Curs 6

Curs 6.Substane antimicrobiene6.1. Definiie

Antibioticele i chimioterapicele antimicrobiene reprezint un grup de substane medicamentoase capabile s distrug sau s inhibe multiplicarea unor microorganisme implicate etiologic n bolile infecioase. Au o aciune selectiv asupra celulelor microorganismelor, exercitnd aciuni minime asupra celulelor organismului gazd. Aceste substane pot fi:

- antibacteriene,

- antivirale,

- antifungice,

- antiparazitare.

n mod clasic, n aceast grup de medicamente au fost incluse i antineoplazicele (ex. dactinomycina, doxorubicina, bleomycina). Exist i antibiotice folosite ca:- inhibitori enzimatici (ex. Lipstatin, sintetizat de Streptomyces toxytricini),

- imunosupresori (ex. Ciclosporina, sintetizat de Tolypocladium inflatum),

- hipocolesterolemiante (ex. Lovastatin, sintetizat de Aspergillus terreus),

- insecticide,

- ierbicide etc.6.2. Date cu privire la descoperirea antibioticelorAntibioticele au revoluionat lumea n multe aspecte. Nenumrate viei au fost salvate. Din nefericire ns, exist i aspecte mai puin plcute legate n special de apariia i dezvoltarea rezistenei la antibiotice i chimioterapice precum i de nregistrarea diferitelor reacii adverse. O baz de date recent ntocmit arat prezena a mai mult de 20.000 de gene potenial rezistente (2).

nc din 1820 chinina a fost folosit drept chimioterapic n tratamentul malariei, antimalaricele de sintez fiind introduse n practic o sut de ani mai trziu, n 1926. n acelai an (1926) Fleming testeaz penicilina pentru efectul ei antimicrobian in vitro, pentru ca n 1946 s se demonstreze n practic utilitatea acestui antibiotic (cu ajutorul penicilinei este vindecat un pacient cu septicemie stafilococic). n 1935 sunt descoperite primele molecule de sulfonamide (Domagk), iar rezistena la aceste molecule a fost raportat spre sfritul anilor 1930. Primul medicament antituberculos este descoperit n anul 1944 (streptomicina, Scharty, Bugie, Waksman). n 1949 se pune n eviden n structura penicilinei nucleul betalactam, iar din acest moment toate substanele antibiotice cu o astfel de particularitate structural au primit numele de betalactamine. n 1950 sunt descrise betalactamazele, eveniment urmat ncepnd cu 1977 de obinerea inhibitorilor de betalactamaze (acid clavulanic, sulbactam, tazobactam). Din 1960 se folosesc deja penicilinele semisintetice antistafilococice, anul 1976 aducnd cu sine utilizarea n clinic a ureidopenicilinelor cu spectru ultralarg.

Sulfamidele (sulfonamidele) au fost medicamentele antimicrobiene utilizate aproape exclusiv n perioada 1946-1950 (numit din acest motiv era sulfamidelor). Anul 1948 impune n tratamentul antiinfecios clasa tetraciclinelor, ncepnd cu clortetraciclina i continund cu oxitetraciclina, tetraciclina, rolitetraciclina, minotetraciclina, doxitetraciclina. Primul medicament din clasa macrolidelor, eritromicina, este obinut n 1952. Cotrimoxazolul este introdus pe scar larg n clinic ncepnd cu anul 1969.

n 1979 este pus n eviden nucleul carbapenem, descoperire care duce la apariia unei noi clase de substane antibiotice: tienamicinele. Printre reprezentanii acestei clase se numr tienamicina, imipenemul, care este asociat n terapie cu cilastatina. Ulterior s-au realizat structuri chimice rezistente la aciunea dihidropeptidazei 1 renale, respectiv biapenemul i meropenemul.

n perioada 1979-1982 sunt descoperite fluorochinolonele (norfloxacina, enoxacina, ofloxacina, pefloxacina, ciprofloxacina etc), iar n 1982 sunt produi monobactamii, cu activitate pe germenii Gram-negativi (ex. aztreonam).

