individuali, neuropsihici, endocrini. -stilul de viaţă. -imaturităţi ale sistemului imun şi ale barierelor din calea alergenelor (dependente de vârstă) favorizează răspunsul mediat IgE (cel mai frecvent la copii), ceea ce favorizează debutul precoce al DA şi al altor manifestări alergice (concomitente sau ulterioare). •Diagnosticul clinic al DA este conturat de: anamneză, prezenţa pruritului şi a uscăciunii, leziuni inflamatoare cu distribuţie tipică (caracteristică vârstei), evoluţia cu remisiuni şi recăderi (frecvente în prima decadă a copilăriei). •Diagnosticul de laborator cuprinde explorări alergologice curente, determinări ale profilului citokinic, explorări genetice, investigaţii biochimice, imunologice, bacteriologice, în funcţie de particularităţile evoluţiei şi prezenţa co-morbidităţilor şi a complicaţiilor. •Răspunsul la măsuri de prevenţie primară (prenatală, postnatală) este variabil, individualizat. Nou-născutul „aşteptat” beneficiază de hidratare şi emoliente, alimentaţie naturală (începând cu colostru!), ulterior, consum de lapte de fermă nepasteurizat, expunere la mediul de fermă, evitarea dietei de tip vestic, mena-jarea microbiomului şi evitarea iritanţilor. •Abordare multidisciplinară terapeutică: -măsuri de corecţie şi susţinere a barierei cutanate -măsuri dietetice în cazul asocierii alergiei alimentare -tratament antiinflamator topic (corticosteroizi, inhibitori de calcineurină, inhibitor de PDE4) nuanţat de gradul de activitate şi evoluţie a bolii (terapie reactivă şi pro-activă), la nevoie tratament antimicrobian -influenţarea răspunsului imun prin evitarea expunerii la alergeni, imunoterapie specifică, uneori imunosupresie -tratament anti-IgE, anti-celule şi anti-receptori ai mediatorilor inflamaţiei (recomandări încă limitate la copii)

- modificarea mediului şi stilului de viaţă- influenţarea microbiotei- educaţie terapeutică - influenţarea psiho-reactivităţii• DA poate evolua asociată cu dermatita atopică de contact (DAC) al cărei mecanism patogenetic este diferit (iritativ – 80% cazuri şi alergic – 20% cazuri, prin hipersensibilizare tip IV). Suprapunerea DAC determină agravarea şi rezistenţa la tratament a DA. Se asociază măsuri profilactice şi terapeutice specifice DAC. • Evoluţia şi prognosticul DA depind în mare măsură de particularităţile individului, de precocitatea recunoaşterii bolii şi calitatea îngrijirilor acordate.

