CURS:gENETICA UMANA

1.1 Genetica uman tiin fundamental i medical

Genetica este o tiin biologic fundamental, cu ritm rapid de dezvoltare, ce studiaz proprietile universale ale vieii ereditatea, variabilitatea i substratul lor material moleculele de ADN. n conceptul actual, organismul viu este un sistem deschis, ce se autoregleaz i se autoreproduce. Activitatea vital este susinut de schimbul permanent de energie, substane i informaie. Particularitile organizrii i funcionrii sistemelor biologice, cile de transformare a substanelor i energiei sunt controlate de informaia ce se conine n gene. Descifrarea informaiei genetice se realizeaz n procesul de biosintez a diverse proteine, care reprezint suportul tuturor proceselor vitale ale organismului. Ereditateaeste proprietatea organismului de a pstra i a transmite caracterele morfologice, fiziologice, biochimice i de comportament generaiilor urmtoare. Ereditatea este asigurat de proprietatea moleculelor de ADN de a se replica cu mare exactitate i a determina transmiterea de-a lungul miilor i milioanelor de generaii a informaiei i, deci, a caracterelor. Astfel, n realitate, nu caracterele se pstreaz i se transmit, ci informaia genetic despre ele, codificat n ADN. Ereditatea face posibil conservarea speciilor n spaiu i timp. Variabilitateaeste proprietatea organismului de a prezenta caractere deosebite de cele ale prinilor, asigurnd diferene individuale, intrafamiliale i intrapopulaionale. Sursele principale ale variabilitii sunt diferite modificri ale materialului ereditar (mutaiile) care apar n rezultatul erorilor de replicaie sau aciunii diferitor factori mutageni fizici, chimici sau biologici. O alt surs de variabilitate, este capacitatea moleculelor de ADN de a se recombina i, ca rezultat, apar combinaii noi de gene i, respectiv, de caractere. Totodat, diveri factori ai mediului (intern i extern) pot modula activitatea genelor, asigurnd rspunsul organismului n condiii concrete. Apariia la descendeni a caracterelor noi este important din punct de vedere evolutiv, asigurnd adaptarea indivizilor la condiiile noi ale vieii. Transmiterea caracterelor evaluante la descendeni determin dezvoltarea speciei n timp. Substratul ereditii i variabilitii la majoritatea organismelor vii este molecula de ADN (ca excepie, la unii virui materialul genetic este reprezentat de molecule de ARN). Structura moleculelor de ADN, proprietile, structura i funcia genelor, mecanismele moleculare ale reglrii activitii genice reprezint obiectul de studiu al geneticii contemporane. Permanent sunt elaborate metode noi de cercetare, identificate gene noi, stabilite legiti noi ce permit de a ptrunde mai profund n tainele vieii.Genetica ofer o nelegere tiinific a proceselor biologice ce stau la baza activitii vitale normale a organismului, ct i a dereglrilor n diverse stri patologice. Toate tiinele despre om integreaz realizrile geneticii, fapt confirmat prin ompartimentele geneticii care s-au transformat n discipline independente:- Genetica general, clasic;- Genetica dezvoltrii;- Genetica senescenei;- Imunogenetica;- Genetica ecologic;- Neurogenetica;- Farmacogenetica;- Genetica comportrii;- Genetica medical;- Genetica clinic. Genetica umancontemporan reprezint o tiin bazat pe genetica clasic i genetica molecular ce se focuseaz pe: legitile pstrrii, transmiterii i realizrii informaiei ereditare; mecanismul apariiei, manifestrii i transmiterii modificrilor materialului genetic; structura i funciile genelor normale i patologice. Genetica uman contemporan utilizeaz att metodele clasice ale geneticii ct i cele moleculare:metoda genealogic studiul agregrii familiale ale caracterelor ereditare, stabilirea tipului de transmitere i calcularea riscului de recuren la generaiile urmtoare, reprezentnd o etap important n consultul i sfatul genetic;metoda gemenologic studiul ponderii factorilor genetici i ecologici n manifestarea