La nceputul secolului 21 se utilizau la nivel mondial peste 250 de molecule de antibiotice i chimioterapice antiinfecioase diferite. Avnd n vedere utilizarea mai puin raional a acestor medicamente, Organizaia Mondial a Sntii elaboreaz periodic o list a medicamentelor eseniale, inclusiv antibiotice i chimioterapice. n aceast list apar medicamente betalactamice (penicilin, amoxicilin, cloxacilin, piperacilin etc), medicamente antituberculoase i antileproase (clofazimin, dapson, ethambutol, izoniazid, pirazinamid, rifampicin etc), alte medicamente antiinfecioase (cloramfenicol, co-trimoxazol, doxiciclin, eritromicin, gentamicin, metronidazol, spectinomicin, sulfadiazin etc), medicamente complementare (ciprofloxacin, clindamicin, acid nalidixic etc), dar nu apar pe lista principal nici cefalosporinele i nici chinolonele ceea ce demonstreaz cel puin indirect recomandarea de reducere a utilizrii n exces a medicamentelor antimicrobiene, aceast noiune avnd o legtur direct cu subiectul prezentului curs.6.3. Clasificarea antibioticelor i chimioterapicelor

Clasificarea se poate face dup:

a) originea lor;

b) efectul bacteriostatic sau bactericid;

c) mecanismul de aciune;

d) spectrul de aciune i

e) structura chimic.6.3.1. n funcie de originea lor, agenii antimicrobieni pot fi clasificai n urmtoarele categorii:

a) substane cu origine biologic elaborate de anumite microorganisme (antibioticele), de exemplu penicilina G; bacteriocinele (piocine, colicine etc) au origine biologic, dar nu pot fi utilizate n tratamentul infeciilor umane;

b) produi de semisintez realizai pornind de la un nucleu elaborat de un microorganism, nucleu care sufer apoi prelucrri chimice (de exemplu meticilina);

c) produi de sintez chimic integral (chimioterapice antiinfecioase), de exemplu acidul nalidixic sau sulfamidele (sulfonamidele).

Deoarece n momentul actual o mare parte a medicamentelor antimicrobiene sunt produse prin metode chimice, diferenierea net dintre antibiotice i chimioterapice este mai rar ntlnit n limbajul medical curent, cel mai frecvent toate aceste medicamente fiind numite antibiotice (totui trebuie s cunoatem c exist aceast diferen).6.3.2. n funcie de efectul lor, medicamentele antimicrobiene pot fi bacteriostatice i bactericide.

Un antibiotic este bacteriostatic dac efectul su se limiteaz la oprirea multiplicrii bacteriene (ex. tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina, clindamicina, sulfonamidele etc).

Un antibiotic este bactericid dac aciunea sa duce la distrugerea bacteriilor (ex. penicilinele, cefalosporinele, polimixinele, aminoglicozidele, rifampicina, vancomicina, streptograminele etc).

Trebuie cunoscute situaiile patologice n care se poate administra un antibiotic bacteriostatic, precum i situaiile n care este absolut necesar administrarea unui antibiotic cu efect bactericid (spre exemplu la persoanele care prezint imunodepresie).

6.3.3. Clasificarea dup mecanismul de aciune

a) ageni antimicrobieni care acioneaz prin inhibarea sintezei peretelui celular; au efect bactericid i sunt reprezentai de antibioticele beta-lactamice (peniciline, cefalosporine, carbapeneme etc), glicopeptidele (vancomicina, teicoplanina), bacitracina, cicloserina, fosfomicina, izoniazida etc;

b) ageni antimicrobieni care acioneaz prin inhibarea funciei membranei celulare; au efect bactericid i sunt reprezentai de polimixine (polimixin B, colistin), gramicidin, tirocidin, imidazoli, nistatin, amfotericin B etc (ultimele trei fiind medicamente antifungice);

c) ageni antimicrobieni care acioneaz prin inhibarea sintezei proteice la nivelul ribozomilor; de exemplu aminoglicozidele, tetraciclinele, cloramfenicolul, macrolidele, lincosamidele (lincomicina, clindamicina), acidul fusidic, streptograminele etc;

d) ageni antimicrobieni care acioneaz prin inhibarea sintezei acizilor nucleici, de exemplu rifampicina, chinolonele, sulfonamidele, trimetoprimul, pirimetamina, novobiocina etc.