3 - ASTMUL BRONȘIC

•Astmul bronșic (AB), cea mai frecventă boală inflamatorie cronică a căilor respiratorii la copil, este un sindrom complex, cu multe fenotipuri și endotipuri a căror patogenie distinctă nuanțează exprimarea clinică, limitarea fluxului de aer, hiperreactivitatea bronșică, răspunsul la tratament și prognosticul. •Debutează majoritar la vârstă mică (80% din totalul bolnavilor de toate vârstele), începând cu perioada de sugar, favorizat de predispoziția genetică și setări epigenetice pre și postnatale sub presiunea mediului dezechilibrat prin deficitul factorilor protectori în favoarea celor proalergici (infecții virale, alergeni, perturbarea microbiomului, poluanți etc.). •Fenotipul alergic cu eozinofilie pulmonară, mediat IgE, este cel mai frecvent la copil. Severitatea evoluției la copil determină severitatea clinică, nivelul remodelării bronșice și al reducerii funcției pulmonare la adult. •Diagnosticul AB alergic la copil se bazează în mod particular pe anamneză (prezența simptomelor specifice și recurența lor, istoricul familial și personal de atopie), evidențierea limitărilor fluxului de aer (dificil de realizat la copilul mic), existența sensibilizărilor, răspunsul la tratamentul comun și, ideal, rezultatul scanărilor genomice. Îndeplinirea criteriilor indexului predictiv pentru AB și dovada sensibilizărilor facilitează recunoașterea precoce a AB alergic din multitudinea de cauze ale wheezing-ului recurent la sugar și copilul mic. •Diagnosticul diferențial cu multitudinea de boli însoțite de sindrom astmatic este laborios mai ales la sugar și copilul mic, prin interferența malformațiilor, imaturităților aparatului respirator și ale sistemului imun (local, general) și limitele investigațiilor, dependente de vârstă. •Prezența frecventă a co-morbidităților alergice și non-alergice imprimă particularități clinico-biologice, contribuie la agravarea evoluției AB și reduce răspunsul la tratament specific. •Managementul AB constă într-un complex de măsuri, cu particularizări pe grupe de vârstă, cuprinzând: recunoașterea exacer¬bărilor și a gradului de severitate pentru adaptarea tratamentului bronhodilatator și anti-inflamator, introducerea tratamentului anti-inflamator cronic de control modulat de treapta de severitate, reducerea expunerii la alergeni și alte măsuri non-farmacologice. •Ghidurile moderne de diagnostic și tratament situează corticosteroizii inhalați (CSI) în prima linie de tratament (preferând doze mici) cu adaptări (asocieri medicamentoase) corespunzător treptei de severitate a AB persistent, în funcție de vârstă. Corticoterapia sistemică este limitată la tratamentul exacerbărilor și, numai în

formele severe de AB, ca tratament episodic sau cronic (doze mici). •Tratamentul exacerbărilor (posibile în oricare nivel de control al bolii) constă în administrarea bronhodilatatoarelor cu acțiune de scurtă durată, însoțită sau nu de amplificarea corticoterapiei. Formoterol, brohodilatator cu acțiune de lungă durată, pentru efectul său rapid este recomandat în tratamentul exacerbărilor, numai în asociere cu CSI. •Imunoterapia specifică reduce răspunsul alergic, morbiditatea prin astm, utilizarea medicamentelor, ameliorează hiperreactivitatea bronșică și prognosticul. •Educația terapeutică susținută cu părinții/bolnavul/cadrele didactice este o componentă importantă a tratamentului; aderența la programul terapeutic se dobândește greu și se pierde repede.

•Astmul bronșic (AB), cea mai frecventă boală inflamatorie cronică a căilor respiratorii la copil, este un sindrom complex, cu multe fenotipuri și endotipuri a căror patogenie distinctă nuanțează exprimarea clinică, limitarea fluxului de aer, hiperreactivitatea bronșică, răspunsul la tratament și prognosticul. •Debutează majoritar la vârstă mică (80% din totalul bolnavilor de toate vârstele), începând cu perioada de sugar, favorizat de predispoziția genetică și setări epigenetice pre și postnatale sub presiunea mediului dezechilibrat prin deficitul factorilor protectori în favoarea celor proalergici (infecții virale, alergeni, perturbarea microbiomului, poluanți etc.). •Fenotipul alergic cu eozinofilie pulmonară, mediat IgE, este cel mai frecvent la copil. Severitatea evoluției la copil determină severitatea clinică, nivelul remodelării bronșice și al reducerii funcției pulmonare la adult. •Diagnosticul AB alergic la copil se bazează în mod particular pe anamneză (prezența simptomelor specifice și recurența lor, istoricul familial și personal de atopie), evidențierea limitărilor fluxului de aer (dificil de realizat la copilul mic), existența sensibilizărilor, răspunsul la tratamentul comun și, ideal, rezultatul scanărilor genomice. Îndeplinirea criteriilor indexului predictiv pentru AB și dovada sensibilizărilor facilitează recunoașterea precoce a AB alergic din multitudinea de cauze ale wheezing-ului recurent la sugar și copilul mic. •Diagnosticul diferențial cu multitudinea de boli însoțite de sindrom astmatic este laborios mai ales la sugar și copilul mic, prin interferența malformațiilor, imaturităților aparatului respirator și ale sistemului imun (local, general) și limitele investigațiilor, dependente de vârstă. •Prezența frecventă a co-morbidităților alergice și non-alergice imprimă particularități clinico-biologice, contribuie la agravarea evoluției AB și reduce răspunsul la tratament specific. •Managementul AB constă într-un complex de măsuri, cu particularizări pe grupe de vârstă, cuprinzând: recunoașterea exacer¬bărilor și a gradului de severitate pentru adaptarea tratamentului bronhodilatator și anti-inflamator, introducerea tratamentului anti-inflamator cronic de control modulat de treapta de severitate, reducerea expunerii la alergeni și alte măsuri non-farmacologice. •Ghidurile moderne de diagnostic și tratament situează corticosteroizii inhalați (CSI) în prima linie de tratament (preferând doze mici) cu adaptări (asocieri medicamentoase) corespunzător treptei de severitate a AB persistent, în funcție de vârstă. Corticoterapia sistemică este limitată la tratamentul exacerbărilor și, numai în