caracterelor normale sau patologice;metode citogenetice- analiza cromozomilor i depistarea anomaliilor cromozomiale de numr i de structur;metode molecular genetice analiza variaiilor nucleotidice la nivelul moleculei de ADN, studiul genelor normale i genelor mutante, identificarea polimorfismelor normale i mutaiilor patologice;metoda populaional statistic analiza genofondului populaiei, stabilirea frecvenei unor gene patologie, evaluarea factorilor ce deregleaz echilibrul populaional;modelarea matematic i biologic;genetica celulelor somatice studiul corelaiei dintre modificrile materialului genetic cu modificrile fenotipice la nivel celular; Medicii de diferite specialiti n activitatea lor ntlnesc boli genetice, de aceea utilizeaz diverse metode n investigarea acestora. Depistarea modificrilor n structura genelor prin studiul ADN reprezint o cale n diagnosticul corect al bolilor genetice. Ingineria genic permite elaborarea i producerea diferitor preparate medicamentoase: hormoni, factori de cretere, interferon, etc. Una dintre problemele actuale ale medicinei se refer la posibilitatea clonrii embrionilor pentru transplantul esuturilor i organelor. Se elaboreaz metode ale terapiei genice, prin care gena patologic este nlocuit cu cea normal. Din aceste considerente, genetica uman este o tiin aplicativ, cu un rol deosebit n medicin. Profilaxia bolilor genetice se bazeaz pe realizrile geneticii umane:diagnosticul prenatal prinscreeningul mutaiilor patologice;terapia genic ce permite introducerea genelor umane in genomul celulelor somatice ale purttorilor de mutaii cu revenirea la un genotip normal;obinerea produilor genetici artificiali, transferul lor n alt celul sau organism, studiul funciei;sinteza noilor proteine cu proprieti terapeutice.Piatra de temelie pentru progresulGeneticii umaneeste pus n anul 1956, an n care a fost stabilit cromosologia uman i an n care a avut loc I-ul Congres n Genetica Uman la Copenhaga. Principalele evenimente discutate la acest congres au fost:- numrul de cromozomi la specia uman (46,XX; 46,XY);- analiza grupelor de nlnuire;- studiul proteinelor prin electroforeza n gel;- stabilirea defectului molecular n siclemie.Din 1956 pn n 1991 (Congresul VIII, Washington) au aprut metode moleculare n studiul cromozomilor umani; s-a reuit s se studieze variaiile ADN-ului.Spre 1961 deja s-au evaluat implicaiile clinice ale anomaliilor cromozomiale:- rolul cromozomilor X i Y n sexualizare, patogenia sdr. Turner, Klinefelter; a fost descoperit TDF testis determining factor; a fost naintat ipoteza Mary Lyon privind activitatea cromozomilor X la cele dou sexe;- s-a stabilit corelaia dintre cromozomul Philadelphia i LMC (leucemia mieloid cronic) care este prima pies n teoria cancerului cu implicarea cromozomilor.n 1966 a fost descifrat n totalitate codul genetic i se descriu erorile nnscute de metabolism; se pun bazele diagnosticului prenatal prin amniocentez.n 1971 se pun la punct erorile nnscute de metabolism prin studiul pe culturi celulare.n 1980 se practic deja clonarea genelor umane. Iar din anul 1981 (Congresul de la Ierusalim) se discut metodele de genetic molecular implicate n studiul localizrii genelor la nivel de cromozomi, prin studiul familial a patologiilor cu transmitere mendelian. n 1985 a aprut tehnicaPCR. n 1986 la congresul de la Berlin s-a discutat despre studiul RFLPs n boala Hungtington; s-a evideniat importana studiului molecular n aa patologii ca Granulomatoza cronic, distrofia Duchenne, retinoblastom, leucemia mieloid cronic i limfomul Burkitt.n 1991 s-au clonat i studiat genele implicate n patologia Duchenne, fibroza chistic, neurofibromatoz, polipoza de colon, retinita pigmentar, cardiomiopatia hipertrofic, sdr. Marfan, hipertermia malign; au aprut diverse concepte legate deimpriting-ul genelor i disomia uniparental.n 1994 a fost publicat Catalogul Fenotipurilor Autosomal