Antibioticele beta-lactaminice inhib selectiv sinteza peretelui celular n mod diferit la bacteriile Gram-pozitive fa de cele Gram-negative (datorit diferenelor dintre acestea n ceea ce privete structura peretelui). Pentru realizarea acestei aciuni este necesar legarea de receptori celulari numii PBPs (penicillin-binding proteins). Beta-lactaminele inhib de exemplu reacia de transpeptidare (de formare a punilor peptidice) ntre lanurile adiacente de peptidoglican. Rezistena la beta-lactamice apare de ex. atunci cnd microorganismele produc enzime numite beta-lactamaze, care desfac inelul beta-lactamic. Alte mecanisme de rezisten sunt reprezentate de: alterarea porinelor din membrana extern (Gram-negativi) ceea ce afecteaz transportul beta-lactaminelor ctre sediul de aciune, mutaii care afecteaz structura PBSs i respectiv afinitatea fa de beta-lactamine etc.

Polimixinele (polimixina B, colistinul) acioneaz selectiv pe membrana germenilor Gram-negativi, printr-un mecanism asemntor cu cel al detergenilor cationici deteriornd membrana. Se leag i de lipo-poli-zaharid i acioneaz asupra membranei externe a microbilor Gram-negativi. Nu se recomand (de prim intenie) pentru administrare pe cale general. Rezistena la polimixine apare rar.

Aminoglicozidele (streptomicina, kanamicina, gentamicina, spectinomicina, tobramicina etc) se ataeaz iniial de o protein receptoare specific aflat pe subunitatea 30S a ribozomului bacterian i blocheaz ulterior activitatea normal a complexului de iniiere necesar formrii de peptide. n final determin dezintegrarea poliribozomilor i separarea lor n ribozomi, incapabili de sintez proteic. Rezistena la aminoglicozide apare n special dac exist o modificare a procesului de transport activ n interiorul celulei bacteriene. La streptococi, enterococi, germeni anaerobi etc. nu exist un astfel de sistem de transport i n aceste condiii aceste bacterii nu sunt sensibile la aminoglicozide. n cazul bacteriilor sensibile, rezistena poate aprea de ex. prin producerea de enzime care adenileaz sau fosforileaz grupul hidroxil de pe molecula aminoglicozidului. Dintre cele mai redutabile reacii adverse putem aminti nefrotoxicitatea i ototoxicitatea.

Ciclinele (ex. tetraciclina) se leag de subunitatea 30S a ribozomilor bacterieni i nu permit introducerea de noi aminoacizi ntr-un lan polipeptidic n curs de formare. Rezistena este de regul mediat plasmidic, dar i prin intermediul transposonilor, ducnd de ex. la sinteza unei proteine membranare care mediaz un aflux excesiv de tetraciclin i astfel nu se mai pot atinge concentraiile bacteriostatice. Ciclinele se absorb n stomac i intestin. Sunt bacteriostatice. Acioneaz pe germeni gram pozitivi i gram negativi, spirochete, mycoplasme, rickettsii, chlamydii. Printre reaciile adverse amintim senzaiile de grea, voma, diareea, toxicitatea renal i hepatic, acumularea la nivel osos i dentar.

Cloramfenicolul se leag de subunitatea 50S a ribozomilor bacterieni i inhib peptidil-transferaza, interfernd cu legarea de noi aminoacizi n lanul peptidic n curs de formare. Rezistena poate aprea de ex. prin sinteza de ctre bacterii a unei acetil-transferaze sau a unei nitrat-reductaze. Acioneaz pe germeni aerobi i anaerobi gram pozitivi i gram negativi. Este un medicament bacteriostatic). Are indicaii n abcesul cerebral, febra tifoid, salmoneloze sistemice, infecii severe cu anaerobi. Printre reaciile adverse cele mai grave la care poate s duc enumerm anemia aplastic cu leucopenie i agranulocitoz.