formele severe de AB, ca tratament episodic sau cronic (doze mici). •Tratamentul exacerbărilor (posibile în oricare nivel de control al bolii) constă în administrarea bronhodilatatoarelor cu acțiune de scurtă durată, însoțită sau nu de amplificarea corticoterapiei. Formoterol, brohodilatator cu acțiune de lungă durată, pentru efectul său rapid este recomandat în tratamentul exacerbărilor, numai în asociere cu CSI. •Imunoterapia specifică reduce răspunsul alergic, morbiditatea prin astm, utilizarea medicamentelor, ameliorează hiperreactivitatea bronșică și prognosticul. •Educația terapeutică susținută cu părinții/bolnavul/cadrele didactice este o componentă importantă a tratamentului; aderența la programul terapeutic se dobândește greu și se pierde repede.

4 - RINITA ALERGICĂ

•Rinita alergică (RA), inflamație mediată IgE a mucoasei nazale, se exprimă clinic prin simptome caracteristice nuanțate de etapa de vârstă, de prezența conjunctivitei alergice, a extinderii otice și sinusale (datorată continuității mucoasei) și a hipertrofiei vegetațiilor adenoide. •La copil și adolescent reprezintă până la 50% din totalul rinitelor, având debut precoce (20% până la 3 ani, 40% la 6 ani); frecvent precede sau însoțește astmul bronșic. •Posibilitatea sintezei locale de IgE (fără reflectare asupra valorilor serice ale IgE) creează dificultăți în recunoașterea RA. •Evoluția clinică este dependentă de etiologie (sezonieră, perenă, perenă cu exacerbări sezoniere), factori de risc pentru cronicizarea inflamației alergice individuali și din mediu, precocitatea recunoașterii și tratării RA și comorbidităților alergice/non-alergice. •Diagnosticul RA este precizat prin explorări specifice ORL și alergologice, fiind dificil la vârsta mică (mai ales sub 18 luni). •Decizia terapeutică individualizată este influențată de: -vârstă, frecvența/dominația unor simptome, tipul sensibili¬zărilor, fenotipul clinic și scorul de severitate al simptomelor, răspunsul la măsurile non-farmacologice și farmacologice anterioare și aderența familiei/copilului la protocolul terapeutic. -prezența co-morbidităților. Tratamentul medicamentos cu anti-histaminice (orale, intranazale), decongestionante, corticosteroizi intranazali, anti-leucotriene, anti-colinergice, omali-zumab și imunoterapia specifică prezintă particularități dependente de vârsta și toleranța copilului.