Dominante, Autosomal Recesive i X-lincate; acest catalog este denumit Catalogul genelor umane i a defectelor genice.n 1996 a avut loc al XIX-lea Congres n Genetica Uman la Rio-de-Janeiro unde s-au discutat marcherii ADN-ului; YAC-urile; rolul acidului folic n defectele aprute la nou-nscui i introducerea acestuia ca supliment obligatoriu n perioada prenatal; diagnosticul preimplantativ al celulelor utilizate n fertilizarea in vitro i metodele de selecie a produilor de concepie non-mutani.Din 1996 pn n 2001 s-au descoperit mai mult de 1000 de gene implicate n patologia uman (cu una sau mai multe mutaii); s-a studiat expresia genic, diagnosticul maladiilor genetice, s-au fcut studii de omologie pe drojdii i drosofil.n 2001 a demarat Proiectul Genomul Uman. n perioada 2001 - 2003 se schimb paradigmele Geneticii:-de la structural la studiul funcional al genelor;-de la aranjarea genelor la nivel de cromozomi la secvenierea ADN-ului;-de la diagnosticul unei afeciuni genetice la determinarea predispoziiei genetice n bolile comune;-de la etiologie la patogenie, la mecanismul producerii bolilor genetice;-de la studiul unei gene ce cauzeaz boala la studiul familiilor de gene;-de la genom la proteinom;-de la Genetica Medical la Medicina Genetic; Genetica Medical se axeaz pe studiul patologiilor mendeliene i a aberaiilor cromozomiale, pe cnd Medicina Genetic se focuseaz pe implicarea geneticii n orice parte a medicinii clinice, factorii genetici fiind implicai n toate bolile existente, iar predispoziia genetic exist pentru maladiile comune ale adultului i copilului; Genetica Molecular prevaleaz n toate aspectele Geneticii Umane i Medicale. Complexitatea studiilor din Proiectul Genomul uman, chiar n zilele noastre nc nu sunt definitive, deoarece, dei marea majoritate a genelor sunt cunoscute, nc nu se tie cu certitudine, cum se comport marea majoritate a acestor gene solo, darmi-te n concert cu celelalte gene din genotipul uman. Genetica Nou se bazeaz pe studiul secvenelor specifice de ADN cu funcie necunoscut i corelaiile genotip fenotip. Aa dar, progresnd n ultimii 40 de ani de la fenotip la ADN, n urmtorii 30 de ani ne vom ntoarce de la ADN la fenotip determinnd funcia anumitor secvene de ADN. O alt problem ce ine de viitor este studiul corelaiei: secvene ADN funcie variaie a secvenelor ADN funcie. Se ateapt o nelegere a implicaiei factorilor genetici n afeciunile multifactoriale (ex: HTA, boli psihice). Se ateapt o viziune nou asupra maladiilor genetice ale celulelor somatice a patra mare categorie de maladii genetice (cancerul), celelalte trei categorii fiind bolile monogenice, boli multifactoriale; anomaliile cromozomiale. Conexiunea ntre oncogenez i teratogenez (oncogene i teratogene) deja a fost fcut pe exemplul tumorii Wilms i sindromul cefalosindactiliei Greig. Terapia genic va deveni popular nu doar pentru maladiile ereditare, dar i pentru cele ale celulelor somatice.***Trim n veacul celor dou revoluii tiinifice:n biologie ! n informatic !!!Geneticienii sunt privilegiai s lucreze ntr-un important cmp tiinific un cmp al provocrilor intelectuale. Genetica uman este un cmp care deine fascinaii particulare, pentru c implic aspectele fundamentale ale speciei noastre, sunt fascinaii pe care matematica, de exemplu, nu le poate mprti.Genetica Uman, combin fascinaiile intelectuale i antropoceutice, oportunitatea de a contribui la bunstarea umanitii, de a fi n serviciul familiei i individului aparte prin Genetica Medical. Dar acest privilegiu aduce cu sine i responsabiliti !!! Proiectul Genomul Uman are semnificai etice, legale i sociale. Abilitatea de analiz a genomului individului este acompaniat de riscul de a folosi greit informaia i de aceia trebuie de limitat la maxim acest risc. Exist necesitatea pstrrii confideniale a anumitor studii pe indivizi, trebuie protejat informaia pentru a nu se ajunge la un complex hazardat genetic comercial.