Macrolidele (eritromicina, claritromicina etc) i lincosamidele (lincomicina i clindamicina) se leag de subunitatea 50S a ribozomului bacterian, interfernd cu formarea complexului de iniiere pentru sinteza lanurilor proteice. Rezistena poate aprea datorit unei alterri a proteinelor ribozomale sau datorit sintezei unei enzime care metileaz reziduuri de adenin la nivelul ARNr. Macrolidele sunt bacteriostatice. Acioneaz pe cocii gram pozitivi i gram negativi, bacili gram pozitivi i unii bacili gram negativi. Pot aciona pe specii de Mycobacterium. Au efect asupra Treponema, Mycoplasma i Chlamydia. Sunt indicate n infeciile strectococice la bolnavii cu hipersensibilitate la betalactamine dar i n difterie, tuse convulsiv, pneumonii atipice etc. Dintre reaciile adverse amintim: grea, vom, diaree, febr, rash, reacii anafilactice. Lincosamidele (bacteriostatice) acioneaz pe germeni gram pozitivi aerobi i anaerobi i pe germeni gram negativi anaerobi.

Rifampicina inhib creterea bacterian prin legarea de ARN-polimeraza ADN-dependent. Acioneaz pe mycobacterii, coci gram pozitivi i gram negativi, unii bacili gram negativi, germeni anaerobi gram pozitivi i gram negativi. Dintre indicaii putem meniona tratamentul tuberculozei, leprei, infeciilor stafilococice meticilino-rezistente sensibile (testarea sensibilitii tulpinilor respective este necesar).

Chinolonele (de exemplu acidul nalidixic, norfloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina) inhib sinteza ADN-ului microbian prin blocarea ADN-girazei. Acioneaz pe unii bacili gram negativi i gram pozitivi, coci gram negativi i gram pozitivi, micoplasme, chlamydii. Dintre posibilelel reacii adverse am putea aminti: fotosensibilitate, cefalee, vertij, convulsii.

Sulfamidele (sulfonamidele) sunt analogi structurali ai acidului paraaminobenzoic (PABA) i inhib dihidro-pteroat-sintetaza. Se formeaz analogi nefuncionali ai acidului folic, metabolismul celulei bacteriene fiind astfel inhibat. Rezistena apare prin alterarea dihidropteroat-sintetazei scznd capacitatea de legare a sulfonamidelor i este mediat plasmidic. Rezistena la un membru al familiei trebuie nregistrat ca rezisten i fa de celelalte substane cu structur similar.

Trimetoprimul, omolog al acidului dihidrofolic, inhib reductaza acestui acid.

Sulfamidele i trimetoprimul pot fi utilizate separat pentru a inhiba creterea bacterian. Dac sunt ns utilizate mpreun, vor produce o blocare dubl n secvena sintezei de ADN, rezultnd o cretere marcat a activitii lor (sinergism). O astfel de substan, frecvent folosit n practica medical, este cotrimoxazolul (ex. biseptol), coninnd sulfametoxazol i trimetoprim.

Pirimetamina, la fel ca i trimetoprimul, inhib dihidro-folat-reductaza.

Unele antibiotice, cum ar fi actinomicinele, sunt inhibitori eficieni ai sintezei de ADN; dar realizeaz aceast inhibiie att la nivelul celulei bacteriene ct i la nivelul celulei animale, nefiind suficient de selective pentru a putea fi utilizate n terapia antibacterian.

6.3.4. Clasificarea antibioticelor i chimioterapicelor dup spectrul de aciune

Prin spectrul de aciune antimicrobian se nelege lista grupurilor (speciilor) de bacterii asupra crora un anume antibiotic sau chimioterapic este activ. n practic, trebuie cunoscut nu numai spectrul antimicrobian iniial al fiecrui preparat antimicrobian, ci i modificrile ulterioare, survenite n urma apariiei germenilor rezisteni.

Spectrul antimicrobian iniial este stabilit pentru fiecare antibiotic n parte, o dat cu introducerea sa n terapeutic.

Antibiotice cu spectru ngust

Aceste antibiotice pot fi submprite n dou subgrupuri:

- antibiotice cu spectru de tip penicilinic, active pe bacili Gram-pozitivi, coci Gram-pozitivi i coci Gram-negativi. Din acest grup fac parte majoritatea penicilinelor, macrolidele, lincosamidele etc;

- antibiotice cu spectru de tip streptomicin, active pe bacili Gram-negativi, coci Gram-negativi, coci Gram-pozitivi. n acest grup sunt incluse aminoglicozidele, polimixinele etc.Antibiotice cu spectru larg

Antibioticele din acest grup sunt active pe bacili Gram-pozitivi i negativi, coci Gram-pozitivi i negativi. Sunt active i pe spirochete, leptospire, rickettsii, chlamydii, mycoplasme. n acest grup au fost incluse cloramfenicolul i tetraciclinele.