5 - CONJUNCTIVITA ALERGICĂ

•Conjunctivita alergică (CA) evoluează la copil fie ca manifestare unică (30% din totalul populației pediatrice), fie asociată rinitei alergice (RA), aproximativ 70% din totalul cazurilor. •Face parte din categoria bolilor inflamatorii oculare („ochi roșu”). •Patogenetic, majoritatea CA aparțin bolilor alergice mediate IgE, evoluând intermitent – conjunctivită alergică sezonieră – sau persistent – conjunctivită alergică perenă cu sau fără exacerbări sezoniere. Fiecare dintre aceste forme clinico-evolutive poate evolua în categoria ușor, moderat sau sever (asociată sau nu treptelor de severitate ale RA). Keratoconjunctivita vernalis cu mecanism IgE și non-IgE are o evoluție severă și durabilă. Conjunctivita alergică sezonieră reprezintă aproximativ 50% din totalul conjunctivitelor cu mecanism imun. •Etiologia alergică este precizată (majoritatea cazurilor) de prezența atopiei, evidențierea sensibilizărilor și prezența co-morbidităților alergice (RA și/sau DA). •Managementul CA cuprinde măsuri non-farmacologice valabile în toate bolile alergice cu câteva particularități determinate de localizarea oculară a inflamației. •Tratamentul medicamentos (adaptat treptei de severitate și individualizat) cuprinde: -medicamente topice: decongestionante, antihistaminice, stabilizatori mastocitari, AINS, corticosteroizi. -medicamente administrate sistemic (topic, oral, injectabil): antihistaminice, corticosteroizi, anti-leucotriene, anti-IgE; în formele severe, rezistente, ciclosporină, tacrolimus, liposomi, anticitokine. -imunoterapia specifică cu durata 3-5 ani (poate fi urmată de efecte favorabile după 1-2 ani), beneficiul persistând mai mult de 5 ani după terminarea tratamentului. În RCA, rezultatele ITS sunt mai prompte și mai evidente comparativ cu remisiunea simptomelor RA.

5 - CONJUNCTIVITA ALERGICĂ

•Conjunctivita alergică (CA) evoluează la copil fie ca manifestare unică (30% din totalul populației pediatrice), fie asociată rinitei alergice (RA), aproximativ 70% din totalul cazurilor. •Face parte din categoria bolilor inflamatorii oculare („ochi roșu”). •Patogenetic, majoritatea CA aparțin bolilor alergice mediate IgE, evoluând intermitent – conjunctivită alergică sezonieră – sau persistent – conjunctivită alergică perenă cu sau fără exacerbări sezoniere. Fiecare dintre aceste forme clinico-evolutive poate evolua în categoria ușor, moderat sau sever (asociată sau nu treptelor de severitate ale RA). Keratoconjunctivita vernalis cu mecanism IgE și non-IgE are o evoluție severă și durabilă. Conjunctivita alergică sezonieră reprezintă aproximativ 50% din totalul conjunctivitelor cu mecanism imun. •Etiologia alergică este precizată (majoritatea cazurilor) de prezența atopiei, evidențierea sensibilizărilor și prezența co-morbidităților alergice (RA și/sau DA). •Managementul CA cuprinde măsuri non-farmacologice valabile în toate bolile alergice cu câteva particularități determinate de localizarea oculară a inflamației. •Tratamentul medicamentos (adaptat treptei de severitate și individualizat) cuprinde: -medicamente topice: decongestionante, antihistaminice, stabilizatori mastocitari, AINS, corticosteroizi. -medicamente administrate sistemic (topic, oral, injectabil): antihistaminice, corticosteroizi, anti-leucotriene, anti-IgE; în formele severe, rezistente, ciclosporină, tacrolimus, liposomi, anticitokine. -imunoterapia specifică cu durata 3-5 ani (poate fi urmată de efecte favorabile după 1-2 ani), beneficiul persistând mai mult de 5 ani după terminarea tratamentului. În RCA, rezultatele ITS sunt mai prompte și mai evidente comparativ cu remisiunea simptomelor RA.