2.2 Aparatul genetic al celulei umaneNOIUNI GENERALEAparatul genetic al celulelor umaneeste format din structuri celulare ce conin ADN (nucleul i mitocondriile) i care care intervin n realizarea funciilor ADN-ului (ribozomii i centrul celular).Nucleulconine ~ 98% din ADN celular, iar numrul de molecule de ADN nuclear este corelat cu numrul de cromozomi, care constituie o caracteristic de specie:- n celulele somatice ale omului se conin46 molecule lungi de ADN n cei 46 de cromozomi(set diploid = 2n cromozomi);- n celulele sexuale23 molecule de ADN n 23 cromozomi(set haploid = n cromozomi). ADN-ul cromozomial este extrem de heterogen, 25 % din secvenele polinucleotidice corespund genelor structurale codificatoare de proteine. Totalitatea informaiei genetice (genele) din cei 46 cromozomi ai celulelor somatice formeazgenotipul, fiind n proporie de 50 % / 50%de origine matern i patern. Mitocondriileconin ~ 2% din ADN celular. Spre deosebire de nucleu, mitocondriile conin cteva copii mici de ADN circular. Informaia genetic din mitocondrii constituieplasmotipul.Transmiterea informaiei ereditare a mitocondriilor se face pe linie matern. Ribozomiireprezint o component a aparatului de translaie a informaiei genetice, controlnd biosinteza proteinelor expresia informaiei genetice codificate n ADN. Centrul celularasigur formarea aparatului de diviziune responsabil de repartizarea materialului genetic n procesul de transmitere a informaiei genetice de la o generaie de celule la alte celule n timpul mitozei, de la prini la copii n timpul meiozei.