La acest grup clasic de antibiotice cu spectru larg se pot aduga alte antibiotice, cum ar fi: penicilinele cu spectru lrgit (ampicilina, amoxiciclina etc), ureidopenicilinele, tienamicinele, cefalosporinele din generaiile II-IV, unele fluorochinolone, unele sulfamide etc.

6.3.5. Clasificarea antibioticelor i chimioterapicelor antibacteriene dup structura chimic

1. Antibioticele betalactaminice

a) Penicilinele

- penicilinele naturale (de exemplu penicilina G);

-penicilinele penicilinazorezistente (de exemplu meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina);

- aminopenicilinele (de exemplu ampicilina, amoxicilina);

- alte peniciline cu efect asupra enterobacteriilor (mecilinamul, pivmecilinamul, ciclacilina, epicilina);

- peniciline stabile n prezena unor beta-lactamaze produse de enterobacterii (temocilina; n aceast categorie ar putea intra i ampicilina, amoxicilina, ticarcilina i piperacilina);

- peniciline cu efect asupra Pseudomonas aeruginosa (carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina, piperacilina, apalcilina);

- alte peniciline i inhibitori de beta-lactamaze (de exemplu acid clavulanic + amoxicilin / ticarcilin, sulbactam + ampicilin, tazobactam + piperacilin);

b). Cefalosporinele

- din generaia I (de exemplu cefalotina, cefaloridina);

- din generaia a II-a (de exemplu cefamandola, cefoxitina, cefuroxima);

- din generaia a III-a (de exemplu cefotaxima, ceftriaxona);

- din generaia a IV-a (de exemplu cefepima, cefpiroma).

Cefalosporinele se mai pot clasifica i n:

- cefalosporine de uz oral (cefacitril, cefapirin, cefazedon, ceftezol etc);

- cefalosporine de uz parenteral (cefalotina, cefaloridina, cefazolina, cefamandola etc);

- cefalosporine care prezint o mai bun stabilitate n prezena beta-lactamazelor (cefuroxima, cefoxitima, cefotetanul, cefixima etc);

- cefalosporine cu activitate fa de Pseudomonas aeruginosa (ceftazidima, cefpiroma, cefepima, cefoperazona, cefsulodimul etc).

c) Alte antibiotice beta-lactaminice

- monobactamii (de exemplu aztreonamul);

- penemii (de exemplu ritipenemul);

-carbapenemii (de exemplu imipenenul, meropenemul, imipenemul + cilastatina; cilastatina este un inhibitor al dehidropeptidazei);

- oxacefemii (ex. latamoxef);

- carbacefemii (ex. loracarbef).

d) Inhibitori de beta-lactamaze (ex. acidul clavulanic, sulbactamul, tazobactamul).

2. Glicopeptidele (teicoplanina i vancomicina);

Vancomicina este utilizat n tratamentul infeciilor cu S. aureus meticilino-rezistent. Se administreaz intravenos deoarece nu se absoarbe n tractul gastrointestinal. Printre reaciile adverse amintim reaciile anafilactice, febr, eozinofilie, neutropenie, pierderea auzului.

3. Aminoglicozidele

- streptomicina (care este de fapt un oligozaharid);

- kanamicina, gentamicina, amikacina, spectinomicina, tobramicina, netilmicina etc.;

4. ciclinele (ex. tetraciclina, oxitetraciclina, minociclina, doxiciclina etc);

5. Ansamicinele (ex. rifampicina, rifabutina);

6. Macrolidele (ex. eritromicina, claritromicina, azitromicina, telitromicina); 7. Polipeptidele ciclice (polimixina B, colistinul);

8. Antibioticele care nu se ncadreaz n nici una din grupele de mai sus

- cloramfenicolul;

- lincosamidele (lincomicina i clindamicina);

- acidul fusidic (cu o structur asemntoare steroizilor);

- streptograminele (pristinamicin, quinupristin, dalfopristin);

- oxazolidinonele (linezolid);

- mupirocinul; ultimele 4 grupe de medicamente au fost descoperite n special ca rspuns la apariia tulpinilor de stafilococ rezistente la meticilin etc.