6 - URTICARIA ŞI ANGIOEDEMUL

•Urticaria acută însoţită sau nu de angioedem este fenotipul cel mai frecvent la copil. Clinic se caracterizează prin episoade de papule sau plăci eritematoase pruriginoase asociate sau nu cu edem al dermului, cu apariţii pe o perioadă de maximum 6 săptămâni.În patogenie se înscriu: alergia mediată IgE (frecventă, asociată cu medicamente sau alimente, infecţii virale, înţepături/ muşcături de insecte) sau degranulanţi mastocitari direcţi. Prognosticul este favorabil cu remisiuni spontane (evoluţie autolimitată) sau sub tratament antihistaminic asociat cu înlăturarea cauzei.Sub vârsta de 6 luni tratamentul simptomatic nu este încă precizat; administrarea antihistaminicelor din prima generaţie nu este recomandată în ghidurile terapeutice moderne. •Fenotipul cronic de urticarie (aproximativ 1% din populaţie) asociată sau nu cu angioedem este subdivizat în: -urticaria cronică spontană cu patogenie posibil corelată cu alergia alimentară, aditivi, infecţii de focar, infestaţii parazitare, infecţii cu Helicobacter pylori sau mecanism autoimun. -urticaria cronică inductibilă prin factori fizici, mecanici, termici, expunere la soare sau acvagenică. Tratamentul cuprinde înlăturarea/reducerea expunerii la triggeri şi admi¬nistrare îndelungată de antihistaminice non-sedative, a căror doză zilnică uzuală poate fi crescută până la de 4 ori, în condiţii de siguranţă. În absenţa răspunsului la tratament de 2-4 săptămâni cu antihistaminic în doze mari, se asociază omalizumab; în lipsă de răspuns, poate fi înlocuit cu ciclofosfamidă (dacă a fost exclusă urticaria vasculitică).Evoluţia urticariei cronice este îndelungată (peste 6 săptămâni); pot apărea remisiuni spontane.

7 - ANGIOEDEMUL EREDITAR

•Angioedemul ereditar (AEE) este o boală genetică rară (1/50.000 în populația generală) transmisă autosomal dominant cu penetranță incompletă, care evoluează cu atacuri de edem subcutanat sau submucos cu diverse localizări, neînsoțit de urticarie, dureros și nepruriginos. •Patogenia este corelată cu mutații ale genei care controlează inhibitorul esterazei C1 (C1-INH): cantitativ (AEE tip I) sau funcți¬onal C1-INH (AEE tip II). AEE tip III (cu C1-INH normal) este urmarea mutațiilor genei FXII care determină activarea inadecvată a factorului FXII al coagulării; sunt posibile și implicații patogenetice ale hormonilor estrogeni. Activările necontrolate ale sistemului complement, coagulare, fibrinoliză și kininic, duc în final la producerea bradikininei și a altor factori de creștere a permeabilității vasculare, cauză de edem. •Diagnosticul este susținut de ancheta familială (nu întotdeauna pozitivă), prezența și aspectul clinic al atacurilor de edem și rezultatele explorărilor specifice factorilor implicați patogenetic. AEE este diferit de angioedemul care însoțește alte condiții patologice. •Tratamentul curativ al atacurilor și profilactic pe termen lung are ca obiective: supleerea deficitului de C1-INH, inhibarea producerii sau antagonizarea receptorului bradikininei (în atac), agenți anti-fibrinolitici și/sau androgeni (în profilaxia pe termen lung). AEE nu răspunde la antihistaminice, corticosteroizi sau epinefrină.