ORGANIZAREA I FUNCIONAREA MATERILAULUI GENETIC(A) ADN-uldeine informaia geneticdespre:structura organismuluiparticularitile lui funcionaleparticularitile de dezvoltare, reproducere, rspunsului la aciunea factorilor de mediu,interaciunea dintre diferite elemente ale aceluiai organism sau cu alte organisme.ADN reprezint macromolecule formate din dou catene polidezoxinucleotidice complimentare, antiparalel sub form de dublu helix. Informaia genetic n ADN este nscris sub forma unei secvene prin succesiunea a patru tipuri de baze azotate:A, G, C, TBazele azotate se combin cte trei formnd codoni - "cuvintele" codului genetic, fiecare triplet codific un anumit aminoacid, de exemplu:AAA LysCAG GlnTGC CysGGA Glyetc.Astfel, succesiunea tripletelor dintr-un segment codant de ADN determin succesiunea aminoacizilor dintr-un polipeptid.Secvena codant - ...AAACAGTGCGGA...Fragment polipeptidic - ...Lys Gln Cys Gly...Sucesiunea aminoacizilor din polipeptid determin particularitile spaiale i funcionale ale proteinei.Proteinele determin (direct sau participnd n diferite lanuri metabolice) toate structurile celulare, activitle celulare, asigur interaciunea cu alte celule, particip n aprarea celulei sau rspunsul la aciunea diferitor factori ecologici, etc.(B) ADN-ul transmite informaia geneticdin generaie in generaie (de la celul la alte celule sau de la o generaie de organisme la alte generaii de la prini la copii).La baza motenirii i transmiterei I.G. st proprietatea unic a moleculei de ADN dereplicare:1 molecul de ADNreplicare2 molecule de ADN n timpul replicrii sau sub aciunea diferitor factori ai mediului n molecula de ADN pot aprea modificri n secvena nucleotidic mutaii. Mutaiile pot avea catacter adaptiv sau pot fi patologice. Pentru a se evita acumularea de mutaii patologice moleculele de ADN au alt proprietate unic reparaia cu refacerea structurii iniiale a ADN-ului prin nlturarea nucleotidelor eronate sau modificate i inlocuirea lor cu nucleotide normale.(C) ADN-ul realizeaz informaia geneticn timpul sintezei moleculelor de ARN i proteinelor.ADN-ul poate fitranscrissub form de secvene nucleotidice de ARN: ARNm, ARNr, ARNt i microARN care particip latranslaiaI.G. i sinteza lanurilor polipeptidice - viitoare proteine structurale, enzime, receptori, reglatori, etc..(D) Procesele moleculare de bazdin celule umane sunt:replicarea ADN suportul transmiterii I.G.;reparaia ADN suportul stabilitii I.G;transcripia ADN i translaia ARNm suportul realizrii I.G..Toate aceste procese:(1)sunt programate se realizeaz numai ntr-o anumit perioad ontogenetic a celulei, dependent de tipul celulei, depind de semnale exogene i endogene;(2)se realizeaz matricial moleculele iniiale reprezint modele pentru sinteza produilor specifici: ambele catene ale moleculei de ADN sunt matrie pentru sinteza noilor catene de ADN n timpul replicrii; una din catenele moleculei de ADN este matri n timpul reparaiei celeilalte catene de ADN; una din catenele ADN-ului genic este matri pentru sinteza moleculelor de ARN (ARNm, ARNt, ARNr) n timpul transcripiei ADN-ului; molecula de ARNm este matri pentru sinteza polipeptidului n procesul translaiei codului genetic;(3)se desfoar dup principiul complementaritii bazelor azotate; n timpul replicrii catenele noi de ADN sunt complementare celor vechi, matrielor; n timpul reparaiei fragmentele reparate de ADN sunt complementare catenei integre; n timpul transcripiei moleculele de ARN sintetizate sunt complementare catenei anticodogene a secvenei moleculei de ADN; n timpul translaiei anticodonii moleculelor de ARNt adaptorii aminoacizilor sunt complementare codonilor din ARNm.(4)necesit factori proteici, uniti de polimerizare i energie pentru a se desfura: pentru a se desfura replicarea: ADN-polimerazele - enzime ce sintetizeaz catene noi de ADN pe baza catenelor vechi; dNTP nucleotide, monomeri pentru formarea noilor catene de ADN + donatori de energie n realizarea legturilor covalente dintre nucleotide; pentru a se desfura reparaia: Endonucleaze enzime specifice ce nltur fragmentul nucleotidic defect; ADN-polimerazele - enzime ce sintetizeaz fragmente noi de ADN pentru inlocuirea golului; dNTP nucleotide, monomeri pentru formarea noilor catene de ADN + donatori de energie n realizarea legturilor covalente dintre nucleotide; pentru a se desfura transcripia: ARN-polimerazele enzime care sintetizeaz catene de ARN pe baza unei catene a moleculei de ADN; NTP - nucleotide, monomeri pentru formarea moleculelor de ARN + donatori de energie n realizarea legturilor covalente dintre nucleotide; pentru a se desfura translaia: ribozomii sediul translaiei i sintezei polipeptidului; ARNt - translatorii codului genetic i transportori de aminoacizi spre ribozomi; aminoacizi monomeri pentru formarea polipeptidului; ATP, GTP surse de energie.(5)necesit secvene nucleotidice reglatoarepentru interaciunea cu reglatorii procesului dat; Pentru iniierea replicrii secvenaORI; Pentru transcriie: Promotor secven reglatoare a iniierei transcripiei; Terminator secven reglatoare a terminrii transcripiei; Enhancer secven intensificatoare a transcripiei; Silencer secven atenuatoare a transcripiei. Pentru translaie Codon de iniiere - AUG; Codon STOP - UAA,UAGsau UGA;(6)necesit factori proteici i energiepentru despiralizarea ADN-ului sau ARN-ului ca s fie acsesate matriele i citite secvenele nucleotidice: Helicazele enzime ce denatureaz acizii nucleici, scindez legturile de H dintre bazele complementare ale ADN sau ARNm particip la toate procesele de baz analizate; Topoizomerazele relaxeaz i despiralizeaz dublul helix de ADN, ajutnd Helicazele n timpul replicarii.(7)se desfoar n mai multe etape cu cooperarea numeroilor factori proteicii n consecin defectul sau absena unei proteine din setul necesar pot compromite calitativ sau cantitativ replicarea, reparaia, transcripia sau translaia:I.Blocarea replicrii ADN-uluiva conduce la blocarea proliferrii celulei (diviziunii celulei) care n consecin pot duce la: deficiene in dezvoltarea i creterea organismului; deficiene n regenerarea i reinnoirea esurutilor; mbtrnire precoce i moarte.II.Blocarea reparaiei ADN-uluiva avea ca consecin: acumularea mutaiilor patologice; sensibilitatea sporit a organismului la aciunea radiaiei ultraviolete, radiaiei ionizante, substanelor chimice din mediu; apariia i dezvoltarea rapida a tumorilor (cancerului); mbtrnirea precoce i moartea. III.Blocarea transcripiei sau translaiei, fiind etape ale realizrii I.G. vor avea ca consecin blocarea sintezei proteinei i diferite defecte la nivel celular sau organismic dependent de: tipul proteinei, funciile ei n celul; tipul de celul, esut n care se sintetizeaz i / sau activeaz; perioada ontogenetic n care este activ, etc.(8)prezint principii generale comunela diferite organisme i anumite particularitai, unele aspecte sunt aceleai i la procariote i la eucariote, inclusiv i la om.