Chimioterapicele

1. Sulfamidele (sulfonamidele) (ex. sulfadiazina, sulfafurazolul);

2. Co-trimoxazolul (asociere trimetoprin + sulfametoxazol)

3. Dapsona (diaminodifenilsulfona);

4. Ethambutolul;

5. Hidrazida acidului izonicotinic (HIN, izoniazida);

6. Chinolonele (ex. acidul nalidixic, ofloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina, gemifloxacina etc);

7. Nitrofuranii (ex. furazolidonul, nitrofurantoina);

8. Nitroimidazolii (ex. metronidazolul, tinidazolul, ornidazolul) etc.6.4. Lantibioticele

Denumirea de lantibiotice a fost introdus relativ recent, fiind vorba de un grup special de substane antimicrobiene cu o serie de proprieti datorit crora au fost clasificate ntre antibiotice i bacteriocine. Lantibioticele sunt sintetizate de bacterii Gram-pozitive (ex. din genurile Staphylococcus, Streptococcus, Bacillus, Streptomyces) i prezint un spectru de activitate specific fa de anumite bacterii Gram-pozitive. Din punct de vedere al structurii chimice lantibioticele sunt polipeptide policiclice.

Masa molecular a acestor substane se situeaz ntre 1.825 daltoni (mersacidina) i 3.488 daltoni (Pep5). Pe baza structurii lor diferite, s-au descris dou tipuri de lantibiotice: A i B.

Tipul A: sunt lantibiotice produse de stafilococi, lactococi i bacili Gram-pozitivi, de ex. nisina, subtilina, epidermina, gallidermina i Pep5.

Lantibioticele i au originea n proteine precursoare inactive (pre-lantibiotice) sintetizate la nivel ribozomal, convertite enzimatic n polipeptide active din punct de vedere biologic. n privina mecanismului de aciune se tie de ex. c nisina i Pep5 au activitate bactericid depolariznd membrana citoplasmatic a celulei bacteriene, formnd pori i inducnd autoliza acesteia. Datorit faptului c exist o specificitate a lantibioticelor fa de anumite bacterii se consider c exist i alte mecanisme implicate.

Genele responsabile de sinteza lantibioticelor pot fi localizate cromozomial sau plasmidic. De ex. n cazul nisinei, genele sunt localizate pe cromozonul celulei bacteriene (15) de Lactococcus lactis, iar informaia genetic pentru biosinteza epiderminei este localizat pe plasmidul pTu 32.

Utilizarea lantibioticelor n industria alimentar i n practica medical

Dintre lantibioticele cunoscute, nisina are cea mai larg aplicabilitate practic. Nisina inhib tulpinile din genurile Streptococcus, Staphylococcus, Bacillus, Clostridium, Listeria la o concentraie 30 ml / ml, activitatea inhibitorie fiind maxim la pH < 5,5. Nisina inhib sporularea bacteriilor din genurile Clostridium i Bacillus; nu are efect asupra bacteriilor Gram-negative sau asupra fungilor. Nisina este folosit pe scar larg n industria alimentar drept conservant natural pentru vegetale, fructe, brnzeturi proaspete i procesate, carne, pete, cacao, buturi alcoolice (vinuri). Nu prezint dezavantajele nitrailor i nitriilor (produc nitrozamin cu aciune carcinogen). n practica medical este utilizat n unguente cosmetice. Este folosit i ca agent terapeutic n medicina veterinar (n tratamentul local al infeciilor bacteriene).

Epidermina, produs de Staphylococcus epidermidis, are aciune antimicrobian fa de germeni care pot aciona patogen la nivel tegumentar: Propioniibacterium acnes, Streptococcus spp., Staphylococcus spp. Astfel, epidermina i gallidermina (sintetizat de Staphylococcus gallinarum) constituie alternative terapeutice pentru derivatele de vitamina A i eritromicin, de ex. n cazurile de acnee juvenil, eczem, foliculite etc.

Dintre lantibioticele de tip B putem exemplifica lanthiopeptina, care are aciune antiviral fa de virusul Herpes simplex.

Sfrit curs - BIBLIOGRAFIE

Popa M.I., Popa G.L., Antibiotice i chimioterapice, n Popa M.I. (coord.), Microbiologie Medical, vol 1 - curs UMF Carol Davila, 2010.