8 - ALERGIA LA INSECTE

•Veninul Hymenopterelor (familiile Apidae, Vespidae şi Formicidae) conţine amine vasoactive, acetilcolină, kinine, implicate în răspuns local la înţepătură şi sindrom toxic în cazul înţepăturilor multiple simultane. Componentele alergenice induc o reacţie de hipersensibilizare imediată (mecanism IgE), amplifică răspunsul local şi provoacă răspuns alergic sistemic. •Majoritatea copiilor prezintă numai reacţii locale uşoare/medii cu prognostic favorabil. Subiecţii cu istoric pozitiv de anafilaxie (uneori numai cu reacţie locală severă) au risc de anafilaxie la înţe¬pături ulterioare, mai ales cei atopici. Spre deosebire de alergia încrucişată intrafamilială, alergia încrucişată interfamilială (Apidae-Vespidae) este foarte rară. •Argumente pentru diagnosticul alergiei la veninul de insecte: istoric de simptome specifice corelate cu înţepătura, test cutanat pozitiv şi prezenţa IgE serice specifice; nivelele IgE, IgG şi testul de activare a bazofilelor nu sunt semnificative pentru evaluarea riscului de recădere sau a rezultatului pe termen lung a imunoterapiei cu venin (ITV). Nivelul răspunsului cutanat nu are valoare predictivă pentru severitatea reacţiilor la înţepături ulterioare. •Epinefrina injectată se află în prima linie de tratament al manifestărilor anafilactice şi pentru reacţia locală severă, extensivă cu simptome sistemice, la atopici. Autoinjectorul cu epinefrină trebuie să fie în permanenţă asupra pacientului. •Imunoterapia specifică de venin se recomandă la copii peste vârsta de 5 ani cu sensibilizare dovedită, istoric pozitiv pentru simptome generalizate corelate cu înţepătura. Pretratamentul cu antihistaminice H1 reduce riscul reacţiilor sistemice sub ITV. •ITV cu durata de 3-5 ani asigură protecţie faţă de reacţiile la noi înţepături (ameliorează reacţiile locale puternice şi previne anafilaxia severă la 95% dintre cei trataţi).

9 - ANAFILAXIA

•Anafilaxia este o reacţie alergică generalizată sau o reacţie de hipersensibilitate cu debut rapid şi risc pentru evoluţie fatală. •Creşterea frecvenţei anafilaxiei se înscrie pe curbele ascendente ale alergiilor alimentare (frecvente la copil), ale medicamentelor, alergia la veninuri, latex etc. •Mecanismul fiziopatologic al anafilaxiei poate fi: -imunologic dependent de IgE (cel mai frecvent, agravat de efort, antiinflamatoare non-steroidiene, alcool) sau dependent de IgG (mediat de complexe IgG/antigen cu afinitate pentru receptorii FcγRIII ai macrofagelor, neutrofilelor şi/sau bazofilelor). -activări de complement (proteaze din venin) -mecanism non-imunologic mediat de receptori (unele medicamente, opiacee) specific unor medicamente (antiinflamatoare non-steroidiene (vancomicină), factori fizici (frig, căldură), efort. -RHM prin mecanisme multiple în mastocitoză sau idioptice. •Anafilaxia se poate manifesta prin debut cu simptome majore (respiratorii, cardiovasculare) sau minore (cutanate, respiratorii, gastrointestinale, ale sistemului nervos) care pot progresa rapid (10-20 minute) până la deces. Au fost stabilite criterii clinice pentru recunoaşterea anafilaxiei, începând cu vârsta de sugar. •Managementul anafilaxiei: -măsuri în urgenţă (concomitent apel la serviciul de urgenţă!) pentru recuperarea/protejarea funcţiilor vitale şi administrarea imediată a epinefrinei (prima linie a tratamentului medicamentos), limitarea/înlăturarea alergenului, asigurarea oxigenării, umplerea patului vascular, internarea rapidă într-un serviciu de terapie intensivă. -evaluarea individuală are ca obiectiv evidenţierea atopiei şi explorarea alergologică, depistarea triggerilor non-alergenici, a interferenţei co-factorilor agravanţi (efort, medicamente) şi explorarea altor stări patologice (de exemplu, mastocitoza). -planul scris al managementului pe termen lung (în comunitate) cuprinde: informaţii privind reperele clinice de recunoaştere a anafilaxiei, instruiri privind utilizarea autoinjectorului cu epinefrină, avertizări privind riscul de recădere, măsuri de profilaxie (evitarea expunerii la trigger, aprofundarea explorării alergologice), tratamentul co-morbidităţilor, desen-sibilizări, imunoterapie specifică şi necesitatea brăţării „anaphylaxis alert”. -educaţie terapeutică cu părinţii/adolescenţii, informarea personalului şcolii privind măsurile necesare pentru prevenţia şi tratamentul recăderilor anafilaxiei.