CARACTERISTICA GENOMULUI UMANGenomuleste sistemul genetic complet al celulei organismului uman, care determin dezvoltarea individual, activitatea vital i transmiterea caracterelor structurale i funcionale descendenilor. Sistemul genetic uman complet include genomul nuclear i mitocondrial, adic 46 molecule ADN nuclear i cteva molecule circulare mitocondriale.Genomul nuclearal celulei somatice umane reprezint 95-98% din cantitatea de ADN celular i este fragmentat n 24 molecule de ADN distincte: 22 molecule de ADN ce formeaz cromozomii autozomi; o molecul de ADN ce formeaz cromozomul X; o molecul de ADN ce formeaz cromozomul Y.n nucleu sunt aproximativ:- 7 picograme de ADN cu o lungime de pn la 7 mld. p.n. (7x109),- circa 30.000 perechi de gene codificatoare de proteine care: constituie doar 25% din ADN-ul celular; sunt dispersate neomogen pe toi cromozomii;- 90% regiuni eucromatice ce asigur transcripia i se caracterizeaz prin alternarea: secvenelor unice i repetitive, codificatoare i necodificatoare;- 10% - regiuni heterocromatice ce constau din secvene nalt repetitive necodificatoare;Partea necodificatoare a genomului se caracterizeaz printr-un polimorfism nalt, care nu se manifest n fenotip, constituie baza molecular a individualitii ADN-lui uman amprent genetic.Genomul nuclear reprezint o comunitate simbiotic de secvene nucleotidice, care const dinelemente obligatoriiifacultative. Elementele obligatoriidetermin formarea i transmiterea caracterelor specio-specifice i individuale, structurale i funcionale ntr-un ir de generaii; controleaz particularitile dezvoltrii ontogenetice ale fiecrui individ.Elementele obligatorii ale genomului uman sunt: genele structurale caracteristice speciei, numrul i localizarea crora sunt constante n genom; genele ARNr i ARNt produii crora asigur expresia genelor structurale, sinteza proteinelor celulare baza tuturor structurilor i funciilor celulelor organismului uman; secvenele inversate i palindromii care reprezint situsuri de recunoatere - reglatoare ale expresiei, replicrii i recombinrii materialului genetic; secvenele centromerice i telomerice care asigur integritatea materialului genetic cromozomial, transmiterea exact a IG n timpul mitozei, meiozei.Elementele facultativeale genomului sunt reprezentate de pseudogene, elemente mobile (transpozoni), secvene de ADN viral, retrotranscripi (ADNc), care reprezint un substrat n evoluia genomului.CLASIFICAREA SECVENELOR GENOMULUI UMAN NUCLEAR

ADN nerepetitiv 60%ADN moderat repetitiv30%ADN nalt repetitiv10%

Tipuri de secvene- gene structurale- pseudogene- spaiatori ai genelor- gene de clasa I iIII;- SINEs- LINEsADN satelit (100-200pb)n;ADN minisatelit (14-65pb)n;ADN microsatelit (1-4pb)n.

Numrul de copii per genom- secvene unice- familii multigenice cu un numr mic de copiisute i mii de copii de secvene scurte de 300-1000pbMilioane de copii de secvene de 2-200pb

Localizaredispersate neomogen pe toi cromozomii- sunt dispersate n genom- formeaz secvene repetate n tandem- -sateliii n regiunile de heterocromatin costitutiv;- minisateliii au localizare specific pentru fiecare cromozom

Funcii- codific proteine- separ secvenele codificatoare- regleaz expresia genelor- codific ARNr, ARNt, ARNsn- reprezint transpozoni- secveneORI- controleaz mperecherea corect a cromozomilor n timpul meiozei- sateliii au rol structural;- minisateliii reprezint markeri specifici ai cromozomilor;- microsateliii sunt hipervariabili - marcheri genetici individuali permit dactiloscopia genomic

Genomul mitocondrialeste reprezentat de 2-10 copii circulare de ADN, localizate n matricea mitocondrial. Fiecare molecul de ADN const din 16.569 perechi nucleotide. Ambele catene ale moleculei de ADN conin gene structurale care sunt lipsite de introni i se separ unele de altele prin gene ARNt. n fiecare molecul de ADN sunt localizate 13 gene ce codific proteine enzime ale aparatului de respiraie mitocondrial, 2 gene pentru ARNr i 22 gene pentru ARNt.

Genomul mitocondrial se caracterizeaz prin:

- numr variabil a copiilor per celul, care depinde de numrul mitocondriilor i / sau intensitatea metabolismului celular;- localizarea compact a genelor;- lipsa secvenelor necodante;- transcrierea informaiei de pe ambele catene ale moleculei de ADN;- mutabilitatea nalt a secvenelor nucleotidice;- mutaiile genelor mitocondriale sunt cauzele unor boli genetice legate de metabolismul energetic (de ex., miopatii, encefalopatii, etc.);- transmitere pe linie matern.

DINAMICA MATERIALULUI GENETIC NUCLEAR

Materialul genetic nuclear este reprezentat de cromatin sau cromozomi, care din punct de vedere al organizrii moleculare reprezint complexe nucleoproteice (ADN, proteine histone, proteine nehistone, ARN). Cantitatea, forma i activitatea materialului genetic se modific n funcie de:- perioada ciclului celular;- perioada ontogenetic;- tipul celulei;- aciunea factorilor de mediu.n diferite perioade ale ciclului celular materialul genetic se poate prezenta sub form de:- cromatin sau cromozomi, graie diferitor nivele de compactizare;- cromozomi mono- sau bicromatidieni, nainte sau dup replicare;- secvene genetic active sau inactive transcripional.

Dinamica materialului genetic pe parcursul ciclului celular

Perioadele ciclului celularGrad de condensareProcese geneticeNr de cromozomiNr de mol de ADN

G1Eu- i heterocromatinTranscripie, translaie, reparaie4646

SEu- i heterocromatinReplicaie,transcripie, translaie, reparaie464692

G2Eu- i heterocromatinTranscripie, translaie, reparaie4692

ProfazHeterocromatin-4692

MetafazCromozomi metafazici-4692

AnafazHeterocromatin-9292

TelofazHeterocromatinTranscripie46+4646+46

(A) COMPACTIZAREA MATERIALULUI GENETICMaterialul genetic poate fi reprezentat de cromatin n nucleul interfazic i de cromozomi n timpul diviziunii. Cromatina constituie forma extins i despiralizat a cromozomilor. Din punct de vedere al interaciunii cu coloranii bazici, cromatina se clasific n dou categorii: eucromatin i heterocromatin.Eucromatinareprezint regiunea slab condensat a cromatinei care conine gene structurale i este poriunea funcional activ a ADN-ului de pe care are loc transcripia. Astfel regiunile de eucromatin sunt responsabile de expresia specific a informaiei genetice, reglarea proceselor vitale eseniale prin expresia genelor house keeping. Ponderea eucromatinei poate varia de la celul la celul datorit expresiei difereniate a genelor specifice de esut, specifice unei anumite perioade ontogenetice sau aciunei factorilor de mediu .Heterocromatinareprezint segmente de cromatin condensate, inactive genetic, care nu se supun transcripiei. Se disting dou tipuri de heterocromatin: constitutiv i facultativ.Heterocromatina constitutivconine ADN repetitiv (ADN satelit), deci nu conine secvene codificatoare i nu poate fi transcris. Astfel de secvene sunt implicate n idividualizarea cromozomilor (secvenele telomerice), reglarea mitozei sau meiozei (centromerii), separarea secvenelor codificatoare i aranjarea lor funcional n nucleu. Localizarea segmentelor de heterocromatin constitutiv n cromozomii omologi este identic i, de regul, nu variaz de la celul la celul.-Heterocromatina facultativconine secvene codificatoare neactive, funcia lor fiind dependent de momentul ontogenetic, tipul de esut sau de sex. Heterocromatina facultativ n anumite condiii se poate decondensa i transforma n eucromatin. Heterocromatina facultativ autozomal regleaz indirect expresia genelor dependente de esut sau a genelor ce activeaz n diferite perioade de vrst. Heterocromatina facultativ sexual cromatina sexual X -reprezint un cromozom X heterocromatinizat n nucleele celulelor somatice cu doi cromozomi X; inactivarea cromozomului X se realizeaz arbitrar, indiferent de originea lui matern sau patern; astfel, n unele celule (46,XX) un cromozom X este activ (eucromatinizat) iar cellalt - inactiv (heterocomatinizat).(B) CANTITATEA MATERIALULUI GENETICCantitatea materialului genetic n celulele somatice depinde de perioada ciclului celular. O celul tnr n perioada G1 a interfazei, pn la replicarea ADN-ului, conine 46 de cromozomi monocromatidieni (46 molecule ADN). Pe parcursul perioadei S are loc replicarea semiconservativ i asincron a ADN-ului, cromozomii devenind bicromatidieni (92 molecule de ADN). Cele dou cromatide ale unui cromozom rmn unite prin centromer pn n anafaza mitozei, cnd are loc distribuia materialului genetic la celulele fiice. n aa mod celulele nou-formate conin aceeai cantitate de material genetic ca i celula iniial (transmiterea ereditar a materialului genetic de la celul la celul).(C) ACTIVITATEA MATERIALULUI GENETICActivitatea materialului genetic se exprim prin capacitatea ADN-ului de a fi transcris. Transcripia i rata transcripiei este dependent att de perioada ciclului celular, ct i de tipul celulei, aciunea diferitor factori genetici sau negenetici.Pentru ca o secven de ADN s fie transcris sunt necesare urmtoarele evenimente:- solicitarea produsului proteic respectiv n celul;- activarea unor factori de transcripie specifici;- eucromatizarea secvenei respective de cromozom.Deoarece pe parcursul diviziunii celulare ADN-ul este puternic condensat, eucromatizarea i respectiv transcripia este posibil doar n interfaz.Sub aciunea unor inductori ai transcripiei are loc despiralizarea selectiv a unui segment cromozomic, iniierea transcripiei i sinteza unei molecule de ARN. Tipul i cantitatea proteinei sintetizate este dictat de necesitatea celulei sau organismului.Produii proteici ai genelor pot fi clasificai n cteva grupe:- proteinehouse keepingindispensabile activitii tuturor celulelor,- proteine specifice pentru un anumit esut,- proteine necesare unei anumite perioade a ontogenezei celulei sau organismului;- proteine necesare organismelor de sex feminin sau masculin;- proteine necesare n anumite condiii de mediu.Astfel, concomitent ntr-o celul se expreseaz circa 10% din setul de gene motenite.